Pochodził z biednej rodziny niespokrewnionej z florenckim rodemMedyceuszy[2]. Był drugim z 11 dzieci notariusza Bernardina de Medici i Clelii Serbelloni[3]. Studiował na uniwersytetach wBolonii iPadwie filozofię, medycynę i prawo[3]. Po zakończeniu studiów w 1525 roku uzyskałdoktoratutroque iure[3]. W 1534 rokuPaweł III mianował go administratorem miastPaństwa Kościelnego. Jego pozycja znacznie wzrosła, kiedy jego brat Gian Giacomo poślubił siostrę synowej Pawła III[2]. Od grudnia 1545 do 1553 był arcybiskupemRaguzy[3]. W kwietniu 1549 Paweł III mianował gokardynałem prezbiteremS. Pudenziana[1][3]. Jako kardynał, kilkakrotnie zmieniał swój kościół tytularny (w 1550 naS. Anastasiae, w 1552 ponownie na S. Pudenziana, w 1553 naS. Stefano al Monte Celio i w 1557 naS. Prisca)[3]. Po śmierci papieża, Medici odegrał ważną rolę naKonklawe 1549–1550, przyczyniając się do wybraniaJuliusza III (1550-1555), który mianował go legatem przy armii walczącej o Parmę[2], gubernatorem Kampanii (1552)[3] oraz biskupem Cassano al Ionio (1553–1559)[3][4][5].
Za pontyfikatu Pawła IV (1555-1559) początkowo został mianowany prefektem Trybunału Apostolskiej Sygnatury Łaski (30 maja 1555) oraz biskupem Foligno (1556–1557)[3], jednak w 1558 popadł w niełaskę i wycofał się z prac w Kurii Rzymskiej[3][2]. 20 lipca 1558 został mianowany arcybiskupem Mediolanu[4][5].
Kiedy Paweł zmarł, po 4-miesięcznymkonklawe 1559, Medici został papieżem i przyjął imię Piusa IV. Został koronowany wświęto Trzech Króli, 6 stycznia 1560. Zaraz po wyborze odciął się od działań swojego poprzednika, zapowiadając reformy w Kościele. Ograniczył działaniaInkwizycji. Postanowił maksymalnie ograniczyć wpływy rodziny Carafów, krewnych Pawła IV, którzy mogliby przeszkodzić jego reformatorskim planom (oskarżył i skazał na śmierć dwóch nepotów Pawła IV)[2]. Swoim głównym doradcą uczynił swego siostrzeńcaKarola Boromeusza, którego wyniósł do godności kardynalskiej[1].
Pius IV doprowadził do wznowienia obradsoboru trydenckiego, który wznowił obrady 18 stycznia 1562[1]. Kwestią do rozstrzygnięcia było to, czy sobór powinien kontynuować przerwane obrady (zwolennikiem tego był król HiszpaniiFilip II), czy powinien zebrać się na nowo (zwolennikami tego byli Francuzi i cesarz rzymskiFerdynand I) – ostatecznie obrady były kontynuowane[2]. Nad obradami soboru czuwał, ułaskawiony przez Piusa, kardynałGiovanni Girolamo Morone i, pomimo kilku kryzysów, udało mu się doprowadzić uzgodnienia do końca[2]. Końcowe sesje odbyły się 3 i 4 grudnia 1563, a 26 stycznia 1564 papież zatwierdził dokumenty Soboru i Trydenckie Wyznanie Wiary[1]. W 1564 utworzył własnyIndeks ksiąg zakazanych, na którym było mniej potępionych dzieł, niż za jego poprzednika[2].
Istnieją poważne przesłanki wskazujące, że Pius IV, zanim przyjąłświęcenia kapłańskie, został ojcem nieślubnego potomstwa, choć z pewnością był w tej kwestii o wiele bardziej dyskretny niż niektórzy jego poprzednicy. Ambasador wenecki Girolamo Soranzo w jednym ze swych raportów z 1563 podał, że w tym czasie w Perugii mieszkał około 20-letni młodzieniec, o którym powiadano, że jest synem papieża i który miał otrzymywać skromną pensję ze skarbca papieskiego[7][5]. Jego poprzednik, ambasador Mocenigo, w raporcie z 1560 podał, że papież ma nieślubnego syna i dwie córki, których wszakże pozostawia w ukryciu; Mocenigo powołał się na informację w tym zakresie od jednego z kardynałów, którego sługa miał być nauczycielem papieskiego syna[7]. Na temat tych dzieci i ich późniejszych losów nic jednak bliżej nie wiadomo, nie są nawet znane ich imiona ani tożsamość ich matki lub matek.