Urodził się wChipping Norton[7] w hrabstwieOxfordshire[8][9] wAnglii w Wielkiej Brytanii. Dorastał z dwiema młodszymi siostrami – Gillian i Leigh – wNowym Jorku, naBrooklynie. Ze strony ojca Wentwortha E. Millera II,prawnika i absolwentaUniwersytetu Yale, ma pochodzenieafroamerykańskie,jamajskie, angielskie, niemieckie, polskie, żydowskie iczirokeskie[10]. Natomiast ze strony matki Roxann, nauczycielki edukacji specjalnej (także absolwentki Uniwersytetu Yale), ma korzenie rosyjskie, francuskie, holenderskie oraz syryjsko-libańskie[11][12].
W 1990 ukończył Quaker Valley High School wPensylwanii[13]. Po ukończeniu studiów literatury angielskiej na prestiżowymUniwersytecie w Princeton (1995), podróżował po świecie ze śpiewającąa cappella grupą The Princeton Tigertones[14].
W 1995 przeprowadził się doLos Angeles, by spróbować swoich sił jako aktor, ale przez kilka lat nie udało mu się zagrać w żadnym filmie. Po udziale w serialuBuffy – postrach wampirów (Buffy, the Vampire Slayer, 1998), debiutował na dużym ekranie roląParysa wadaptacji filmowej szekspirowskiej sztukiRomeo i Julia (Romeo and Juliet, 2000). Potem wystąpił w popularnym serialuNBCOstry dyżur (ER, 2000) oraz miniserialufantasyHallmark/RTLDinotopia (2002). Przełomem stał się występ u bokuAnthony’ego Hopkinsa iNicole Kidman w melodramaciePiętno (The Human Stain, 2003).
Rolę wychowanka najlepszych szkół, inżyniera o doskonałej opiniiMichaela Scofielda, który napadł na bank tylko po to, by zostać skazanym na karę pozbawienia wolności i uratować brata, otrzymał na tydzień przed początkiem zdjęć do serialuFox NetworkSkazany na śmierć (2005–2009, 2017). Dzięki tej roli zyskał dużą popularność, a w 2006 był nominowany do nagrodyZłotego Globu iSaturna.
Wystąpił w teledyskach do piosenek: „We Belong Together” (2005) i „It's Like That” (2005)Marii Carey[15]. Wystąpił również w reklamie auta markiChevrolet Cruze.
W 2013, pod nazwiskiem Ted Foulke, debiutował jako scenarzysta. Na podstawie scenariusza jego autorstwa thrillerStoker wyreżyserowałPark Chan-wook.
Odmówił zostania gościem honorowym Międzynarodowego Festiwalu Filmowego wPetersburgu ze względu na antygejowskie przepisy wprowadzone w Rosji przez rządWładimira Putina:
Jako osoba, która w przeszłości z radością odwiedzała Rosję, jak również posiadająca częściowo rosyjskie korzenie, chciałbym przyjąć [Pani zaproszenie]. Jednak jako gej muszę odmówić. Jestem głęboko zaniepokojony postawą rosyjskiego rządu wobec homoseksualnych kobiet i mężczyzn. Sytuacja taka jest nie do zaakceptowania, nie mogę więc z czystym sumieniem uczestniczyć w wydarzeniu organizowanym w kraju, w którym ludziom takim jak ja systematycznie odmawia się podstawowych praw do otwartego okazywania miłości[19][20].