Była córką muzykaNat King Cole’a. Od wczesnego dzieciństwa miała więc kontakt zjazzem,soulem ibluesem, zaczęła śpiewać w wieku 11 lat. Jej debiutancki albumInseparable z roku 1975 przyniósł jej natychmiast uznanie i pochwały, a singlem „This Will Be (An Everlasting Love)” wywalczyła nagrodęGrammy w kategoriiNajlepsza WokalistkaR&B, która była do tej pory zmonopolizowana przezArethę Franklin. Natalie otrzymała równieżnagrodę Grammy w kategorii Best New Artist.
Pod koniec lat 70. nagrała wiele piosenek, które stały się przebojami, jak na przykład największy jej hit z gatunku muzykipop, „I’ve Got Love on My Mind” z roku 1977, ale również „Sophisticated Lady (She’s a Different Lady)” (rok 1976), „Our Love” (1978), „Someone That I Used to Love” (1980). „I’ve Got Love on My Mind” i „Our Love” zasłużyły na miano Złotych singli. We wczesnych latach 80. jej kariera zetknęła się z problemem narkotykowym. Do roku 1985 Natalie była wolna od nałogu[2] i w dobrej formie głosowej, gotowa do powrotu na rynek muzyczny płytąDangerous.
W roku 1987 nagrała albumEverlasting, który sprzedał się w ponad 2 milionach egzemplarzy tylko wUSA i przyniósł Cole nagrodę programu telewizyjnegoSoul Train dlaFemale Single of the Year za balladę R&B „I Live for Your Love”. Wydała m.in. trzy single: „Jump Start”, „I Live for Your Love” icover utworuBruce’a Springsteena „Pink Cadillac”. Album zawierał również nową aranżację utworu jej ojca „When I Fall in Love”, która również spotkała się z bardzo dobrym przyjęciem. Dwa lata później powróciła z albumemGood to Be Back z utworem „Miss You Like Crazy”.
W roku 1991 albumUnforgettable... with Love, zawierający jej własne aranżacje największych hitów jej ojca, przyniósł jej największy sukces. Kiedy Natalie rozpoczynała swoją karierę powiedziała, że aby odnieść sukces, nie będzie wykorzystywać imienia ani dorobku swojego ojca. Przez wiele lat trzymała się tej reguły, ale albumUnforgettable... with Love sprzedał się w ponad 5 milionach egzemplarzy w samych Stanach, i przyniósł Cole kilka nagródGrammy w kategoriachAlbum of the Year,Record of the Year andBest Traditional Pop Vocal Performance. Piosenka tytułowa albumu to duet Natalie iNat King Cole’a, stworzony przez nałożenie jego wokali na ścieżkę. Album pogorszył i tak już kiepskie relacje Natalie z matką Marie, która w wywiadach mówiła, iż nie może słuchać płyty córki, gdyż uważa, że nagrana muzyka należy naprawdę tylko do jej męża. PłytaSnowfall on the Sahara była powrotem do utworówsoulowych, przypominających jej nagrania z lat 80., ale bardzo chwalony przez krytyków album „Ask a Woman Who Knows” z roku 2002 opierał się przede wszystkim najazzie. Można na nim znaleźć covery utworówDinah Washington,Nina Simone iSarah Vaughan.
W roku 2000 Natalie Cole wydała swoją autobiografię „Angel on My Shoulder”, która opisuje jej bitwę z narkotykami toczoną przez większą część życia. Natalie przyznaje się do zażywaniaLSD,heroiny ikokainy. Zaczęła eksperymentować z narkotykami podczas nauki naUniversity of Massachusetts at Amherst, została aresztowana wToronto za posiadanie heroiny. Jej mały syn Robert prawie utonął w basenie, kiedy ona z mężem z powodu narkotyków nie była w stanie go upilnować[potrzebny przypis]. Z nałogu zaczęła wyzwalać się w roku 1983[potrzebny przypis]. Na podstawie jej autobiografii nakręcono film „The Natalie Cole Story”, którego premiera miała miejsce 10 grudnia 2000 wNBC. Natalie miała trzech mężów, jej jedyny syn Robert Yancy urodził się w roku 1977. Przed śmiercią była w separacji z Kennethem H. Dupree.
W roku 2007 zaśpiewała w duecie zMacy Gray w utworze „Finally Made Me Happy”, będącym pierwszym singlem z płyty Macy Gray zatytułowanejBIG.