Urodził się wLexington wKentucky w rodzinierzymskokatolickiej[1]. Jego matka, Nina Bruce (z domu Warren), była zwyciężczyniąkonkursu piękności iradną miasta[2]. Jego ojciec, Nicholas Joseph „Nick” Clooney, był dziennikarzem telewizyjnym i kandydatem demokratów doIzby Reprezentantów z Kentucky w 2004, przez pięć lat prowadził talk-showAMCThe Nick Clooney Show; tam właśnie Clooney debiutował w wieku 5 lat. Miał starszą siostrę Adelię „Adę”. Jego praprababka ze strony matki Mary Ann Sparrow była przyrodnią siostrą Nancy Hanks Lincoln, matkiAbrahama Lincolna[3]. Jego ciotka,Rosemary Clooney, była żona aktora i reżyseraJosé Ferrera, była piosenkarkąjazzową i aktorką. Ich syn, kuzyn i przyjaciel Clooneya, aktorMiguel Ferrer, zaprosił George’a w 1982 do zagrania niewielkiej roli filmowej i przekonał do podjęcia pracy aktora i osiedlenia się wKalifornii.
W 1982 przeniósł się doLos Angeles i przez kilka lat sypiał w łazience u kolegi. Debiutował niewielką rolą Rona w dreszczowcu węgierskiego reżysera André SzőtsaGrizzly 2: Revenge (1983)[5] u bokuJohna Rhysa-Daviesa,Louise Fletcher,Charlie Sheena iLaury Dern. Grywał też gościnne role w produkcjach telewizyjnych, takich jak serial detektywistyczny NBCRiptide (1984) czy sitcom CBSE/R (1984–85), a takżeUliczny jastrząb (1985),The Facts of Life (1985–87),Napisała: Morderstwo (1987),Złotka (1987) iRoseanne (1988–91)[6]. Przełomem w jego karierze okazała się rola Douglasa „Douga” Rossa w kultowym serialu medycznym NBCOstry dyżur (1994–1999, 2000, 2009), który zapewnił mu popularność i dwie nominacje donagrody Emmy i wiele intratnych propozycji filmowych[6].
W 2002 zadebiutował z powodzeniem jako reżyser dramatuNiebezpieczny umysł (Confessions of a Dangerous Mind), który był nominowany doZłotego Niedźwiedzia na festiwalu wBerlinie. Z kolei kolejny film Clooneya – stylowy, czarno-białyGood Night and Good Luck (Good Night, and Good Luck, 2005) zdobył nominacje doOscara w 2006 w sześciu kategoriach: Najlepszy Film, Najlepsza Reżyseria – George Clooney, Najlepszy Aktor –David Strathairn, Najlepszy Scenariusz Oryginalny, Najlepsze Zdjęcia i Najlepsza Scenografia.
Wraz z Rande Gerberem i Michaelem Meldmanem założył firmę produkującą tequilę Casamigos. Clooney i Gerber kupili sąsiadujące ze sobą posiadłości w Meksyku i w trakcie jednego z wyjazdów zaproponował produkcję tequili na własne potrzeby. Obaj przez dwa lata sprawdzali blisko 700 próbek od lokalnych gorzelników, z czasem jej produkcja stała się tak duża, że konieczne stało się uzyskanie licencji i pozwoleń urzędowych. W 2013 r. założono oficjalnie firmę i rozpoczęto dystrybucję w USA. Casamigos została jedną z najszybciej rozwijających się marek tequili na świecie, w latach 2014–2015 jej produkcja się podwoiła, a sprzedaż była prowadzona w 20 krajach. W 2017 r. firma została sprzedana za 1 mld dolarów[7].
W czerwcu 2007 zaczął spotykać się z Sarah Larson, a ich romans zakończył się w maju 2008[12]. Następnie w lipcu 2009 rozpoczął związek z aktorkąElisabettą Canalis, który rozpadł się w czerwcu 2011 roku[13][14]. W lipcu 2011 Clooney zaczął spotykać się zeStacy Keibler[15]. Związek ten zakończył się w lipcu 2013[16].
28 kwietnia 2014 Clooney oświadczył się prawniczce,Amal Alamuddin[17][18]. Amal i George oficjalnie stali się małżeństwem 27 września 2014 roku[19]. W czerwcu 2017 zostali rodzicami bliźniąt, Alexandra i Elli.