| |||
| Identyfikacja | |||
| Inne nazwy i oznaczenia | łac. pertuzumabum | ||
|---|---|---|---|
| DrugBank | |||
| Klasyfikacja medyczna | |||
| ATC | |||
| Uwagi terapeutyczne | |||
| Drogi podawania | dożylna | ||
Pertuzumab (łac. pertuzumabum) –rekombinowane,humanizowane przeciwciało monoklonalne uniemożliwiające zależną od dimeru heterodimeryzacją receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) z innymi receptorami z rodziny HER znajdujące zastosowanie w leczeniu HER2 dodatniegoraka piersi.
W około 20% przypadków raka piersi dochodzi doamplifikcji lubnadekspresjireceptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), co wiąże się z agresywnym przebiegiem klinicznym i złym rokowaniem[1][2].
Receptor HER2 jest jednym z receptorów należących do rodziny receptorów EGFR, która obejmujeEGRF (HER1), HER2, HER3 i HER4. Każdy z tych receptorów jest zbudowany zdomeny zewnątrzkomórkowej, która wiąże ligand, regionu przezbłonowego i domeny wewnątrzkomórkowej o aktywnościkinazy tyrozynowej. Przy czym nie jest znany ligand HER2, a HER3 nie posiada aktywności kinazy tyrozynowej. Związanie receptora z jego ligandem prowadzi do zmiankonformacyjnych sprzyjających powstaniu homodimerów i heterodimerów, co jest niezbędne do aktywności kinazy tyrozynowej receptora[1][3]. Heterodimer HER2/HER3 wykazuje największą siłę oddziaływania pod względem aktywności kinazy tyrozynowej i wpływu na dalszeszlaki sygnałowe[4][3]. Powstanie dimerów i fosforylacja receptorów HER prowadzi do aktywacji szlaków komórkowychMAPK orazPI3K/AKT/mTOR, które promują wzrost,proliferację, migrację komórki i sprzyjają przetrwaniu komórki[1][2].
Pertuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z domeną zewnątrzkomórkową (subdomena II) receptora HER2. W wyniku związania leku z receptorem HER2 dochodzi do zablokowania heterodimeryzacji receptora z innymi receptorami rodziny HER. W konsekwencji dochodzi do zablokowania aktywacji krytycznych dla wzrostu komórki nowotworowej szlaków MAPK i PI3K/AKT[1][3][5][6]. Ponadto pertuzumab aktywujecytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), która prowadzi do zniszczenia komórek nowotworowych[2][5].
Pertuzumab itrastuzumab (inhibitor HER2) wiąże się z innymepitopem receptora HER, który jest zlokalizowany po jego przeciwnej stronie (pertuzumab wiąże się z HER w subdomenie II domeny zewnątrzkomórkowej, a trastuzumab w subdomenie IV domeny zewnątrzkomórkowej)[1][3]. Pertuzumab w stosunku do trastuzumabu jest komplementarny. Trastuzumab blokuje hamuje niezależną od ligandu sygnalizację HER2 i zapobiega proteolitycznemu rozszczepieniu domeny zewnątrzkomórkowej, jednak nie posiada on zdolności hamowania heterodimeryzacji HER2/HER3 lub HER2/HER1, co stanowi mechanizm ucieczki komórek nowotworowych przed działaniem trastuzumabu. W związku z tym skojarzenie obu leków poprzez osobne mechanizmy działania skutkuje bardziej kompletną blokadą HER2, co przekłada się na wzmocnienia działania przeciwnowotworowego[1][3].
Pertuzumab znajduje zastosowanie w następujących sytuacjach[7]:
Przeciwwskazaniem do stosowania pertuzumabu jestnadwrażliwość na lek lub substancję czynną[7].
Monoterapię za pomocą pertuzumabu oceniano jedynie w badaniach klinicznych I i II fazy[3]. Na podstawie badań przedklinicznych wskazujących na synergistyczny efekt z trastuzumabem kolejne badania oceniały skuteczność leczenia skojarzonego za pomocą obu leków[6].
Badanie kliniczne II fazy przeprowadzone na 66 chorych z przerzutowym HER2-dodatnim rakiem piersi połączenie pertuzumabu z trastuzumabem wykazało 24,2% odsetek odpowiedzi i zaobserwowano medianę czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wynoszącą 5,5 miesiąca[8][3].
W wieloośrodkowym,randomizowanym badaniu III fazy CLEOPATRA z udziałem 808 chorych z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami lub z nieresekcyjną (nieoperacyjną) wznową miejscową oceniono skuteczność skojarzenia pertuzumabu z trastuzumabem idocetakselem. W tym badaniu chore losowo przydzielono do grupy leczonej docetakselem, trastuzumabem i pertuzumabem lub do grupy otrzymującej docetaksel, trastuzumab iplacebo. Podczas kwalifikacji do badania dopuszczalne było wcześniejsze stosowanie jednej liniihormonoterapii albo jednej linii neoadiuwantowej lub adiuwantowejchemioterapii z zastosowanietaksanu z lub bez użyciem trastuzumabu, o ile czas wolny od chory wynosił przynajmniej 12 miesięcy.Stan sprawności musiał osiągać WHO 0/1, afrakcja wyrzutowa lewej komory musiała osiągać przynajmniej 50%. Z badania wykluczono chore z przerzutami doośrodkowego układu nerwowego oraz chore otrzymujące wcześniejdoksorubicynę w łącznej dawce życiowej 360 mg/m². Pierwszorzędowympunktem końcowym badania klinicznego była mediana czasu przeżycia wolnego od progresji, a drugorzędowymi punktami końcowymi mediana przeżycia całkowitego, odsetek odpowiedzi obiektywnych oraz bezpieczeństwo leczenia[5]. Po medianie obserwacji ponad 50 miesięcy badanie wykazało poprawę mediany przeżycia wolnego od progresji (18,5 miesiąca w grupie z pertuzumabem oraz 12,4 miesiąca w grupie z placebo) oraz poprawę mediany przeżycia całkowitego (56,5 miesiąca w grupie z pertuzumabem oraz 40,8 miesiąca w grupie z placebo)[9][10][5][11][12].
W wieloośrodkowym badaniu II fazy NeoSphere oceniono pertuzumab wleczeniu neoadiuwantowym raka piersi. W tym badaniu 417 chore z miejscowo zaawansowanym lub zapalnym HER2-dodatnim rakiem piersi losowo przydzielono do jednej z czterech grup: grupy leczonej docetakselem z trastuzumabem, grupy z docetakselem z trastuzumabem i pertuzumabem, grupy z docetakselem z pertuzumabem oraz grupy z trastuzumabem i pertuzumabem. Następnie wszyscy chorzy otrzymali 3 cykle chemioterapii w programie FEC (5-fluorouracyl,epirubicyna orazcyklofosfamid), a następnie 1 rok leczenia trastuzumabem. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek histopatologicznej odpowiedzi całkowitej (pCR). Po odpowiednim okresie obserwacji stwierdzono 45,8% odsetek histopatologicznej odpowiedzi całkowitej w grupie z docetakselem z trastuzumabem i pertuzumabem, podczas gdy w grupie z docetakselem i trastuzumabem odsetek ten wyniósł 29%[13][12].
Badanie III fazy APHINITY badało zastosowanie pertuzumabu w ramachleczenia adiuwantowego (uzupełniającego) po radykalnej operacji HER2-dodatniego raka piersi. W tym badaniu 4805 chorych losowo przydzielono do grupy otrzymującej chemioterapię, trastuzumab i pertuzumab albo do grupy otrzymującej chemioterapię, trastuzumab i placebo. Pertuzumab i trastuzumab podawano przez 52 tygodnie lub 18 cykli. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania klinicznego było przeżycie wolne od choroby inwazyjnej (IDFS), który zdefiniowano jako czas do wystąpienia miejscowej, regionalnej wznowy, pojawienia się przerzutów, wznowy inwazyjnego raka piersi w tej samej piersi, gdzie był pierwotnie zlokalizowany guz albo pojawienie się inwazyjnego raka piersi w drugiej piersi. Jako drugorzędowe punkty końcowe oceniano przeżycie całkowite (OS), przeżycie wolne od choroby (DFS), odstęp między wznowami (RFI) i odstęp między wznowami odległymi (DRFI). Po medianie obserwacji wynoszącej 45,4 miesiąca w grupie z pertuzumabem stwierdzono 94,1% odsetek trzyletnich przeżyć wolnych od choroby inwazyjnej i 93,2% odsetek w grupie otrzymującej placebo. Szacunkowa wartość czteroletnich przeżyć wolnych od choroby inwazyjnej w grupie z pertuzumabem wynosił 92,3% i 90,6% odsetek w grupie otrzymującej placebo. Stwierdzono 19% redukcję ryzyka wznowy lub zgonu. Nie wykazano poprawy mediany przeżycia całkowitego pomiędzy grupami z pertuzumabem i placebo[14][12][7].
Zwykle początkowa dawka nasycająca leku wynosi 840 mg, następnie podczas kolejnych podań stosuje się dawkę podtrzymującą 420 mg. Pertuzumab podaje się dożylnie w odstępach co 3 tygodnie[7].
Pertuzumab jest podawany dożylnie. Metabolizm pertuzumabu nie był bezpośrednio oceniany, lek jest usuwany głównie w wyniku rozpadu. Mediana okresu półtrwania wynosi 18 dni[7].
Nie zaobserwowano istotnych interakcji związanych z pertuzumabem[7].
Do działań niepożądanych leku należy[7]:
| L01A – Leki alkilujące |
| ||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| L01B – Antymetabolity |
| ||||||||||||||||||||||||||||
| L01C – Alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego |
| ||||||||||||||||||||||||||||
| L01D – Antybiotyki cytotoksyczne i związki pochodne |
| ||||||||||||||||||||||||||||
| L01E – Inhibitory kinazy białkowej |
| ||||||||||||||||||||||||||||
| L01F – Przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami |
| ||||||||||||||||||||||||||||
| L01X – Pozostałe leki przeciwnowotworowe |
|
