Franciszek I wkrótce po wstąpieniu na tron francuski zaangażował się w wojnę o terytoria włoskie, mając początkowo za sojuszników jedynieRepublikę Wenecką. Jego celem było odzyskanie utraconego przez Ludwika XII w roku 1512Księstwa Mediolanu. Jeszcze w 1515 r. Franciszek na czele wojsk francuskich przekroczyłAlpy, zadał broniącym Mediolanu oddziałomszwajcarskim klęskę wbitwie pod Marignano i zdobył Mediolan. Do końca roku1516 udało się Franciszkowi zawrzeć traktaty pokojowe z papieżemLeonem X,Hiszpanią i cesarzemMaksymilianem I, wymuszając na nich uznanie francuskiego panowania nad Mediolanem. Szczególnie korzystne dla Francji były warunki traktatu z królem HiszpaniiKarolem Habsburgiem, podpisanego w 1516 r. w Noyon; Karol Habsburg, panujący w Hiszpanii jako Karol I, zobowiązał się płacić Franciszkowi roczną daninę zaKrólestwo Neapolu w wysokości 100 tysięcydukatów, zrekompensować sprzymierzonym z Francją d’Albretom utratę większej częściKrólestwa Nawarry (zajętej w 1512 r. przez królaAragoniiFerdynanda i włączonej przez niego do Hiszpanii) oraz poślubić córkę Franciszka I. W wypadku niedotrzymania warunków traktatu z Noyon Karol zobowiązywał się oddać Nawarrę, Neapol iArtois.
W 1519 roku król Franciszek I rozpoczyna budowęzamku Chambord. Na zdjęciu widoczna fasada północna zamku.
Późniejsze lata panowania Franciszka I nie przyniosły mu takich sukcesów. W1519, po śmierci cesarza Maksymiliana I, Franciszek ubiegał się o tronŚwiętego Cesarstwa Rzymskiego, jednakelektorzy wybrali jego konkurenta, wnuka Maksymiliana, Karola Habsburga, panującego odtąd w cesarstwie jako Karol V. Karol od1506 r. był władcąNiderlandów iFranche-Comté, a od 1516 r. także królem Hiszpanii z jej posiadłościami wNowym Świecie i w południowychWłoszech (tj. z królestwami Neapolu iSycylii oraz zSardynią). Skupienie tak wielkich terytoriów w rękach jednego władcy stanowiło poważne zagrożenie dla Francji, okrążonej teraz przez posiadłości habsburskie. W dodatku Karol nie miał zamiaru wypełniać niekorzystnych dla niego postanowień traktatu z Noyon; planował małżeństwo z córką królaPortugalii. Nie zamierzał też rezygnować z Nawarry, tłumacząc się, że podpisując traktat z Noyon nie wiedział, jakie naprawdę ma prawa do tego terytorium, czego dowiedział się dopiero później. Przygotowując się do wojny z Karolem, Franciszek zabiegał o pomocTurcji orazPolskiJagiellonów. W czerwcu1520 roku spotkał się również zHenrykiem VIII,królem Anglii, chcąc zapewnić jego przychylność lub chociaż neutralność w zbliżającym się konflikcie. Zjazd ten, który kosztował Franciszka fortunę (by zadziwić Tudora urządził słynnePole Złotogłowia) w efekcie pchnął Henryka przeciw Francji[1]. Władca Anglii wolał bowiem wystąpić przeciw zbyt wielkiej jego zdaniem potędze króla Francji i stanąć po stronie siostrzeńca swej żony[2].
Okazję do ataku dla Franciszka I stwarzało zaangażowanie Karola V w obrady sejmu Rzeszy wWormacji oraz trwające od1520 r. powstanie miastkastylijskich przeciwko Karolowi V (choć to po klęsce powstańców wbitwie pod Villalar23 kwietnia1521 r. powoli dogasało; jednak jeszcze do października 1521 r. broniło sięToledo). W 1521 r. Franciszek, nie chcąc oficjalnie rozpoczynać wojny, by nie prowokować Henryka VIII do sprzymierzenia się z Karolem V, początkowo jedynie wsparł wrogów Karola. Wyposażając ich armie i dając pieniądze na działania wojenne, umożliwiłkrólowi NawarryHenrykowi d’Albret atak na Nawarrę Hiszpańską, a panuSedanu Robertowi de la Marck - naLuksemburg; udało się też Franciszkowi skłonić do wystąpienia przeciw cesarzowi księciaGeldrii Karola. W odpowiedzi wojska Karola V uderzyły na północną Francję, bezskutecznie oblegając Mézières (obecnie częśćCharleville-Mézières), ale nieco później zdobywającTournai; inna armia cesarska opanowała księstwo Mediolanu (osadzając na jego tronieFranciszka II Sforzę), a Hiszpanie zmusili Henryka d’Albret do wycofania się z Nawarry Hiszpańskiej. Co gorsza, do wojny przeciwko Franciszkowi I przystąpił też król Anglii Henryk VIII orazPaństwo Kościelne. Francuzom udało się natomiast zdobyć twierdzę Fuenterrabię (Hondarribia wjęzyku baskijskim) na pograniczu francusko-hiszpańskim wPirenejach. W 1522 r. Anglicy spustoszyliPikardię, a wojska francuskie (zasilone szwajcarskimi najemnikami), próbujące odzyskać Mediolan, poniosły klęskę w starciu z wojskami cesarskimi i papieskimi wbitwie pod Bicocca. W1523 r. jedyny sojusznik Franciszka - Wenecja - wycofała się z wojny, a w samej Francji spisek przeciwko królowi zawiązałkonetablKarol III de Burbon-Montpensier. Planował wystąpić przeciw Franciszkowi I równocześnie z uderzeniem Karola V na Francję od strony Pirenejów i Henryka VIII odCalais, co zaangażowałoby siły Franciszka na wszystkich frontach i doprowadziłoby do jego klęski. Spisek zakończył się niepowodzeniem, Bourbon musiał uciekać z kraju, a jego posiadłości zajął Franciszek I i wcielił do domeny królewskiej; Bourbon został jednym z dowódców wojsk Karola V. Jesienią 1523 r. wojska hiszpańskie przekroczyły Pireneje i zaatakowałyBajonnę, którą jednak Francuzom udało się obronić, zmuszając Hiszpanów do odwrotu. Na północy zaś z Calais ruszyła na Paryż ekspedycja angielska pod dowództwem księciaSuffolk i w listopadzie dotarła do rzekiOise w punkcie oddalonym niespełna 70 km od francuskiej stolicy. Bez wsparcia ze strony wojsk cesarskich książęSuffolk nie zdecydował się jednak na atak naParyż i rozpoczął odwrót, docierając do Calais w połowie grudnia. Z kolei Francuzi pod dowództwem Guillaume’a Gouffiera de Bonnivet jesienią 1523 r. raz jeszcze zaatakowali księstwo Mediolanu. Udało im się opanować niektóre twierdze w zachodniej części księstwa, lecz Bonnivet, przeceniając siły wojsk cesarskich, nie zdecydował się na stoczenie z nimi bitwy lub atak na Mediolan, tym samym dając przeciwnikowi czas na sprowadzenie posiłków.
Na początku roku1524 wojska hiszpańskie, którym towarzyszył sam Karol V, odbiły z rąk francuskich Fuenterrabię, a w kwietniu 1524 r. wojska francuskie we Włoszech zostały rozbite przez wojska cesarskie w bitwie nad rzekąSesia (w bitwie tej zginął słynny francuski dowódcaPierre du Terrail de Bayard). Francuzi zostali powtórnie wyparci za Alpy, a wojska cesarskie przeszły na tym froncie do kontrofensywy. Karol de Burbon-Montpensier dowodząc silną armią cesarską latem 1524 r. dokonał inwazji naProwansję, opanowując dużą część prowincji, w tym jej stolicęAix-en-Provence; jednak nieudane oblężenieMarsylii zmusiło go do wycofania się do Włoch. Wykorzystał to Franciszek I i sam jesienią 1524 r. na czele armii francuskiej powtórnie wkroczył do księstwa Mediolanu, zajął Mediolan i przystąpił do oblężeniaPawii. Jednak 24 lutego 1525 r. Francuzi ponieśli upokarzającą klęskę wbitwie pod Pawią z idącymi na odsiecz miastu wojskami Karola V, a sam Franciszek I wzięty został do niewoli i wkrótce potem osadzony w więzieniu wMadrycie. Uwolniono go dopiero w 1526 r. za cenę podpisania pokoju madryckiego, na mocy którego Franciszek zrzekał się posiadłości włoskich,Burgundii, Tournai i praw do zwierzchnictwa nad Artois iFlandrią, a także zobowiązywał się zwrócić Karolowi de Burbon-Montpensier jego skonfiskowane posiadłości oraz nie popierać Henryka d’Albret, Roberta de la Marck i księcia Geldrii Karola przeciwko Karolowi V; za cenę własnej wolności Franciszek miał też oddać Karolowi V dwóch swoich synów jako zakładników.
Liga w Cognac i druga wojna z Karolem V (1526–1529)
Król Francji, odzyskawszy wolność, nie miał zamiaru dotrzymywać postanowień pokoju madryckiego, głosząc, że jego podpisanie zostało na nim wymuszone. Na jego korzyść działał fakt, że po zwycięstwie wojsk Karola V pod Pawią nawet sojuszników Karola zaniepokoił nagły wzrost potęgi cesarza. Już w1526 r. udało się Franciszkowi I zmontować ligę w Cognac, w której skład wchodziła Francja, Wenecja, Państwo Kościelne, Mediolan iFlorencja. Jednak wojska Karola V jeszcze w 1526 r. opanowałyLombardię z Mediolanem i pokonały wojska Ligi wbitwie pod Borgoforte, a w1527 r. zdobyły i złupiłyRzym (tzw.Sacco di Roma), wyłączając z wojny papieżaKlemensa VII. W tym samym roku udało się jednak Franciszkowi zawrzeć sojusz z Henrykiem VIII, a wojska francuskie wkroczyły do Lombardii, opanowały jej część (m.in. Pawię) i przywróciły na zajętych przez siebie terenach władzę Franciszka II Sforzy; samo miasto Mediolan pozostało jednak pod kontrolą wojsk Karola V. Nie dokończywszy podboju księstwa Mediolanu, wojska francuskie ruszyły na południe Włoch, ominęły zajęty przez wojska cesarskie Rzym i w1528 r, współdziałając z flotągenueńską obległy Neapol. Dowódca floty genueńskiej,Andrea Doria, z powodu sporów francusko-genueńskich (m.in. oSavonę), przeszedł jednak wraz ze swą flotą na stronę Karola V i odciął od zaopatrzenia francuskie wojska w Neapolu, co w połączeniu z wybuchem zarazy (w wyniku której zmarł m.in. ich dowódca Odet de Foix de Lautrec) zmusiło je do kapitulacji. W1529 r. Francuzi zostali pokonani przez wojska Karola V w Lombardii w bitwie podLandriano. Obie strony konfliktu były już wówczas wyczerpane długotrwałą wojną i borykały się z trudnościami finansowymi, a cesarz Karol V musiał też uporać się z nowym zagrożeniem - na wschodzie Europy pobitwie pod Mohaczem w 1526 r. doszło do wojny między Habsburgami aimperium osmańskim o kontrolę nadWęgrami, a wojskaSulejmana Wspaniałego zagrażały jużWiedniowi. W 1529 r. wojnę między Franciszkiem I a Karolem V zakończyłpokój w Cambrai. Jego warunki były łagodniejsze dla Francji w porównaniu z warunkami pokoju madryckiego - Franciszek I musiał zrzec się pretensji do Włoch, Flandrii, Artois i Tournai oraz porzucić wszystkich swoich sojuszników, ale zatrzymywał Burgundię. Nowy pokój anulował też punkty traktatu madryckiego dotyczące posiadłości Karola de Bourbona, który zginął w 1527 r. dowodząc wojskami cesarskimi w Rzymie podczassacco di Roma, nie zostawiwszy następcy; wreszcie też Karol V przywrócił wolność synom Franciszka I (w zamian za wysoki okup). Pokój przypieczętowało małżeństwo Franciszka I z siostrą Karola V,Eleonorą.
W1535 r. zmarł bezpotomnie książę Mediolanu Franciszek II Sforza; księstwo Mediolanu zostało wówczas zajęte przez Karola V. Sprowokowało to Franciszka I do rozpoczęcia kolejnej wojny z Karolem V; na początku1536 r. uderzył na sprzymierzone z KarolemKsięstwo Sabaudii (obejmujące dzisiejsząSabaudię iPiemont) i zajął większą jego część (z wyjątkiem krajuVaud, zajętego przez Szwajcarów, kilku sabaudzkich twierdz nadmorskich i na pograniczu z księstwem Mediolanu). W odpowiedzi Karol V latem 1536 r., omijając francuskie garnizony w Sabaudii, dokonał inwazji na Prowansję. Francuzi tym razem unikali bitwy z wojskami cesarskimi, za to spustoszyli i pozbawili żywności Prowansję, uniemożliwiając armii cesarskiej utrzymanie się tam i zmuszając ją do wycofania się do Włoch. Niepowodzeniem zakończyła się też inwazja na północną Francję innej armii cesarskiej, idącej z Niderlandów w 1536 r. W1537 r. z kolei Francuzi podjęli nieudaną inwazję na Niderlandy, zaś wojskom Karola V nie udało się wyprzeć Francuzów z zajmowanego przez nich księstwa Sabaudii. Żadna ze stron nie była w stanie osiągnąć przewagi w wojnie, którą ostatecznie zakończył rozejm wNicei w1538 r. Rozejm opierał się na zasadzie utrzymania przez obie strony konfliktu okupowanych przez nie terytoriów; Karol V zatrzymywał zatem księstwo Mediolanu i dokonywał wraz z Franciszkiem faktycznego rozbioru Sabaudii. Większa część księstwa (zTurynem iChambéry) pozostawała pod kontrolą Francji; kilka twierdz (m.in. Nicea,Vercelli,Asti iCuneo) formalnie pozostało pod panowaniem księcia Sabaudii Karola III, ale faktycznie wszystkie oprócz Nicei były obsadzone przez garnizony Karola V.
Nieudana wyprawa Karola V naAlgier w 1541 r. oraz wznowienie walk turecko-habsburskich o Węgry w tym samym roku zachęciły Franciszka I do wypowiedzenia wojny Karolowi V w roku1542. W tej wojnie z Francuzami ściśle współdziałałaTurcja oraz sprzyjający protestantom władca niemieckiWilhelm Bogaty, władający księstwamiKleve,Jülich,Berg i Geldrii orazhrabstwem Mark. W roku 1542 Francuzi zaatakowali Niderlandy, gdzie spustoszyli dużą część kraju i zagroziliAntwerpii oraz przejściowo opanowali większość Luksemburga; inwazja zakończyła się jednak ostatecznie niepowodzeniem Francuzów, podobnie jak podjęta przez nich w tym samym roku próba opanowaniaRoussillon. W1543 r. flota francuska, wspólnie z flotą turecką, zdobyła i złupiła Niceę, a wojska francuskie powtórnie opanowały Luksemburg i wkroczyły doHainaut. Cesarz Karol V pokonał księcia Wilhelma, zmuszając go do oddania Geldrii i do wycofania się z wojny, a następnie wkroczył do Hainaut, zmuszając Francuzów do wycofania się. W 1544 r. we Włoszech Francuzi pokonali wojska Karola V w bitwie podCeresole, ale nie byli w stanie wykorzystać tego zwycięstwa; panowanie Karola V nad Mediolanem nie było zagrożone. W tym samym roku wojska cesarskie wyparły Francuzów z Luksemburga, a następnie na północną Francję uderzyły wojska Karola V i Henryka VIII; Anglicy opanowaliBoulogne, a Karol VSaint-Dizier,Château-Thierry iÉpernay. Nie doszło jednak do połączenia się armii angielskich i cesarskich ani do zdecydowanego ataku naParyż. Wojna ta, ostatnia między Franciszkiem I a Karolem V Habsburgiem, również nie przyniosła decydującego zwycięstwa jednej ze stron konfliktu. Zakończyła się w1544 r. traktatem pokojowym w Crépy, przyznającym Karolowi V panowanie nad Królestwem Neapolu i Księstwem Mediolanu. Franciszkowi I udało się natomiast utrzymać swoje zdobycze w Sabaudii z wojny z lat1536–1538; Francuzi zostali zmuszeni do wycofania się z Sabaudii dopiero po śmierci Franciszka, w1559 r., na mocypokoju w Cateau-Cambrésis (choć twierdzęPinerolo w Sabaudii udało się Francuzom utrzymać jeszcze do1574). Kolejną wojnę Francji z Karolem V miał rozpocząć dopiero syn i następca Franciszka I,Henryk II.
Pokój z Crépy nie objął Henryka VIII angielskiego, toteż Franciszek mógł teraz rzucić wszystkie swe siły przeciwko Anglii. Podjęta latem1545 r. próba inwazji na Anglię nie zakończyła się jednak sukcesem wojsk Franciszka. Francuzom udało się wysadzić desanty na wyspieWight i wSusseksie, ale nie udało im się z tych przyczółków rozpocząć ofensywy w głąb Anglii i szybko zostali zmuszeni do powrotu na statki. Ostatecznie, po nierozstrzygniętej bitwie morskiej w cieśninie Solent, wojska i flota Franciszka I wróciły do Francji. Niepowodzeniem zakończyły się też francuskie próby odzyskania Boulogne. Kończący wojnę traktat zArdres z 1546 r. zostawiał Boulogne w rękach Anglików i nakładał na Francję obowiązek zapłaty wysokiego odszkodowania pieniężnego w ciągu 8 lat od podpisania traktatu; po zapłaceniu całej sumy, Boulogne miało wrócić do Francji. (Francuzi odzyskali je po śmierci Franciszka I, w wyniku krótkiej wojny z Anglią w latach1549–1550). Franciszek zobowiązywał się również nie wspieraćSzkocji w toczonej przez nią wojnie z Anglią.
Mimo prowadzenia kosztownych wojen Francja rozwijała się pomyślnie gospodarczo. Licząc 15–18 milionów mieszkańców, była najludniejszym państwem w Europie. Franciszek I wprowadził podział kraju na 16 prowincji i usprawnił finanse państwowe. Dbając o splendor władzy, zbudował szereg wspaniałych zamków nadLoarą, rozbudowałLuwr, finansował biblioteki, wprowadził język francuski w miejscełaciny do dokumentów urzędowych.
W latach dwudziestych XVI w. zaczął się we Francji rozwijać ruch protestancki, znany pod nazwąhugenotów, jako odmiana niemieckiego ewangelicyzmu. Król Franciszek I początkowo przychylny nowinkom religijnym, uległ naciskom kół katolickich iparlamentu paryskiego, które domagały się bezwzględnego zwalczania wszelkich ruchów heretyckich. Za jego przyzwoleniem w1535 r. spalono na stosie w Paryżu sześciu zwolennikówluteranizmu, a w 1545 r. na południu Francji dokonano rzezi kilku tysięcy rodzinwaldensów, stanowiących grupę religijną, powstałą jeszcze w drugiej połowie XII w., a nawiązującą do prostoty pierwotnych chrześcijan.