Trudno orzec jaka była narodowość Karola. Jego ojciec pochodził z niemieckiej rodzinyHabsburgów, jednak sam Karol za Niemca się nie uważał. Słynne jest jego powiedzenie:Mówię po hiszpańsku do Boga, po włosku do kobiet, po francusku do mężczyzn, a po niemiecku do mojego konia. Jego pierwszym językiem był francuski, ale on sam spędził niemalże całe życie, walcząc z Francją. Jego matka była Hiszpanką i Hiszpania tworzyła jądro jego królestwa, mimo to nie był on też Hiszpanem, choć prawdopodobnie w Hiszpanii czuł się najbardziej w domu ze wszystkich krajów swojego wielojęzycznego imperium.
Został ochrzczony 8 kwietnia 1500. W młodości często odwiedzałParyż. Powiedział nawet, żeParyż nie jest miastem, ale całym światem. Jego wychowaniem zajmował siębiskupAdrian Florisz Dedel. Później opiekunami Karola byliWilhelm de Croÿ,Jean Sauvage iMercurino Arborio di Gattinara. Regencja ciotki zakończyła się w 1515 i Karol objął wówczas bezpośrednie rządy wNiderlandach. W 1549 wydał sankcję pragmatyczną, która zapewniała dziedziczenie jego niderlandzkich posiadłości przez jego potomków.
Za jego rządów dokonało się również ostateczne zjednoczenie Niderlandów. W latach 1523–1536 Karol podporządkował sobie ostatecznieFryzję. W 1528 dobiegł końca kilkuletni proces sekularyzacjibiskupiego księstwa Utrechtu, które zostało następnie przyłączone do reszty ziem habsburskich. Jedyną niezależną enklawą pozostało biskupieksięstwo Leodium, ale po złamaniu profrancuskiej frakcji w mieście, na początku lat 40. XVI wieku znalazło się ono pod faktyczną władzą Karola.
Niderlandy zajmowały ważne miejsce w polityce Karola. Oprócz względów sentymentalnych (tu się wychowywał) przyczyniały się do tego względy gospodarcze. Niderlandy były ważnym i doskonale prosperującym centrum przemysłu i handlu, z którego monarchia Karola czerpała obfite dochody.
W 1506 r. zmarł ojciec Karola i formalnie władzę w królestwie zaczęła pełnić matka Karola – Joanna. Faktycznie jednak regencję pełnił jej ojciec Ferdynand Aragoński. Po śmierci Ferdynanda w 1516 Joanna stała się również nominalnie królową Aragonii, będąc tym samym pierwszą prawdziwą władczynią zjednoczonych królestw Hiszpanii w jednej osobie. Jej położenie faktyczne niewiele się zmieniło. Sprawujący regencję po śmierci FerdynandakardynałFrancisco Jiménez de Cisneros wezwał najstarszego syna Joanny – Karola, by objął rządy w państwie.
Został on w 1516 r. królem Kastylii i Leónu oraz królem Aragonii (jakoKarol I), w obu królestwach formalnie jako współwładca z matką, Joanną. Faktycznie jednak usunął w cień szaloną matkę. Karol ponownie zjednoczyłHiszpanię. Tym razem już na stałe. Moment ten uznaje się za powstanie Królestwa Hiszpanii.
Do swojego królestwa Karol przybył po raz pierwszy na jesieni 1517 r. Na jego spotkanie wyruszył regent, kardynał Cisneros, jednak zmarł podczas podróży. Nie obyło się bez podejrzeń o otrucie. Negocjacje Karola z kastylijskimi Kortezami były trudne. Ostatecznie Karol obiecał nauczyć się kastylijskiego i nie obsadzać urzędów cudzoziemcami. 9 lutego 1518 Stany Kastylii uznały jego panowanie i złożyły mu hołd wValladolid. 29 lipca 1518 to samo zrobiły Kortezy aragońskie wSaragossie. Hołd złożyły mu też KortezyKatalonii (16 kwietnia 1519) i Walencji (16 maja 1528).
Panowanie Karola oznaczało zmianę stylu sprawowania władzy w Hiszpanii. Dotychczasowi królowie przebywali na stałe w swoich królestwach, utrzymując bezpośredni kontakt z poddanymi. Karol większość czasu przebywał za granicą, nawet po śmierci swojej matki w 1555 r. nie przejawiał większego zainteresowania polityką hiszpańską. Monarchia Habsburgów oderwała się od swoich poddanych. Habsburg wprowadził jednocześnie na hiszpański dwór burgundzki ceremoniał, co jeszcze bardziej odcięło monarchę od poddanych. Skończyło się osobiste rozpatrywanie spraw przez monarchów, które było częścią hiszpańskiej kultury rządzenia.
Hiszpania zajmowała drugoplanową pozycję w planach Karola. Służyła mu głównie jako zaplecze finansowe. Przychody z podatków, które miały finansować imperialną politykę Karola, interesowały go najbardziej ze wszystkich spraw hiszpańskich. Stosunek do swojego królestwa Karol okazał już podczas pierwszego pobytu w 1517 r. Zwyczajową trasę podróży nowych monarchów skrócił, nie przybywając np. doWalencji. Kortezy kastylijskie zostały zwołane doSantiago de Compostela, z dala od centrum kraju, ale blisko portuA Coruña, skąd Karol chciał jak najszybciej odpłynąć do Niderlandów.
Młody Karol
Ucisk fiskalny doprowadził 16 kwietnia 1520 r. do rozruchów wToledo (powstanieComuneros). Królewscy urzędnicy zostali wygnani. Do Toledo przyłączyły się inne miasta i powołały własne Kortezy. Ich siły ruszyły następnie naTordesillas, gdzie uwolniły królową Joannę i ogłosiły ją swoim jedynym suwerenem. Karol tymczasem uzyskał poparcie hiszpańskiej szlachty, obawiającej się radykalnego charakteru rebelii. W grudniu 1520 r. armia królewska zdobyła Tordesillas i uwięziła Joannę. Rok 1521 przyniósł zwycięstwa rojalistów podTorrelobaton iVillalar. 25 października oblężone zostało Toledo, ostatnia reduta buntowników. Miasto bronione przezMarię Pacheco (wdowę poJuanie de Padilla, jednym z wodzów powstania, poległym pod Villalar) upadło 3 lutego 1522 r. Rebelia została stłumiona.
Wraz ze stłumieniem powstania Kastylia została włączona w tryby habsburskiego imperium. Dominującą pozycję uzyskała szlachta, a mieszkańcy Kastylii ponosili ciężary imperialnej polityki swojego władcy.
Karol przebywał w Hiszpanii łącznie 17 lat, czyli najdłużej ze wszystkich ziem swojego państwa. Najdłuższy pobyt Karola w Hiszpanii trwał 7 lat. Od 1543 r. trwały w Hiszpanii rządy regencyjne księcia Asturii,Filipa. W 1526 r. Karol powołał Radę Stanu i ustanowił 12-osobową Radę Królewską w Kastylii oraz Radę Indii (1524 r.) dla kolonii. W 1523 r. powstała rada ds. finansowych, a w 1543 r. utworzono archiwum państwowe w twierdzySimancas.
Z biegiem czasu dwór Karola, początkowo zdominowany przez Burgundczyków, stawał się coraz bardziej hiszpański. Również Karol bardzo często ogłaszał, że czuje się Hiszpanem. U jego boku coraz częściej zaczęli pojawiać się hiszpańscy doradcy, wypierając Burgundczyków. Dwoma najważniejszymi doradcami Karola byli Burgundczyk Granvelle i Hiszpan Cobos.
Panowanie Karola I to również okres największego rozwoju hiszpańskiego imperium kolonialnego. W latach 1519–1521Hernán Cortés podbił państwoAzteków w Ameryce Środkowej, tworząc podwaliny wicekrólestwaNowej Hiszpanii. W latach 1531–1533 innykonkwistador,Francisco Pizarro, podbił królestwoInków wAndach, tworzącwicekrólestwo Peru. W efekcie innych, mniejszych wypraw i podbojów hiszpańskie imperium kolonialne objęło swym zasięgiem tereny odKalifornii na północy doChile iArgentyny na południu i po puszczę amazońską na wschodzie. Łupem hiszpańskich zdobywców padły równieżFilipiny.
Po śmierci swojego dziadka, cesarza Maksymiliana, w 1519 r. Karol odziedziczył jego ziemie wAustrii i stał się naturalnym kandydatem na tronŚwiętego Cesarstwa Rzymskiego. Jego konkurentami bylikról FrancjiFranciszek I Walezjusz,król AngliiHenryk VIII Tudor ielektor saskiFryderyk III Mądry. Franciszek starał się zjednać elektorów hojnymi darami, ale ostatecznie sympatię elektorów udało się uzyskać Karolowi, dzięki wsparciu bankierskiej rodzinyFuggerów. 28 czerwca 1519 r. weFrankfurcie nad Menem siedmiu elektorów uznało Karola Habsburga cesarzem rzymskim. 23 października 1520 r. koronował się wAkwizgranie na króla Niemiec. Jego koronacja cesarska odbyła się dopiero 24 lutego 1530 r. wBolonii. Była to ostatnia koronacja cesarska dokonana przez papieża.
Jako gorliwy katolik Karol zmagał się z początkamireformacji w Niemczech i podjął starania by zapobiec postępowi reformacji wśród książąt niemieckich. Starania te jednak na dłuższą metę zakończyły się fiaskiem. W 1521 Karol spotkał się zMarcinem Lutrem naSejmie Rzeszy wWormacji (niem. Worms), przyrzekając mu nietykalność, o ile przybędzie (list żelazny). W tym samym roku napiętnował działania Lutra jako bezprawne, lecz był zbyt zajęty innymi sprawami swojego rozległego imperium i nie mógł wyegzekwować swoich dekretów w Niemczech. W latach 1524–1526 wybuchło w Niemczech krwawepowstanie chłopów. W tym samym czasie władcy księstw niemieckich, którzy przeszli naprotestantyzm, zawiązali między sobąLigę w mieście Schmalkalden. W tej trudnej sytuacji Karol, zajęty innymi problemami, delegował swoją władzę w Niemczech w ręce brataFerdynanda.
Na sejmie wAugsburgu w 1530 r. próbował jeszcze doprowadzić do porozumienia między Kościołem a Lutrem, ale bez rezultatu. Jedynym efektem sejmu było powstanie 4 kwietnia 1531 r. sojuszu protestanckich książąt znanego jakoZwiązek szmalkaldzki. W kolejnych latach Karolowi udało się odnieść pewne sukcesy w walce z reformacją. Arcybiskup koloński von Wied chciał zsekularyzować dobra biskupie w swoim państwie, ale Karol udaremnił te plany i von Wied stracił arcybiskupstwo. W 1543 r. zmusił księcia Kliwii i GeldriiWilhelma Bogatego do zaprzestania działań na rzecz rozwoju reformacji.
Karol V pod Mühlbergiem – obraz Tycjana
W 1545 rozpoczął sięSobór trydencki, częściowo dzięki staraniom Karola. Dzięki reformie kościoła, rozpoczętej przez sobór, Karol zdołał poprawić swoją pozycję w Niemczech. W czerwcu 1546 r. Karol zwołał sejm doRatyzbony. Tam, za obietnicę elektorstwa i patronatu nad dwoma arcybiskupstwami (Magdeburga iHalberstadtu) Karol przeciągnął na swoją stronę księciaMaurycego Saskiego. W lipcu cesarz zaatakował Związek Szmalkaldzki, rozpoczynającI wojnę szmalkaldzką. Wojska związku wycofały się z południa Niemiec. Decydujące zmagania rozegrały się w Saksonii. Książę Maurycy najechał ziemie swojego krewniaka, elektoraJana Fryderyka. Elektor zebrał jednak wojska i wyparł konkurenta, sam zagrażającLipskowi. Wtedy nadciągnęły armie cesarskie. 24 kwietnia 1547 r.pod Mühlbergiem wojska Karola zadały Janowi Fryderykowi całkowitą klęskę. Tytuł elektorski przeszedł na Maurycego.
Zwycięstwo nad Związkiem nie przyniosło żadnych efektów. Próba pogodzenia protestantyzmu i katolicyzmu podjęta na sejmie w Augsburgu w 1548 r. nie powiodła się. Książęta protestanccy ponownie się zbuntowali. Poparł ich elektor Maurycy i król FrancjiHenryk II Walezjusz. W 1552 r. Maurycy ruszył przeciwko Karolowi, który pozbawiony większych sił wycofał się doInnsbrucka. Maurycy wkroczył następnie doTyrolu, skąd Karolowi ledwo udało się uciec. Arcyksiążę Ferdynand na sejmie wPasawie musiał zgodzić się na gwarancję wolności wyznawania protestantyzmu. Wynikiem tych starań było podpisaniePokoju w Augsburgu w 1555, który wprowadził zasadęCuius regio, eius religio (czyja władza, tego religia), tym samym akceptując istnienie księstw protestanckich. Było to ostateczne potwierdzenie, że starania Karola w celu wykorzenienia protestantyzmu w Niemczech zakończyły się fiaskiem.
Jedynym państwem europejskim, które miało potęgę porównywalną do potęgi imperium Karola, była Francja.KrólFranciszek I Walezjusz szedł w ślady swoich poprzedników i dążył do utrwalenia wpływów Francji na Półwyspie Apenińskim. Karol, jako spadkobierca królów aragońskich, starał się temu przeciwdziałać. Próby poddania Włoch wpływom francuskim rozpoczęły się od wyprawyKarola VIII naNeapol w 1494 r. Kiedy Karol obejmował trony Kastylii i Aragonii, we Włoszech dobiegała właśnie końca trwająca od 1508 r. wojna Ligi z Cambrai. Przez kolejne lata w Italii panował pokój, nie licząc drugorzędnego konfliktu o księstwoUrbino w 1517 r.
Sytuacja skomplikowała się w 1519 r., kiedy po śmierci cesarza Maksymiliana I jego następcą został właśnie Karol, jednocząc hiszpańskie posiadłości z niemieckimi ziemiami Habsburgów. Król Francji również kandydował na cesarza, popierany przezpapieżaLeona X. W rozgrywki wmieszała się równieżAnglia, gdyżHenryk VIII Tudor dążył do odgrywania większej roli w polityce europejskiej. Pod koniec 1520 r. Francja rozpoczęła przygotowania do wojny z Karolem.
Karol V z psem, obraz Jacoba Seiseneggera
Wojna rozpoczęła się w 1521 r., kiedy z pomocą francuskąkról NawarryHenryk d’Albret zaatakował hiszpańskąNawarrę a panSedanuRobert de la Marck uderzył naLuksemburg. Po stronie anty-cesarskiej wystąpił równieżksiążę Geldrii,Karol d’Egmont. W odpowiedzi cesarski dowódcaHenryk III von Nassau-Breda zaatakował północno-wschodnią Francję, bezskutecznie oblegając Mézières (obecnie częśćCharleville-Mézières), ale nieco później zdobywającTournai. Henryk d’Albret został wyparty z Nawarry hiszpańskiej, a we Włoszech Francuzi utraciliMediolan, który otrzymałFranciszek II Sforza. Pogorszyła się również międzynarodowa sytuacja Franciszka I. Po stronie Karola opowiedział się Henryk VIII i papież. 27 kwietnia 1522 r. armia francusko-szwajcarska poniosła klęskę podBicocca niedaleko Mediolanu. Francuzi musieli wycofać się zaAlpy.
Rok 1523 przyniósł kolejną wyprawę Francuzów do Italii, ale był to jedyny sukces Franciszka. W tym samym roku sojusz z Francją porzuciłaWenecja, a najbardziej wpływowy dowódca Franciszka, książęKarol III de Bourbon-Montpensier, przeszedł na stronę cesarską. Jesienią 1523 r. wojska francuskie pod dowództwem Guillaume’a Gouffiera de Bonnivet raz jeszcze zaatakowały księstwo Mediolanu; udało im się opanować niektóre twierdze w zachodniej części księstwa, lecz Bonnivet, przeceniając siły wojsk cesarskich, nie zdecydował się na stoczenie z nimi bitwy lub atak na Mediolan, tym samym dając przeciwnikowi czas na sprowadzenie posiłków. W tym samym czasie Hiszpanie przekroczyliPireneje i zaatakowaliBajonnę, jednak zostali odparci. W 1524 roku Karol V towarzyszył wojskom, które odbiły z rąk FrancuzówFuenterabię. We Włoszech inna armia cesarska pokonała Francuzów nad rzekąSesią (zginął tam słynny rycerzPierre Terrail de Bayard). Francuzi zostali powtórnie wyparci za Alpy, a książę Burbon najechał Prowansję i obległMarsylię; nie udało mu się jednak jej zdobyć i ostatecznie wycofał się z powrotem do Włoch.
To niepowodzenie wojsk cesarskich na południu Francji wykorzystał Franciszek, który pod koniec 1524 r. po raz trzeci podjął próbę zdobycia Mediolanu. Król Francji osobiście dowodził armią, która wkroczyła do Księstwa Mediolanu, zajęła sam Mediolan, po czym obległa wojska cesarskie w Pawii. Oblężenie przeciągnęło się do początków 1525 r; Francuzom nie udało się zdobyć Pawii, a 14 lutego 1525 r. starcie podPawią z idącymi na odsiecz miastu wojskami cesarskimi zakończyło się katastrofalną klęską francuskiego rycerstwa; w toku walk sam Franciszek I dostał się do niewoli. Uzyskał on wolność w 1526 r. za cenę zrzeczenia się w traktacie madryckim posiadłości włoskich, Burgundii, Tournai i praw do zwierzchnictwa nad Artois i Flandrią. Franciszek zobowiązywał się także zwrócić Karolowi de Burbonowi jego skonfiskowane posiadłości oraz nie popierać Henryka d’Albret, Roberta de la Marck i księcia Geldrii Karola przeciwko Karolowi V.
Franciszek nie miał jednak zamiaru respektować postanowień traktatu. Wykorzystał fakt, że zwycięstwo pod Pawią znacznie wzmocniło pozycję Karola, co wywołało niepokój jego dotychczasowych sojuszników. W 1526 r. powstała Liga Święta w Cognac z królem Francji, dożą Wenecji, papieżemKlemensem VII oraz władcami Mediolanu iFlorencji. Karol działał jednak błyskawicznie. Jeszcze w 1526 r. zajął Lombardię z Mediolanem. Wojska Ligi poniosły klęskę podBorgoforte. W 1527 r. armie cesarskie zdobyły i splądrowałyRzym (tzw.Sacco di Roma). Wtedy dopiero ruszyli Francuzi. W 1528 r. odzyskali część księstwa mediolańskiego (bez samego miasta Mediolanu), przywracając na zdobytych terenach władzę Franciszka II Sforzy, po czym ruszyli na południe i, omijając Rzym, oblegli Neapol. Zdobyciu miasta przeszkodziła jednak zdrada skłóconego z Francuzami genueńskiego admirałaAndrei Dorii, który przeszedł na stronę cesarską. Wojska francuskie w Królestwie Neapolu zostały odcięte od zaopatrzenia, a co gorsza wybuchła wśród nich zaraza; ostatecznie skapitulowały po śmierci swego dowódcy Odeta de Foix de Lautrec.
W 1529 r. Francuzi zostali pokonani przez wojska Karola V w Lombardii w bitwie podLandriano. Obie strony konfliktu były już wówczas wyczerpane długotrwałą wojną i borykały się z trudnościami finansowymi, a cesarz Karol V musiał też uporać się z nowym zagrożeniem – na wschodzie Europy po bitwie pod Mohaczem w 1526 r. doszło do wojny między Habsburgami a imperium osmańskim o kontrolę nad Węgrami, a wojska Sulejmana Wspaniałego zagrażały już Wiedniowi. W 1529 r. wojnę między Franciszkiem I a Karolem V zakończyłpokój w Cambrai, Jego warunki były łagodniejsze dla Francji w porównaniu z warunkami pokoju madryckiego – Franciszek I musiał zrzec się pretensji do Włoch, Flandrii, Artois i Tournai oraz porzucić wszystkich swoich sojuszników, ale zatrzymywał Burgundię. Nowy pokój anulował też punkty traktatu madryckiego dotyczące posiadłości Karola de Bourbona-Montpensier, który zginął w 1527 r., dowodząc wojskami cesarskimi w Rzymie podczasSacco di Roma, nie zostawiwszy następcy. Karol V przywrócił również wolność synom Franciszka I (w zamian za wysoki okup). Pokój przypieczętowało małżeństwo Franciszka I z siostrą Karola V,Eleonorą.
Wojna wybuchła ponownie w 1535 r., po śmierci Franciszka II Sforzy. Jego księstwo zajął wówczas Karol V, co spotkało się z reakcją Franciszka. W 1536 r. zaatakował on stojące po stronie cesarskiej księstwo Sabaudii. W odpowiedzi Karol zaatakowałProwansję. Francuzi unikali bitwy, stosująctaktykę spalonej ziemi. Zmusiło to armię cesarską do wycofania się do Włoch. Klęską zakończyła się też próba ataku wojsk cesarskich z Niderlandów. Obie stron nie potrafiły zadać decydującego ciosu przeciwnikowi i w 1538 r. zawarto kompromisowy rozejm wNicei. Karol V zatrzymywał księstwo Mediolanu i dokonywał wraz z Franciszkiem faktycznego rozbioru Sabaudii. Większa część księstwa (zTurynem iChambéry) pozostawała pod kontrolą Francji, kilka twierdz (m.in. Nicea,Vercelli,Asti iCuneo) formalnie pozostało pod panowaniemksięcia SabaudiiKarola III, ale faktycznie wszystkie oprócz Nicei były obsadzone przez garnizony Karola V.
Pokój nie przetrwał długo. Nieudana wyprawa Karola V naAlgier w 1541 r. oraz wznowienie walk turecko-habsburskich oWęgry w tym samym roku zachęciły Franciszka I do wypowiedzenia wojny Karolowi V w roku 1542. Po stronie francuskiej opowiedziała sięTurcja orazWilhelm Bogaty, protestancki książęKleve,Jülich,Berg i Geldrii. Francuski atak na Niderlandy zakończył się spustoszeniem kraju i odwrotem najeźdźców. W 1543 r. flota francusko-turecka zdobyła Niceę, a Francuzi wkroczyli do Luksemburga iHainaut. Jednocześnie Karol V pokonał Wilhelma Bogatego i odebrał mu Geldrię, a zaraz potem wyrzucił Francuzów z Hainaut. W 1544 r. Francuzi odnieśli ważne zwycięstwo podCeresole, ale nie zagrozili panowaniu Karola nad Mediolanem. W tym samym roku wojska cesarskie wyparły Francuzów z Luksemburga, a na północną Francję uderzyły wojska cesarsko-angielskie. Pomimo lokalnych sukcesów obie armie wycofały się. W 1544 r. Karol i Franciszek podpisali pokój wCrépy, przyznający Karolowi V panowanie nad Królestwem Neapolu i Księstwem Mediolanu. Franciszkowi I udało się natomiast utrzymać swoje zdobycze w Sabaudii z wojny z lat 1536–1538.
Kolejną wojnę francusko-cesarską rozpoczął następca Franciszka I (który zmarł w 1547 r.),Henryk II Walezjusz, który w 1552 r. sprzymierzył się z protestanckimi niemieckimi książętami. Francuzi odnieśli spore sukcesy wLotaryngii. W trakcie wojny Karol abdykował (1556 r.). Wojna zakończyła siępokojem w Cateau-Cambrésis w 1559 r.
Kolejnym groźnym przeciwnikiem byłoImperium Osmańskie, rządzone przezSulejmana Wspaniałego, jednego z najwybitniejszych sułtanów. Turecki napór poprzez wodyMorza Śródziemnego stanowił poważne zagrożenie dla południowej Europy. Po klęsce Węgrów podMohaczem w 1526 r. brat Karola, arcyksiążę Ferdynand, został królem Czech iWęgier. Tym samym monarchia habsburska rozpoczęła swoje kilkusetletnie zmagania z Turkami. Początek nie nastrajał optymistycznie – w 1529 r. Turcyoblegali Wiedeń, jednak musieli od niego odstąpić. Karol próbował zyskać poparcie książąt niemieckich dla planów wojny z Turcją, ale nie udało mu się uzyskać wymiernych efektów. W 1535 Karol odniósł ważne zwycięstwo pod Tunisem. W wojnach tych król Francji kilkakrotnie wszedł w sojusz z Turkami przeciwko Karolowi. Wojny przeciwko Turkom były bardzo kosztowne dla imperium Karola, a korzyści z działań wojennych mizerne.
W kwestii stosunków z Polską Karol V kontynuował linię polityczną swojego dziadka Maksymiliana. Podczas elekcji zabiegał wprawdzie o poparcie dla swojej kandydatury ukrólaZygmunta Starego (który był prawnym opiekunem elektora Ludwika Jagiellończyka), ale po wyborze kontynuował działania swojego dziadka, zmierzające do sojuszu Cesarstwa z państwem moskiewskim. Już w 1519 r. wysłał doMoskwy posła, który jednak został zatrzymany w Polsce, a potem odesłany z powrotem do Karola. Podczaswojny polsko-krzyżackiej 1519–1521 zwielkim mistrzem zakonu krzyżackiegoAlbrechtem Hohenzollernem Karol opowiedział się w 1520 r. po stronie Zakonu. 15 lutego 1522 r. zlecił, po naleganiach Albrechta, pośrednictwo w rokowaniach między wielkim mistrzem a królem Zygmuntem swojemu bratu Ferdynandowi i Sejmowi Rzeszy.
Sprawę tę załatwił dość częsty gość na dworze Karola,Jan Dantyszek. Zygmunt natychmiast wysłał go w podróż do Hiszpanii. Dantyszek odwiedził najpierw Anglię, gdzie rozmawiał z Henrykiem VIII, zyskując jego poparcie w sprawie krzyżackiej. Na dworze hiszpańskim Dantyszek stawił się na początku 1523 r. Udało mu się uzyskać cofnięcie udziału Sejmu Rzeszy w sądzie rozjemczym, ale nie załatwił tzw. sprawy gdańsko-elbląskiej (Gdańsk iElbląg były wciąż pozywane przed sądy Rzeszy), ani sprawy sukcesji neapolitańskiej, którą zainteresowana byłakrólowaBona.
Karol próbował również przekonać Zygmunta do przystąpienia do krucjaty antytureckiej, ale bez rezultatu. Innym powodem polsko-cesarskich sporów był Mediolan. Kiedy Karol zajął księstwo w 1521 r., przekazał je Franciszkowi Sforzy, a nie księżnejIzabeli, matce polskiej królowej Bony. Na tym tle doszło do pewnego zbliżenia polsko-francuskiego. Księżna Izabela zmarła w 1524 r. i Zygmunt wysłał Dantyszka i kanclerza swojej żony, doktoraLudwika Aliphio, aby objęli spadek po zmarłej. Karol wziął jednak ów spadek wsekwestr i dopiero po zdobyciu Mediolanu przez Francuzów przekazał księstwoBari Bonie, a obaj posłowie złożyli mu w imieniu królowej hołd lenny.
Kiedy traktatem krakowskim z 1525 r. Albrecht Hohenzollern złożył hołd Zygmuntowi i przeszedł naluteranizm, sekularyzując państwo zakonne w Prusach, Karol wyraził swoje potępienie dla tego traktatu. W tym samym czasie, pomijając Zygmunta, zaproponował kupcom gdańskim udział w wyprawie do nowo odkrytych ziem Ameryki Środkowej. W 1526 r. rozrosły się posiadłości Habsburgów w Europie Środkowej, kiedy arcyksiążę Ferdynand objął trony Czech i Węgier. W 1535 r. ponownie ujrzała światło dzienne kwestia sukcesji mediolańskiej. Po bezpotomnej śmierci Franciszka Sforzy pretensje do spadku zgłosiła królowa Bona, ale Karol przyłączył księstwo do swojego władztwa. W 1540 r. tytuł księcia Mediolanu otrzymał jego najstarszy syn,Filip.
W kolejnych latach Karol mało zajmował się polityką wschodnią, przekazując jej prowadzenie (jak również większość spraw niemieckich) swojemu bratu Ferdynandowi I Habsburgowi.
Rządzenie tak rozległym, zdecentralizowanym imperium, w którym według przypisywanego władcy powiedzeniasłońce nigdy nie zachodzi, było niezwykle wyczerpujące. W 1556 Karol abdykował i usunął się do klasztoru wYuste wEstremadurze, gdzie prawdopodobnie przeszedł kryzys nerwowy. Interesował się jednak wciąż sprawami politycznymi. Pod koniec życia cierpiał z powodupodagry (niektórzy historycy uważają, że decyzję Karola o abdykacji przyspieszył atak tej choroby w 1552 r.).
Zmarł 21 września 1558 roku. Jak wykazały późniejsze badania powodem śmierci była malaria[2]. U swojego boku miałWojnę peloponeskąTukidydesa. W chwili śmierci dano mu do ręki krucyfiks, który podczas śmierci trzymała królowa Izabela, a później Filip II.
Pochowano go pod ołtarzem kościoła klasztornego,połowę ciała wewnątrz, drugą zaś na zewnątrz ołtarza, w taki sposób, żeby ksiądz odprawiający mszę stał na piersi i głowie zmarłego. 26 lat później jego szczątki przeniesiono do Królewskiego Panteonu w krypcie kościoła św. Wawrzyńca wEskurialu.
Karol, z Bożej łaski uświęcony i wybrany cesarz rzymski, po wieki August, król Niemiec, Włoch, Kastylii, Leonu, Aragonii, Sycylii, Neapolu, Jerozolimy, Nawarry, Grenady, Toledo, Walencji, Galicji, Majorki, Sewilli, Sardynii, Kordoby, Korsyki, Murcji, Jaén, Algabres, Algeciras, Gibraltaru, Wysp Kanaryjskich, Indii Zachodnich i Wschodnich oraz innych wysp i lądu stałego Morza Oceanicznego, etc., etc. arcyksiążę Austrii, książę Burgundii, Lotaryngii, Brabancji, Styrii, Karyntii, Luksemburga, Limburga, Geldrii, Kalabrii, Mediolanu, Aten, Neopatrii, Wirtembergii etc. hrabia Habsburga, Flandrii, Tyrolu, Gorycji, Artois, Palatynatu Burgundii, Hainaut, Holandii, Zelandii, Ferreti, Kyburga, Namur, Rousillon, Cerdagne, Zutphen etc. landgraf Alzacji, margrabia Świętego Cesarstwa Rzymskiego, Burgau, Oristano i Goceano etc. książę Szwabii, Katalonii i Asturii, pan Fryzji, Marchii Wendyjskiej, Port Naon, Biskajów, Moliny, Salin, Trypolisu i Mechelen, etc., etc., etc.
Używana wHiszpanii, gdzie Karol formalnie współrządził zJoanną Szaloną:
Karol, z Bożej łaski uświęcony i wybrany cesarz rzymski, po wieki August, król Niemiec, Joanna, jego matka oraz syn jej Karol, z łaski Bożej królowie Kastylii, Leonu, Aragonii, Sycylii, Neapolu, Jerozolimy, Nawarry, Grenady, Toledo, Walencji, Galicji, Majorki, Sewilli, Sardynii, Kordoby, Korsyki, Murcji, Jaén, Algabres, Algeciras, Gibraltaru, Wysp Kanaryjskich, Indii Zachodnich i Wschodnich oraz innych wysp i lądu stałego Morza Oceanicznego, etc., etc. hrabiowie Barcelony, władcy Biskajów i Moliny, książęta Aten i Neopatrii, hrabiowie Rousillon i Cerdagne, margrabiowie Oristano i Goceano, arcyksiążęta Austrii, książęta Burgundii i Brabancji, hrabiowie Flandrii i Tyrolu, etc., etc., etc.
↑Data proklamowania Karola, wspólnie z matką, Królem Kastylii, Leonu i Aragonii.
↑J. deJ.ZuluetaJ. deJ.,The cause of death of Emperor Charles V, „Parassitologia”, 49 (1–2),2007, s. 107–109,ISSN0048-2951,PMID: 18412053 [dostęp 2019-11-17].