Po śmierciHadriana VI,konklawe trwało 50 dni[2]. 1 października 1523 trzydziestu pięciu elektorów zebrało się wkaplicy Sykstyńskiej[4]. Młody wicekanclerz Medyceusz, był popierany przez cesarza, a także zapewnił sobie poparcieWenecji, z którą prowadził wcześniej korespondencję[4]. Głównym kontrkandydatami byliPompeo Colonna iAlessandro Farnese[4]. Było także kilku popieranych kardynałów spoza Włoch (m.in.Thomas Wolsey), lecz nastroje w Rzymie nie pozwoliły na elekcję obcokrajowca[4]. Giulio Medici został wybrany 19 listopada 1523[1].
Jedną z pierwszych inicjatyw nowego papieża, było zaprowadzenie pokoju pomiędzy władcami chrześcijańskimi, w celu zawiązania szerokiej koalicji przeciwkoTurkom[1]. Usiłował więc doprowadzić do rozejmu pomiędzy królem Francji,Franciszkiem I, a cesarzem Karolem V[2]. Działanie to było także powodowane troską o Florencję[2]. Początkowo odmówił Karolowi odnowienia sojuszu obronnego, a po podbiciuMediolanu (1524) przez Franciszka, zawarł sojusz z francuskim królem i zWenecją (na przełomie 1524 i 1525)[2]. Kiedy jednak Francja poniosła klęskę wbitwie pod Pawią, papież ponownie zwrócił się do Karola[2]. Kolejną zmianę politycznego frontu przedstawił Klemens w maju 1526, kiedy to założył z Francją, Mediolanem, Wenecją i FlorencjąLigę Świętą przeciw cesarzowiKarolowi V[2]. W konsekwencji, cesarznajechał na Rzym i złupił go 6 maja 1527[1]. Papież został zmuszony do ukrycia się wZamku św. Anioła, lecz 5 czerwca tegoż roku został wzięty do niewoli[1]. Dzięki obietnicy zapłacenia dużego odszkodowania i innych ustępstwach, papież został uwolniony w grudniu 1527[1]. Ponieważ jednak Rzym został zniszczony, Klemens mieszkał wOrvieto oraz wViterbo[2]. W tym czasie Karol starał się przekonać papieża do zwołania soboru, w celu przerwania herezji[1]. Pokój pomiędzy nimi został oficjalnie podpisany w czerwcu 1529 i przypieczętowany koronacją Karola na cesarza 24 lutego 1530[2]. Klemens zbliżył się też do króla Franciszka, wydając swoją krewną,Katarzynę Medycejską za mąż za syna króla,Henryka[2][5].
Jeszcze przed najazdem na Rzym, w 1524 roku, papież wysłał do Niemiec swojegolegata, kardynałaLorenzo Campeggio[1]. Na obradach wNorymberdze domagano się zwołania soboru wTrydencie[1]. Ostatecznie odbył się jedynie zjazd stanów niemieckich 8 kwietnia 1530[1]. WAugsburgu uchwalono reformacyjneCredo (tzw.Wyznanie augsburskie, będące jednym z dokumentów założycielskichKościoła Ewangelicko-Augsburskiego)[1]. Przyczynił się także dooderwania się Anglii od Kościoła katolickiego, poprzez postawę wobecHenryka VIII[2]. Początkowo chciał spełnić prośbę króla, o unieważnienie jego małżeństwa zKatarzyną Aragońską, lecz następnie przeniósł rozpatrywanie tej sprawy do Rzymu, by w 1533ekskomunikować Henryka i unieważnić jego rozwód[2]. Klemensowi nie udało się także zahamowanie rozwoju luteranizmu w Skandynawii, anizwinglianizmu w Szwajcarii[2]. Jedną z nielicznych udanych inicjatyw, byłoerygowanie kilku biskupstw w Ameryce Południowej[2].
Klemens był podejrzewany o posiadanie nieślubnego syna,Aleksandra Medyceusza[6][7]. Jego matką była czarnoskóra, afrykańska niewolnica[6]. Pogląd ten był początkowo obalany przez historyka i znawcę Medyceuszy,Alfreda von Reumonta[7]. Dobrze poinformowany kardynałGasparo Contarini twierdził, że Aleksander był synemWawrzyńca Wspaniałego[7]. Jednak współcześni badacze i historycy potwierdzają tezę, że Aleksander był synem Klemensa VII[8].Pastor uważa, że papież prowadził się nienagannie po elekcji, ale w młodości zdarzały mu się ekscesy[7].
W czerwcu 1534 Klemens poważnie zachorował[9]. Po krótkiej poprawie, jego stan znowu się pogorszył; lekarze podejrzewali, że może to być skutek otrucia[9]. Według różnych opinii, dolegliwości gastryczne mogły miećzłośliwy charakter lub też być wynikiem utworzenia się w cieleprzetoki[9]. W lipcu i sierpniu, stan papieża ulegał gwałtownym zmianom – raz wyglądał na całkowicie zdrowego, a innym razem był umierający[9]. 21 września 1534 nastąpiło gwałtowne pogorszenie – znacznie wzrosła gorączka, a Klemens nagle osłabł[9]. Zmarł 4 dni później[9].
Grobowiec papieża znajduje się w rzymskiejbazylice Santa Maria sopra Minerva[10]. Jako iż powszechnie został uznany za odpowiedzialnego za niezręczną politykę, która doprowadziła do tragedii Rzymu, jego grobowiec smarowano gnojem, a wypisane na płycie nagrobnej imięClemens (czyli łaskawy)Pontifex Maximus – nieznany osobnik zmienił naInClemens (czyli bezlitosny)[11].
W czasie pontyfikatu Hadriana VI artyścirenesansowi nie przebywali w Rzymie[12]. Na wieść o elekcji Klemensa natychmiast powrócili, mając nadzieję, że papież będzie ich mecenasem, tak jak miało to miejsce za czasów poprzedniego Medyceusza, Leona X[12]. Jednym z głównych dzieł wykonanych w tamtych czasach było udekorowanieStanzy Watykańskich; praca nad nimi została rozpoczęta jeszcze przezRafaela za pontyfikatu Leona X[12]. Papież współpracował także ze związanym ze swoim rodem historykiem,Francesco Guicciardinim, a także z filozofem i politykiemNiccolò Machiavellim[12]. Zlecał prace artystom takim jak:Benvenuto Cellini czyMichał Anioł; temu ostatniemu, pod koniec pontyfikatu, polecił namalować słynnyfresk –Sąd Ostateczny[12].
Okres jego pontyfikatu jest negatywnie oceniany przez historykówKościoła – Klemens jest uważany za typowego papieża renesansu[1]. Papież obawiał siękoncyliaryzmu (a więc utraty własnej realnej władzy) i głównie z tego powodu odmawiał zdecydowanie zwołania soboru.John Kelly uważał go za papieża niezdecydowanego i nierozumiejącego zmian zachodzących w Kościele[2].
Ludwig von Pastor uznał, że Klemens był jednym z najbardziej pechowych papieży[13]. Świadczy o tym fakt, jak szybko został zapomniany, a to co zapamiętano, to katastrofalny stan finansów i wysokie podatki[13]. Nawet związany zMedyceuszami, Guiccciardini oskarżał go o „chłód serca”, słabość, niezdecydowanie i dwulicowość[13].
Zdaniem współczesnego Klemensowi historyka,Paolo Giovio, papież był pozbawiony wielkoduszności i szczodrości, a cechowała go obłuda i skąpstwo[14]. Ponadto Jovius uważał, że Klemens nikogo nie nienawidził i nikogo nie kochał[14]. Polemikę z Joviusem podjął florencki polityk i pisarz,Francesco Vettori, który stwierdził, że nikt lepszy od Klemensa, nie zasiadał naTronie Piotrowym[14]. Do oceny Pastora, przyłączył się takżeFerdinand Gregorovius, który uważał papieża za człowieka słabego, bojaźliwego i małego serca[14]. W jego opinii bierność Klemensa wobecreformacji była brzemienna w skutkach dla Kościoła na całym świecie[14]. Obarczył go także winą za stan finansów i Kurii Rzymskiej[14].
