Holly Hunter urodziła się w stanieGeorgia, jako córka Opal Marguerite (z domu Catledge), gospodyni domowej, i Charlesa Edwina Huntera, rolnika i producenta sprzętu sportowego. Hunter uzyskała dyplom wydziału dramatycznego naCarnegie Mellon University wPittsburghu, po czym przeniosła się doNowego Jorku, gdzie wynajmowała mieszkanie wraz z aktorkąFrances McDormand. Hunter tak w 2008 roku opisała życia wBronksie: „było bardzo dużo Irlandczyków, a gdy się przeszło kilka przecznic dalej, natrafiało się głównie na Włochów”. Swoją szansę otrzymała, gdy wraz z dramaturg Beth Henley zostały uwięzione w windzie. Henley obsadziła aktorkę w swojej sztuceZbrodnie serca orazThe Miss Firecracker Contest.
Hunter na ekranie zadebiutowała w 1981 w horrorzePodpalenie (The Burning). Po przeprowadzce doLos Angeles Hunter pojawiła się w filmach telewizyjnych, po czym przyjęła drugoplanową rolę w filmieSzybka zmiana (Swing Shift, 1984). W tym samym roku po raz pierwszy pojawiła się w filmiebraci CoenŚmiertelnie proste (Blood Simple), gdzie użyczyła głosu sekretarce Helene Trend. Sukces przyszedł w 1987, kiedy Hunter zagrała w filmieTelepasja (Broadcast News), za który otrzymała pierwszą nominację doOscara orazSrebrnego Niedźwiedzia dla najlepszej aktorki na38. MFF w Berlinie. Następnie aktorka wystąpiła w filmieMiss fajerwerków (Miss Firecracker, 1989) u bokuMary Steenburgen iTima Robbinsa oraz przyjęła propozycjęStevena Spielberga do udziału w ostatnim filmie zAudrey Hepburn w obsadzie,Na zawsze (Always, 1989). W tym samym roku aktorka wystąpiła w telewizyjnym filmieBez wyroku (Roe vs. Wade), za który otrzymałanagrodę Emmy oraz nominację doZłotego Globu.
W 2004 Hunter użyczyła głosu Elastynie w filmie animowanym studiaPixarIniemamocni (The Incredibles). W 2005 roku aktorka występuje w filmieCiało za milion (The Big White), gdzie wcielała się w postać żonyRobina Williamsa. Od 2007 Hunter występuje w serialu dramatycznym stacji TNTOcalić Grace (Saving Grace), gdzie wciela się w postać kontrowersyjnej detektywGrace Hanadarko. Za rolę w tym serialu Hunter otrzymuje nominacje do nagrody Emmy, Złotego Globu oraznagrody Gildii Aktorów Filmowych.
Przez wiele lat Hunter żyła w związku z aktorem Arlissem Howardem. Od 20 maja 1995 do rozwodu w dniu 21 grudnia 2001 jej mężem był polski operatorJanusz Kamiński. Od 2001 roku jest w związku z amerykańskim aktorem Gordonem MacDonaldem. W styczniu 2006 roku, rzecznik Hunter ogłosił, iż aktorka urodziła bliźnięta.
