Gdy nakonklawe 1621 wybrano Ludoviciegopapieżem (przez aklamację), był już ciężko chory[3]. Przyjął po wyborze imię Grzegorza XV. Mianowałkardynałem –nepotem swego bratankaLodovico, który w zastępstwie papieża sprawował rządy wKurii i był inicjatorem powstania 22 czerwca 1622Świętej Kongregacji Rozkrzewiania Wiary (Propaganda Fide)[1]. Kongregacja ta, składała się z trzynastu kardynałów, którzy odpowiadali za szerzenie wiary katolickiej na misjach, a także za kontrreformację[1][3].
Pierwszą inicjatywą Ludovisich był sposób wyboru papieża – Grzegorz XV wydał dwa dekrety:Aeterni patris Filius (15 listopada 1621) iDecet Romanum pontificem (12 marca 1622), które stwierdzały, że głosowanie powinno być pisemne i tajne, a odbywać się dopiero po zamknięciu na konklawe[3]. Miało to na celu likwidację wpływów zewnętrznych, choć faktycznie weszło w życie znacznie później[3].
Wspierał króla polskiegoZygmunta III Wazę w walce z Turkami, wysyłając 4000skudów miesięcznie na utrzymanie wojska w czasie działań wojennych[1]. Żywo zareagował na zwycięstwoChodkiewiczapod Chocimiem 2 września 1621[1].
