Ocancro(português europeu) oucâncer(português brasileiro)do pâncreas surge quando ascélulas dopâncreas, um órgão glandular atrás doestômago, se começam a multiplicar de forma descontrolada e formam umtumor. Estas célulascancerígenas têm acapacidade de invadir outras partes do corpo.[10] Existem diversos tipos de cancro do pâncreas. O mais comum,adenocarcinoma pancreático, corresponde a aproximadamente 85% dos casos e em muitas situações o termo "cancro do pâncreas" é usado para designar apenas este tipo. Estesadenocarcinomas começam-se a formar na parte do pâncreas que produz asenzimas digestivas. A partir destas células podem também surgir vários outros tipos de cancro, que no conjunto representam a maioria dos não-adenocarcinomas. Um a dois em cada 100 casos de cancro do pâncreas sãotumores neuroendócrinos que se formam a partir das células do pâncreas produtoras dehormonas. Este tipo é geralmente menos agressivo que o adenocarcinoma pancreático.[2]
Entre os sintomas mais comuns de cancro pancreático estão acoloração amarelada da pele,dores abdominais enas costas,perda de peso inexplicável,fezes de coloração clara,urina escura e perda de apetite. Geralmente os sintomas não se manifestam durante as primeiras fases da doença e os sintomas que são suficientemente específicos para suspeitar de cancro pancreático só se manifestam quando a doença já se encontra num estádio avançado.[2] Em muitos casos, no momento do diagnóstico o cancro já sedisseminou para outras partes do corpo.[11][6]
O cancro do pâncreas raramente ocorre antes dos 40 anos de idade e mais de metade dos casos de adenocarcinoma pancreático ocorrem em pessoas com mais de 70.[2] Entre os fatores de risco para a doença estão otabagismo,obesidade,diabetes e determinadas condições genéticas raras.[2] Mais de um quarto dos casos estão relacionados com o fumo do tabaco[3] e 5–10% estão associados agenes hereditários.[2] O cancro pancreático é geralmente diagnosticado com recurso a um conjunto de técnicas deimagiologia médica, comoecografia outomografia computadorizada, análises ao sangue ebiópsia de amostras de tecido.[3][4] A doençadivide-se em estádios, desde o estádio I até ao estádio IV.[11] Não há evidências de que orastreio generalizado da população seja eficaz no diagnóstico precoce.[12]
O risco de desenvolver cancro do pâncreas é menor entre não fumadores e pessoas que mantêm um peso saudável e limitam o consumo decarne vermelha ou processada.[5] A probabilidade de um fumador desenvolver a doença diminui após deixar de fumar, regressando aos valores da generalidade da população no prazo de 20 anos.[6] O cancro do pâncreas pode ser tratado com cirurgia,radioterapia,quimioterapia,cuidados paliativos ou pela conjugação de vários destes métodos. As opções de tratamento dependem em parte do estádio do cancro. A cirurgia é o único tratamento que cura a doença, embora também possa ser realizada com o objetivo de melhorar aqualidade de vida da pessoa quando não exista possibilidade de cura.[1] Por vezes é necessária medicação e medidas para gestão da dor.[11] Os cuidados paliativos são recomendados até para pessoas cujo tratamento se destine à cura.[13][14]
Em 2012, os cancros pancreáticos de todos os tipos foram a sétima causa mais comum de morte por cancro, correspondendo a 330 000 mortes à escala global.[6] A prevalência da doença é maior em países desenvolvidos, os quais foram a origem de 70% dos novos casos em 2012.[6] O adenocarcinoma pancreático apresenta geralmente um prognóstico muito reservado: após o diagnóstico, apenas 25% das pessoas sobrevive mais de um ano e apenas 5% sobrevive por mais de cinco anos.[6][7] Nos casos em que o cancro é diagnosticado durante a fase inicial, a taxa de sobrevivência após cinco anos aumenta para aproximadamente 20%.[15] Os cancros neuroendócrinos apresentam um diagnóstico mais positivo; após cinco anos, a taxa de sobrevivência é de 65%, embora dependa consideravelmente do tipo de tumor.[6]
Opâncreas tem diversas funções, realizadas pelas células endócrinas nasilhotas de Langerhans e nascélulas acinares. O cancro pancreático tem origem nestas células e interfere com as suas funções.
Os diversos tipos de cancro do pâncreas podem ser divididos em dois grupos genéricos. A grande maioria dos casos (99%) ocorre na parte do pâncreas que produzenzimas digestivas, denominada decomponente exócrino. Embora existam vários subtipos de cancros pancreáticos exócrinos, o diagnóstico e tratamento é em grande parte idêntico. A pequena minoria de cancros que surge no tecido produtor dehormonas (endócrino) apresenta características clínicas diferentes. Ambos os grupos ocorrem principalmente (mas não de forma exclusiva) em pessoas com mais de 40 anos e são ligeiramente mais comuns em homens. No entanto, alguns subtipos mais raros ocorrem principalmente em mulheres ou crianças.[16][17]
O grupo exócrino é dominado peloadenocarcinoma pancreático, também denominado "invasivo" ou "ductal", que é de longe o tipo mais comum e corresponde a cerca de 85% de todos os cancros pancreáticos.[2] Por outro lado, o tecido a partir do qual se forma, oepitélio ductal pancreático, representa apenas 10% do volume de células do pâncreas.[18] Este cancro tem origem nos ductos que transportam determinadas hormonas eenzimas para fora do pâncreas. Cerca de 60–70% dos adenocarcinomas ocorrem na cabeça do pâncreas (ver diagrama à direita).[2]
O segundo tipo mais comum, ocarcinoma de células acinares, tem origem nosaglomerados de células que produzem estas enzimas e corresponde a 5% de todos os cancros pancreáticos exócrinos. Os carcinomas de células acinares podem causar sobreprodução de determinadas moléculas, neste caso de enzimas digestivas, que podem provocar sintomas como irritações cutâneas ou dores nas articulações. Oscistoadenocarcinomas correspondem a 1% dos cancros pancreáticos e apresentam melhor prognóstico do que os restantes tipos exócrinos.[19]
Ospancreatoblastomas são uma forma rara de cancro pancreático, que ocorre maioritariamente na infância e que apresenta um prognóstico relativamente positivo. Entre outros cancros exócrinos raros estão oscarcinomas adenoescamosos, oscarcinomas de células em anel de sinete, oscarcinomas hepatoides, carcinomas coloides, carcinomasindiferenciados e os carcinomas indiferenciados comcélulas gigantes do tipoosteoclasto. Otumor sólido pseudopapilar é uma neoplasia rara de baixo grau que afeta principalmente mulheres jovens e tem geralmente um prognóstico bastante positivo.[2][20] Asneoplasias císticas mucinosas do pâncreas são um grupo alargado de tumores do pâncreas com diferente potencial de malignidade. Têm vindo a ser detectados com maior frequência devido à utilização mais frequente e à melhoria da definição da imagem da tomografia computorizada. Ainda se discute a melhor forma de tratamento, dado que a maior parte é benigna.[21]
A pequena minoria de tumores que se forma nas restantes áreas do pâncreas são sobretudotumores neuroendócrinos do pâncreas (PanNET).[22] Os tumores neuroendócrinos (NET) são um grupo diversificado de tumoresbenignos ou malignos que se forma nascélulas neuroendócrinas, as quais são responsáveis pela integração dosistema nervoso eendócrino. Os NET podem formar-se na maior parte dos órgãos, incluindo o pâncreas, embora todos os tipos malignos sejam considerados raros. Os PanNET são agrupados em de tipo "funcional" e "não funcional", dependendo do grau de produção de hormonas. Os de tipo funcional segregam para a corrente sanguínea hormonas como ainsulina,gastrina eglicagina, muitas vezes em grande quantidade, dando origem a sintomas graves comopouco açúcar no sangue, embora também favoreçam a deteção precoce da doença. Os PanNET mais comuns são osinsulinomas e osgastrinomas, assim denominados de acordo com as hormonas que segregam. Os de tipo não funcional não segregam hormonas em quantidade suficiente para provocar sintomas clínicos visíveis. Por esta razão, muitas vezes os PanNET de tipo não funcional só são diagnosticados depois do cancro se ter disseminado para outras partes do corpo.[23]
Tal como com outros tumores neuroendócrinos, a história da terminologia e classificação dos PanNET é complexa.[22] Os PanNET são por vezes denominados "tumores de células dos ilhéus",[24] embora hoje se saiba que não têm origem nas células dosIlhéus de Langerhans, como anteriormente se pensava.[23]
Um dos possíveis sintomas da doença é aicterícia, provocada pela obstrução doducto biliar pelo tumor pancreático.
Uma vez que o cancro do pâncreas geralmente não produz sintomas durante as fases iniciais, na maioria dos casos a doença só é diagnosticada quando já se disseminou para além do próprio pâncreas.[4] Isto é uma das principais razões que explica a baixa taxa de sobrevivência da doença. No entanto, excluem-se deste cenário os PanNET, uma vez que a sobre-produção de várias hormonas ativas pode dar origem a sintomas, os quais dependem do tipo de hormonas.[25]
Tendo em conta que a doença raramente é diagnosticada antes dos 40 anos de idade, os sintomas mais comuns de adenocarcinoma pancreático pré-diagnóstico incluem:
Dor na parte superior ou posterior do abdómen, que muitas vezes se prolonga à volta do estômago e até às costas. É por vezes descrita clinicamente como "dor em cinturão".[26] A localização da dor pode indicar a parte do pâncreas onde se situa o tumor. Esta dor pode agravar-se durante a noite e aumentar ao longo do tempo, tornando-se mais dolorosa e persistente. Pode ser ligeiramente aliviada quando a pessoa se dobra para a frente.[19]
Icterícia, uma coloração amarelada daparte branca dos olhos ou da pele, com ou sem dor, e possivelmente em conjunto com urina mais escura do que o normal. Isto deve-se ao facto dos cancros na cabeça do pâncreas obstruírem oducto colédoco na parte em que atravessa o pâncreas.[27]
O tumor pode comprimir os órgãos vizinhos, interferir com o processo digestivo e dificultar o esvaziamento do estômago, o que pode provocarnáuseas e a sensação de enfartamento. A gordura não digerida provoca fezesgordurosas e fétidas, difíceis de escoar da sanita.[11] Aobstipação é comum.[28]
Pelo menos 50% das pessoas com adenocarcinoma pancreático têmdiabetes no momento do diagnóstico.[2] Embora a diabetes seja um fator de risco conhecido para o cancro do pâncreas, o próprio cancro pode provocar a diabetes, pelo que o aparecimento recente da doença pode ser considerado um dos primeiros sinais da doença.[29] As pessoas com mais de 50 anos que desenvolvem diabetes apresentam um risco oito vezes superior de desenvolver adenocarcinoma pancreático no prazo de três anos, após os quais o risco diminui.[11]
Asíndrome de Trousseau, na qual se formam coágulos sanguíneos de forma espontânea nosvasos capilares portais ou nas veias superficiais de qualquer parte do corpo, pode estar associada ao cancro do pâncreas e é observada em cerca de 10% dos casos.[3]
Em cerca de 10-20% dos casos tem sido indicadaperturbação depressiva em associação com o cancro do pâncreas, o que pode constituir um obstáculo ao tratamento correto. Por vezes, a depressão aparece antes do diagnóstico de cancro, o que sugere que pode ser provocada pela própria biologia da doença.[3]
Entre outras manifestações comuns da doença estão a fraqueza e facilidade em se cansar;boca seca, problemas de sono; e uma massa abdominal palpável.[28]
Corte de umfígado humano durante umaautópsia, mostrando diversos depósitos tumorais de cor clara. Estes tumores sãometástases de um cancro do pâncreas.
A disseminação do cancro do pâncreas para outros órgãos (metástase) pode também causar sintomas. Geralmente, o adenocarcinoma pancreático começa por se propagar para osgânglios linfáticos nas proximidades, e posteriormente para ofígado,cavidade peritoneal,intestino grosso oupulmões.[3] É pouco comum que se espalhe para os ossos ou cérebro.[30]
Os cancros no pâncreas também podem sercancros secundários que se disseminaram a partir de outras partes do corpo. No entanto, esta situação é pouco comum e observa-se apenas em 2% dos casos de cancro no pâncreas. Ocancro dos rins é, de longe, o cancro mais comum que se propaga para o pâncreas, seguido pelocancro do cólon,melanoma ecancro da mama.[31]
Idade, género e raça. O risco de desenvolver cancro do pâncreas aumenta com a idade. A maior parte dos casos ocorre após os 65 anos,[6] enquanto que os casos em idades inferiores a 40 anos são pouco comuns. A doença é ligeiramente mais comum em homens do que em mulheres e, nos Estados Unidos, é 1,5 vezes mais comum entre a população afro-americana, embora a incidência em África seja baixa.[6]
Otabagismo é o fator de risco mais facilmente evitável. O risco é duas vezes superior entre fumadores de longa data, risco esse que aumenta de acordo com o número de cigarros fumados por dia e os anos de tabagismo. O risco diminui ligeiramente após suspensão dos hábitos tabágicos, embora só após cerca de 20 anos é que o risco se equipara àquele de não fumadores.[33]
Antecedentes familiares; 5–10% dos casos de cancro do pâncreas têm um componente hereditário e antecedentes familiares de cancro pancreático.[2] O risco aumenta de forma significativa se mais do que umfamiliar em primeiro grau teve a doença, e de forma moderada caso a tenham desenvolvido antes dos 50 anos de idade.[4] A maior parte dosgenes envolvidos nesta doença ainda não foi identificada.[2][34] Apancreatite hereditária predispõe a um risco bastante agravado (30-40%) de até aos 70 anos de idade se poder vir a desenvolver cancro do pâncreas.[3] É possível que a este grupo possa ser oferecido rastreio precoce de cancro do pâncreas no âmbito de investigação clínica.[35] Algumas pessoas podem optar por remover cirurgicamente o pâncreas de modo a evitar o aparecimento de cancro no futuro.[3]
Adiabetes é um fator de risco para cancro do pâncreas e o seu aparecimento pode ser um sinal precoce da doença. As pessoas diagnosticadas comdiabetes do tipo 2 há mais de dez anos têm um risco acrescido em 50% em comparação com os não diabéticos.[3]
Apancreatite crónica aparenta triplicar o risco e, tal como no caso da diabetes, o aparecimento de pancreatite pode ser sintoma de tumor.[3] O risco de cancro do pâncreas em indivíduos com historia familiar de pancreatite é particularmente elevado.[3][34]
Para muitos dos alimentos, não há indícios claros de que aumentem o risco de cancro do pâncreas.[2] No entanto, há evidências de que possa haver um risco ligeiramente superior derivado do consumo decarne vermelha, carne processada e carne cozinhada a temperatura muito alta (p.e. frita ou grelhada).[36][37]
O consumo de álcool em excesso é uma das principais causas depancreatite crónica, a qual predispõe a pessoa para o cancro pancreático. No entanto, apesar de uma quantidade considerável de investigação, não se conseguiu estabelecer de forma inequívoca que o de consumo de álcool seja um fator de risco direto para o cancro pancreático. De forma geral, a associação é consistentemente fraca e a maioria dos estudos não encontrou qualquer associação, embora o tabagismo seja uma fortevariável de confundimento. A evidência é mais fortes nos casos de consumo pesado, de pelo menos seis bebidas por dia.[3][38]
Cabeça, corpo e cauda do pâncreas. Nesta imagem, o estômago é translúcido para mostrar o pâncreas por completo.
Os sintomas de adenocarcinoma pancreático geralmente não se manifestam durante as fases iniciais da doença e, individualmente, não são exclusivos da doença (inespecíficos).[11][3][27] Os sintomas no momento do diagnóstico variam de acordo com a localização do cancro no pâncreas, órgão que os anatomistas dividem em cabeça, pescoço, corpo e cauda. Cerca de 60–70% dos cancros pancreáticos localizam-se na cabeça do pâncreas.[2] O sintoma mais comum, qualquer que seja a localização, é a perda inexplicável de peso, que pode ser considerável. Os tumores na cabeça da glândula também provocam icterícia, dores abdominais, perda de apetite, urina escura e fezes de cor clara. Os tumores do corpo e da cauda do pâncreas geralmente também provocam dor. Uma parte significativa das pessoas diagnosticadas (entre 35 e 47%) também apresenta náuseas, vómitos e sensação de fraqueza.[27]
No momento de diagnóstico, por vezes as pessoas têm história recente dediabetes do tipo 2 de difícil controlo, história recente e inexplicável deinflamação dos vasos capilares provocada por coágulos sanguíneos (sinal de Trousseau) ou crise depancreatite prévia.[27] O médico poderá suspeitar de cancro do pâncreas quando o aparecimento de diabetes num indivíduo com mais de 50 anos é acompanhado por sintomas característicos, como perda inexplicável de peso, dor abdominal ou das costas persistente (em cinturão), indigestão, vómitos ou fezes gordurosas.[11] Também a icterícia, quando acompanhada por inflamação indolor davesícula biliar (sinal de Courvoisier), pode levantar suspeitas e ajudar adiferenciar o cancro pancreático depedras na vesícula.[39]
Ostestes de função hepática podem mostrar uma combinação de resultados indicativos de uma obstrução doducto biliar (quantidade acima do normal debilirrubina,gamaglutamiltranspeptidase efosfatase alcalina). Oantígeno de carcinoma 19-9 (CA 19-9) é ummarcador tumoral que geralmente se encontra elevado em casos de cancro do pâncreas. No entanto, este indicador tem pouca sensibilidade, uma vez que 5% das pessoas não têm o antígeno de Lewis (a) e não produzem o CA 19-9, pelo que é usado principalmente para acompanhar casos já diagnosticados e não para o diagnóstico em si.[2][11]
Quando observada ao microscópio, a forma mais comum de cancro do pâncreas (adenocarcinoma) é geralmente caracterizada por estruturas glandularespouco ou moderadamente diferenciadas. Normalmente, verifica-sedesmoplasia considerável ou formação de umestroma ou tecido estrutural constituído por uma gama diversa de tipos celulares (incluindomiofibroblastos,macrófagos,linfócitos emastócitos) e material depositado (colagénio do tipo I eácido hialurónico. Isto proporciona um microambiente no tumor com pouca quantidade devasos sanguíneos (hipovascular) e deoxigénio (hipóxia tumoral).[2] Pensa-se que este ambiente seja o que impeça muitos dos fármacos de quimioterapia de atingir o tumor, o que é um dos fatores que tornam o tratamento deste cancro particularmente difícil.[2][3]
A determinação doestágio do cancro do pâncreas é geralmente realizada após uma TC.[27] O sistema mais amplamente utilizado de classificação de cancro do pâncreas é o da autoria doAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC) em co-autoria com aUnião Internacional Contra o Cancro (UICC). O sistema AJCC-UICC determina quatro estádios principais, desde o inicial até doença avançada, com base naclassificação TNM — tamanho dotumor, grau de propagação para osnódulos (ou gânglios) linfáticos emetástases à distância.[41]
Para auxiliar a decisão sobre a melhor forma de tratamento, os tumores também são divididos em três categorias genéricas com base na possibilidade aparente da remoção cirúrgica. Desta forma, os tumores podem ser considerados "ressecáveis", "marginalmente ressecáveis" ou "irressecáveis".[42] Quando a doença se encontra nos estádios iniciais (estádios AJCC-UICC I e II), sem se ter propagado para vasos sanguíneos de grande dimensão ou para órgãos à distancia, como o fígado ou os pulmões, geralmente é possível realizar a ressecção do tumor, desde que o paciente esteja disposto e apto a submeter-se a esta operação complexa.[11] O sistema AJCC-UICC permite distinguir entre tumores de estádio III que sejam "marginalmente ressecáveis" (em que a cirurgia é tecnicamente viável porque as artériascelíaca emesentérica superior ainda se encontram livres) e tumores que sejam "irressecáveis" (devido a doença localmente mais avançada). Nos parâmetros da classificação TNM, estes dois grupos correspondem a T3 e T4, respetivamente.[3]
Estágios do cancro do pâncreas (classificação TNM)
Estágio T1
Estágio T2
Estágio T3
Estágio T4
Estágio N1: Cancro pancreático nos gânglios linfáticos próximos
Estágio M1: Cancro pancreático metastatizado
Os adenocarcinomas localmente avançados propagam-se para órgãos adjacentes, os quais podem ser qualquer um dos seguintes (por ordem aproximada de frequência):duodeno,estômago,cólon transverso,baço,glândula suprarrenal ourim. Em muitos casos também se propagam para vasos sanguíneos oulinfáticos importantes que passem na proximidade do pâncreas, tornando a cirurgia bastante mais complexa. Os locais mais comuns de metástase (doença em estádio IV) são o fígado, a cavidade peritoneal, e pulmões, as quais se verificam em mais de metade dos casos avançados.[43]
A classificação da OMS de 2010 de tumores do sistema digestivo divide todos os tumores neuroendócrinos em três categorias, com base no grau de diferenciação celular, desde "NET G1" até ao pouco diferenciado "NET G3".[17] A associação norte-americanaNational Comprehensive Cancer Network recomenda o uso do mesmo sistema AJCC-UICC usado para os adenocarcinomas,[44] embora com este sistema os prognósticos de cada estádio sejam diferentes dos cancros exócrinos.[45] A Sociedade Europeia de Tumores Neuroendócrinos tem vindo a propor um sistema TNM diferente para os tumores endócrinos.[17]
Micrografias de um pâncreas normal, de neoplasia pancreatica intraepitelial (precursores do carcinoma pancreático) e de carcinoma pancreático
Pensa-se que estes cancros tenham origem em diversos tipos delesões pré-cancerígenas do pâncreas. No entanto, estas lesões nem sempre evoluem para cancro e nem sempre há necessidade de tratamento.[3] Para além doscistoadenomas serosos do pâncreas (SCN), que são quase sempre benignos, existem três tipos de lesões pré-cancerígenas:
A primeira é aneoplasia intraepitelial pancreática. Trata-se de anomalias microscópicas no pâncreas, que são frequentemente encontradas em autópsias de pessoas sem cancro diagnosticado. Estas lesões podem evoluir de baixo grau para alto grau e posteriormente para um tumor. Em mais de 90% dos casos, em qualquer dos graus, observa-se uma deficiência no geneKRAS, enquanto nos graus 2 e 3 se verifica frequentemente lesões em mais três genes: CDKN2A (p16),p53 e SMAD4.[2]
A segunda são asneoplasias mucinosas papilares intraductais, que são lesões macroscópicas que ocorrem em cerca de 2% de todos os adultos (10% por volta dos 70 anos de idade) e que apresentam um risco de 25% de se desenvolverem em cancros invasivos. Também apresentam frequentemente mutações no geneKRAS (40-65% dos casos) e nos genes GNAS e RNF43, o que afeta avia de sinalização Wnt.[2] Mesmo quando estas lesões são extraídas por via cirúrgica, continua a existir um risco consideravelmente acrescido de se vir a desenvolver cancro pancreático.[3]
O terceiro tipo são asneoplasias mucinosas císticas (MCN), que ocorrem principalmente em mulheres e podem permanecer benignas ou evoluir para cancros.[46] No caso de aumentarem de tamanho, causarem sintomas ou apresentarem características suspeitas, são geralmente removidas cirurgicamente.[3]
Os eventos genéticos observados em adenocarcinomas ductais estão hoje bem caracterizados, tendo sido realizadasequenciação do exoma para os tipos mais comuns de tumores. Verificou-se que, na maioria dos adenocarcinomas, há quatro genes que sofrem mutações: KRAS (em 95% dos casos), CDKN2A (também em 95%),TP53 (75%) e SMAD4 (55%). Este último está especialmente associado a um prognóstico reservado.[3] Em cerca de 10-15% dos adenocarcinomas ocorrem mutações ou eliminaçõesSWI/SNF.[2]
Os genes que geralmente se encontram modificados nos PanNET são diferentes dos do adenocarcinoma pancreático.[47] Por exemplo, normalmente não se verifica mutação do KRAS. Em vez disso, as mutações genéticas hereditárias do geneMEN1 dão origem àsíndrome MEN1, no qual ocorrem tumores primários em duas ou mais glândulas endócrinas. Entre 40 a 70% das pessoas que nascem com mutação no gene MEN1 irão a determinado ponto desenvolver um PanNET.[48] Outros genes que se encontram frequentemente mutados são o DAXX,mTOR e ATRX.[23]
Para além de não fumar, recomenda-se a manutenção de um peso saudável e o aumento do consumo defruta,verduras ecereais integrais. Geralmente, também se recomenda a diminuição do consumo decarne vermelha e carne processada, embora não haja evidências consistentes de que isto possa prevenir especificamente o cancro do pâncreas.[49] Um estudo de revisão de 2014 concluiu que não há evidência de que o consumo decitrinos ecurcumina diminuam o risco de cancro pancreático, enquanto que cereais integrais,ácido fólico,selénio epeixe não frito possivelmente terão um efeito benéfico.[38]
Atualmente, não se considera que orastreio de grandes grupos entre a população em geral seja eficaz, embora esteja a ser avaliado o rastreio de grupos específicos ou a introdução de novas técnicas.[50][51] No entanto, em pessoas que apresentam risco elevado devido a hereditariedade genética, recomenda-se o rastreio regular com ecografia endoscópica e RM/TC.[4][40][51][52]
Uma das principais avaliações feita após o diagnóstico é se possível ou não a remoção do tumor por via cirúrgica, uma vez que esta é a única cura para este tipo de cancro. A possibilidade de remoção depende de quanto é que o cancro se propagou. A localização exata do tumor é também um fator significativo, pelo que a TAC pode mostrar como é que o tumor se relaciona com os principais vasos sanguíneos que passam na proximidade do pâncreas. Também deve ser avaliado o estado de saúde geral da pessoa, embora a idade por si só não seja um obstáculo para a cirurgia.[3] Sempre que não é possível a realização da cirurgia, à maior parte das pessoas é oferecida a opção de realizarquimioterapia e, ainda que menos frequente,radioterapia. Os especialistas recomendam que o tratamento do cancro do pâncreas seja realizado por uma equipa multidisciplinar que inclua especialistas em diversas áreas deoncologia, pelo que é geralmente realizado em centros hospitalares de grande dimensão.[2][3]
A azul: partes do corpo removidas durante uma operação de Whipple.
A cirurgia com a intenção de cura só é possível em cerca de 20% dos novos casos.[11] Embora as TAC ajudem, na prática pode ser bastante difícil determinar se o tumor pode ou não ser completamente removido. É ainda possível que só na própria cirurgia é que se torne aparente que não será possível remover de forma bem-sucedida o tumor sem danificar outros tecidos vitais. A possibilidade de poder oferecer, ou não, a remoção cirúrgica depende de vários fatores, entre os quais a dimensão precisa do tumor ou quantos vasos sanguíneos venosos ou arteriais estão envolvidos,[2] assim como a avaliação da perícia cirúrgica necessária e da previsão rigorosa da recuperação pós-operatória.[53][54] A idade da pessoa não é em si uma razão para não operar, mas a suaperformance precisa de ser adequada a uma grande operação.[11]
Uma característica peculiar que é procurada é a presença encorajadora, ou ausência desencorajadora, de uma camada de gordura que atue como barreira entre o tumor e os vasos sanguíneos.[3] Por norma, é feita uma avaliação da proximidade do tumor em relação aos principais vasos arteriais ou venosos. Esta avaliação verifica se o tumor apenas toca no vaso até ao limite de metade da sua circunferência, se o tumor envolve a maior parte da circunferência do vaso, ou se o tumor envolve por completo o vaso.[55] Em alguns casos, pode ser possível remover secções envoltas de vasos sanguíneos,[56][57] sobretudo quando é possível proceder aterapia neoadjuvante,[58][59][60] usando quimioterapia[54][55][61] e/ou radioterapia.[55]
Mesmo nos casos em que a operação aparenta ter sido bem sucedida, durante o exame microscópico posterior são muitas vezes encontradas células cancerígenas na periferia dos tecidos removidos, o que indica que o cancro possa não ter sido completamente removido.[2] Para além disso, ascélulas estaminais cancerígenas são pouco evidentes ao microscópio e, caso estejam presentes, podem continuar a desenvolver-se e propagar-se.[62][63] Para obter dados claros sobre o resultado pós-operatório, é possível realizar umalaparoscopia, uma pequena intervenção cirúrgica guiada por uma câmara.[64]
Nos cancros que envolvem a cabeça do pâncreas, oprocedimento de Whipple é o tratamento cirúrgico curativo mais comum. Esta operação consiste na remoção em simultâneo da cabeça do pâncreas e da curva do dudodeno ("duodenopancreatectomia"), na criação de umbypass para os alimentos desde o estômago até aojejuno ("gastro-jejunostomia") e na ligação do jejuno aoducto cístico para drenar abílis ("colecisto-jejunostomia"). Este procedimento só pode ser realizado caso a pessoa tenha condições de sobreviver a uma intervenção cirúrgica de risco e quando o cancro não invade estruturas locais ou apresenta metástases, pelo que só é possível numa minoria de casos. Os cancros da cauda do pâncreas podem ser removidos através de um procedimento denominadopancreatectomia distal, que em muitos casos implica também aremoção do baço.[2][3] Hoje em dia, este procedimento pode ser feito através demétodos minimamente invasivos.[2][3]
Embora a cirurgia com finalidade curativa já não esteja associada às elevadas taxas de mortalidade que ocorriam até à década de 1980, uma proporção significativa dos doentes (30–45%) continua a necessitar de tratamento para doenças pós-operatórias que não são provocadas pelo cancro em si. A complicação mais comum da cirurgia é a dificuldade em esvaziar o estômago.[3] Podem ainda ser utilizados alguns procedimentos cirúrgicos para aliviar determinados sintomas. Por exemplo, se o cancro estiver a invadir ou comprimir o duodeno ou ointestino grosso, umbypass pode reverter a obstrução e melhorar significativamente a qualidade de vida, embora a intervenção não se destine à cura.[11]
Após a cirurgia e um período de recobro de um ou dois meses, pode ser oferecida à pessoa a possibilidade de quimioterapiaadjuvante comgencitabina ou5-FU, desde que esteja apta fisicamente.[4][40] Em pessoas que não estejam aptas a receber cirurgia curativa, a quimioterapia pode ser usada para melhorar aqualidade de vida.[3] Em casos considerados limítrofes em relação à possibilidade de remoção, é possível recorrer a quimioterapianeoadjuvante ou quimioradioterapia de modo a reduzir o cancro até a um nível em que se possa proceder à cirurgia. Nos restantes casos, a terapia neoadjuvante permanece controversa, uma vez que atrasa a cirurgia.[3][4][65]
Agencitabina foi aprovada nos Estados Unidos em 1997, após umensaio clínico ter verificado a melhorias na qualidade de vida e um prolongamento de cinco semanas na duração média de sobrevivência em pessoas com cancro pancreático avançado.[66] A quimioterapia unicamente com gencitabina foi a norma durante uma década, uma vez que as combinações com outros fármacos não demonstraram resultados significativamente melhores. No entanto, verificou-se que a combinação de gencitabina comerlotinibe aumentava ligeiramente a sobrevivência, tendo esta última sido licenciada para uso em cancro do pâncreas nos Estados Unidos em 2005.[67]
Verificou-se também que oprotocolo para tratamento da quimioterapiaFOLFIRINOX, que é uma combinação de quatro fármacos, é mais eficaz que a gencitabina. No entanto, possui também efeitos secundários significativos, pelo que só é adequado a pessoas devidamente aptas. Este é também o caso dopaclitaxel ligado a proteína (nab-paclitaxel), licenciado pela primeira vez em 2013 para o uso com gencitabina em cancros do pâncreas.[68] Por volta do final de 2013, tanto o FOLFIRINOX como o nab-paclitaxel com gencitabina eram vistos como boas escolhas para pessoas capazes de tolerar os efeitos secundários, enquanto a gencitabina isolada continuava a ser uma opção eficaz para pessoas que não o eram. Está por realizar um ensaio que compare diretamente as duas opções, continuando a ser investigadas outras possíveis combinações. No entanto, as inovações introduzidas nos últimos anos apenas prolongaram o tempo médio de sobrevivência por alguns meses.[66][4]
A radioterapia pode ser usada como parte do tratamento com o intuito de reduzir o tumor até uma dimensão operável, embora o seu uso em tumores inoperáveis permaneça controverso, uma vez que os resultados dos ensaios são contraditórios.[2] Desde a década de 1980 que o uso deradioterapia enquanto tratamento adjuvante após cirurgia potencialmente curativo tem sido também controverso.[3] ASociedade Europeia de Oncologia Médica recomenda que a radioterapia adjuvante seja usada apenas em pessoas inscritas em ensaios clínicos.[40] No entanto, há uma crescente tendência entre médicos nos Estados Unidos para o uso de radioterapia. Desde a década de 1980 que vários ensaios clínicos têm testado diversas combinações de tratamentos, mas não existem ainda conclusões definitivas.[3][4]
O tratamento de tumores neuroendócrinos pancreáticos (PanNET), incluindo os tiposmalignos menos comuns, pode ser realizado através de diversas abordagens.[44][69][70][71] Alguns tumores de pequena dimensão (< 1 cm) que sejam identificados acidentalmente (por exemplo, durante uma TAC), podem continuar a ser vigiados até haver eventuais alterações significativas.[44] Isto depende da avaliação do risco de cirurgia, o qual é inflenciado pela lozalização do tumor e dapresença de outros problemas médicos.[44] Os tumores que estejam situados apenas no pâncreas (tumores localizados) ou com poucas metástases (por exemplo, apenas no fígado), podem ser removidos cirurgicamente. O tipo de cirurgia depende da localização do tumor e do grau de afetação dos gânglios linfáticos.[17]
No caso de tumores localizados, os procedimentos cirúrgicos podem ser muito menos intrusivos do que os tipos de cirurgia usados no tratamento de adenocarcinomas pancreáticos descritos acima. O prognóstico varia imenso; alguns tipos têm uma taxa de sobrevivência bastante elevada após a cirurgia, enquanto para outros o prognóstico é reservado. Uma vez que este grupo de tumores é raro, as recomendações salientam que o tratamento deve ser realizado num centro hospitalar especializado.[23][17] Em determinados casos onde existem metástases no fígado, pode ser considerado um transplante hepático.[72]
Em casos de tumores funcionais, a classe de medicamentos análogos dasomatostatina, como aoctreotida, pode reduzir a produção excessiva de hormonas.[17] Olanreotide pode atrasar o crescimento do tumor.[73] Se o tumor não permite remoção cirúrgica e provoca sintomas, esses sintomas podem ser diminuídos através de terapia orientada comeverolimo ousunitinib, atrasando o avanço da doença.[23][74][75] A quimioterapiacitotóxica padrão é geralmente pouco eficaz no caso dos PanNET, mas pode ser usada quando os outros tratamentos não impedem a progressão da doença,[23][76] ou em cancros PanNET pouco diferenciados.[77]
Cuidados paliativos é a prestação de cuidados de saúde focada no tratamento de sintomas de doenças graves, como o cancro, e na melhoria da qualidade de vida.[84] Uma vez que o adenocarcinoma pancreático geralmente só é diagnosticado quando já se encontra numa fase avançada, os cuidados paliativos são muitas vezes o único tratamento possível.[85] Os cuidados paliativos focam-se no tratamento de sintomas como a dor ou náuseas, e podem auxiliar a tomada de decisões, incluindo quando ou se é necessário o internamento numa unidade dedicada.[86]
A dor pode ser tratada com medicamentos como osopiáceos ou através de intervenções cirúrgicas, como o bloqueio de nervos noplexo solar. Este procedimento altera ou, dependendo da técnica, destrói os nervos que transmitem dor a partir do abdómen, constituindo uma forma segura e eficaz de reduzir a dor, reduzindo também a necessidade de analgésicos ou opiáceos, os quais têm efeitos adversos significativos.[3][87]
Outros sintomas ou complicações que podem ser tratados com cirurgia paliativa são obstruções por parte do tumor dos intestinos ou dosductos biliares. Neste último caso, que ocorre em mais de metade dos casos de cancro pancreático, é inserido por via endoscópica umstent metálico que mantém a drenagem dos ductos.[27] Os cuidados paliativos também podem ajudar a tratar adepressão associada ao diagnóstico de cancro do pâncreas.[3]
Tanto a cirurgia como os tumores inoperáveis levam muitas vezes a distúrbios noaparelho digestivo, causadas pela ausência de produtos exócrinos no pâncreas (insuficiência exócrina). Estes distúrbios podem ser tratados compancreatina, um medicamento que contém enzimas pancreáticas sintéticas.[11] A dificuldade em esvaziar o estômago é comum é pode ser um problema grave que necessita de hospitalização. O tratamento pode envolver uma série de abordagens, incluindo a drenagem do estômago poraspiração nasogástrica e por fármacos denominadosinibidores da bomba de protões ouantagonistas do receptor H2, os quais reduzem a produção deácido gástrico.[11]
O adenocarcinoma pancreático e os menos comuns cancros exócrinos apresentam umprognóstico bastante reservado, uma vez que geralmente só são diagnosticados em fases avançadas e quando o cancro já tem uma dimensão considerável ou se propagou para outras partes do corpo.[2] No caso dos PanNET, o prognóstico é superior, uma vez que muitos são benignos e não apresentam quaisquer sintomas clínicos, e mesmo os casos incuráveis apresnetam uma taxa de sobrevivência aos cinco anos superior a 16%.[42] No entanto, o prognóstico varia consideravelmente em função do tipo.[25]
No caso dos denocarcinomas pancreáticos já avançados ou com metástases, que juntos representam 80% dos casos, os diversos ensaios recentes que compararam os regimes de quimioterapia demonstraram uma melhoria no tempo média de sobrevivência, embora não seja superior a um ano.[2][66] Por exemplo, nos Estados Unidos, a taxa de sobrevivência ao quinto ano era de 2% entre 1975 e 1977, melhorando para 4% entre 1987 e 1989 e para 6% entre 2003 e 2009.[36] Nos restantes 20% de casos de adenocarcinoma pancreático com diagnóstico localizado e de pequeno crescimento (<2 cm e estágio T1), cerca de 20% dos norte-americanos sobrevive para além dos cinco anos.[15]
Mortes por cancro do pâncreasajustada à idade por cada 100000 habitantes em 2004[88]
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Em 2012, o cancro do pâncreas foi a causa de 330 000 mortes à escala global,[6] o que representa um aumento em relação às 310 000 mortes em 2010 e 200 000 em 1990.[89] É a sétima principal causa de morte por cancro em todo o mundo.[6] Embora corresponda a apenas 2,5% dos novos casos de cancro, o cancro do pâncreas é responsável por 6% das mortes anuais por cancro.[90]
Globalmente, o cancro do pâncreas é a 11ª causa mais comum de cancro entre as mulheres e a 12ª entre os homens.[6] A maioria dos casos ocorre empaíses desenvolvidos.[6] As pessoas nos Estados Unidos apresentam um risco de cerca de 1 em 67 (ou 1,5%) de desenvolver a doença,[91] valor ligeiramente superior ao do Reino Unido, que é de 1 em 73 para os homens e 1 em 74 para as mulheres,[92][2][6] embora a diferença se tenha vindo a atenuar em décadas mais recentes. Nos Estados Unidos, o risco entre afro-americanos é cerca de 50% superior ao dos brancos, embora em África e noextremo oriente seja muito inferior ao da Europa e da América do Norte. As taxas de prevalência mais elevadas encontram-se nos Estados Unidos, na Europa central,Argentina eUruguai.[6] No Reino Unido, o cancro do pâncreas é a 10ª causa de cancro mais comum e a 5ª causa de morte por cancro, tendo causado a morte a cerca de 8700 pessoas em 2012.[93]
Aincidência anual de PanNET diagnosticados é baixa (cerca de 5 por milhão de pessoas-ano) e é dominada pelos tipos não funcionais.[20] Pensa-se que entre 45 e 90% dos PanNET sejam de tipos não funcionais.[17][23] Os estudos realizados emautópsias têm revelado frequentemente a existência de PanNET, sugerindo que a prevalência de tumores que permanece inerte eassintomática possa ser relativamente elevada.[23] Em termos gerais, pensa-se que os PanNET correspondam a 1 - 2 % de todos os tumores pancreáticos.[20] A própria definição e classificação dos PanNET tem vindo a ser alterada, o que afeta os dados epidemiológicos e de relevância clínica.[47]
A mais antiga identificação de cancro pancreático tem sido atribuída ao cientista italiano do séc XVIIIGiovanni Battista Morgagni, fundador dapatologia anatómica contemporânea, que alegou ter observado vários casos de cancro no pâncreas. Durante os séculos XVIII e XIX, muitos médicos estavam céticos em relação à existência da doença, dada a semelhança com a pancreatite. Nas décadas de 1820 e 1830 foram publicados alguns estudos de caso, tendo também sido registado o primeiro diagnósticohistopatológico genuíno, da autoria do clínico norte-americanoJacob Mendes Da Costa, o qual também levantou várias dúvidas em relação à fiabilidade das interpretações de Morgagni. Por volta do início do século XX, o cancro da cabeça do pâncreas era já um diagnóstico perfeitamente estabelecido.[94]
Relativamente à identificação dos PanNET, a possibilidade da existência de cancro nas ilhotas de Langerhans foi sugerida pela primeira vez em 1888. O primeiro caso dehiperinsulinismo devido a um tumor deste tipo foi documentado em 1927. A primeira identificação de um PanNET de tipo não segregador de insulina é atribuída aos cirurgiões norte-americanos R. M. Zollinger e E. H. Ellison, que deram o nome àsíndrome de Zollinger-Ellison após terem postulado a existência de um tumor pancreático segregador de gastrina num relatório de dois casos deúlceras pépticas invulgarmente graves publicado em 1955.[94] Em 2010, aOrganização Mundial de Saúde recomendou que os PanNET fossem referidos como tumores "neuroendócrinos" em vez de "endócrinos".[22]
A primeira duodenopancreatectomia foi realizada pelo cirurgião italianoAlessandro Codivilla em 1898, embora o paciente só tenha sobrevivido por dezoito dias antes de morrer devido a complicações. As primeiras operações eram comprometidas, em parte, pela falsa crença de que a pessoa morreria se lhe fosse removido o duodeno e se fosse interrompida a afluência de secreções pancreáticas. Mais tarde chegou-se a pensar, também de forma equivocada, que o ducto pancreático poderia ser simplesmente atado sem quaisquer efeitos adversos graves.[95] Em 1912, o cirurgião alemãoWalther Kausch foi o primeiro a remover partes significativas do duodeno e do pâncreas em simultâneo (en bloc). Em 1918, demonstrou-se em operações em animais de que a remoção por completo do duodeno é compatível com a vida, mas só em 1935 é que surgiu o primeiro caso documentado em seres humanos, quando o cirurgião norte-americanoAllen Oldfather Whipple publicou os resultados de uma série de três operações em Nova Iorque. Só um dos pacientes é que teve o duodeno removido por completo, mas sobreviveu durante dois anos antes de ter morrido devido a metástases no fígado. No entanto, a primeira operação foi imprevista, uma vez que só no bloco operatório é que o cancro foi descoberto. A bem sucedida operação de Whipple mostrou o caminho para o futuro, embora a operação tenha permanecido difícil e de elevado risco até décadas recentes. Whipple publicou vários ajustes àsua técnica, incluindo a primeira remoção total do duodeno em 1940, embora só tenha realizado 37 operações no total.[95]
A partir do fim da década de 1930, a sobrevivência pós operatória foi melhorada com a descoberta de que avitamina K preveniahemorragias com icterícia e com a vulgarização dastransfusões de sangue.[95] No entanto, até à década de 1970 que cerca de 25% das pessoas morria durante ou imediatamente após a cirurgia, levando inclusive um grupo de cirurgiões norte-americanos a propôr que esta técnica fosse abandonada.[96] No entanto, desde então que os resultados nos maiores centros têm melhorado consideravelmente e a taxa de mortalidade é hoje em dia inferior a 4%.[18] Em 2006, foi publicado um relatório sobre uma série de 1000 duodenopancreatectomias sucessivas realizadas noJohns Hopkins Hospital entre 1969 e 2003. Neste intervalo, a quantidade de operações foi aumentando progressivamente, tendo sido realizadas apenas 3 antes de 1980, ao mesmo tempo que a duração média da intervenção foi diminuindo, desde 8,8 horas na década de 1970 até 5,5 horas na década de 2000. A mortalidade no hospital ou no prazo de 30 dias foi de apenas 1%.[95][96] Outra série de 2050 operações noMassachusetts General Hospital entre 1941 e 2011 mostrou melhorias idênticas.[97]
Graças às técnicas de imagiologia médica modernas, estão a ser detectados a um ritmo sem precedentes várias pequenas neoplasias pré-cancerígenas de diversos cancros pancreáticos. Uma destas neoplasias, a neoplasia intraductal papilar mucinosa, foi descrita pela primeira vez por investigadores japoneses em 1982. Após uma década com pouca ou nenhuma atenção dada a este relatório, nos quinze anos que se seguiram verificou-se uma súbito e imenso interesse no reconhecimento destes tumores.[43]
Estão em curso diversas iniciativas à escala global para melhor compreender o cancro pancreático, embora os progressos tenham sido lentos, em particular no que diz respeito à compreensão das causas da doença.[98] Existem diversas questões fundamentais ainda sem resposta.[99][100] A natureza das alterações que causam a doença estão a ser amplamente investigadas, assim como o papel desempenhado por determinados genes como oKRAS ou op53.[34][101][102] Uma questão fundamental é a cronologia dos eventos à medida que a doença se desenvolve e progride, em particular o papel da diabetes,[103] e como e quando a doença se propaga.[104]
Também estão em investigação métodos de deteção precoce.[50][51] Por exemplo, o ensaio do Registo Europeu de cancro do pâncreas familiar e pancreatite hereditária (EUROPAC) pretende determinar se o rastreio regular é apropriado para pessoas com antecedentes familiares da doença ou que apresentem pancreatite familiar.[105] A conclusão de que o aparecimento de diabetes possa ser um sintoma inicial da doença poderá vir a facilitar diagnósticos atempados, caso possa ser criada uma estratégia viável.[103][106][107]
Outra área de interesse é a avaliação dalaparoscopia enquanto forma preferencial de tratamento em relação ao procedimento de Whipple no tratamento cirúrgico da doença, principalmente no que diz respeito ao tempo de recobro.[108] Aeletroporação irreversível é uma técnica de ablação relativamente recente que se tem revelado promissora no prolongamento do tempo de sobrevivência em pessoas com doença localmente avançada. É particularmente adequada para o tratamento de tumores próximos de vasos peripancreáticos sem risco de trauma vascular.[109][110] Alguns resultados pós-cirurgia satisfatórios levaram à realização de uma série de ensaios em 2014 para testar os resultados usando quimioterapia ou radioquimioterapia pré-cirurgia. Embora anteriormente este procedimento não se tenha revelado útil, os novos ensaios usam combinações de fármacos que emergiram a partir de vários ensaios de terapias pós-cirúrgicas, como o FOLFIRINOX.[2]
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