Na tronieHiszpanii zasiadła na mocysankcji pragmatycznej, którą w konstytucji zapisał jej ojciec,Ferdynand VII, czym odsunął od tronu swego brata,Don Carlosa, hrabiego Molina. Niezadowolony z tego zapisu Don Carlos po śmierci Ferdynanda VII wszcząłI wojnę karlistowską. Izabelę II poparli konserwatywni liberałowie, którzy w latach 1833–1839 pokonalikarlistów, popierających Don Carlosa i objęli rządy w kraju.
Izabela II miała zaledwie trzy lata, kiedy odziedziczyła koronę. Ze względu na wiek, regencję sprawowała jej matka,Maria Krystyna, jako królowa rządząca. Wojnę karlistowską zakończył traktat z Vegara podpisany w sierpniu 1839 roku. Mimo że traktat ogłosił zwycięstwo obozu królowej Izabeli II, w roku 1840 doszło do przewrotu, w wyniku którego władzę przejął generał Baldomero Espartero. W roku 1843 w wyniku kolejnego zamachu stanu Espartero został obalony, 8 listopada 1843 Izabelę ogłoszono dorosłą (miała 13 lat) i wstąpiła na tron jako Izabela II.
Okres rządów Izabeli był czasem pałacowych intryg i spisków. 28 września 1868 roku wojska królowej zostały ostatecznie pokonane pod Acolą. Rewolucyjna junta proklamowała w Madrycie podstawowe wolności i ogłosiła detronizację Izabeli II,która nazajutrz przekroczyła granicę hiszpańsko-francuską ze słowami „Sądziłam, iż mam w tym kraju więcej poparcia”. Znalazła schronienie na zamku w Pau. Miała wówczas trzydzieści osiem lat. Przez jakiś czas mieszkała w Saite-Adresse kołoHawru, później osiadła w Paryżu w pałacuTuileries, a następnie w Pałacu Basilewskim w towarzystwie swego kochanka Marforiego. Dopiero[potrzebny przypis] 27 czerwca 1870 roku podpisała akt abdykacji na rzecz księciaAosty –WłochaAmadeusza Sabaudzkiego.
Obchody święta królowej Hiszpanii Izabeli II wSajgonie 17 stycznia 1863 r.
Kiedy królowa Izabela II skończyła 16 lat, pilną sprawą stało się znalezienie odpowiedniego małżonka. Wybór padł naFrancisca de Asís de Borbón, hrabiegoKadyksu (1822–1902). Drobny, mówiący falsetem i zniewieściały Francisco był przezywanyPaquita, a Izabela stwierdziła, że woli abdykować niż za niego wyjść. Ostatecznie jednak królowa musiała się ugiąć i w Madrycie, 10 października 1846, wyszła za mąż za Francisca. Tego samego dnia odbył się ślub jej młodszej siostry –Ludwiki Ferdynandy – zAntonim Orleańskim, najmłodszym synem królaLudwika Filipa I.Francisco został mianowany naczelnym wodzem armii hiszpańskiej i otrzymał tytułkróla małżonka.
Izabela miała dziewięcioro dzieci, z których tylko pięcioro przeżyło. Najprawdopodobniej Francisco nie może być uważany za ojca żadnego z nich, choć uznał wszystkie za własne.