Teste de suscetibilidade a antibióticos. Cada pastilha possui um antibiótico diferente e são colocados sobre uma colônia de bactérias para verificar quais são mais ou menos eficientes contra essa colônia
Antibiótico (do grego αντί - anti+ βιοτικός - biotikos, "contra um ser vivo")[1] é qualquermedicamento capaz de combater uma infecção causada pormicrorganismos que causaminfecções a outro organismo. Não destroemvírus.[2]
O termo antibiótico tem sido utilizado de modo mais restrito para indicar substâncias que atingembactérias, embora possa ser utilizado em sentido mais amplo contra outros parasitas (protozoários,fungos ouhelmintos). Ele pode serbactericida, quando tem efeito mortífero sobre a bactéria, oubacteriostático, se interrompe a sua reprodução ou inibe seu metabolismo mas também causa efeitos significativos em doenças causadas por vírus como agripe.[3]
As primeiras substâncias descobertas eram produzidas porfungos, como apenicilina. Atualmente, existem também antibióticos sintetizados ou alterados em laboratórios farmacêuticos para evitar resistências e diminuir efeitos colaterais.
Um antibiótico é umcomposto químico produzido por umser vivo ou derivado sintético, que mata ou impede o crescimento de certas classes demicro-organismos sensíveis, geralmentebactérias, mas não exclusivamente. Aqueles que atuam apenas contra as bactérias são chamados antibacterianos. Os antibióticos são utilizados na medicinahumana,veterinária ehortícola para tratarinfecções causadas porgermes. Os antibióticos têm frequentemente toxicidade seletiva, que é muito maior para os organismos invasores do que para os animais ou humanos que oshospedam,[4] embora possa ocorrer ocasionalmente uma reação adversa, como afetar aflora bacteriana normal do organismo ou outros efeitos secundários. Os antibióticos geralmente ajudam as defesas de um indivíduo até que as respostas locais sejam suficientes para controlar ainfecção.[5] Um antibiótico ébacteriostático se impedir o crescimento de germes ebactericida se os destruir, mas também pode ter ambos os efeitos, dependendo do caso.[6]
Em termos estritos ou históricos, um antibiótico é uma substância segregada por um microrganismo, que tem a capacidade de afetar outros microrganismos. O termo "antibiótico" foi utilizado pela primeira vez porSelman Waksman em 1942 para descrever certas "influências antibióticas", ou seja, aquelas formulações antagónicas ao crescimento dos microrganismos e que são derivadas de outros organismos vivos.[7] Esta definição exclui aquelas substâncias naturais, como o suco gástrico ou o peróxido de hidrogénio, que podem matar um único microrganismo e não são produzidas por outros microrganismos. A definição de antibiótico está atualmente a ser utilizada para incluir antimicrobianos sintéticos ou quimioterápicos antimicrobianos, como quinolonas, sulfonamidas e outros agentes antimicrobianos derivados de produtos naturais, bem como aqueles com propriedades antibióticas empiricamente descobertas.
Muitos antibióticos são compostos de massa molecular relativamente pequena, inferior a 2000 Daltons (unidade) Da. Com os avanços na química farmacêutica, a maioria dos antibióticos actuais são modificações quimicamente semi-sintéticas de vários compostos naturais.[8] Estes incluem, por exemplo, osbeta-lactâmicos, como aspenicilinas (produzidas por fungos e posteriormente modificadas em laboratório), ascefalosporinas e oscarbapenémicos. Compostos que ainda são obtidos por isolamento de organismos vivos são osaminoglicosídeos . Outros são o resultado de síntese química exclusivamente em laboratório, como assulfonamidas , asquinolonas e asoxazolidinonas. Assim sendo, estes produtos podem ser classificados de acordo com a sua origem química em naturais, semi-sintéticos e sintéticos.
O objetivo do tratamento com antibióticos é a erradicação do microrganismo patogénico. Para tal, é necessário seguir umadosagem (doses) que consiga uma concentração do fármaco no foco de infeção superior àconcentração mínima capaz de inibir o microrganismo[9] durante o tempo suficiente. A automedicação com antibióticos é um grave problema desaúde pública, pois a escolha inadequada do antibiótico e, principalmente, uma dosagem incorreta, pode gerar populações debactérias resistentes ao referido antibiótico. Por outro lado, os antibióticos e os antimicrobianos são completamente ineficazes nas doenças virais, pelo que o seu uso deve ser evitado nestes casos.
Embora os potentes compostos antibióticos para o tratamento de doenças humanas causadas por bactérias, como atuberculose,peste bubónica oulepra, só tenham sido isolados e identificados noséculo XX, o uso mais antigo de antibióticos ocorreu naChina há mais de 2500 anos.[10] Sabia-se então que a aplicação decoalhadasoja em certas infecções tinha benefícios terapêuticos.
Muitas outras culturas antigas, incluindo aantigos egípcios e agregos usavambolores e certas plantas para tratar infeções porque continham antibióticos (embora não fossem conhecidos como tal). Este fenómeno é chamado deantibiose. O princípio daantibiose foi descrito em1877 quandoLouis Pasteur eRobert Koch observaram que umbacilo do ar podia inibir o crescimento da bactériaBacillus anthracis.[11]
O primeiro antibiótico descoberto foi a penicilina. O primeiro a trabalhar com este produto, em 1897, foi Ernest Duchesne, em França, quando trabalhava com fungos do género Penicillium. No entanto, o seu trabalho não recebeu a atenção da comunidade científica, e a penicilina só se tornaria conhecida com os trabalhos de Fleming. A investigação na área da terapêutica antibacteriana moderna iniciou-se na Alemanha com o desenvolvimento do primeiro composto sintético com atividade antibacteriana de curto espectro, o Salvasan (arsfenamina), por Paul Ehrlich em 1909. Trata-se, na realidade, de um composto sintetizado em laboratório, pelo que não é um produto natural produzido por microrganismos (que é a definição original e mais rigorosa de um antibiótico).[4] Esta descoberta permitiu o tratamento eficaz da sífilis, que era um grande problema de saúde pública na época.[12] Este medicamento, também eficaz no combate a outras infeções por espiroquetas, já não é utilizado atualmente.
Mais tarde, Alexander Fleming (1881-1955), um médico britânico, estava a cultivar uma bactéria (Staphylococcus aureus) numa placa de ágar, que foi acidentalmente contaminada por esporos de bolor. Fleming reparou que o meio de cultura em redor do bolor estava livre de bactérias e começou a investigar a causa. Fleming já tinha trabalhado nas propriedades antibacterianas da lisozima e, graças a isso, conseguiu interpretar corretamente o que viu: o fungo estava a segregar algo que inibia o crescimento da bactéria. Embora não tenha conseguido purificar o material obtido (o anel principal da molécula não era estável com os métodos de purificação que utilizou), publicou a sua descoberta. Como o fungo era do género Penicillium (especificamente Penicillium notatum), chamou ao produto penicilina.
Mais de 10 anos depois, Ernst Boris Chain e Howard Walter Florey deram continuidade ao trabalho de Fleming e produziram uma forma purificada de penicilina. Um antigo aluno de Fleming, Cecil George Paine, realizou as primeiras experiências clínicas com penicilina em recém-nascidos com oftalmia neonatal, tendo sido bem-sucedida em 1930.[13] Paine não publicou estes resultados, Chain e Florey publicaram-nos posteriormente. Os três investigadores, Fleming, Chain e Florey, partilharam oPrémio Nobel da Medicina em1945. Em1939,René Dubos isolou agramicidina, um dos primeiros antibióticos fabricados comercialmente, utilizado e indicado no tratamento de feridas eúlceras.[14] Devido à necessidade imperiosa de tratar infeções provocadas por feridas durante aSegunda Guerra Mundial, muitos recursos foram investidos na investigação e purificação da penicilina, e uma equipa liderada por Howard Florey conseguiu produzir grandes quantidades do ingrediente ativo puro em1940. Os antibióticos rapidamente se tornaram amplamente utilizados a partir de1943.
A descoberta dos antibióticos, bem como aanestesia e a adoção de práticas higiénicas pelos profissionais de saúde (por exemplo, lavagem das mãos e utilização de instrumentos estéreis), revolucionou aassistência médica e tornou-se um dos grandes avanços na história da saúde. Os antibióticos são frequentemente designados por "balas mágicas", termo utilizado por Ehrlich, porque têm como alvomicrorganismos sem causar danos aohospedeiro.[12]
Uma vez que os antibióticos atuam numa grande variedade de bactérias, os seus mecanismos de ação diferem de acordo com as características vitais de cada organismo e, em geral, atacam alvos inexistentes nas células dosmamíferos.
Alguns antibióticos exercem a sua função em regiões intracelulares eorganelos; são, portanto, ineficazes em bactérias que contêm umaparede celular, a não ser que seja possível inibir a síntese desta estrutura externa, presente em muitas bactérias, mas não emanimais. Muitos antibióticos têm como objetivo bloquear a síntese, exportação, organização ou formação da parede celular, especificamente as ligações cruzadas dopeptidoglicano, o principal componente da parede celular, sem interferir com os componentes intracelulares.[15] Isto permite que a composição intracelular do microrganismo seja alterada através dapressão osmótica. Como a maquinaria intracelular se mantém intacta, esta aumenta a pressão interna sobre a membrana ao ponto de esta ceder, o conteúdo celular ser libertado para o exterior e a bactéria morrer. Permitem também a entrada de outros agentes antimicrobianos que não conseguem atravessar a parede celular.[4] Alguns exemplos clássicos são:
bacitracina: do grupo dospeptídeos, inibe o transportadorlípido do peptidoglicano para o exterior da célula.
penicilina: do grupo dosbeta-lactâmicos, inibe a transpeptidação, reação em que são produzidas ligações cruzadas na parede celular e bloqueia os inibidores daautolisina.
cefalosporinas: outro tipo de molécula que inibe a transpeptidação, ligando-se às proteínas PBP, envolvidas na última fase da formação da parede celular.
Certos antibióticos podem, direta ou indiretamente (ao inibirem a síntese de constituintes), danificar a integridade damembrana plasmática das bactérias e de certosfungos. Por exemplo, aspolimixinas produzidas pelaPaenibacillus polymyxa são antibióticos que actuam comosurfactantes oudetergentes que reagem com oslípidos da membrana celular bacteriana. Isto afeta a permeabilidade da membrana. Os elementos hidrossolúveis e alguns que são tóxicos para o germe podem, portanto, entrar no interior da célula sem restrição.[15] AGramicidina A forma poros ou canais nasbicamadas lipídicas.
Acção sobre os ácidos nucleicos (ADN e ARN) e proteínas
Alguns antibióticos actuam bloqueando a síntese deADN,ARN,ribossomas,ácidos nucleicos ouenzimas que participam na síntese deproteínas e, como resultado, formam-se proteínas defeituosas.[4] Amitomicina é um composto com uma estrutura assimétrica, que se liga às hélices de ADN e inibe ou bloqueia a expressão da enzimaADN polimerase e, por conseguinte, areplicação do ADN e a montagem de proteínas. Aactinomicina tem um mecanismo de ação semelhante ao da mitomicina, mas é uma molécula simétrica.
Assulfamidas são análogos estruturais dasmoléculas biológicas e assemelham-se a moléculas normalmente utilizadas pelacélula alvo. Com a utilização destas moléculas farmacológicas, as vias metabólicas do microrganismo são bloqueadas, provocando uma inibição na produção de bases azotadas e, por fim, a morte celular.
As quinolonas e as fluoroquinolonas atuam sobre enzimas bacterianas, como as DNAgirases etopoisomerases responsáveis pela topologia dos cromossomas, alterando o controlo celular sobre a replicação bacteriana e produzindo uma alteração na leitura da mensagem genética.
Aproximadamente metade dos antibióticos atua inibindo os ribossomas bacterianos, as organelas responsáveis pela síntese proteica, que são diferentes em termos de composição e tamanho dos ribossomas dos mamíferos. Alguns exemplos incluem osaminoglicosídeos (ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do ribossoma bacteriano), astetraciclinas (bloqueiam a ligação do aminoacil-tRNA ao complexomRNA-ribossoma), aeritromicina (liga-se especificamente à porção 50S dos ribossomas bacterianos) e a [[doxiciclina].[15]
De acordo com a sua estrutura química, podem ser classificados como: aminoglicosídeos, ansamicinas, carbazefem, carbapenémicos, cefalosporinas, glicopeptídeos, macrolídeos, monobactamas, penicilinas, polipeptídeos, quinolonas, sulfonamidas, tetraciclinas e outros.
Os antibióticos, também conhecidos como antimicrobianos, podem ser classificados de diversas formas. A maior utilidade da classificação dos antibióticos é a de permitir uma melhor compreensão das características dos fármacos.[16] Sendo assim, podemos encontrar antibióticos classificados em bactericidas e bacteriostáticos, dependendo se ofármaco causa diretamente a morte das bactérias ou se apenas inibe sua replicação, respectivamente. Na prática, esta classificação se baseia no comportamento do antibióticoin vitro e ambas as classes podem ser eficazes no tratamento de uma infeção.[17]
Bactericida para bactériasgram-positivas e gram-negativas, usada empiricamente devido ao seu amplo espectro de ação. (Nota:MRSA resistente a esta classe.) Imipenem é combinado com a cilastatina para reduzir a toxidade renal. Ertapenem possui melhor atividade contraenterobactérias.[21]
Como as penicilinas, as cefalosporinas possuem um anel betalactâmico, sendo então classificadas como antibióticos bactericidas.Cocos Gram-positivos,Escherichia coli eKlebsiella.
As cefalosporinas são geralmente empregadas no tratamento de infeções por micro-organismos resistentes a outros antibióticos betalactâmicos e também na profilaxia prévia à cirurgias ortopédicas e abdominais.
Irritação cutânea, alterações de funções hepáticas. Seguro para grande parte dos pacientes alérgicos àpenicilina.[21]
Igual que los otros beta lactamáticos: disrompen la síntesis depeptidoglicano, una capa de laparede celular. Preferencia por laenzimaPBP-3 de bacterias Gram negativas.[21]
Infeções do trato urinário,prostatites bacterianas,diarreia causada por infeções bacterianas, infeções pormycoplasma,gonorreia. Pouca atividade frente a organismos anaeróbios.[21]
Náusea (raro), pode ocasionar acúmulo deteofilina quando administrado conjuntamente.[21]
Inibe atopoisomerase, ADN girase e outras enzimas bacterianas, inibindo suas replicações e a transcrição de ADN.
Em resumo, podemos também dividir os antibióticos em três grandes classes, de acordo com seu mecanismo de ação: Antibióticos que agem sobre a parede microbiana, Antibióticos que agem sobre a síntese proteica e Antibióticos com outros mecanismo de ação.
A resistência antibiótica é a capacidade dosmicrorganismos de resistir aos efeitos de um antibiótico ou antimicrobiano. O uso inadequado de antibióticos conduz ao aparecimento de resistências, tornando os agentes antimicrobianos menos eficazes.[29] A resistência pode ser adquirida via:transformação,conjugação,transdução emutação.
Segundo aOrganização Mundial de Saúde, mais de 50% dos antibióticos sãoprescritos de forma inadequada,[30] o que vem causando resistência à ação dos medicamentos. Em um encontro de especialistas, realizado emmarço de 2012 naDinamarca, a diretora-geral daOMS,Margaret Chan alertou para o desafio que isso representa para os países em desenvolvimento, que são os principais afetados por diversas enfermidades. "Muitos países estão incapacitados pela falta de infra-estrutura, incluindo laboratórios, diagnósticos, confirmação de qualidade, capacidade de regulação, monitoramento e controle sobre a obtenção e a utilização de antibióticos", diz Chan.[31]
Para evitar o uso indiscriminado de antibiótico pela população e conter o avanço dos casos de contaminação porsuperbactérias começaram a valer novas regras a partir de 28 de novembro de 2010 para a venda de antibióticos nas farmácias e drogarias brasileiras (resolução RDC 44 daAgência Nacional de Vigilância Sanitária[32]). Os medicamentos só podem ser vendidos com a apresentação de duas vias da receita médica, sendo que a 2° via ficará com o estabelecimento e a 1° com o consumidor. A regra vale atualmente para 93 tipos de substâncias antimicrobianas que compõem todos os antibióticos registrados no Brasil. Estão de fora da lista os antibióticos usados exclusivamente em hospitais.[33]
EmPortugal, os antibióticos são classificados comomedicamentos sujeitos a receita médica (MSRM). Órgão regulador e fiscalizador é oinstituto públicoInfarmed.[34][35] A legislação portuguesa prevê penalidades semelhantes às leis brasileiras, entre outras definidas no Decreto-Lei nº 48547 de 1968 que regulamenta o exercício da atividade farmacêutica[36] — mesmo assim, a venda ilegal de antibióticos sem receita médica é, como no Brasil, problemática.[37]
ADireção-Geral da Saúde doMinistério da Saúde considera a resistência aos antibióticos"uma das maiores ameaças à Saúde Pública" atuais. Portugal é um dos países daEuropa com taxas elevadas de resistência aos antibióticos.[37] OPrograma Nacional de Prevenção das Resistências aos Antimicrobianos (PNPRA), introduzido no âmbito doPlano Nacional de Saúde 2004-2010[38] e concretizado em novembro de 2009 prevê diminuir até 2015, a nível nacional, as resistências aos antibimicrobianos estimulando o uso racional dos antibióticos e monitorizando as resistências através da implementação de um sistema informático de vigilância, entre outros.[39]
O primeiro antibiótico identificado pelo homem foi apenicilina.Alexander Fleming, médico microbiologista doSt. Mary's Hospital, deLondres,[40] já vinha há algum tempo pesquisando substâncias capazes de matar ou impedir o crescimento de bactérias nas feridas infectadas, pesquisa justificada pela experiência adquirida naPrimeira Grande Guerra 1914 - 1918, na qual muitos combatentes morreram em consequência da infecção em ferimentos mal-tratados por falta de um tratamento adequado.
Em 1928 Fleming desenvolveu pesquisas sobreestafilococos, quando descobriu a penicilina. A descoberta dapenicilina deu-se em condições muito peculiares, graças a uma sequência de acontecimentos imprevistos e surpreendentes.
No mês de agosto de 1928 Fleming tirou férias e, por esquecimento, deixou algumas placas com culturas de estafilococos sobre a mesa, ao invés de guardá-las na geladeira ou inutilizá-las, como seria natural. Ao retornar ao trabalho, em setembro do mesmo ano, observou que algumas das placas estavam contaminadas commofo, fato este relativamente frequente. Colocou-as então, em uma bandeja para limpeza e esterilização comlisol. Neste exato momento entrou no laboratório um seu colega, Dr. Pryce, e lhe perguntou como iam suas pesquisas. Fleming apanhou novamente as placas para explicar alguns detalhes ao seu colega sobre as culturas de estafilococos que estava realizando, quando notou que havia, em uma das placas, um halo transparente em torno do mofo contaminante, o que parecia indicar que aquele fungo produzia uma substância bactericida. O assunto foi discutido entre ambos e Fleming decidiu fazer algumas culturas do fungo para estudo posterior.
O fungo foi identificado como pertencente ao gêneroPenicillium, de onde deriva o nome da penicilina dado à substância por ele produzida. Fleming passou a empregá-lo em seu laboratório para selecionar determinadas bactérias, eliminando das culturas as espécies sensíveis à sua ação.
Foi o primeiro teste de reação penicilínica realizado em laboratório. Por outro lado, a descoberta de Fleming não despertou inicialmente maior interesse e não houve a preocupação em utilizá-la para fins terapêuticos em casos de infecção humana até a eclosão daSegunda Guerra Mundial, em 1939. Nesse ano e em decorrência do próprio conflito, a fim de evitarem-se baixas desnecessárias, foram então ampliadas as pesquisas a respeito da penicilina e seu uso humano.
Em 1940,Sir Howard Fleorey eErnst Chain, daUniversidade de Oxford, retomaram as pesquisas de Fleming e conseguiram produzir penicilina com fins terapêuticos em escala industrial, inaugurando uma nova era para a medicina denominada a era dos antibióticos.
Alguns anos mais tarde,Ronald Hare, colega de trabalho de Fleming, tentou, em vão, "redescobrir" a penicilina em condições semelhantes às que envolveram a descoberta de Fleming. Após um grande número de experiências verificou-se que a descoberta da penicilina só tornou-se possível graças a uma série inacreditável de coincidências, que foram:
O cogumelo que contaminou a placa, como se demonstrou posteriormente, é um dos três melhores produtores de penicilina dentre todas as espécies do gêneroPenicilium;
O cogumelo contaminante teria vindo pela escada do andar inferior, onde se realizavam pesquisas sobre fungos;
O crescimento do cogumelo e dos estratococos se fez rapidamente, condição para se evidenciar a lise bacteriana;
No mês de Agosto daquele ano, em pleno verão, uma inesperada onda de calor em Londres, que proporcionou a temperatura ideal ao crescimento lento da cultura;
A providencial entrada do Dr. Pryce no Laboratório permitiu que Fleming reexaminasse as placas contaminadas e observasse o halo transparente em torno do fungo, antes de sua inutilização.
Apesar de todas essas felizes coincidências, se Fleming não tivesse a mente preparada e avançada não teria valorizado ou mesmo notado o halo transparente em torno do fungo e descoberto apenicilina.
↑"βιοτικός" en Liddell and Scott. An Intermediate Greek-English Lexicon. Oxford. Clarendon Press. 1889.
↑Antibióticos; Dicionário da Língua Portuguesa com Acordo Ortográfico [em linha]. Porto: Porto Editora, 2003-2015. [consult. 2015-03-14 23:47:01]. Disponível na Internet:infopedia.pt
↑Pelczar, M.J., Chan, E.C.S. and Krieg, N.R. (1999) “Host-Parasite Interaction; Nonspecific Host Resistance”, In: Microbiology Conceptsand Applications, 6th ed., McGraw-Hill Inc., New York, U.S.A. pp. 478-479.
↑abcdFor common Uses and possible side effects reference is: Robert Berkow (ed.)The Merck Manual of Medical Information. Pocket (setembro de 1999),ISBN0-671-02727-1.
↑Rich M, Ritterhoff R, Hoffmann R (dezembro de 1950). «A fatal case of aplastic anemia following chloramphenicol (chloromycetin) therapy.».Ann Intern Med.33 (6): 1459–67. 14790529 !CS1 manut: Nomes múltiplos: lista de autores (link)
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