W wieku trzech lat rozpoczęła treningi gry w tenisa pod okiem ojca[10]. Gdy miała siedem lat, zaczęła startować w lokalnych rozgrywkach[11]. Po jakimś czasie ojciec zaprzestał zgłaszania jej na juniorskie turnieje, chcąc uchronić córkę od emocjonalnej presji[12].
W listopadzie 1995 rozpoczęła profesjonalną karierę zawodową meczem przeciwkoAnne Miller rozgrywanym wQuebecu[13]. Kolejny mecz rozegrała dopiero w marcu 1997 podczasIndian Wells Masters[14], z którego odpadła w pierwszej rundzie spotkań singlowych po przegranej zAlexią Dechaume-Balleret oraz wraz z siostrą Venus dotarła do ćwierćfinału konkursu deblowego[15]. Rok 1997 zakończyła na 99. miejscu w rankinguWTA[16]. W 1998 rozegrała swój pierwszy turniej wieloszlemowy, grając wAustralian Open 1998[17].
Z siostrą Venus zdobyła złoty medal w grze deblowej naLIO 2000 w Sydney[18]. Rok 2000 zakończyła na szóstym miejscu rankingu WTA[19]. W 2001 została wybuczana z powodów rasistowskich podczasIndian Wells Masters w trakcie finałowego meczu przeciwkoKim Clijsters; rozczarowana postawą kibiców i organizatorów od tamtej pory jawnie bojkotuje ten konkurs[20].
Od czerwca 2002 do sierpnia 2003 zajmowała pierwsze miejsce w rankingu WTA. Na koniec 2003 zajmowała trzecie miejsce w tym rankingu. W grze podwójnej wygrała 11 turniejów, w tym 6 wielkoszlemowych. Z powodu kontuzji kolana nie występowała od zwycięskiego Wimbledonu latem 2003 aż do marca 2004[21].
W kwietniu 2004 powróciła do rozgrywek, startując w turnieju wMiami, w którego finale pokonałaJelenę Diemientjewą[22]. Dotarła do finału naWimbledonie 2004, jednak w decydującym meczu uległaMarii Szarapowej[22], z którą przegrała również w finaleMasters 2004. W finale Australian Open 2005 pokonała liderkę rankingu światowegoLindsay Davenport[23] i awansowała na drugie miejsce rankingu WTA.
Wygrana w Australian Open 2005 to najlepsze jej osiągnięcie tego sezonu. Nękana kontuzjami, wycofywała się z kolejnych turniejów lub przegrywała we wczesnych fazach z mało znanymi zawodniczkami[24]. WParyżu (turniej halowy w lutym) poddała walkowerem mecz przeciwkoDinarze Safinie, kilka tygodni później skreczowała w półfinale wDubaju zJeleną Janković przy stanie 0:6, 3:4. WMiami uległa siostrzeVenus, a na turnieju w Amelia Island po raz kolejny skreczowała, tym razem zSilvią Fariną. WRzymie przegrała zFrancescą Schiavone, a w trzeciej rundzieWimbledonu 2005 zJill Craybas. W czwartej rundzie US Open zdecydowanie znów uległa Venus. Sezon zakończyła wPekinie, przegrywając w drugiej rundzie zSun Tiantian.
W tym okresie przeszładepresję, dlatego na kilka miesięcy zawiesiła karierę sportową i rozpoczęła terapię u psychologa[25].
Jej ostatni turniej w sezonie toUS Open 2006, gdzie bez straty seta doszła do czwartej rundy (pokonującLourdes Dominguez-Lino, Danielę Hantuchovą iAnę Ivanović), a tam uległa najwyżej rozstawionejAmélie Mauresmo[29]. W klasyfikacji końcoworocznej rankingu WTA na 2006 zajmowała 94. miejsce[30].
Na początku 2007 wystartowała w turnieju wHobart, gdzie po pokonaniu dwóch rywalek przegrała w ćwierćfinale zSybille Bammer 3:6, 7:5, 6:3[31]. Następnie jako nierozstawiona zawodniczka zaczęła grę wAustralian Open 2007; w pierwszej rundzie pokonałaMarę Santagelo (32. w rankingu WTA), w kolejnych wygrała z:Anne Kremer,Nadią Pietrową (WTA: 6),Jeleną Janković (WTA: 11) iSzachar Pe’er (WTA: 17), dzięki czemu dotarła do półfinału, w którym pokonałaNicole Vaidišovą (WTA: 12), a w finale wygrała z Mariją Szarapową (WTA: 2) 6:1, 6:2[32]. Następnie zwyciężyła w finale turnieju w Miami zJustine Henin oraz dotarła do finału rozgrywek w Moskwie, w którym przegrała zJeleną Diemientjewą[33].
Po wycofaniu się z turniejów w Paryżu, Antwerpii i Dubaju wystąpiła wBangalore, gdzie została rozstawiona z numerem trzecim. Po wolnej pierwszej rundzie, w drugiej pokonałaCipporę Obziler 7:5, 6:0, w ćwierćfinale ograłaAnastasiję Rodionową 6:1, 6:4, a w półfinale po raz 15. zmierzyła się z siostrą, Venus, z którą po ponad dwóch godzinach walki wygrała 6:3, 3:6, 7:6, mimo że w trzecim secie broniła piłki meczowej. W finale rozgrywek w Bagalore zrewanżowała sięPatty Schnyder za dwie ubiegłoroczne porażki, zwyciężając 7:5, 6:3 i tym samym sięgnęła po 29. tytuł w karierze.
Kolejnym jej startem był turniejSony Ericsson Open wMiami. Rozstawiona z numerem ósmym miała pierwszą rundę wolną, w drugiej pokonałaEdinę Gallovits 6:1, 6:2, w trzeciej – mimo wyniku 6:7, 0:3 – wygrała zFlavią Pennettą 6:7(6), 6:3, 6:2. W meczu o ćwierćfinał bez problemów ograłaKaię Kanepi 6:3, 6:3. W szlagierowym ćwierćfinale miało dojść do rewanżu za ubiegłoroczny finał tego turnieju zJustine Henin, jednak Amerykanka wygrała 6:2, 6:0. W półfinale wygrała zeSwietłaną Kuzniecową 3:6, 7:5, 6:3. W finale po dramatycznym spotkaniu pokonała Jelenę Janković 6:1, 5:7, 6:3 i po raz piąty triumfowała w turnieju. Tym samym wyrównała rekordSteffi Graf, która w Miami wygrywała w latach 1987–1988 i 1994-1996.
W turniejuFamily Circle Cup, rozgrywanym na amerykańskim kortach ziemnych wCharleston, rozpoczęła od łatwego zwycięstwa w drugiej rundzie, po wolnej pierwszej, nadGiselą Dulko 6:3, 6:4. W trzeciej po stracie pierwszego seta 4:6 zKatariną Srebotnik dwa kolejne wygrała 6:3, 6:4 i w walce o półfinał zmierzyła się zMariją Szarapową. Po dramatycznym meczu – trwającym dwie i pół godziny – zwyciężyła 7:5, 4:6, 6:1. W półfinale mimo prowadzeniaAlizé Cornet 1:4, zdołała wygrać 7:5, 6:3. W meczu o tytuł pokonała 6:4 3:6 6:3Wierę Zwonariową, która wcześniej wyeliminowałaJelenę Janković,Jelenę Diemientjewą iMarion Bartoli, sięgając tym samym po trzecie turniejowe zwycięstwo w 2008.
Kolejne występy nie przyniosły jej już takich sukcesów – odpadła w ćwierćfinale turnieju wBerlinie z RosjankąDinarą Safiną 6:2 1:6 6:7(5), poza tym oddała walkowerem ćwierćfinałowy mecz wRzymie na korzyść FrancuzkiAlizé Cornet, a na kortachRolanda Garrosa doszła tylko do trzeciej rundy, przegrywając w niej zKatariną Srebotnik 4:6 4:6.
Czwartym wygranym turniejem w sezonie był wielkoszlemowyUS Open. W trwającym prawie dwie i pół godziny ćwierćfinale pokonała swoją starszą siostręVenus Williams 7:6(6), 7:6(7)[38], mimo że w obu setach to Venus miała więcej piłek na wygranie partii. W półfinale pokonała RosjankęDinarę Safinę 6:3, 6:2, a w finale 6:4, 7:5Jelenę Janković[39], dla której był to pierwszy finał turnieju wielkoszlemowego w karierze. Dzięki wygranej Williams awansowała napierwsze miejsce w rankinguWTA, wyprzedzającAnę Ivanović i Jelenę Janković[40]. Pobiła tym samym rekord długości nieobecności na miejscu liderki rankingu – pięć lat i jeden miesiąc[41].
Na początku nowego sezonu wystąpiła wSydney. Rozstawiana z jedynką Serena w ćwierćfinale, broniąc dwóch piłek meczowych, pokonałaCaroline Wozniacki 6:7,6:3,7:6. Półfinałowy mecz przegrała zJeleną Diemientjewą 3:6,1:6.
W półfinaleDubai Tennis Championships przegrała zVenus Williams. W Miami, broniąc tytułu wywalczonego rok wcześniej, odpadła w finale po słabym meczu zWiktoryją Azarenką, wcześniej pokonunąc w czwartej rundzieZheng Jie 7:5,5:7,6:3, w ćwierćfinaleLi Nę 4:6, 7:5, 6:2, a w półfinaleVenus Williams 6:4, 3:6, 6:3. W związku z nieobronieniem tytułu spadła z pierwszego miejsca w rankingu.
Słabą formę pokazywała podczas turniejów na kortach ziemnych. Dotarła do drugiej rundy wRzymie i pierwszej wMadrycie. Z kolei naFrench Open przegrała w ćwierćfinale z późniejszą mistrzynią turnieju,Swietłaną Kuzniecową.
WUS Open 2009 rozstawiona z numerem 2 dotarła zgodnie z oczekiwaniami do półfinału, gdzie niespodziewanie i niesportowo przegrała w dwóch setach zKim Clijsters: serwując przy stanie 4:6, 5:6, 15–30, straciła ostatnie dwa punkty bez wprowadzenia piłki na trajektorię. Sędzia liniowa wywołała błąd stóp, co tak rozwścieczyło Williams, że podeszła do narożnika i wygrażała sędziemu, w następstwie czego otrzymała drugie ostrzeżenie (pierwsze dotyczyło złamania rakiety), a tym samym punkt karny, co przy meczbolu oznaczało koniec spotkania[42].
Sezon 2010 zaczęła od występu w turnieju wSydney, gdzie awansowała do finału po bardzo ciężkim półfinale zAravane Rezaï, w finale przegrała zJeleną Diemientjewą 3:6, 2:6. NaAustralian Open jechała jako obrończyni tytułu. w I rundzie wygrała zUrszulą Radwańską 6:2, 6:1. W następnym meczu spotkała się zPetrą Kvitovą wygrywając takim samym wynikiem. W III rundzie spotkała się zCarla Suárez Navarro, gdzie wygrała 6:3, 6:0. W IV rundzie spotkała się z faworytką gospodarzy zSamantha Stosur i wygrała 6:4, 6:2. W ćwierćfinale przegrywała już 4:6, 0:4, ale wygrała 4:6, 7:6, 6:2 zWiktoryją Azaranką. W półfinale spotkała się z ChinkąLi Na wygrywając 7:6, 7:6. W finale wygrała zJustine Henin 6:4, 3:6, 6:2. W tym samym turnieju w parze zVenus Williams wygrały również turniej deblowy. W czasie turnieju Australian Open doznała kontuzji, która wykluczyła ją z turnieju wDubaju,Indian Wells iMiami. Serena zapowiedziała swój powrót na turniej wRzymie. Kolejny start weFrench Open nie przyniósł większych sukcesów w grze pojedynczej, Serena odpadła w ćwierćfinale przegrywając z Samantha Stosur 2:6, 7:6, 6:8. W deblu odniosła Serena wraz z siostrą Venus Williams zwycięstwo, pokonały w finaleKveta Peschke iKatarina Srebotnik. Tym samym, Amerykanki zdobyły niekalendarzowego Wielkiego Szlema. Na trawiastych kortachWimbledonu pokonując m.in.Anna Czakwetadze,Dominika Cibulková,Mariję Szarapową, Li Na,Petre Kvitovą dotarła do finału w którym wygrała zWierą Zwonariową 6:3, 6:2. Musiała zrezygnować z występu w czwartym wielkoszlemowym turnieju w sezonie –US Open – z powodu urazu prawej stopy, którego nabawiła się 7 lipca (tuż po zakończeniu turnieju w Wimbledonie) w Monachium. Otóż podczas wizyty w restauracji nastąpiła na rozbite szkło i zraniła stopę na tyle poważnie, że wymagało to interwencji chirurgicznej, a w konsekwencji wyeliminowało ją ze wszystkich (po Wimbledonie) letnich turniejów na kortach twardych, w tym z US Open.
W styczniu, z powodu przedłużającej się rehabilitacji po zranieniu prawej stopy doznanym w lipcu 2010, wycofała się z udziału wPucharze Hopmana i pierwszym turnieju wielkoszlemowym –Australian Open, w którym miała bronić tytułu oraz nie wystąpiła weFrench Open 2011.
W kwietniu, zwyciężając w turnieju wCharleston, zdobyła czterdziesty tytuł singlowy. W finale pokonałaLucie Šafářová wynikiem 6:0, 6:1[43]. W maju zwyciężyła w turnieju Premier Mandatory wMadrycie. W finale pokonałaWiktoryję Azarankę 6:1, 6:3[44]. W całym turnieju zwyciężyła z trzema liderkami rankingu singlowego WTA – Azarenką, Szarapową oraz Wozniacki.
Na przełomie czerwca i lipca triumfowała w wielkoszlemowymWimbledonie. W pierwszej rundzie pokonałaBarborę Záhlavovą-Strýcovą 6:2, 6:4. Następnie wygrała zMelindą Czink 6:1, 6:4. W trzeciej rundzie pokonałaZheng Jie 6:7(5), 6:2, 9:7. W meczu kolejnej rundy pokonała zawodniczkę z dziką kartą,Jarosławę Szwiedową 6:1, 2:6, 7:5. W ćwierćfinale pokonała obrończynię tytułu,Petrę Kvitovą 6:3, 7:5. W spotkaniu o finał zwyciężyła z liderką rankingu singlowegoWiktoryją Azaranką 6:3, 7:6(6). W meczu finałowym pokonałaAgnieszkę Radwańską 6:1, 5:7, 6:2 i zdobyła swój czternasty wielkoszlemowy tytuł. W grze podwójnej, razem z siostrą Venus, również odniosła triumf. W finałowym pojedynku pokonałyAndreę Hlaváčkovą iLucie Hradecką 7:5, 6:4. Tydzień po zakończeniu Wimbledonu zwyciężyła w turnieju kategorii Premier wStanford. W finale pokonała szczęśliwą przegraną,Coco Vandeweghe, 7:5, 6:3.
W sierpniu zdobyła złoty medal podczassinglowych zawodów organizowanych z okazji XXX Letnich Igrzysk Olimpijskich. W całym turnieju nie straciła żadnego seta, a w finale pokonałaMariję Szarapową wynikiem 6:0, 6:1. Wgrze podwójnej uczestniczyła razem z siostrą Venus. Razem zdobyły trzeci złoty medal igrzysk olimpijskich w rozgrywkach deblowych. W finale pokonały ponownie Andreę Hlaváčkovą i Lucie Hradecką wynikiem 6:4, 6:4.
Swój piętnasty wielkoszlemowy triumf odniosła podczasUS Open. W całym turnieju Amerykanka straciła jednego seta, w finałowym spotkaniu z Wiktoryją Azaranką, wygranym przez Williams 6:2, 2:6, 7:5. We wcześniejszych pojedynkach Williams straciła 19gemów. Dla Amerykanki był to pierwszy trzysetowy mecz na obiektachUSTA Billie Jean King National Tennis Center od2006 roku, gdy w IV rundzie uległa Amélie Mauresmo. Był to także pierwszy trzysetowy finał US Open od 1995 roku[45]. Siostry Williams występowały także wdeblu, ale odpadły w trzeciej rundzie. Podczas kończącego rozgrywki sezonowe kobiet turniejuWTA Championships Serena Williams uzyskała zwycięstwo. W turnieju pokonała Kerber, Li, Azarenkę, Radwańską i Szarapową, a pojedynkach z nimi nie straciła seta. Rok ten zakończyła na trzecim miejscu w rankingu singlowym WTA.
Na początku stycznia zwyciężyła w turnieju wBrisbane. W pierwszej rundzie zwyciężyła z rodaczkąVarvarą Lepchenko 6:2, 6:1. W kolejnym meczu pokonałaAlizé Cornet 6:2, 6:2. W ćwierćfinale wygrała zeSloane Stephens wynikiem 6:4, 6:3. W kolejnym spotkaniu liderka rankingu singlowego,Wiktoryja Azaranka, oddała jej mecz walkowerem. W pojedynku o tytuł pokonałaAnastasiję Pawluczenkową wynikiem 6:2, 6:1. WAustralian Open rozstawiona była z numerem trzecim. W pierwszym spotkaniu pokonałaEdinę Gallovits-Hall bez straty gema. W kolejnej rundzie zwyciężyła zGarbiñe Muguruzą 6:2, 6:0. W trzeciej rundzie pokonałaAyumi Moritę 6:1, 6:3. W czwartej rundzie jej przeciwniczką byłaMarija Kirilenko, z którą wygrała 6:2, 6:0. W meczu o półfinał ulegając Sloane Stephens 6:3, 5:7, 4:6, odpadła z dalszej rywalizacji. WAd-Dausze, gdzie była rozstawiona z numerem drugim, w pierwszej rundzie miała wolny los. W swoim pierwszym spotkaniu pokonałaDarję Gawriłową wynikiem 6:2, 6:1, natomiast w kolejnym meczu wygrała zUrszulą Radwańską 6:0, 6:3. W pojedynku ćwierćfinałowym zwyciężyła zPetrą Kvitovą 3:6, 6:3, 7:5, dzięki czemu zapewniła sobie powrót na pierwsze miejsce w rankingu singlowym WTA Tour w najbliższym notowaniu[46]. W meczu o finał zwyciężyła z Mariją Szarapową 6:3, 6:2, a w spotkaniu mistrzowskim uległa Wiktoryi Azarance 6:7(6), 6:2, 3:6. Z gry wDubaju wycofała się zbyt późno, w związku z czym została na nią nałożona kara w wysokości 50 000 dolarów[47].
W marcu wygrała turniej z cyklu WTA Premier Mandatory wMiami. W turnieju pokonała m.in.Li Na iAgnieszkę Radwańską. W finale zwyciężyła zMariją Szarapową wynikiem 4:6, 6:3, 6:0. W następnym tygodniu wygrała turniej wCharleston. W finale pokonałaJelenę Janković 3:6, 6:0, 6:2. W połowie maja obroniła tytuł zawodów WTA Premier Mandatory wMadrycie. W finale imprezy ponownie pokonała Mariję Szarapową, tym razem wynikiem 6:1, 6:4. Następnie wzięła udział w rywalizacji wRzymie. W meczu mistrzowskim wygrała z Wiktoryją Azaranką 6:1, 6:3. W całym turnieju nie straciłaseta i przegrała tylko 14gemów.
W drugim wielkoszlemowym turnieju w sezonie –French Open – rozstawiona była z numerem pierwszym wgrze pojedynczej. W pierwszych czterech meczach przegrała razem dziesięć gemów. Jedyną zawodniczką, która wygrała z Williams seta w tych zawodach, byłaSwietłana Kuzniecowa, jednak mecz jednak zakończył się zwycięstwem Amerykanki 6:1, 3:6, 6:3. W półfinale Serena Williams pokonałaSarę Errani 6:0, 6:1. W finale zmierzyła się natomiast z Szarapową, którą pokonała dwukrotnie 6:4. Było to jej drugie singlowe zwycięstwo na kortach Wielkiego Szlema w Paryżu. Wgrze podwójnej siostry Williams były rozstawione z numerem dwunastym, a zarazem otrzymałydziką kartę, lecz pierwszy mecz poddaływalkowerem.
NaWimbledonie najwyżej rozstawiona Amerykanka awansowała do czwartej rundy, tracąc w międzyczasie jedenaście gemów. W spotkaniu o ćwierćfinał uległa późniejszej finalistce,Sabine Lisicki, 2:6, 6:1, 4:6. Jej kolejnym turniejem były zawody wBåstad, gdzie triumfowała. W meczu mistrzowskim pokonałaJohannę Larsson 6:4, 6:1.
Okres przygotowujący do US Open rozpoczęła od udziału w turnieju wToronto. Zwyciężyła w nim, pokonując w finaleSoranę Cîrsteę 6:2, 6:0. W następnym tygodniu wzięła udział w turnieju wCincinnati, w którym przegrała w finale z Azaranką 6:2, 2:6, 6:7(6). Wgrze pojedynczej na US Open Amerykanka osiągnęła finał, w którym pokonała Białorusinkę 7:5, 6:7(6), 6:1. W całym turnieju straciła jednego seta. Wgrze podwójnej siostry Williams awansowały do półfinału, eliminując z zawodów m.in. najwyżej rozstawione Errani i Vinci.
W ostatnim w sezonie turnieju rangiWTA Premier Mandatory rozgrywanym wPekinie Amerykanka odniosła zwycięstwo, nie tracąc w całych zawodach ani jednego seta. W meczu mistrzowskim pokonała Jelenę Janković w dwóch setach po 6:2. W kończącym sezonTurnieju Mistrzyń wygrała rywalizację z kompletem zwycięstw. Poprzez zwycięstwo 2:6, 6:3, 6:0 nadLi Na odniosła czwarty triumf w mistrzostwach WTA Tour i jednocześnie jedenaste turniejowe zwycięstwo w sezonie. W 2013 roku Amerykanka zarobiła ponad 12 mln dolarów i zakończyła sezon na pierwszym miejscu w ranking WTA Tour.
Sezon 2014 Amerykanka rozpoczęła od udziału w zawodach wBrisbane. Awansowała w nich do finału, w którym pokonała Wiktoryję Azarankę 6:4, 7:5. NaAustralian Open awansowała do czwartej rundy, w której uległaAnie Ivanović 6:4, 3:6, 3:6. Udział w rozgrywkach wDubaju rozpoczęła od drugiej rundy, w której pokonałaJekatierinę Makarową 7:6(8), 6:0. W ćwierćfinale wygrała zJeleną Janković 6:2, 6:2, natomiast w kolejnym meczu przegrała zAlizé Cornet 4:6, 4:6. W marcu, podobnie jak w poprzednim sezonie, wygrała turniej wMiami. W turnieju pokonała m.in.Angelique Kerber iMariję Szarapową. W finale zwyciężyła zLi Na wynikiem 7:5, 6:1. W całym turnieju przegrała jednego seta – w spotkaniu trzeciej rundy zCaroline Garcią.
Okres gry na nawierzchni ceglanej rozpoczęła wCharleston, gdzie przegrała w drugiej rundzie zJaną Čepelovą 4:6, 4:6. WMadrycie zanotowała ćwierćfinał, w którym mecz przeciwPetrze Kvitovej oddała walkowerem. W następnym tygodniu triumfowała wRzymie. W meczu mistrzowskim pokonałaSarę Errani 6:3, 6:0. NaFrench Open przegrała w drugiej rundzie zGarbiñe Muguruzą 2:6, 2:6. PodczasWimbledonu doszła do trzeciej rundy, w której została wyeliminowana przezAlizé Cornet 6:1, 3:6, 4:6. Williams została pierwszą liderką rankingu WTA, która w trzech imprezach wielkoszlemowych z rzędu nie doszła nawet do ćwierćfinału, notując kolejno: IV rundę Australian Open, II rundę French Open i III rundę Wimbledonu. Udział w turnieju wimbledońskim zakończyła, gdy z powodów zdrowotnych była zmuszona poddać mecz drugiej rundy debla.
Część sezonu rozgrywaną na kortach twardych w Ameryce rozpoczęła od zwycięstwa wStanford, gdzie w finale pokonała Angelique Kerber wynikiem 7:6(1), 6:3. WMontrealu awansowała do półfinału, przegrywając w nim ze swoją siostrą po trzysetowym pojedynku. W następnym tygodniu odniosła triumf wCincinnati, wygrywając w meczu mistrzowskim z Aną Ivanović 6:4, 6:1. Kolejny wygrany turniej zanotowała podczas wielkoszlemowegoUS Open. W finale pokonałaCaroline Wozniacki 6:3, 6:3, a w całym turnieju nie oddała rywalkom w żadnym secie więcej niż trzech gemów.
Udział w zawodach wWuhanie zakończyła na meczu drugiej rundy z Alizé Cornet, w którym skreczowała przy stanie 6:5. WPekinie Williams osiągnęła ćwierćfinał, jednak mecz przeciwSamantcie Stosur oddała walkowerem. PodczasTurnieju Mistrzyń Amerykanka pokonała w fazie grupowej Ivanović iBouchard, przegrała natomiast z Halep. W półfinale pokonała 2:6, 6:3, 7:6(6) Wozniacki, a finale zrewanżowała się Halep, triumfując w turnieju z wynikiem 6:3, 6:0. Sezon zakończyła na pierwszym miejscu w rankingu singlowym WTA Tour.
Sezon 2015 Williams rozpoczęła od awansu razem zJohnem Isnerem do finału rozgrywek oPuchar Hopmana, w którym Stany Zjednoczone przegrały z reprezentacją Polski 1-2. Następnie zwyciężyła wAustralian Open, pokonując w finaleMariję Szarapową 6:3, 7:6(5). Zdobyła w ten sposób swój dziewiętnasty wielkoszlemowy tytuł. Następnie wzięła udział w zawodach wIndian Wells, kończąc tym samym wieloletni bojkot turnieju. Występ zakończyła walkowerem w spotkaniu półfinałowym przeciwSimonie Halep. WMiami triumfowała po raz ósmy w karierze. W meczu mistrzowskim zwyciężyła 6:2, 6:0 nadCarlą Suárez Navarro.
Okres gry na nawierzchni ceglanej Williams rozpoczęła od udziału w zawodach wMadrycie. Awansowała w nich do półfinału, przegrywając w nim zPetrą Kvitovą 2:6, 3:6. W następnym tygodniu mecz trzeciej rundy wRzymie przeciwChristinie McHale oddała walkowerem. NaFrench Open Amerykanka odniosła triumf. W turnieju rozegrała pięć trzysetowych pojedynków, w tym ostatni mecz zLucie Šafářovą, wygrany 6:3, 6:7(2), 6:2. W ten sposób zdobyła paryskie trofeum po raz trzeci w swojej singlowej karierze.
Wimbledon był jedynym turniejem rozgrywanym na nawierzchni trawiastej, w którym wystąpiła Serena Williams. Rozgrywkigry pojedynczej rozpoczęła od zwycięstw 6:4, 6:1 nadMargaritą Gasparian iTímeą Babos, a w trzeciej rundzie wygrała 6:2, 4:6, 7:5 zHeather Watson. W meczu o ćwierćfinał pokonała swoją siostrę po dwusetowym pojedynku. W kolejnych dwóch meczach zwyciężyła z byłymi liderkami rankingu –Wiktoryją Azaranką i Mariją Szarapową. W meczu mistrzowskim triumfowała nadGarbiñe Muguruzą 6:4, 6:4, zdobywając tym samym trzecie wielkoszlemowe trofeum w tym sezonie.
Amerykanka bezpośrednio po Wimbledonie zagrała jedno spotkanie wBåstad, po czym zrezygnowała z dalszych zmagań z powodu kontuzji łokcia, który wyeliminował ją również z udziału w imprezie wStanford. Serię 19 wygranych spotkań z rzędu starsza z sióstr Williams zakończyła wToronto, gdzie w półfinale przegrała z późniejszą triumfatorką SzwajcarkąBelindą Bencic. Dwa tygodnie przedUS Open Williams zagrała wCincinnati i obroniła tam tytuł, odnosząc zwycięstwo nadSimoną Halep 6:3, 7:6(5).
WUS Open Williams dotarła do półfinału, w którym uległaRobercie Vinci 6:2, 4:6, 4:6, tracąc szansę na wygranie wszystkich turniejów wielkoszlemowych w tym sezonie. Wkrótce potem tenisistka oświadczyła, że kończy sezon i rezygnuje z gry w kończącym sezonWTA Finals. Sezon zakończyła na pierwszym miejscu w rankingu singlowym WTA Tour.
Amerykanka rozpoczęła nowy sezon od startu wPucharze Hopmana, ale rozegrała tylko jeden pojedynek, by po problemach z kolanem zrezygnować z turnieju[48]. Kolejny raz na kortach Williams pojawiła się przy okazjiAustralian Open, w którym dotarła do finału, nie tracąc przy tym choćby seta, ale w drodze do wyrównania historycznego wyczynu 21 zwycięskich wielkoszlemowych turniejów stanęła na drodzeAngelique Kerber, z którą młodsza z sióstr Williams przegrała 4:6, 6:3, 4:6.
Po prawie 1,5-miesięcznej przerwie Williams zagrała w turnieju rangiMandatory wIndian Wells pokonała m.in.Simonę Halep iAgnieszkę Radwańską, by w ostatnim spotkaniu o tytuł przegrać w dwóch setach zWiktoryją Azaranką. Podczas następnego turnieju wMiami Amerykanka dotarła do ćwierćfinału, by ulec w nimSwietłanie Kuzniecowej, kończąc serię 20 kolejnych zwycięstw na kortachTennis Center at Crandon Park. W okresie gry na nawierzchni ceglanej Williams zrezygnowała z udziału w turnieju rangi Mandatory wMadrycie, ale za to wystąpiła na rzymskich kortachForo Italico, na których w meczu o tytuł pokonała rodaczkęMadison Keys, notując 70. zwycięstwo finałowe w karierze oraz pierwsze w tym sezonie.
Podczas majowo–czerwcowegoFrench Open Amerykanka w finale turnieju po raz drugi w karierze spotkała się zGarbine Muguruzą, której udał się rewanż za porażkę w meczu mistrzowskim w ubiegłorocznymWimbledonie. Młodsza z sióstr uległa w dwóch setach, dzięki czemu musiała dłużej poczekać na wyrównanie ilości zwycięstw w turniejach Wielkiego Szlema zeSteffi Graf[49].
Między French Open aWimbledonem nie startowała. W trzecim wielkoszlemowym turnieju sezonu najdłużej zagrała w pojedynku z rodaczkąChristiną McHale, by kolejne zakończyć dwusetowymi zwycięstwami. W finale spotkała się z Kerber, z którą rywalizowała na tym samym etapie podczas styczniowego Australian Open (taka sytuacja nie zdarzyła się w zawodowym tenisie od 10 lat). Tenisistka z Saginaw odniosła długo wyczekiwany, 22. triumf wielkoszlemowy, pokonując Niemkę 7:5, 6:3, notując w ich ósmym pojedynku szóste zwycięstwo[50]. Serena wraz z Venus wystąpiły również wdeblu, gdzie odniosły zwycięstwo w całym turnieju, a łącznie mają na swoim koncie 14[51].
Urodziła się wSaginaw w stanieMichigan, jednak niedługo po narodzinach zamieszkała z rodziną wCompton, gdzie dorastała[52]. Jej matka Oracene była pielęgniarką, a ojciec Richard prowadził własną firmę ochroniarską[53]. Jej rodzice rozstali się w 1999[54]. Ma cztery starsze siostry: Yetunde (1972–2003[55]), Ishę, Lyndreę iVenus Williams, która również jest tenisistką[56]; pozostałe siostry także trenowały tenisa, jednak już w latach nastoletnich porzuciły kariery sportowe[57]. Po maturze ukończyła naukę naArt Institute of Fort Lauderdale, na kierunku moda i projektowanie[58]. Uruchomiła m.in. własną markę modową „Aneres” oferującą odzież, torebki i biżuterię[59].
Angażuje się w pomoc charytatywną, m.in. odbyła wizyty dobrej woli po ubogich krajach Afryki[60].