Srebrny medalistaMistrzostw Świata w 2014 roku. Uczestnik Mistrzostw Świata w 2006 oraz 2018 roku. Czterokrotny srebrny medalistaCopa America (2004, 2007, 2015, 2016).
Mascherano występował w zespole Renato Cesarini z siedzibą wRosario, który powstał na cześć byłegopiłkarza argentyńskiego. Grał również jakonapastnik w lokalnych zespołach z San Lorenzo – zespołach Alianza i Barrio Vila, gdzie trenował go ojciec. W wieku 11 lat trafił do szkółki piłkarskiejRiver Plate[2]. W 1999 roku z zespołem U-15 wyjechał doManchesteru, gdzie grał w turnieju piłkarskim organizowanym przezManchester United[3].
W 2003 roku Mascherano został włączony do pierwszego zespołu River Plate. Zadebiutował 3 sierpnia 2003 roku w meczu zNueva Chicago[4]. Sezon2003/2004 zakończył z 21 występami w lidze[5]. Ze swoim klubem wygrał także rozgrywkiClausury, zamykające sezon[6]. Z drużyną River Plate dotarł także do półfinałuCopa Libertadores 2004, w którym przegrał zBoca Juniors[7].
W sierpniu 2004 rokuArsenal złożył ofertę kupna Mascherano za 7,5 miliona funtów[8]. Zainteresowany Argentyńczykiem był takżeReal Madryt orazJuventus F.C.[9]. Mascherano pozostał jednak w Argentynie, ponieważ dwie agencje piłkarskie, które miały prawo transferu zawodnika – Global Soccer Agencies i Mystere Services Ltd – miały inne plany[10].
W sezonie2004/2005 Mascherano rozegrał 25 ligowych meczów[5].
W 2005 roku Mascherano za 7,5 miliona funtów trafił doCorinthians Paulista[11]. Zadebiutował w tym klubie 10 lipca w wygranym 3:1 meczu zSE Palmeiras[12]. W sierpniu 2005 został nominowany do tytułu piłkarza roku młodego pokolenia wedługFIFPro[13], który ostatecznie powędrował doWayne'a Rooneya[14]. Po rozegraniu dziewięciu spotkań, we wrześniu 2005 roku doznał kontuzji, która wykluczyła go z gry na pół roku i na boisko powrócił w marcu 2006 roku[3][15].
W sezonie 2005 Mascherano wystąpił siedmiokrotnie w lidze[5]. Został także ze swoim zespołemmistrzem Brazylii[16]. W kolejnym sezonie rozegrał 10 ligowych spotkań[5]. W kolejnym sezonie jego klub walczył o utrzymanie w lidze, a Mascherano rozegrał 10 meczów[3][5].
Mimo iż Mascherano powiedział, że pozostanie w Corinthians aby pomóc temu zespołowi w utrzymaniu się w lidze[3] to 31 sierpnia 2006 roku trafił doWest Ham United za 339 tysięcy funtów. Klub ten zapłacił również 800 tysięcy dwóm agencjom piłkarskim, które posiadały prawa do zawodnika[a][10][19]. W klubie tym zadebiutował 13 września w meczuPucharu UEFA zUS Palermo (przegrana 0:1)[20]. Trzy dni później zadebiutował wPremier League w przegranym 0:2 meczu zNewcastle United[21].
W West Ham United Mascherano nie był podstawowym zawodnikiem. Klub ten nie wygrał żadnego spotkania, w którym wystąpił. W środku pomocy grali najczęściejNigel Reo-Coker iHayden Mullins, którychAlan Pardew uznawał za bardziej doświadczonych. Podobnie postępował jego następca,Alan Curbishley[10]. Mascherano rozegrał łącznie siedem meczów w West Ham United, w tym pięć w lidze[22].
16 stycznia 2007 rokuLiverpool poprosiłFIFA o zgodę na wypożyczenie Mascherano z Corinthians[23][b]. 31 stycznia FIFA wyraziła zgodę[24]. Tego samego dnia zawodnik został wypożyczony na półtora roku za 1,6 miliona funtów z możliwością wykupu zawodnika[11]. Mimo iż umowa została podpisana jeszcze przed zakończeniem okienka transferowego, to władze Premier League musiały sprawdzić czy nie złamane zostały żadne przepisy[25].
20 lutego pozwolono zarejestrować Mascherano jako zawodnika Liverpoolu[26] i cztery dni później zadebiutował w wygranym 4:0 meczu zSheffield United[27]. Po swoim pierwszym spotkaniu Mascherano otrzymał pochwały odRafaela Beníteza[28] iStevena Gerrarda[29]. 3 kwietnia Mascherano zadebiutował wLidze Mistrzów w meczu zPSV Eindhoven[30]. Liverpool dotarł do finałutych rozgrywek, w którym zagrał zAC Milan. W meczu tym Mascherano zagrał do 78. minuty, kiedy to został zmieniony przezPetera Croucha i otrzymał także żółtą kartkę. Liverpool przegrał 2:1[31]. Sezon 2006/2007 zakończył z 11 występami we wszystkich rozgrywkach[32].
28 października 2007 roku w zremisowanym 1:1 meczu zArsenalem doznał kontuzji stopy[33]. Mimo to 31 października zmienił w 87. minucie spotkaniaPucharu Ligi zCardiff CityLucasa Leivę[34]. 29 lutego 2008 Mascherano został wykupiony z Media Sports Investment przez Liverpool i podpisał czteroletni kontrakt[35]. Kwota zapłacona przez klub wyniosła około 17–19 milionów funtów[11]. 15 marca w wygranym 2:1 spotkaniuPremier League zReading strzelił swoją pierwszą bramkę dla Liverpoolu[36]. Sezon 2007/2008 zakończył z 41 występami we wszystkich rozgrywkach[37].
W dniu 23 listopada 2019 roku ogłoszono, że Mascherano dołączy do argentyńskiego klubu Estudiantes de La Plata w styczniu 2020 roku. Oficjalny debiut zaliczył w meczu ligowym zSan Lorenzo 25 stycznia 2020 roku, który zakończył się remisem 1:1.
15 listopada 2020 roku Mascherano ogłosił przejście na piłkarską emeryturę.
Mascherano jest prawonożnymdefensywnym pomocnikiem[44]. Rozgrywa dobrze piłkę, wykonuje dokładne podania, umie umiejętnie przerywać akcje przeciwników, jest szybki oraz waleczny. Zawsze jest "silnikiem" zespołu, w którym występuje[11][45][46]. Mimo to Mascherano nie oddaje dokładnych strzałów na bramkę, co jednak nie jest zadaniem defensywnego pomocnika[46][47].
↑W marcu 2007 roku okazało się, że West Ham United złamał przepisy przy transferze Mascherano orazCarlosa Téveza z Corinthians. Prawa do zawodników ciągle miała agencja Media Sports Investment, a klub to ukrywał niezgodnie z przepisami[17]. W kwietniu ukarano klub karą 5,5 miliona funtów[18]
↑W lipcu 2005 roku FIFA wprowadziła przepis wedle którego zawodnik nie może występować w więcej niż dwóch zespołach w czasie jednego sezonu (od 1 lipca do 30 czerwca następnego roku).