Isiah Thomas ukończył collegeIndiana. W 1981 został wybrany wdrafcie NBA z numerem drugim przezDetroit Pistons. Spędził w tym zespole całą swoją późniejszą karierę. Thomas w swoim debiutancim sezonie został wybrany do pierwszej piątki pierwszoroczniaków oraz wystąpił wMeczu Gwiazd NBA. W meczach gwiazd NBA grał zresztą nieprzerwanie do 1993 roku (12 występów), a w spotkaniach w 1984 oraz 1986 został mianowanyMVP.
Thomas będąc niekwestionowanym liderem drużyny zdobył mistrzostwo NBA w latach 1989 oraz 1990. W 1990 został także wybranyMVP finałów NBA. W 1994 zakończył karierę koszykarza. Podczas kariery w NBA Isiah Thomas rozegrał łącznie 979 meczów (w tym 971 w wyjściowej piątce) zdobywając 18 822 punktów (średnio 19,2 na mecz), 9061 asyst (średnio 9,3 na mecz – 4 miejsce na liście wszech czasów) oraz 3478 zbiórek (średnio 3,6 na mecz). Pięciokrotnie wybierano go donajlepszych piątek ligi – trzykrotnie do pierwszej i dwukrotnie do drugiej. W 1996 został członkiemNBA’s 50th Anniversary All-Time Team. W 2000 natomiast dołączył doNaismith Memorial Basketball Hall of Fame.
Po zakończeniu kariery najpierw był współwłaścicielem zespołuToronto Raptors, potem komentatoremNBC, następnie został właścicielem ligiCBA, która zbankrutowała w 2000. W latach 2000–2003 był trenerem zespołuIndiana Pacers. W latach 2006–2008 prowadziłNew York Knicks, będąc jednocześnie menedżerem i trenerem. Niestety, właściwie wszystkie jego działania po zakończeniu kariery zawodniczej kończyły się niepowodzeniami. Zwłaszcza praca z Knicks była nieustannie krytykowana przez dziennikarzy i środowisko koszykarskie.
Jest jednym z ponad 40 zawodników w historii, którzy zdobyli zarówno mistrzostwoNCAA, jak iNBA w trakcie swojej kariery sportowej[2].
W czasie Meczu Gwiazd w 1985 r. Isiah Thomas liderował drużynie Wschodu, w której zadebiutowała nowa gwiazda ligiMichael Jordan. Thomas został później oskarżony, iż był prowodyrem działań mających zdyskredytować umiejętności Jordana, głównie poprzez niepodawanie mu piłek – Jordan zdobył wtedy wyjątkowo mało – 7 punktów, mimo iż na boisku przebywał przez 22 minuty. Sam Jordan nigdy nie potwierdził ani nie zaprzeczył tym informacjom.
Prowadzeni przez Thomasa Pistons spotykali się zBulls Michaela Jordana regularnie wplay-offach w latach 1988–1991. Każdorazowo mecze były bardzo zacięte, obfitujące w potyczki słowne i fizyczne. Pierwsze trzy konfrontacja skończyły się zwycięstwami Detroit, ale w ostatnim pojedynku Chicago wzięło srogi rewanż, wygrywając serię 4-0. Upokorzony Thomas i kilku innych zawodników drużyny wyszło z hali na 8 sekund przed końcem ostatniego meczu, nie podając rąk zwycięzcom.
Thomas nie został też ostatecznie wybrany do pierwszegoDream Teamu, w 1992 r., ponoć ze względu na niechęć Jordana do występowania z nim w jednym zespole, będącą konsekwencją wcześniejszych zatargów między koszykarzami. Thomas wypowiadał się również, że miejsce w składzie zostało mu „skradzione” przezJohna Stocktona, a swoją wyższość nad Stocktonem udowodni na boisku. Podczas najbliższego spotkania drużyn Pistons iUtah Jazz skrzydłowy Jazz,Karl Malone, uderzył Thomasa łokciem w głowę tak, że ten musiał mieć założone 40 szwów. Malone został ukarany grzywną i zwieszeniem za ten incydent.
W Meczu Gwiazd w 2003 r., Thomas był trenerem drużyny Wschodu, w której swój pożegnalny mecz rozgrywał Michael Jordan. Thomas został skrytykowany za nadmierne eksploatowanie Jordana w meczu, mające jakoby być kontynuacją poczynań z 1985 r. i rewanżem za nieobecność w Dream Teamie.[potrzebny przypis]
członek kadry olimpijskiej naigrzyska wMoskwie (1980), które zostały zbojkotowane przezUSA. Zespół wziął wtedy udział w trasie pokazowej „Gold Medal Series”, występując przeciw składom NBA All-Star oraz drużynie olimpijskiej z 1976 roku[23].