Ryfaksymina,rifaksymina (łac.rifaximinum) –organiczny związek chemiczny,antybiotyk należący do grupyryfamycyn, wchłaniający się w nieznacznym stopniu zprzewodu pokarmowego, stosowany w leczeniu zakażeń jelitowych. Jego stosowanie wiąże się ze względnie niewielkimi działaniami ubocznymi i z niskim ryzykiem rozwinięciaoporności u bakterii[3].
Syntezę ryfaksyminy opatentowali Egidio Marchi i Lauretta Montecchi z Alfa Farmaceutici S.p. A. w 1982[4]. Lek jest badany i stosowany w terapiibiegunki podróżnych od kilkunastu lat. Do 2009 ryfaksymina otrzymała zezwolenie na zastosowanie w 27 państwach[5].
Ryfaksymina to syntetyczna pochodnaryfamycyny S, ryfamycyny SV[6] lub ryfamycyny O[7]. Jest to dokładnie pirydoimidazoryfamycyna[8]. Otrzymuje się ją na przykład w reakcji 3-bromoryfamycyny S z 2-amino-4-metylo-pirydyną. Reakcję prowadzi się w etanolu, w temperaturze od pokojowej do 60 °C, przez dwie do osiemnastu godzin[4].
Związek ten posiada trzy formypolimorficzne: α, β, γ, których udział w produkcie końcowym zależy od warunkówkrystalizacji oraz ilości wody we wstępnie oczyszczonym po reakcji związku. Brakuje danych, która z form jest najbardziej aktywna jako lek. Regulacje dotyczące czystości leków wprowadzone w 2000 przez amerykańskąAgencję Żywności i Leków wymusiły na producencie opracowanie metody syntezy czystych form polimorficznych, co nie jest proste, gdyż ryfaksymina jesthigroskopijna, a po wchłonięciu wilgoci zaczyna samorzutnie przechodzić z jednej formy do drugiej. Metody otrzymywania czystych form polimorficznych zostały opatentowane przez Alfa Wassermann w 2006. Polegają one na rozpuszczeniu zsyntetyzowanego produktu w etanolu zawierającym ściśle określoną ilość wody, kondycjonowanie roztworu przez 4–36 godzin w temperaturze od 40 do 60 °C, a następnie wykrystalizowanie odpowiedniej formy ryfaksyminy przez ochłodzenie roztworu do 32–26 °C[9].
Oryginalny patent na syntezę leku wygasł w 2001, jednak Alfa Wassermann utrzymał monopol na produkcję leku dzięki opatentowaniu w 2006 (zgłoszenie patentowe z 2003) syntezy czystych form polimorficznych tej substancji. Związek w formie polimorficznej może być syntezowany bez naruszenia patentowego, ale przepisy Agencji Żywności i Leków oraz Unii Europejskiej uniemożliwiają wprowadzenia tej formy leku do obiegu. Z tego względuleki generyczne nie będą dostępne aż do 2023[9].
Ryfaksymina należy do antybiotyków o działaniu bakteriobójczym. Efekt ten jest osiągany poprzez nieodwracalne wiązanie leku z podjednostką βpolimerazy RNA zależnej od DNA w komórce bakterii, co prowadzi do zablokowania syntezyRNA i białek. Działanie blokujące polimerazę RNA zależną od DNA jest wybiórcze wobec bakterii, ponieważ enzym ten w ich komórkach różni się istotnie od polimerazy RNA w komórkach organizmu człowieka.
W badaniu przeprowadzonym przez Brigidiego i współautorów wykazano, że u osób cierpiących nawrzodziejące zapalenie jelita grubego po odstawieniu ryfaksyminyfizjologiczna flora jelitowa powraca do stanu sprzed rozpoczęcia terapii. W związku z tym wysunięto wniosek, że ten antybiotyk nie wywiera trwałego wpływu na niepatologiczną mikroflorę kolonizującą ludzkie jelito[10].
Wbadaniach klinicznych wykazano, że po podaniu doustnym ryfaksymina jest prawie niewykrywalna wosoczu krwi i w moczu[11][12] i potwierdzono, że wchłania się z przewodu pokarmowego w ilości mniejszej niż 1%[11]. Zwiększonego wchłaniania leku nie stwierdzono również w grupach pacjentów zchorobą Leśniowskiego-Crohna bądź wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, z uszkodzoną w przebiegu tych choróbbłoną śluzową jelita[13][14]. Działanie ryfaksyminy podanej doustnie ogranicza się w związku z tym do przewodu pokarmowego, gdzie osiąga ona bardzo wysokie stężenie. W badaniu przeprowadzonym przez Jianga i wspólników oceniono, że stężenie antybiotyku w kale pacjentów zbiegunką podróżnych, w pierwszym dniu po zakończeniu terapii tym lekiem w dobowej dawce 800 mg przez trzy kolejne dni, wynosiło średnio 7961 μg/g. Wartość tę uznano za wysoką i wykazano, że przekracza onaminimalne stężenia hamujące dla bakterii branych pod uwagę w badaniu[15].
Wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem 98 chorych nabiegunkę podróżnych wykazało, że w porównaniu zryfampicyną ryfaksymina nie indukuje w stopniu istotnym oporności bakterii w jelicie[21]. W piśmiennictwie można spotkać się z poglądem, że wyselekcjonowaniu szczepów opornych bakterii przeciwdziałają bardzo wysokie stężenia ryfaksyminy osiągane w jelicie oraz panujące tam beztlenowe środowisko[22].
Liczba godzin upływających od początku terapii do wystąpienia ostatniego nieuformowanego stolcaw trzech grupach pacjentów z biegunką podróżnych leczonych odpowiednio: ryfaksyminą w dawce 600 mg na dobę, w dawce 1200 mg na dobę i placebo według Steffena i wsp., 2005[23]. W grupach otrzymujących ryfaksyminę okres ustępowania objawów jest krótszy
Lek zarejestrowano w leczeniu choróbukładu pokarmowego wywołanych bezpośrednio lub pośrednio przez bakterie wrażliwe na ryfaksyminę i kolonizującejelito:
Biegunki bakteryjne
Skuteczność ryfaksyminy w leczeniu ostrych zakażeń jelitowych przebiegających z biegunką porównywano w badaniach klinicznych z działaniemneomycyny,paromomycyny orazplacebo i wykazano podobną lub większą aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do porównywanych substancji[16][24][25]. Za stosowaniem ryfaksyminy w biegunkach o etiologii bakteryjnej przemawiają też jej właściwości: bardzo niska wchłanialność z przewodu pokarmowego do krwi oraz niewielka szansa wytworzenia oporności bakteryjnej na lek, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Biegunka podróżnych
Zastosowanie ryfaksyminy w terapiibiegunki podróżnych oceniano w badaniach klinicznych, porównując jej skuteczność z innymi lekami, takimi jakkotrimoksazol,cyprofloksacyna i placebo[23][26][27]. Wykazano, że ryfaksymina jest skuteczna w terapii biegunki podróżnych, w tym również w przypadkach, w których nie ustalono konkretnego czynnikaetiologicznego schorzenia[28]. W jednym z badań wykazano, że najszybszą poprawę u pacjentów z tą chorobą przynosi ryfaksymina stosowana jednocześnie zloperamidem[29]. W piśmiennictwie zwraca się też uwagę na to, że lek ten jest potencjalnym kandydatem do stosowania wprofilaktyce farmakologicznej biegunki podróżnych[30].
W badaniach klinicznych potwierdzono, że ryfaksymina stanowi dobrą alternatywę dla tradycyjnych leków stosowanych w terapiiencefalopatii wątrobowej, np. nierozpuszczalnychdwucukrów[31]. Niektóre źródła podają, że lek przyczynia się do zmniejszenia stężeniaamoniaku we krwi chorych z tym powikłaniemmarskości wątroby[31][32][33]. W kilku badaniach zrandomizacją potwierdzono zmniejszenie nasilenia objawów encefalopatii w wyniku leczenia chorych ryfaksyminą podawaną w różnych dawkach[32][34]. Autorzy opracowania przedstawionego wPharmacotherapy w 2008 roku twierdzą, że skuteczność ryfaksyminy jest podobna lub nawet większa w porównaniu z innymi lekami stosowanymi w encefalopatii wątrobowej[35]. Z kolei w roku 2010 ukazała się praca, w której autorzy twierdzą, że ryfaksymina jest skuteczniejsza w terapii encefalopatii niż placebo i w istotnym stopniu zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu encefalopatii[36].
Ze względu na to, że bakterie mogą nasilać objawychoroby uchyłkowej jelit poprzez indukowanie stanu zapalnego wokół uchyłków, zwiększanie produkcji gazów jelitowych i rozkład włókien powodujący zmniejszenie ilości stolca, terapia antybiotykowa może przyczyniać się do złagodzenia dolegliwości. W badaniach wykazano, że ryfaksymina zmniejsza u pacjentów z chorobą uchyłkową nasilenie objawów, takich jak:ból brzucha,wzdęcie, bolesne parcie na stolec, biegunka i redukuje ryzyko wystąpieniazapalenia uchyłków[37][40][41][42].
Profilaktyka antybakteryjna przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie jelit
Korzyści ze stosowania ryfaksyminy w profilaktyce powikłań związanych z zakażeniami u chorych w okresie okołooperacyjnym oceniano w kilku badaniach klinicznych[43][44][45]. Ze względu na wyniki tych badań potwierdzające skuteczność ryfaksyminy, w piśmiennictwie można spotkać się z twierdzeniem, że lek ten powinien być zalecany w skojarzonej antybiotykoterapii profilaktycznej przed zabiegami operacyjnymi w obrębie jelita grubego[46]. Inne źródła zwracają uwagę na potrzebę dalszych badań potwierdzających tego typu rekomendacje[16].
Leczenie zespołu jelita drażliwego
Wykorzystanie ryfaksyminy wzespole jelita drażliwego zostało oparte na koncepcjiprzerostu flory bakteryjnej jelita jako przyczyny wzmożonej produkcji wodoru w jelicie powodującego wzdęcie (jedna z głównych dolegliwości w tej jednostce chorobowej)[47]. W piśmiennictwie można znaleźć informacje o badaniu klinicznym, w którym stwierdzono redukcję produkcji wodoru przez bakterie jelitowe po zastosowaniu ryfaksyminy, co powodowało mniejsze nasilenie oddawaniagazów jelitowych[48]. W badaniu przeprowadzonym przez Pimentela i współpracowników wykazano korzystny efekt 10-dniowego leczenia ryfaksyminą w dawce 1200 mg/dobę u 36% pacjentów z zespołem jelita drażliwego, który utrzymywał się przez 10 tygodni[38][47]. Skuteczność ryfaksyminy w zespole jelita drażliwego potwierdzają również inne źródła[49][50]. W rekomendacjachAmerican College of Gastroenterology (ACG) z 2009 zamieszczono pogląd, że ryfaksymina jest jednym z dwóch antybiotyków (obok neomycyny), który w zespole jelita drażliwego ma korzystny i potwierdzony badaniami efekt w postaci zmniejszenia nasilenia biegunki, wzdęcia oraz innych objawów[51].
próby wykorzystania ryfaksyminy jako jednego z elementów terapii zaostrzeńchoroby Leśniowskiego-Crohna[55][56] i w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego[13]
wspomniana w pojedynczych doniesieniach możliwość zastosowania ryfaksyminy poza układem pokarmowym, np. w zakażeniach bakteryjnych skóry, pochwy iprzyzębia[59]
Ryfaksymina przeciwwskazana jest u pacjentów, którzy wykazująnadwrażliwość na jakikolwiek składnik preparatu. Leku nie stosuje się u chorych, u których biegunce towarzyszy gorączka albo obecność krwi w stolcu. Jeśli biegunka zakaźna utrzymuje się przez 24–48 godzin po włączeniu ryfaksyminy albo objawy choroby ulegają nasileniu, terapia tym lekiem powinna być przerwana. Nie badano właściwościfarmakokinetycznych ryfaksyminy u chorych zniewydolnością nerek, natomiast u pacjentów zniewydolnością wątroby nie ma wskazań do redukcji dawki. Ryfaksymina nie została zarejestrowana w Polsce w leczeniu dzieci do 12 roku życia, natomiast we Włoszech preparaty tego antybiotyku można stosować już u dwuletnich dzieci[60][61]. W niektórych krajach dopuszczono jej zastosowanie u młodszych dzieci oraz u niemowląt w ramach badań klinicznych[62]. U chorych w wieku 65 lat oraz starszych lek był przebadany w ograniczonym zakresie.
W ciąży ryfaksyminę stosuje się tylko wtedy, gdy korzyść dla matki ma przewagę nad ryzykiem dla płodu – lek należy dokategorii C. W trakcie karmienia piersią zaleca się odstawienie leku.
Czas leczenia nie powinien być dłuższy niż siedem dni.
W przypadku przedawkowania powinno zastosować siępłukanie żołądka i postępowanie objawowe[63].
Ze względu na niewielkie wchłanianie ryfaksyminy z przewodu pokarmowego do krwi ogólnoustrojowe działania niepożądane występują rzadko. Ogólne ryzyko niechcianych zdarzeń po zastosowaniu leku wynosi 0,7–2,0%. Najczęstszym niepożądanym działaniem spoza przewodu pokarmowego jest wysypka skórna, pojawiająca się u 0,2% leczonych pacjentów[12].
Ponadto dość często podczas stosowania ryfaksyminy stwierdza się łagodne objawy: wzdęcie brzucha, biegunkę, zaparcie stolca, ból brzucha, nudności, wymioty, gorączkę. Zazwyczaj trudno określić, czy objawy te są skutkiem stosowania leku, czy leczonej choroby. Rzadziej obserwuje się kołatanie serca i ból w klatce piersiowej, zawroty głowy,podwójne widzenie,astenię, obrzęki kończyn, zakażania grzybicze (drożdżyca), wzrost wrażliwości napromieniowanie słoneczne, wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost aktywnościtransaminaz w surowicy krwi, zaburzenia smaku, zaburzenia miesiączkowania, zaburzenia snu, kurcze mięśni,hematurię.
U niektórych pacjentów przyjmujących wysokie dawki ryfaksyminy albo z uszkodzoną błoną śluzową jelita może pojawić się w czasie terapii wynikające z wchłaniania się znikomej ilości leku do krwi czerwone zabarwienie moczu (wynika to z czerwono-pomarańczowej barwy substancji czynnej zawartej w preparacie – jest to charakterystyczne również dla innych leków z grupyryfamycyn).
W przypadku ostrych zakażeń jelitowych przebiegających z biegunką oraz w biegunce podróżnych pacjentom powyżej 12 roku życia ryfaksyminę podaje się w dawce od 200 mg (1 tabletka lub 10 ml zawiesiny) co 8 godzin do 400 mg (2 tabletki lub 20 ml zawiesiny) co 8–12 godzin. U chorych powyżej 12 roku życia z encefalopatią wątrobową lek stosuje się w dawce 400 mg (2 tabletki lub 20 ml zawiesiny) co 8 godzin. Ryfaksyminę podaje się przez maksymalnie 7 dni[63].
Jedyny preparat ryfaksyminy zarejestrowany w Polsce, od stycznia 2007[67][68]. Lek jest produkowany przez koncern farmaceutyczny Alfa Wassermann. Występuje w postacitabletek powlekanych po 200 mg (opakowanie 12 tabletek) oraz jakogranulat do sporządzaniazawiesiny doustnej w dawce 20 mg na 1 ml sporządzonej zawiesiny (opakowanie 60 ml)[69].
Skład substancji pomocniczych tabletkiXifaxanu produkowanego na rynek polski:
Okres trwałości tabletek i granulatu do przygotowania zawiesiny wynosi 3 lata. Zawiesina po przygotowaniu jest stabilna przez 7 dni w temperaturze do 25 °C[63].
Xifaxan jest dostępny wyłącznie na receptę. Odpłatność za lek wynosi 100% i nie jest on wymieniany na liście leków refundowanychMinisterstwa Zdrowia (dane z 2019 roku)[70].
W Stanach ZjednoczonychXifaxan, jedyny zarejestrowany w tym kraju preparat ryfaksyminy, jest produkowany przez firmę Salix Pharmaceuticals na licencji koncernu Alfa Wassermann[71]. Lek w tym kraju jest dostępny w postaci tabletek po 200 mg pakowanych w opakowania po 30 i 100 sztuk[72]. Preparat został zarejestrowany przezAgencję Żywności i Leków i dopuszczony do obrotu 25 maja 2004 roku[73].
Według informacji umieszczonych na stronie internetowej producentaXifaxan jest dostępny w ponad 25 krajach[74].
Spiraxin
Jest to nazwa preparatu ryfaksyminy dostępnego w Hiszpanii[75] i produkowanego przez firmę BAMA-GEVE będącą włoską częścią koncernu Alfa Wassermann[76]. Lek ten jest dostępny w postaci tabletek powlekanych po 200 mg i granulatu do sporządzania zawiesiny[77].
Zaxine
Preparat dostępny w Hiszpanii[78], produkowany przez firmę Industrial Farmacéutica Cantabriaé na licencji Alfa Wassermann[79], w postaci tabletek 200 mg i granulatu do przygotowania zawiesiny 20 mg/ml[80].
Rifacol
Nazwa handlowa preparatu ryfaksyminy dostępnego we Włoszech[81], produkowanego przez firmę Farmaceutici Formenti na licencji Alfa Wassermann w postaci tabletek 200 mg i granulatu do przygotowania zawiesiny[82].
Normix
Preparat ryfaksyminy produkowany i sprzedawany przez koncern Alfa Wassermann we Włoszech[83][84] w postaci tabletek 200 mg i granulatu do przygotowania zawiesiny 20 mg/ml[60].
Flonorm
Flonorm dostępny jest w Kolumbii i Meksyku[85], produkowany przez portugalską firmę BioSaude[86] zależną od Alfa Wassermann[87], a wcześniej na licencji przez koncern Schering-Plough, w postaci tabletek 200 mg i granulatu do sporządzenia zawiesiny 20 mg/ml[88].
Redactiv
Preparat produkowany przezGlaxoSmithKline na licencji Alfa Wassermann w Meksyku[89]. Według niektórych źródeł dostępny we Włoszech[90].
Lumenax
Nazwa preparatu produkowanego przez firmę Salix Pharmaceuticals na licencji koncernu Alfa Wassermann i sprzedawanego w Stanach Zjednoczonych oraz w Kanadzie przed wprowadzeniemXifaxanu[89].
Ritacol
Preparat wspomniany przez kilka dostępnych źródeł, które nie podają danych dotyczących jego producenta[64][91].
Antybiotyk ten stosowany był u dzieci od 1984 roku w ramach kilku badań klinicznych. Wykazano skuteczność ryfaksyminy w leczeniu ostrej i przewlekłej biegunki bakteryjnej na podstawie zmniejszenia nasilenia objawów klinicznych oraz spadku liczby bakterii patogennych wposiewach kału, a jednocześnie obserwowano niewielką ilość objawów niepożądanych związanych z terapią[62][92]. Porównywano ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci cierpiących na biegunkę o etiologii bakteryjnej z działaniem innych antybiotyków. Wykazano szybszą poprawę stanu klinicznego oraz mniejszą ilość objawów niepożądanych w porównaniu z paromomycyną[25]. W jednej z prób klinicznych osiągnięto również lepsze efekty u dzieci otrzymujących ryfaksyminę niż u leczonychbacytracyną bądź neomycyną[93]. We Włoszech preparaty ryfaksyminy znajdujące się w sprzedaży dopuszczone są do leczenia dzieci od 2. roku życia[60][61], w Polsce lek jest zarejestrowany powyżej 12 roku.
Preparaty ryfaksyminy dla zwierząt stosowane są poza przewodem pokarmowym do leczenia miejscowego stanów zapalnych wywoływanych przez bakterie. Na zastosowanie ryfaksyminy u zwierząt w wybranych sytuacjach zgodę wyraziłaEuropejska Agencja Leków[94]. W Polsce dostępny jest preparat o nazwieFatroximin, produkowany we Włoszech przez firmę Fatro[95]. Preparat ten stosuje się w postaci zawiesiny do wymion stosowanej u krów[96], w postaciaerozolu stosowanego u koni, bydła, owiec, kóz, świń, psów, kotów i królików[97] oraz w postaci piany domacicznej stosowanego w przypadku zakażeń bakteryjnych dróg rodnych u krów i klaczy[98][99].
↑DuPont HL. Therapy for and prevention of traveler's diarrhea. „Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America”, s. S78–84, lipiec 2007.DOI:10.1086/518155.PMID:17582576.
↑abcdeScarpignato C., Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: pharmacology and clinical potential. „Chemotherapy”, s. 36–66, 2005.DOI:10.1159/000081990.PMID:15855748.
↑Brigidi P., Swennen E., Rizzello F., Bozzolasco M., Matteuzzi D. Effects of rifaximin administration on the intestinal microbiota in patients with ulcerative colitis. „Journal of chemotherapy (Florence, Italy)”. 3 (14), s. 290–5, czerwiec 2002.PMID:12120885.
↑abDescombe JJ., Dubourg D., Picard M., Palazzini E. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers.. „International journal of clinical pharmacology research”. 2 (14), s. 51–6, 1994.PMID:7836025.
↑abcJacek Juszczyk. Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie. Wstęp.. „Medycyna po Dyplomie”. Wydanie specjalne 05/08, s. 2, Marzec 2008. Medical Tribune Polska.
↑abGionchetti P., Rizzello F., Ferrieri A., Venturi A., Brignola C., Ferretti M., Peruzzo S., Miglioli M., Campieri M. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative colitis refractory to steroid-treatment: a double-blind, placebo-controlled trial.. „Digestive diseases and sciences”. 6 (44), s. 1220–1, czerwiec 1999.PMID:10389700.
↑Beata Stępień, Grażyna Rydzewska: Antybiotykoterapia w chorobie Leśniowskiego-Crohna. W: Grażyna Rydzewska, Ewa Małecka-Panas: Choroba Leśniowskiego-Crohna – 100 lat diagnostyki i terapii. Poznań: Termedia wydawnictwa medyczne, 2008, s. 158.ISBN 83-89825-53-7.
↑abJiang ZD., Ke S., Palazzini E., Riopel L., Dupont H. In vitro activity and fecal concentration of rifaximin after oral administration.. „Antimicrobial agents and chemotherapy”. 8 (44), s. 2205–6, sierpień 2000.PMID:10898704.
↑abcGillis JC., Brogden RN. Rifaximin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential in conditions mediated by gastrointestinal bacteria.. „Drugs”. 3 (49), s. 467–84, marzec 1995.PMID:7774516.
↑Hoover WW., Gerlach EH., Hoban DJ., Eliopoulos GM., Pfaller MA., Jones RN. Antimicrobial activity and spectrum of rifaximin, a new topical rifamycin derivative.. „Diagnostic microbiology and infectious disease”. 2 (16), s. 111–8, luty 1993.PMID:8385592.
↑Gomi H., Jiang ZD., Adachi JA., Ashley D., Lowe B., Verenkar MP., Steffen R., DuPont HL. In vitro antimicrobial susceptibility testing of bacterial enteropathogens causing traveler's diarrhea in four geographic regions.. „Antimicrobial agents and chemotherapy”. 1 (45), s. 212–6, styczeń 2001.DOI:10.1128/AAC.45.1.212-216.2001.PMID:11120968.
↑Mignini F., Falcioni E., Prenna M., Santacroce F., Ripa S. Antibacterial activity of rifaximin against Clostridium difficile, Campylobacter jejunii and Yersinia spp.. „Journal of chemotherapy (Florence, Italy)”. 4 Suppl (1), s. 220–2, lipiec 1989.PMID:16312377.
↑Venturini AP., Marchi E. In vitro and in vivo evaluation of L/105, a new topical intestinal rifamycin.. „Chemioterapia : international journal of the Mediterranean Society of Chemotherapy”. 4 (5), s. 257–62, sierpień 1986.PMID:3533285.
↑DuPont HL., Jiang ZD. Influence of rifaximin treatment on the susceptibility of intestinal Gram-negative flora and enterococci.. „Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases”. 11 (10), s. 1009–11, listopad 2004.DOI:10.1111/j.1469-0691.2004.00997.x.PMID:15522005.
↑Marchese A., Salerno A., Pesce A., Debbia EA., Schito GC. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species.. „Chemotherapy”. 4 (46). s. 253–66.PMID:10859431.
↑abSteffen R., Sack DA., Riopel L., Jiang ZD., Stürchler M., Ericsson CD., Lowe B., Waiyaki P., White M., DuPont HL. Therapy of travelers' diarrhea with rifaximin on various continents.. „The American journal of gastroenterology”. 5 (98), s. 1073–8, maj 2003.DOI:10.1111/j.1572-0241.2003.07283.x.PMID:12809830.
↑Ripa S., Mignini F., Prenna M., Falcioni E. In vitro antibacterial activity of rifaximin against Clostridium difficile, Campylobacter jejunii and Yersinia spp.. „Drugs under experimental and clinical research”. 8 (13), s. 483–8, 1987.PMID:3428130.
↑abFrisari L., Viggiano V., Pelagalli M. An open, controlled study of two non-absorbable antibiotics for the oral treatment of paediatric infectious diarrhoea.. „Current medical research and opinion”. 1 (14), s. 39–45, 1997.DOI:10.1185/03007999709113341.PMID:9524792.
↑DuPont HL., Ericsson CD., Mathewson JJ., Palazzini E., DuPont MW., Jiang ZD., Mosavi A., de la Cabada FJ. Rifaximin: a nonabsorbed antimicrobial in the therapy of travelers' diarrhea.. „Digestion”. 6 (59). s. 708–14.PMID:9813398.
↑DuPont HL., Jiang ZD., Ericsson CD., Adachi JA., Mathewson JJ., DuPont MW., Palazzini E., Riopel LM., Ashley D., Martinez-Sandoval F. Rifaximin versus ciprofloxacin for the treatment of traveler's diarrhea: a randomized, double-blind clinical trial.. „Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America”. 11 (33), s. 1807–15, grudzień 2001.DOI:10.1086/323814.PMID:11692292.
↑DuPont HL., Haake R., Taylor DN., Ericsson CD., Jiang ZD., Okhuysen PC., Steffen R. Rifaximin treatment of pathogen-negative travelers' diarrhea.. „Journal of travel medicine : official publication of the International Society of Travel Medicine and the Asia Pacific Travel Health Association”. 1 (14). s. 16–9.DOI:10.1111/j.1708-8305.2006.00084.x.PMID:17241249.
↑HL. Dupont, ZD. Jiang, J. Belkind-Gerson, PC. Okhuysen i inni. Treatment of travelers' diarrhea: randomized trial comparing rifaximin, rifaximin plus loperamide, and loperamide alone.. „Clin Gastroenterol Hepatol”. 5 (4), s. 451-6, Apr 2007.DOI:10.1016/j.cgh.2007.02.004.PMID:17382603.
↑Rendi-Wagner P., Kollaritsch H. Drug prophylaxis for travelers' diarrhea.. „Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America”. 5 (34), s. 628–33, marzec 2002.DOI:10.1086/338640.PMID:11803509.
↑abMas A., Rodés J., Sunyer L., Rodrigo L., Planas R., Vargas V., Castells L., Rodríguez-Martínez D., Fernández-Rodríguez C., Coll I., Pardo A. Comparison of rifaximin and lactitol in the treatment of acute hepatic encephalopathy: results of a randomized, double-blind, double-dummy, controlled clinical trial.. „Journal of hepatology”. 1 (38), s. 51–8, styczeń 2003.PMID:12480560.
↑abPedretti G., Calzetti C., Missale G., Fiaccadori F. Rifaximin versus neomycin on hyperammoniemia in chronic portal systemic encephalopathy of cirrhotics. A double-blind, randomized trial.. „The Italian journal of gastroenterology”. 4 (23), s. 175–8, maj 1991.PMID:1751811.
↑Krzysztof Simon. Współczesne metody leczenia encefalopatii wątrobowej: rifaksymina – nowy niewchłanialny antybiotyk. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie.. „Medycyna po Dyplomie”. Wydanie specjalne 05/08, s. 21–4, Marzec 2008. Medical Tribune Polska.
↑Williams R., James OF., Warnes TW., Morgan MY. Evaluation of the efficacy and safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: a double-blind, randomized, dose-finding multi-centre study.. „European journal of gastroenterology & hepatology”. 2 (12), s. 203–8, luty 2000.PMID:10741936.
↑Lawrence KR., Klee JA. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy.. „Pharmacotherapy”. 8 (28), s. 1019–32, sierpień 2008.DOI:10.1592/phco.28.8.1019.PMID:18657018.
↑NM. Bass, KD. Mullen, A. Sanyal, F. Poordad i inni. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy.. „N Engl J Med”. 362 (12), s. 1071-81, Mar 2010.DOI:10.1056/NEJMoa0907893.PMID:20335583.
↑abOjetti V., Lauritano EC., Barbaro F., Migneco A., Ainora ME., Fontana L., Gabrielli M., Gasbarrini A. Rifaximin pharmacology and clinical implications.. „Expert opinion on drug metabolism & toxicology”, maj 2009.DOI:10.1517/17425250902973695.PMID:19442033.
↑abPimentel M. Review of rifaximin as treatment for SIBO and IBS.. „Expert opinion on investigational drugs”. 3 (18), s. 349–58, marzec 2009.DOI:10.1517/13543780902780175.PMID:19243285.
↑Lauritano EC., Gabrielli M., Scarpellini E., Ojetti V., Roccarina D., Villita A., Fiore E., Flore R., Santoliquido A., Tondi P., Gasbarrini G., Ghirlanda G., Gasbarrini A. Antibiotic therapy in small intestinal bacterial overgrowth: rifaximin versus metronidazole.. „European review for medical and pharmacological sciences”. 2 (13). s. 111–6.PMID:19499846.
↑Papi C., Ciaco A., Koch M., Capurso L. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controlled trial.. „Alimentary pharmacology & therapeutics”. 1 (9), s. 33–9, luty 1995.PMID:7766741.
↑Latella G., Pimpo MT., Sottili S., Zippi M., Viscido A., Chiaramonte M., Frieri G. Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon.. „International journal of colorectal disease”. 1 (18), s. 55–62, styczeń 2003.DOI:10.1007/s00384-002-0396-5.PMID:12458383.
↑Tursi A., Brandimarte G., Daffinà R. Long-term treatment with mesalazine and rifaximin versus rifaximin alone for patients with recurrent attacks of acute diverticulitis of colon.. „Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver”. 7 (34), s. 510–5, lipiec 2002.PMID:12236485.
↑Gruttadauria G., La Barbera F., Cutaia G., Salanitri G. Prevention of infection in colonic surgery by rifaximin. A controlled, prospective, randomized trial.. „Rivista europea per le scienze mediche e farmacologiche = European review for medical and pharmacological sciences = Revue européenne pour les sciences médicales et pharmacologiques”. 1 (9), s. 101–5, marzec 1987.PMID:3334169.
↑Bresadola F., Intini S., Anania G., Noce L., Cedolini C., De Anna D., Ferrieri A. [Chemotherapeutic prophylaxis in the preparation of the large intestine for surgical interventions: rifaximin P.O. vs. cephalosporin I.V.]. „Annali italiani di chirurgia”. 2 (63). s. 201–7.PMID:1503379.
↑Piotr Małkowski. Profilaktyka okołooperacyjna powikłań infekcyjnych w chirurgii przewodu pokarmowego. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie.. „Medycyna po Dyplomie”. Wydanie specjalne 05/08, s. 25–6, Marzec 2008. Medical Tribune Polska.
↑abRoman Tomecki. Miejsce rifaksyminy w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie.. „Medycyna po Dyplomie”. Wydanie specjalne 05/08, s. 14–6, Marzec 2008. Medical Tribune Polska.
↑Di Stefano M., Strocchi A., Malservisi S., Veneto G., Ferrieri A., Corazza GR. Non-absorbable antibiotics for managing intestinal gas production and gas-related symptoms.. „Alimentary pharmacology & therapeutics”. 8 (14), s. 1001–8, sierpień 2000.PMID:10930893.
↑Fumi AL., Trexler K. Rifaximin treatment for symptoms of irritable bowel syndrome.. „The Annals of pharmacotherapy”. 3 (42), s. 408–12, marzec 2008.DOI:10.1345/aph.1K345.PMID:18303148.
↑Mearin F., Perelló A., Balboa A. [Functional and motor gastrointestinal disorders]. „Gastroenterología y hepatología”, s. 3–17, październik 2008.PMID:19434861.
↑Barbara Bradley Bolen: IBS Management Guidelines 2009. ibs.about.com. [dostęp 2009-12-03]. (ang.). na podstawieLJ. Brandt, WD. Chey, AE. Foxx-Orenstein, LR. Schiller i inni. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome.. „Am J Gastroenterol”. 104 Suppl 1, s. S1-35, Jan 2009.DOI:10.1038/ajg.2008.122.PMID:19521341.
↑Johnson S. Recurrent Clostridium difficile infection: a review of risk factors, treatments, and outcomes.. „The Journal of infection”. 6 (58), s. 403–10, czerwiec 2009.DOI:10.1016/j.jinf.2009.03.010.PMID:19394704.
↑Bartlett JG. New Antimicrobial Agents for Patients With Clostridium difficile Infections.. „Current infectious disease reports”. 1 (11), s. 21–8, styczeń 2009.PMID:19094821.
↑Tae CH., Jung SA., Song HJ., Kim SE., Choi HJ., Lee M., Hwang Y., Kim H., Lee K. The first case of antibiotic-associated colitis by Clostridium difficile PCR ribotype 027 in Korea.. „Journal of Korean medical science”. 3 (24), s. 520–4, czerwiec 2009.DOI:10.3346/jkms.2009.24.3.520.PMID:19543521.
↑Prantera C., Lochs H., Campieri M., Scribano ML., Sturniolo GC., Castiglione F., Cottone M. Antibiotic treatment of Crohn's disease: results of a multicentre, double blind, randomized, placebo-controlled trial with rifaximin.. „Alimentary pharmacology & therapeutics”. 8 (23), s. 1117–25, kwiecień 2006.DOI:10.1111/j.1365-2036.2006.02879.x.PMID:16611272.
↑Rubin DT., Kornblunth A. Role of antibiotics in the management of inflammatory bowel disease: a review.. „Reviews in gastroenterological disorders”, s. S10–5, 2005.PMID:17713454.
↑Shen B., Remzi FH., Lopez AR., Queener E. Rifaximin for maintenance therapy in antibiotic-dependent pouchitis.. „BMC gastroenterology”, s. 26, 2008.DOI:10.1186/1471-230X-8-26.PMID:18573211.
↑Gionchetti P., Rizzello F., Venturi A., Ugolini F., Rossi M., Brigidi P., Johansson R., Ferrieri A., Poggioli G., Campieri M. Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment-resistant pouchitis.. „Alimentary pharmacology & therapeutics”. 6 (13), s. 713–8, czerwiec 1999.PMID:10383499.
↑Pelosini I., Scarpignato C. Rifaximin, a peculiar rifamycin derivative: established and potential clinical use outside the gastrointestinal tract.. „Chemotherapy”, s. 122–30, 2005.DOI:10.1159/000081999.PMID:15855757.
↑abMarzena Kolasa, Ewa Małecka-Panas. Rifaksymina u dzieci. W: Jacek Juszczyk (red.): Rifaksymina w leczeniu dysfunkcji przewodu pokarmowego. Opinie eksperckie.. „Medycyna po Dyplomie”. Wydanie specjalne 05/08, s. 27–30, Marzec 2008. Medical Tribune Polska.
↑Pentikis HS., Connolly M., Trapnell CB., Forbes WP., Bettenhausen DK. The effect of multiple-dose, oral rifaximin on the pharmacokinetics of intravenous and oral midazolam in healthy volunteers.. „Pharmacotherapy”. 10 (27), s. 1361–9, październik 2007.DOI:10.1592/phco.27.10.1361.PMID:17896891.
↑Trapnell CB., Connolly M., Pentikis H., Forbes WP., Bettenhausen DK. Absence of effect of oral rifaximin on the pharmacokinetics of ethinyl estradiol/norgestimate in healthy females.. „The Annals of pharmacotherapy”. 2 (41), s. 222–8, luty 2007.DOI:10.1345/aph.1H395.PMID:17284510.
↑Indeks leków nazwy handlowe 2009. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2009, s. 996.ISBN 978-83-7430-203-6.
↑Lombardo S., Santangelo G. Therapeutic effectiveness of L 105, given in three pediatric formulations, as an intestinal antibacterial agent.. „Il Farmaco; edizione pratica”. 5 (39), s. 170–5, maj 1984.PMID:6734801.
↑Beseghi U., De'Angelis GL. Comparison of two non-absorbable antibiotics for treatment of bacterial enteritis in children.. „European review for medical and pharmacological sciences”. 3-4 (2). s. 131–6.PMID:10546408.
Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska: Leki współczesnej terapii. Wydanie specjalne. Warszawa: Medical Tribune Polska, 2009, s. 687.ISBN 978-83-60135-54-9.
„Pharmindex® Kompendium Leków 2009”, s. 1073. Warszawa: CMP Medica Poland Sp. z o.o. ISSN1426-4269.
