Po śmierciLeona XI, Borghese został nakonklawe wybrany na papieża (16 maja). Przyjął imię Pawła V, koronował się 29 maja 1605, uroczysty ingres do bazyliki laterańskiej odbył 6 listopada 1605.
Postawił sobie za cel wzmocnienie autorytetu papiestwa wobec władzy świeckiej[4]. Część państw włoskich –Sabaudia,Genua,Neapol – podporządkowała się nowym zarządzeniom, nie przyjęła ich natomiastWenecja[4]. Papież obłożyłekskomuniką senat idożę, a całą Republikę Weneckąinterdyktem; był to ostatni przypadek interdyktu papieskiego wobec suwerennego państwa[1]. Duchowni, którzy zaakceptowali nałożone kary papieskie, zostali wygnani lub uwięzieni[1]. W sporze delegatem Wenecji byłPaolo Sarpi, natomiast papieża reprezentowali kardynałowieRobert Bellarmin iCezary Baroniusz[4]. Ostatecznie interwencja króla FrancjiHenryka IV w 1607 zapobiegła przejściu Wenecji na protestantyzm; papież zdjął interdykt, jednak moralnie poniósł porażkę, a prestiżStolicy Apostolskiej doznał uszczerbku[1].
Polityka papieża dążyła do zbliżenia z Francją, ale nie zapobiegła rozwojowi tendencjigallikańskich[4]. Nieudane działania podjął Paweł V w sprawie katolików angielskich i irlandzkich. Parlament angielski nałożył na katolików obowiązek składania przysięgi, unieważniającej papieskie prawo odwoływania książąt świeckich[4]. Papież żądał wycofania tego obowiązku, ale w tym samym czasie archiprezbiterGeorge Blackwell, wbrew woli przełożonych nakłaniał katolików do składania przysięgi[4]. Ostatecznie Blackwella odwołano w 1608, ale sytuacja katolików uległa pogorszeniu.
W czasieII wojny polsko-rosyjskiej (tzw. moskiewskiej toczącej się w latach 1609-1618), zdecydowanie popierał Polaków mając nadzieję na podporządkowanie papiestwu ogromnych terenów prawosławnej Rosji.
Papież Paweł V 19 października 1605 potwierdził nakaz przebywania biskupów w swoich diecezjach, a 20 czerwca 1614 opublikował odnowionyRytuał Rzymski i wzmocnił dyscyplinę w zakonach[4]. Popierał działalność misyjną, w okresie jego pontyfikatu rozwinęły się m.in. misjekapucynów wKongo ijezuitów wParagwaju. Misjonarzom jezuickim w Chinach papież zezwolił na używanie miejscowego języka w liturgii[4].
W okresie pontyfikatu ukończono budowę nawy głównej, fasady i portykubazyliki św. Piotra[1]. Papież zapewnił Rzymowi poprawę zaopatrzenia w wodę (kazał odbudować dwa akwedukty, w tym dawny AkweduktTrajana)[4]. Wzbogacił zbiory Biblioteki Watykańskiej oraz ustanowił tajne zbiory archiwum. Papież pamiętał także o swojej rodzinie – jego siostrzeniecScipione Caffarelli-Borghese został mianowany kardynałem i superintendentem Państwa Kościelnego i obdarzony wieloma bogatymi beneficjami. Z osiąganych dzięki wujowi dochodów Scipione wybudował słynną Villa Borghese[4].
↑abThomas F. Mayer: The Roman Inquisition. A Papal Bureaucracy and Its Law in the Age of Galileo. Filadelfia: University of Pennsylvania Press, 2013, s. 96-100.ISBN 978-0-8122-4473-1.