Monica Seles rozpoczęła treningi tenisowe w wieku pięciu lat. Jej pierwszym trenerem był jej ojciec, Károly Szeles. To za jego namową dziewczyna zaczęła grać zarówno oburęczny backhand, jak i forehand. W1985 wygrała prestiżowy juniorski turniejOrange Bowl, rozgrywany wMiami i zwróciła uwagęNicka Bollettieriego. Rok później wraz z całą rodziną przeprowadziła się z Jugosławii doStanów Zjednoczonych i rozpoczęła treningi w słynnej Akademii Tenisowej naFlorydzie, gdzie ćwiczyła przez dwa lata.
W marcu1988 zadebiutowała w turnieju WTA w grze pojedynczej w imprezie w Boca Raton. W swoim pierwszym meczu, jako nieklasyfikowana zawodniczka, pokonałaHelen Kelesi 7:6(3), 6:3. W kolejnej rundzie uległaChris Evert (3 WTA).13 lutego1989 otrzymała status profesjonalnej tenisistki i w tym samym tygodniu doszła do półfinału wWaszyngtonie. W kwietniu odniosła pierwsze zawodowe zwycięstwo, a dokonała tego wHouston. W maju wystąpiła w wielkoszlemowymFrench Open, dochodząc do półfinału – wówczas miał miejsce jej pierwszy mecz zeSteffi Graf. Znalazła się w czołowej dziesiątce rankingu WTA (głównie za sprawą dobrych występów w całym Wielkim Szlemie) i zadebiutowała wMistrzostwach WTA, kończąc udział w nich na ćwierćfinale po porażce 3:6, 7:5, 5:7 zMartiną Navrátilovą.
Pierwsze ważniejsze zawody wygrała w marcu1990 roku wMiami. Wkrótce odniosła pasjonującą serię triumfów na kortach ziemnych, co przypieczętowała zdobyciem mistrzostwaFrench Open, w finale którego ograła Steffi Graf. Wcześniej nie dała szansManueli Maleewej. Miesiąc później po raz pierwszy w karierze zagrała w ćwierćfinaleWimbledonu, tym razem pokonana przezZinę Garrison. Na koniec sezonu wygrała Mistrzostwa WTA w Stanach Zjednoczonych, zostając najmłodszą w dziejach triumfatorką tego turnieju (miała 16 lat i 11 miesięcy). Jej finałowe starcie zGabrielą Sabatini było pierwszym pięciosetowym meczem kobiecym od1901 roku, a ostateczny wynik to 4;6, 5:7, 6:3, 6:4, 6:2 na korzyśćJugosłowianki. Sezon zakończyła na pozycji wiceliderki światowej klasyfikacji.
Wraz z rokiem1991 zaczęły się miesiące dominacji Seles w kobiecym tenisie. Wygrała trzy turnieje wielkoszlemowe (w czwartym,Wimbledonie, nie wystartowała); w finałach odprawiła kolejno: wMelbourneJanę Novotną, wParyżuArantxę Sánchez Vicario, a wNowym JorkuMartinę Navrátilovą.11 marca zastąpiła Steffi Graf na pierwszym miejscu listy WTA. W listopadzie po raz drugi w karierze triumfowała w Mistrzostwach WTA. W tym sezonie kolekcja jej pucharów wzrosła do dwudziestu, w tym dziesięć wywalczonych było tylko w 1991.
W1992 ponownie wygrała trzy turnieje Wielkiego Szlema, w czwartym (Wimbledon) dochodząc do finału. Londyńska lewa Wielkiego Szlema już zawsze pozostała jedyną, której Seles nie udało się wygrać. W jedynym jej finale musiała uznać wyższość Graf. Monica została trzecią kobietą w erze open, która w jednym roku zagrała w finałach wszystkich turniejów wielkoszlemowych (po Navrátilovej w latach 1985 i 1987 oraz po Graf w latach 1988 i 1989); jej wynik powtórzyła Niemka w 1993, a potem dopieroMartina Hingis w 1997 iJustine Henin-Hardenne w 2006. Ponadto została pierwszą tenisistką w erze open, która wygrała Roland Garros trzy razy z rzędu (jej wynik wyrównała Justine Henin w latach 2005–2007). Jesienią 1992 Jugosłowianka po raz trzeci (i ostatni w karierze) wygrała Mistrzostwa WTA, w finale ogrywając Navrátilovą. Od stycznia 1991 do lutego 1993 osiągnęła finały 33 spośród 34 turniejów, w których brała udział. Przegrała dwanaście spotkań i tylko jeden w Wielkim Szlemie (finał Wimbledonu 1992).
W styczniu 1993 zdobyła trzecie z rzędu mistrzostwo Australian Open (finał z Graf), cały czas utrzymując się na pozycji liderki światowej klasyfikacji.30 kwietnia rozgrywała ćwierćfinałowy mecz wHamburgu zMagdaleną Maleewą. Prowadziła 6:4, 4:3, kiedy na kort wbiegł Gunter Parche i zaatakował ją. Niemiec okazał się być obsesyjnym fanem Steffi Graf. Seles została raniona nożem na głębokość 1,5 centymetra i została przewieziona do szpitala. W momencie zdarzenia miała dziewiętnaście lat. Parche nie został skazany na karę więzienia, gdyż uznano, że ma problemy psychiczne. Tenisistka zakomunikowała, że nigdy więcej nie zagra na terenie Niemiec.
Doznany szok sprawił, że Seles zdecydowała się zawiesić swoje turniejowe występy. Przewodnictwo w klasyfikacji WTA straciła, po 91. tygodniach przebywania na tym miejscu,7 czerwca1993 na rzecz swojej największej rywalki; odzyskała je trzy lata później. W1994 otrzymała obywatelstwo amerykańskie i zdecydowała się reprezentować Stany Zjednoczone na światowych arenach tenisowych.
Powróciła w sierpniu1995 wToronto, od razu wygrywając turniej. Miesiąc później dostała się do finałuUS Open, gdzie została pokonana przez Graf w ich pierwszej konfrontacji po feralnym zamachu. Jej wyborna forma utrzymywała się również w sezonie1996, kiedy to wygrała swój dziewiąty (ostatni w karierze) turniej wielkoszlemowy, ale pierwszy w barwach Stanów Zjednoczonych. Miało to miejsce w styczniu wMelbourne, a w finale zwyciężyłaAnke Huber. W swoim pierwszym występie weFrench Open od1992 roku (wtedy wygrała tę imprezę po raz trzeci z rzędu) uległa w ćwierćfinale Janie Novotnej. W finale wNowym Jorku musiała jednak uznać wyższość Graf.24 listopada był jej ostatnim w karierze dniem na pierwszym miejscu listy światowej.
Rok1997 rozpoczęła dopiero w marcu występami w dwóch amerykańskich turniejach (Miami, Hilton Head), w finałach obydwu przegrała ze wschodzącą gwiazdą, Martiną Hingis. Przez następne miesiące utrzymywała się w czołowej dziesiątce rankingu WTA, jednak występ w Mistrzostwach WTA zakończyła po konfrontacji pierwszej rundy z Arantxą Sánchez Vicario. W maju1998 zagrała w finaleFrench Open, w którym ponownie uległa Hiszpance; rundę wcześniej ograła jednak ówczesny światowy numer jeden, Hingis. WWimbledonie doszła do ćwierćfinału, pokonana przezNatallę Zwierawą. WUS Open również weszła do najlepszej ósemki zawodów, ale ponownie napotkała tam Hingis. W Mistrzostwach WTA ograła najpierwAnnę Kurnikową, ale potem przegrała z Graf.
Hingis i Graf były największymi rywalkami Moniki Seles. W styczniu1999 powróciła doMelbourne i o ile z Niemką uporała się w ćwierćfinale, o tyle Szwajcarka w półfinale nie dała jej żadnych szans. Porażką z Graf zakończył się też mecz półfinałowyFrench Open (dla niemieckiej tenisistki był to ostatni tytuł w całej karierze). Na światowych arenach coraz więcej miały też do powiedzenia amerykańskie siostrySerena iVenus Williams, które kilkakrotnie rywalizowały z Seles. W2000 Amerykanka doszła do ćwierćfinałów wszystkich imprez wielkoszlemowych (poza Melbourne, tam nie wystartowała) i zdobyła brązowy medal letnich igrzysk olimpijskich wSydney. Po kilku latach przerwy znów dostała się do finału Mistrzostw WTA, ale pokonała ją tam Martina Hingis.
Nie grała w wielu ważnych zawodach w roku2001; osiągnęła ćwierćfinałAustralian Open i czwartą rundęUS Open. Dwa razy ograła Hingis. W sezonie2002 była w trzech ćwierćfinałach wielkoszlemowych (Paryż, porażka z Venus Williams, Londyn, porażka zJustine Henin i Nowy Jork, kolejna porażka z Williams); w Melbourne odpadła po półfinale z Hingis. W lutym wygrała też swój ostatni profesjonalny turniej (pięćdziesiąty trzeci), eliminując w finale wMadrycieChandę Rubin.
W marcu2003 po raz ostatni wystąpiła w finale imprezy WTA; miało to miejsce wDubaju, przegrała z późniejszą mistrzynią,Justine Henin-Hardenne. Jej ostatni turniejowy start miał miejsce podczasFrench Open; w pierwszej rundzie uległaNadii Pietrowej 4:6, 0:6.
Monica Seles wygrała w swojej karierze sześć zawodów w grze podwójnej: trzykrotnie uczyniła to wRzymie (1990, 1991, 1992 z Helen Kelesi, Jennifer Capriati i Heleną Sukovą), raz wSan Antonio (1991, zPatty Fendick) i dwukrotnie wTokio (1997, 1998 zAi Sugiyamą i Anną Kurnikową). W1991 roku w parze zAnne Smith awansowała do półfinałuAustralian Open; wynik ten powtórzyła w Melbourne dziesięć lat później w duecie z Martiną Hingis.
Od1996 roku reprezentowała Stany Zjednoczone w rozgrywkach oPuchar Federacji. Uczestniczyła w zwycięskich dla swojego państwa finałach w latach 1996 i 2000. W obydwu Amerykanki zwyciężyły Hiszpanki 5-0. Seles ma bilans meczów singlowych w tym turnieju równy 15-2, natomiast deblowych 2-0.
Monica Seles reprezentowała obydwa swoje państwa w turnieju oPuchar Hopmana. W barwachJugosławii w parze zGoranem Prpiciem wygrała edycję1991. W finale wygrali z Amerykanami, Ziną Garrison i Davidem Wheatonem. W2001, już jako tenisistka Stanów Zjednoczonych, z Janem-Michaelem Gambill awansowali do decydującego spotkania, ale przegrali z odwieczną rywalką Moniki, Martiną Hingis i przyszłym wybitnym tenisistą,Rogerem Federerem. W2002 ponownie zaproszeni doPerth Seles i Gambill ulegli w finale Hiszpanom, Tommy’emu Robredo i Arantxy Sánchez Vicario.
W letnich igrzyskach olimpijskich reprezentowała wyłącznie Stany Zjednoczone. W 1996 w Atlancie poległa w ćwierćfinale z Janą Novotną, ale cztery lata później w Sydney zdobyła brązowy medal. Walkę o miejsce w finale przegrała z późniejszą mistrzynią,Venus Williams.
Do historii przeszła rywalizacja Moniki Seles zeSteffi Graf, szczególnie nasilona w latach 1991–1993. Ich pierwsze spotkanie miało miejsce podczas French Open 1989, ostatnie również na paryskiej mączce, dziesięć lat później. Rozegrały piętnaście meczów, z czego dziesięć padło łupem Niemki. Dwanaście spośród tych pojedynków rozegrały w sytuacji, gdy jedna z nich była liderką rankingu WTA. Pokonała Graf pięciokrotnie: w 1990 w Berlinie i Paryżu, w 1992 we French Open i potem dwukrotnie w Melbourne, w 1993 i 1999.
Monica Seles oficjalnie zakończyła swoją karierę tenisową14 lutego2008 roku. Tenisistka ma w dorobku 53 wygrane turnieje singlowe (w tym 9 wielkoszlemowych i 3 Mistrzostwa WTA) oraz 6 deblowych. Zajmowała pierwsze miejsce w rankingu WTA przez 178 tygodni. W styczniu2009 została włączona doMiędzynarodowej Tenisowej Galerii Sław.
Monica Seles jest Ambasadorem Dobrej Woli firmy IIMSAM, zajmującej się walką z niedożywieniem oraz Ambasadorem fundacji Laureus for Good Fundation, charytatywnej inicjatywy politycznej, która zajmuje się szerzeniem sportu na całym globie, widząc pozytywny wpływ sportu na człowieka. W czerwcu1996 wydała książkę zatytułowanąFrom Fear to Victory.
Brała udział w rozgrywkach amerykańskiej ligi tenisowej World Team Tennis, broniąc barw drużyny New York Sportimes.
W marcu2008 wzięła udział wamerykańskiej wersjiTańca z gwiazdami (sezon szósty). Jej partnerem był Jonathan Roberts. Para została wyeliminowana w drugim odcinku po zatańczeniufokstrota imambo (za każdy z tych tańców otrzymali 15 punktów na 30 możliwych). W sierpniu wystąpiła w pokazowym meczu podczas turnieju Rogers Cup wKanadzie razem zMartiną Navrátilovą,Aleksandrą Wozniak iSereną Williams. W 2009 wydała autobiografię pod tytułemGetting a Grip: On My Game, My Body, My Mind, gdzie szczegółowo opisuje dzień, w którym została zaatakowana przez nożownika.
W marcu2011 wDosze brała udział w spotkaniu mającym na celu poprawienie warunków bezpieczeństwa na wszystkich arenach sportowych. W maju podczas turnieju wRzymie otrzymała nagrodę nazywaną Złotą Rakietą za całokształt tenisowych osiągnięć.
Monica Seles jest córką Karola Selesa (zmarł w maju 1998 roku) i jego żony Estery. Jej rodzice mają pochodzenie węgierskie. Monica urodziła się wNowym Sadzie wWojwodinie, wówczas na terenieJugosławii, obecnieSerbii. Po wyjeździe doStanów Zjednoczonych zamieszkała wSarasocie.16 marca1994 otrzymała obywatelstwo amerykańskie, a wiosną2007 również węgierskie.
