Urodziła się w Nowym Jorku jako córka aktorkiTippi Hedren, znanej z filmuAlfreda HitchcockaPtaki (1963)[3], i przedsiębiorcy Petera Atwilla Griffitha[4]. W wieku sześciu lat otrzymała odAlfreda Hitchcocka lalkę w sosnowym pudełku, która przypominała jej matkę; myślała, że pudełko to trumna i że jej matka umrze[5]. Dorastała z siostrą przyrodnią Tracy Griffith i przyrodnim bratem Clayem A. Griffith[5] – dziećmi jej ojca z drugiego małżeństwa z Nanitą Greene. Wychowywała się wśród dzikich zwierząt; w wieku 13 lat miała własnego lwa.
Byłamodelką, gdy miała 9 miesięcy[5]. Mając 12 lat trafiła na kinowy ekran wwesternieSmith! (1969) z udziałemGlenna Forda. Uczęszczała do jednej z hollywoodzkich szkół aktorskich. Wielki przełom nastąpił, gdyArthur Penn obsadził ją w roli uciekającej nimfetki w dreszczowcu kryminalnymW mroku nocy (Night Moves, 1975)[5] u bokuJamesa Woodsa. W roku 1975 została wybrana MissZłotego Globu. Pojawiła się w dreszczowcuZdradliwa toń (The Drowning Pool, 1975) zPaulem Newmanem, komediiUśmiech (Smile, 1975) u bokuBruce’a Derna jako jedna z wielu dziewcząt aspirujących do tytułu Miss Ameryki, dramacie izraelskimOgród (Gan, Ha-, 1977), dramacie sportowymJeden na jeden (One on One, 1977) zAnnette O’Toole jako autostopowiczka i dramacie przygodowymPrzejażdżka (Joyride, 1977)[6] u bokuRoberta Carradine.
Na początku kariery aktorskiej uzależniła się odalkoholu,narkotyków i leków przeciwbólowych[2], co negatywnie wpłynęło na jej rozwój, tak jak rozpad niedojrzałego związku i wypadek, jakiemu uległa – została potrącona przez samochód po jednym z przyjęć, przez co trafiła do szpitala.
Wstąpiła na kurs aktorskiStelli Adler wNowym Jorku. Zwróciła na siebie uwagę dzięki roli gwiazdy kina porno, Holly w przewrotnym thrillerzeBriana De PalmyŚwiadek mimo woli (Body Double, 1984), za którą odebrała nagrodę związku krytyków i była nominowana do nagrodyZłotego Globu. Drugą nominację do tejże nagrody przyniosła jej postać zagadkowej i rozrywkowej Lulu, która przewraca do góry nogami uporządkowane życie młodego "yuppie" (Jeff Daniels), symbolu uporządkowanej i pracowitej Ameryki w czarnej komediiDzika namiętność (Something Wild, 1986). W dreszczowcuJohna SchlesingeraPacific Heights (1990) zMatthew Modinem iMichaelem Keatonem zagrała wyciszoną rolę terroryzowanej przez psychopatycznego lokatora młodej żony. Za postać cynicznej i samolubnej kochanki w czarnej komediiBriana De PalmyFajerwerki próżności (The Bonfire of the Vanities, 1990) zdobyła nominację do antynagrodyZłotej Maliny dla najgorszej aktorki.
Nieudane kreacje policjantki w dramacie kryminalnymObcy wśród nas (A Stranger Among Us, 1992), szpiega podczasII wojny światowej w thrillerzeŚwiatło w mroku (Shining Through, 1992) zMichaelem Douglasem i zdradzanej, ale kochanej żony policjanta (Nick Nolte) w dramacie kryminalnymNieugięci (Mulholland Falls, 1996) przyniosły jej dwukrotnie antynagrodęZłotej Maliny. Dobrze przyjęta przez publiczność i krytykę została w kontrowersyjnym melodramacieLolita (1997) jako matka tytułowej bohaterki Charlotte Haze. Za postać Lucille, która wożąc ze sobą własnoręcznie obciętą głowę męża, podbijaLas Vegas iHollywood w czarnej komediiAntonio BanderasaWariatka z Alabamy (Crazy in Alabama, 1999) została uhonorowana nagrodą Sant Jordi wBarcelonie. W 2001 podczasRazzie Awards otrzymała nominację doZłotej Maliny dla najgorszej aktorki za filmCecil B. Demented.
W 1999 zadebiutowała na scenie Old Vic wLondynie w sztuceMonologi Waginy (The Vagina Monologues) zCate Blanchett. W 2003 zadebiutowała z powodzeniem na scenieBroadwayu rolą Roxie wmusicaluChicago.
4 lutego 2008 otrzymała honorową nagrodęTelekamery 2008, którą w jej imieniu odebrała przyjaciółka, ponieważ aktorka nie przyjechała na galę ze względu na tragedię rodzinną - śmierć teścia, Jose Domingueza, ojcaAntonio Banderasa.
W wieku 14 lat poznała przyszłego męża 22–letniego aktoraDona Johnsona na planie melodramatuSzkoła kochania (The Harrad Experiment, 1973); wkrótce związała się z nim w życiu prywatnym, po czym wyprowadziła się z domu rodzinnego, pobrali się 8 stycznia 1976, gdy miała 18 lat, ale rozwiedli się kilka miesięcy później w lipcu 1976[2]. 6 czerwca 1982 zawarła związek małżeński z aktoremStevenem Bauerem, z którym ma syna Alexandra (ur. 1985). W 1989 doszło do rozwodu. 29 stycznia 1989 po raz drugi wyszła za mąż za Dona Johnsona, z którym ma córkęDakotę (ur. 4 października 1989)[2].
14 maja 1996 poślubiła aktoraAntonio Banderasa[7], z którym ma córkę Stellę (ur. 24 września 1996) i rozwiodła się 4 grudnia 2015[8][9].
Portret na życzenie: Melanie Griffith. „Film”. nr 29/1988 (2037 [XLIII]), s. 22, 17 lipca 1988. Warszawa: RSW „Prasa-Książka- Ruch”. ISSN0137-463X.
Antoni Garbaczewski. Ma duszę i seks. „Film”. nr 13/1991 (2176 [XLVI]), s. 22, 31 marca – 1 kwietnia 1991. Warszawa: RSW „Prasa-Książka- Ruch”. ISSN0137-463X.
Melanie Griffith. T. 21: Kolekcja Alfred Hitchcock Przedstawia. Poznań: Oxford Educational Sp. z o.o., luty 2010, s. 6.ISBN 978-83-252-0761-8.
