Moses Malone rozpoczął karierę już w wieku 19 lat. Zrezygnował z pójścia na studia (co kiedyś było dosyć rzadkim i ryzykownym posunięciem). Malone jednak wolał koszykówkę i zdawał sobie sprawę ze swoich umiejętności. Był niezwykle szybki, silny, sprawny i imponował wytrzymałością i wspaniałą formą. Dlatego przeszedł na zawodowstwo zaraz po ukończeniu szkoły średniej w Petersburgu wWirginii. Został wybrany wdrafcie1976 roku przezPortland Trail Blazers z numerem 5. Jednak Malone nigdy nie zagrał dla Blazers, bo od razu oddano go doHouston Rockets. W pierwszym sezonie osiągnął średnią 18,8 pkt. oraz 14,6 zbiórki na mecz. Stał się jednym z najlepiej zbierających zawodników Ligi. Po 7 latach gry powędrował doPhiladelphii 76ers. Nie była to jego ostatnia przeprowadzka. Moses przez całą karierę koszykarską błąkał się po klubachABA oraz NBA.
W1981 roku doprowadził doFinałów Rockets, którzy jednak przegrali zBoston Celtics 2-4. W1983 roku był podstawowym graczem Philadelphii 76ers, która po świetnym sezonie zdobyła Mistrzostwo NBA, głównie za sprawą Malone'a orazJuliusa Ervinga. Za występ w tych finałach Malone dostał zresztąMVP. Były to najlepsze lata w karierze tego środkowego.
Moses Malone zakończył karierę wSan Antonio Spurs, w zespole, w którym rozegrał 17 meczów w sezonie1994–1995.
Gdy odchodził, miał za sobą łącznie 21 sezonów oraz 29 580 punktów, co dawało mu wtedy 3. miejsce na liście Najlepszych Strzelców Wszech Czasów. potem wyprzedzili go jeszczeMichael Jordan orazKarl Malone. Był też 1. pod względem trafionych rzutów wolnych, a 2. pod względem oddanych rzutów wolnych oraz 3. pod względem rozegranych meczów (1 329) i 6. pod względem minut (45 071).
Sześciokrotnie był najlepszym zbierającym NBA, dostał też 3 nagrodyMVP sezonu zasadniczego. Dwunastokrotnie wystąpił wMeczu Gwiazd NBA. Czterokrotnie był wybierany dopierwszej piątki ligi, tyleż samo do drugiej piątki. Raz wszedł dopierwszej i raz do drugiej piątki obrońców ligi.