W 1521 r. Ferdynand został samodzielnym władcą, kiedy jego brat, cesarz Karol V, nadał mu we władanie austriackie posiadłości Habsburgów. 25 maja tego samego roku wLinzu pojął za żonęAnnę Jagiellonkę, córkę królaCzech iWęgierWładysława II. Pobitwie pod Mohaczem (sierpień 1526 r.) i śmierciszwagra,Ludwika II, stał się najpoważniejszym kandydatem do tronu obu królestw. 24 października został uznany królem przez sejm czeski, jednak na Węgrzech niechętne Habsburgom stronnictwo tamtejszejśredniej szlachty powołało na tronwojewodę siedmiogrodzkiegoJana Zápolyę. Jeszcze w 1526 r. Ferdynand odniósł nad Zápolyą zwycięstwo wbitwie pod Tokajem, po czym 16 grudnia wPreszburgu został wybrany przez większość węgierskich elitarystokratycznych królem Węgier. Koronował się 24 lutego 1527 roku w Czechach i 3 listopada tego samego roku na Węgrzech. Wcześniej, 1 stycznia, sejm chorwacki w Cetin ogłosił gokrólem Chorwacji. W marcu 1528 odniósł kolejne zwycięstwo wbitwie pod Sziną. Ponieważ jednak Zápolya nie wycofał się z walki i uznał się wasalem sułtanaSulejmana Wspaniałego, Habsburgowie zostali uwikłani w wojnę zTurkami Osmańskimi, którzy niebawem ponownie uderzyli naWęgry, a następnieAustrię. W 1529 r. Ferdynand I, z pomocą hiszpańskich i niemieckich wojsk Karola V, zmusił Turków do odstąpienia odoblężenia Wiednia. Rozpoczęła się epoka panowania Habsburgów w Czechach i na Węgrzech, ale także zmagań między nimi a książętamiSiedmiogrodu okoronę Świętego Stefana.
Stan wojny był uciążliwy dla obu stron, z których żadna nie była w stanie wyeliminować przeciwnika. Wreszcie 1538 wWielkim Waradynie (węg. Nagyvárad, niem. Grosswardein) adwersarze podpisali traktat rozbiorowy. Zachodnią część Węgier,Słowację iChorwację zachowali Habsburgowie, natomiast środkowe Węgry i Siedmiogród wraz z dożywotnim tytułem królewskim zatrzymał Jan Zápolya. W myśl porozumienia po jego śmierci wszystkie ziemie węgierskie wraz z Siedmiogrodem miały trafić w ręce Ferdynanda, który zdobył pewną przewagę polityczną i militarną. Po śmierci Zápolyi w 1540 r. wybrano jednak na króla węgierskiego syna Jana iIzabeli Jagiellonki, małoletniegoJana Zygmunta Zápolyię. Dało to początek nowej wojnie zSiedmiogrodem iTurkami. W 1541 r. po tym, jak Sulejman zdobyłBudę, zawarto nowy układ, na mocy którego utrzymano podział terytorialny z 1538 r. jako stały. Tytuł królewski pozostał jednak przy Habsburgach, a Zapolya musiał zadowolić się godnością wielkiego księcia Siedmiogrodu. Ferdynand nie był w stanie nieustannie toczyć walki z błyskotliwym strategiem i potężnym władcą, jakim był Sulejman. W 1547 r. zawarł rozejm z Turkami za cenę płacenia corocznego haraczu sułtanowi (30 tys. dukatów). Pobieranie od króla węgierskiego daniny dawało Porcie poczucie pełnego podboju Węgier. Warunki te potwierdził pokój podpisany wStambule w 1562 r.
W sprawy węgierskie mieszał się wuj Jana Zygmunta,król Polski iwielki książę litewskiZygmunt August. W 1549 r. wPradze zawarto jednak traktat, na mocy którego polski monarcha zobowiązywał się do neutralności wobec konfliktu na Węgrzech. W Brukseli układ zatwierdził cesarz Karol V. W 1553 r. Zygmunt August poślubił córkę Ferdynanda, siostrę pierwszej żony Elżbiety,Katarzynę Habsburżankę. Zwrot w polityce polskiej podyktowany był groźbą ewentualnego sojuszu między Habsburgami aMoskwą.
W 1551 r.Izabela Jagiellonka zawarła z Habsburgami pakt wGyulafehérvár, na mocy którego w imieniu małoletniego syna zrzekała się Księstwa Siedmiogrodzkiego. W zamian za to miała otrzymać księstwo opolskie i pieniężne odszkodowanie. Ponieważ Ferdynand I zobowiązań nie dotrzymał, Izabela z synem wyjechała do Polski. Po kilku latach sułtan osmański Sulejman zażądał powrotu Zàpolyów do Siedmiogrodu. Cesarz, obawiając się nowej wojny z Turkami, poprosił Zygmunta Augusta o odesłanie Jana Zygmunta do ojczyzny. W 1556 r. pod eskortą polskiego wojska Izabela i Jan Zygmunt powrócili na ziemie rumuńskie. Po śmierci księżnej (1559 r.) Zygmunt August poczuwał się do obowiązku dbania o interesy i bezpieczeństwo siostrzeńca, wdał się więc w długie i trudne negocjacje z nieustępliwym Ferdynandem.
Argumentami w sporze mogły być inne problemy polityczne. W 1557 Ferdynand I jako zwierzchnikzakonu krzyżackiego wystąpił w obronie niezależnościinflanckiej gałęzi zakonu krzyżackiego i jej państwa wInflantach. W tym czasie o wpływy i faktyczną kontrolę nad podupadającym państwem zakonnym rywalizowali król PolskiZygmunt August icarMoskwyIwan IV Groźny. Posłowie cesarscy pośredniczyli przy zawieraniu układu w Poswolu pomiędzy Polską a Zakonem.Gdy w 1559 r., po moskiewskim najeździe naInflanty, zakon zwrócił się z prośbą o pomoc do cesarza, Ferdynand nie był w stanie przeprowadzić żadnych działań, nie chciał też otwarcie występować przeciw Moskwie, szczególnie że car głosił ideę krucjaty przeciw protestantom inflanckim. Do końca życia cesarz pozostał w zasadzie neutralny wobecI wojny północnej, milcząco godząc się na rozbiór państwa zakonnego pomiędzy Polskę, Danię i Moskwę.
Karol V angażował brata do pomocy w prowadzeniu sprawRzeszy. W 1521 r. został mianowany nie tylko władcą Austrii, ale także przewodniczącym Rady Cesarskiej (Reichsregiment), organu asystującego cesarzowi w zarządzaniu Świętym Cesarstwem. W styczniu 1531 r., wskutek zabiegów brata, został wKolonii wybrany przez książąt-elektorów na „króla Rzymian”, czyli króla Niemiec. Tytuł ten czynił go następcą Karola na tronie cesarskim, a to gwarantowało sukcesję Habsburgów państwie niemieckim. W elekcji brali udział: sam Ferdynand jako król czeski,margrabia brandenburskiJoachim I Nestor,palatyn ReńskiLudwik V, książę saskiJan Stały, książę-arcybiskup Moguncji kard.Albrecht Hohenzollern, książę-arcybiskup Kolonii Herman V von Wied oraz książę-arcybiskup Trewiru Johann III von Metzenhausen. Koronacja królewska odbyła się tradycyjnie wAkwizgranie.
W 1524 r. jako arcyksiążę Austrii Ferdynand I uczestniczył w zjeździe katolickich książątRzeszy wRatyzbonie. Potwierdzono na nim zakaz czytania dziełMarcina Lutra. Później, jako król i cesarz rzymski, prowadził jednak politykę kompromisu na szczeblu ogólnoniemieckim. W 1552 r. działał na rzecz zawarcia rozejmu w Pasawie, potem prowadził w zastępstwie brata negocjacje, które zakończyły się podpisaniem i uchwaleniem pokoju religijnego wAugsburgu w 1555 r.
W 1522 r.Karol V nadał Ferdynandowi KsięstwoWirtembergii, które uprzednio odebrał protestanckiemu księciu Ulrichowi. Ferdynand musiał jednak zrzec się nowego władztwa po tym, jak w 1534 r. został pokonany w bitwie pod Lauffen przez sojusznika Ulricha, landgrafaHesji Filipa. Na mocy ugody zawartej w Kadan w czerwcu tego samego roku, Ulrich odzyskał swoje księstwo, ale uznał się formalnym lennikiem Ferdynanda I nie tylko jako króla niemieckiego, ale nawet jako arcyksięcia Austrii. Habsburgowie używali tytułu książąt wirtemberskich jeszcze w XIX w.
W 1558 r., po abdykacji Karola V, Ferdynand I objął tron cesarski i został koronowany 24 marca we Frankfurcie nad Menem. Angażował się w obradysoboru trydenckiego. Ponieważ odnosił się przychylnie do żądań protestantów uznania komunii pod dwiema postaciami,papież Paweł IV odmawiał uznania jego tytułu cesarskiego. Dopiero w 1559 r. następca Pawła IV,papież Pius IV uznał Ferdynanda prawowitym cesarzem wskutek nalegań bratanka tego ostatniego, króla HiszpaniiFilipa II. W 1564 r., na prośbę Ferdynanda, papież wyraził zgodę, aby w Czechach i niektórych państwach niemieckich przyjmowano komunię pod dwiema postaciami.
W 1559 r. na wniosek Ferdynanda I Sejm Cesarstwa uchwalił ordynację menniczą, której celem było uporządkowanie spraw monetarnych w Rzeszy po zakończeniu długich wojen. W tym samym roku Sąd Nadworny Cesarstwa (Reichshofrat) z siedzibą w Wiedniu został zreorganizowany przez cesarza, a Sejm uznał go oficjalnie za organ państwowy Świętego Cesarstwa Rzymskiego.
W 1527 r. Ferdynand I wydał ordynację ustrojową dla Austrii, Czech i Węgier –Hofstaatsordnung (niem.porządek dworu i państwa). Określała ona reguły funkcjonowania państw naddunajskich i definiowała ich instytucje polityczne. M.in.: wprowadzała instytucjęTajnej Rady, głównego organu doradczego władcy. W 1528 roku cesarz zniósł tradycyjne zgromadzenia komunalne czeskich miast, wywołując tym duże niezadowolenie. Ferdynand powołał w Czechach, na Śląsku i na Węgrzech urzędy identyczne do austriackich: rady dworskie (niem.hofrat), kancelarie dworskie (niem.hofkanzlei) i kamery dworskie (niem.hofkammer), czyli izby skarbowe. W 1537 r. podporządkował austriackiej Kamerze Dworskiej odpowiadające jej kamery na Węgrzech (wPreszburgu), w Czechach (w Pradze) i na Śląsku (weWrocławiu). Dążył wyraźnie do unifikacji podległych sobie ziem i budowy zwartej, scentralizowanej monarchii. W 1556 r. przekazał Cesarskiej Nadwornej Radzie Wojennej (niem.Kaiserliche Hofkriegrat) odpowiedzialność za problematykę obronną wszystkich krajów monarchii. W ten sposób stała się ona instytucją stojącą ponad odpowiednimi organami krajowymi. Cesarz mianował do rady jedynie Niemców, co wywoływało niezadowolenie Czechów i Węgrów. Mimo to przestrzegał większość praw stanów czeskich i węgierskich. Ferdynand I proponował także wspólne obrady sejmów Austrii, Czech i Węgier, jednak stany czeskie i węgierskie odmówiły. W 1559 r. rosnący opór elit węgierskich i czeskich zmusił Ferdynanda I do częściowej decentralizacji. Znalazła ona wyraz w utworzeniu osobnych kancelarii nadwornych dla Czech i Węgier.
W latach 1536–1563 wzniesiono w Pradze Belweder – letni pałac cesarzowej dla Anny Jagiellonki, żony Ferdynanda I. Jest to piękny zabytek renesansowej architektury.
W 1528 r. Ferdynand I wydał edykt przeciw protestantom naŚląsku. Odprawianie nabożeństw niezgodnie z rytem rzymskim i organizowanie tajnych zgromadzeń dysydenckich groziło karą. Kazał nawet niszczyć domy, w których odbywały się takie zgromadzenia. W praktyce edyktu jednak nie wykonano. W 1535 r. wypowiedział się przeciwko uznaniu przez Koronę wspólnotyBraci czeskich. W 1551 r. król sprowadziłjezuitów doWiednia. Przejęli oni kontrolę nad wiedeńskim uniwersytetem i mieli zająć się wychowaniem dzieci cesarskich. W 1552 r. Ferdynand zajął dla Korony kompetencje w kwestii mianowania członków konsystorza utrakwistów, przez co stany utraciły kontrolę nad tą instytucją. W 1556 r. sprowadził jezuitów także do Pragi, gdzie w 1561 r. reaktywował arcybiskupstwo (nieobsadzone od ponad osiemdziesięciu lat). Ferdynand nie zgodził się na to, by utrakwiści utworzyli odrębną organizację kościelną wzorowaną na protestanckiej.
W 1546 r. wybuchła w NiemczechI wojna szmalkaldzka. Ferdynand I zwołał czeskie pospolite ruszenie, jednak ogromna część szlachty czeskiej i czeskich miast nie zamierzała walczyć przeciw niemieckim protestantom. Na początku 1547 r. wPradze zebrał się czeski sejm, bez zgody Ferdynanda. Sejm zażądał potwierdzenia elekcyjnego ustroju monarchii, przestrzegania praw i wolności stanów czeskich i przywrócenia wolności wyznania. Wybrano też radę złożoną z dwunastu szlachciców, wszyscy należeli do wspólnoty braci czeskich. Rada powołała armię i powierzyła dowództwo Kasparowi Pflugowi. Ten wyruszył z zebranymi jednostkami na granicę czesko-saską, ale odmówił przyjmowania rozkazów od króla i czekał na instrukcje sejmu.
Tymczasem po zwycięstwie cesarza Karola V 24 kwietnia 1547pod MühlbergiemHabsburgowie zdobyli groźną przewagę. Armia czeska się rozeszła, a stany zaproponowały Ferdynandowi ugodę. Ten latem 1547 r. powrócił do Pragi w asyście hiszpańskich wojsk swojego brata i zajął miasto prawie w ogóle nie napotykając oporu. Król aresztował i skonfiskował majątki przywódców opozycji (sześciu skazano na śmierć i ścięto w sierpniu podczas obrad sejmu – stąd mówiono o „krwawym sejmie roku 1547”). Ferdynand I narzucił miastom kontrolę w postaci królewskich „sędziów miejskich” nadzorujących całość spraw danych miast, anulował wiele miejskich przywilejów. Dużą część własności komunalnej czeskich miast przejęła wtedy Korona (zobacz:Związek Sześciu Miast). W Pradze utworzono królewski sąd apelacyjny, który stanowił wyższą instancję dla miejskiego wymiaru sprawiedliwości w całych Czechach. Po 1547 r. szlachta zdobyła dużą przewagę polityczną nad czeskim mieszczaństwem.
W 1562 r. wRatyzbonie Ferdynand I przeprowadził elekcję swojego syna,Maksymiliana II Habsburga, w Niemczech oraz w Czechach, a rok później koronował go na króla Węgier. Tym samym zapewnił dynastii płynną sukcesję. W 1564 r. cesarz podzielił austriackie ziemie Habsburgów pomiędzy swoich synów. Austrię zapisał Maksymilianowi. Styrię, Karyntię i Karniolę otrzymał arcyksiążęarcyksiążę Karol, a Tyrol i szwabskie posiadłości Habsburgów arcyksiążęFerdynand II.
Ferdynand, z Bożej łaski uświęcony i wybrany cesarz rzymski, po wieki August, król Niemiec, Węgier, Czech, Dalmacji, Chorwacji, Slawonii, Ramy, Serbii, Kumanii, Bułgarii, książę-infant w Hiszpanii, arcyksiążę Austrii, książę Burgundii, Brabancji, Styrii, Karyntii, Karnioli, Luksemburga, Wirtembergii, Górnego i Dolnego Śląska etc. książę Szwabii, margrabia Świętego Cesarstwa Rzymskiego, Burgau, Moraw, Górnych i Dolnych Łużyc etc. uksiążęcony hrabia Habsburga, Tyrolu, Ferreti, Kyburga, Gorycji etc. landgraf Alzacji, pan Marchii Wendyjskiej, Port Naon, Salin, etc., etc.
