Urodził się wWilliamstown w stanieMassachusetts, jako syn Suzanne Marie Morrison, kanadyjskiej dziennikarki i Johna Bennetta Perry’ego, amerykańskiego aktora i modela[2]. Jego ojciec miał pochodzenie angielskie, irlandzkie, niemieckie i szwajcarskie[3], a matka miała korzenie angielskie, irlandzkie i francuskie[3]. Kiedy para rozwiodła się przed pierwszymi urodzinami syna, Perry zamieszkał razem z matką i jej nowym mężem Keithem Morrisonem wOttawie, gdzie spędził większość dzieciństwa.
Jego pasją był tenis, w którym odnosił duże sukcesy na poziomie krajowym, m.in. zajął w kategorii juniorów 17. miejsce w grze pojedynczej i trzecie miejsce w grze podwójnej. W wieku 15 lat zamieszkał z ojcem wLos Angeles, gdzie zainteresował się aktorstwem i zaczął brać udział w szkolnych przedstawieniach swojego liceum wSherman Oaks. Po zakończeniu liceum planował studia naUniwersytecie Południowej Kalifornii, jednak zrezygnował z nich, gdy dostał główną rolę w serialu telewizyjnymSecond Chance, bo chciał wykorzystać okazję do rozpoczęcia kariery aktorskiej.
Po raz pierwszy pojawił się w telewizji w 1987 w serialuSecond Chance, który nie cieszył się jednak popularnością i wyprodukowano tylko jeden sezon. Mimo to Perry pozostał w Los Angeles i dalej próbował sił w zawodzie. W 1988 zadebiutował na dużym ekranie w drugoplanowej roli w filmieA Night in the Life of Jimmy Reardon. Na początku lat 90. grał epizodyczne role w wielu serialach oraz wykreował główne role: w sitcomachSydney iHome Free, dzięki którym powoli zaczął zyskiwać sławę[4].
W 1993 miał dostać rolę w pilotowym odcinku sitcomuLAX 2194, jednak projekt nie był pewny. W tym czasie zapisał się nacasting do serialuFriends Like us, później znanym jakoPrzyjaciele. Po odwołaniu kręceniaLAX 2194 poszedł na przesłuchanie doFriends Like us, w którym dostał rolęChandlera Binga. Występ wPrzyjaciołach stał się przełomowy w jego karierze, sam serial zyskał popularność i w Ameryce, i na całym świecie, bijąc rekordy oglądalności i zyskując nominacje do wielu nagród. Perry za rolę Chandlera był nominowany m.in. donagrody Emmy w 2002 roku.
Po zdjęciu serialuPrzyjaciele z anteny i po wielu rolach w komediowych filmach zaczął występować również w dramatach. Zaczął od epizodycznej roli w serialuPrezydencki poker (2004), za którą był nominowany do nagrody Emmy w dwóch kategoriach. Następnie zagrał główną postać w filmieMłodzi gniewni. Historia Rona Clarka (2006), za którą dostał nominację doZłotego Globu i Emmy. W kolejnych latach zagrał m.in. wStudio 60,Numb,Ptaki Ameryki czyZnów mam 17 lat. Udzielił również głosu postaci Benny’ego w grze komputerowejFallout: New Vegas.
Z czasem zaczął próbować sił także jako reżyser i producent: najpierw wyreżyserował jeden z odcinków czwartego sezonu serialuHoży doktorzy, później wyprodukował swój serialMr. Sunshine (2011), który okazał się niewypałem i został zdjęty z anteny.
W 2015 został współtwórcą i odtwórcą głównej roli serialuDziwna para. Stworzył również własną sztukę teatralną pt.The End of Longing, która miała premierę 11 lutego 2016 roku wPlayhouse Theatre w Londynie.
Zmagał się z uzależnieniami odopioidów, amfetaminy i alkoholu[5]. Jego problemy z nałogiem zaczęły się w połowie lat 90., w 1997 poszedł na pierwszy odwyk[potrzebny przypis]. Cierpiał również na inne zdrowotne problemy, jak duże wahania wagi czy zapalenie trzustki.
W maju 2013 roku został odznaczony przez Biuro Kontroli NarkotykówBiałego Domu za otworzenie Domu Perry’ego w jego dawnej posiadłości wMalibu, gdzie ludzie uzyskują pomoc w wychodzeniu z nałogu[6].
30 października 2023 aktorzy z serialuPrzyjaciele wydali oświadczenie:
Wszyscy jesteśmy bardzo zdruzgotani stratą Matthew. Byliśmy kimś więcej niż tylko kolegami z obsady. Jesteśmy rodziną. Jest tak wiele do powiedzenia, ale teraz zamierzamy poświęcić chwilę na żałobę i przetworzenie tej niezgłębionej straty. Z czasem powiemy więcej, kiedy będziemy w stanie. Na razie nasze myśli i miłość są z rodziną Matty’ego, jego przyjaciółmi i wszystkimi, którzy go kochali na całym świecie[9].