Począwszy odsekularyzacji zakonu krzyżackiego w Prusach (1525) zakon inflancki zaczął upadać. Sprzyjało temu nastawienie szlachty inflanckiej, która przyszłość swego kraju upatrywała w połączeniu z Rzecząpospolitą. Po zawarciu przezIwana IV Groźnego paktu z wielkim mistrzem zakonuHenrykiem von Galenem (co było próbą wyłączenia inflanckiej opozycji politycznej z konfliktu moskiewsko-litewskiego) w Inflantach doszło do rozruchów[1].
W1557Zygmunt II August podjął decyzję o ingerencji w sprawy wewnętrzne tego kraju i zorganizował wyprawę zbrojną przeciw zakonowi, która zaowocowała wymuszeniem przymierza przeciw Moskwie –14 września 1557 r. wPozwolu mistrz zakonuJohann Wilhelm von Fürstenberg podpisał tzw.układ pozwolski, w którym zakon zobowiązywał się do sprzyjania Litwie i przyłączenia jego ziem do Rzeczypospolitej[2].
Car Iwan IV Groźny zareagował aneksją (1558)Dorpatu iNarwy[3]. Po zdobyciu portu w Narwie Rosja uruchomiła stały szlak handlowy, zwany żeglugą narewską, którą Polacy wytrwale zwalczali. Wkrótce do wojny przystąpili też inni pretendenci do spadku po zakonie inflanckim, a mianowicie Dania, która zajęłaOzylię (1560), i Szwecja, która opanowałaRewel (1561)[4].
Nowy wielki mistrz –Gotthard Kettler – postanowił oddać się pod opiekę Rzeczypospolitej Obojga Narodów. Zawarty28 listopada 1561 r.pakt wileński przewidywał sekularyzację zakonu oraz oddanie w lenno księstwaKurlandii iSemigalii Kettlerowi, który przeszedł naprotestantyzm.Rygę i resztę Inflant oddano Rzeczypospolitej[5].
Taki stan rzeczy nie zadowolił ani Moskwy, ani Szwecji. W rezultacie doszło do wybuchu „północnej wojny siedmioletniej” (I wojna północna), sprzymierzenia Szwecji z Rosją i Polski z Danią (1563) iLubeką. Kiedy armia Iwana Groźnego zajęłaPołock i obszar Litwy na północ odDźwiny, stało się jasne, że wojny nie da się utrzymać na obszarze Inflant. Gdy na tronie Szwecji zasiadłJan III, skoligacony z Jagiellonami przez żonę,Katarzynę, doszło do nagłego odwrócenia sojuszy.
W 1568 r. doszło do radykalnej zmiany sprzymierzeńców – Polska weszła w sojusz ze Szwecją, a Moskwa z Danią. Po nieudanych próbach uzyskania przewagi, oba obozy sojusznicze zdecydowały się na rokowania pokojowe.13 grudnia1570 roku Szwecja, Dania i Polska zawarłypokój w Szczecinie. W jego rezultacie Polska i Litwa zachowały południową część Inflant (z Rygą), Szwecji przypadła Estonia, a Danii okoliczne wyspy (z Ozylią).
W1577 roku car Iwan IV najechał polskie i szwedzkie ziemie Inflant, zajmując większość obszaru, poza Rygą i Rewlem. Odpowiedzią polską były trzy wyprawy wojenneStefana Batorego, w czasie których zdobył on Połock,Newel,Uświat,Wielkie Łuki i inne miasta, a także oblegałPsków.
Te działania skłoniły cara do zawarcia dziesięcioletniegorozejmu w Jamie Zapolskim (1582), a ich pośrednim skutkiem był zwrot zagrabionych ziem inflanckich i litewskich. Po rozejmie z Moskwą w 1582 r. Inflanty zostały podzielone na trzy województwa:dorpackie,wendeńskie iparnawskie.
Rosja przegrała także wojnę ze Szwecją, w jej wyniku tracąc na skutektraktatu pliuskiego (1583) wywalczony wcześniej dostęp doBałtyku.
W wyniku długotrwałych działań wojennych na obszarze Inflant pod koniec XVI w. przeszły one na własność trzech państw: Szwecji, Danii (wyspaOzylia) i Polski. Wojny inflanckie nie doprowadziły jednak do ostatecznego rozwiązania kwestii własności tamtejszych ziem. Powojnach szwedzkich zaJana Kazimierza Polska utraciła na mocypokoju oliwskiego w1660 roku 4/5 obszaru Inflant odstąpionych Szwecji, a nazywanych odtąd Inflantami szwedzkimi. Reszta obszaru, zwanaInflantami polskimi, stanowiąca obszar dawnego powiatu dyneburskiego, z miastemDyneburg pozostała przy Polsce doI rozbioru Polski.
