Po objęciu mołdawskiego tronu Cantemir podjął próby reform wewnętrznych państwa (m.in. w zakresie podatków, administracji, czy wojska), a także – z początku tajnie, potem oficjalnie – rozpoczął pertraktacje z caremRosji,Piotrem I Wielkim, który prowadziłdziałania wojenne przeciw Turcji. W kwietniu1711 roku Mołdawia zawarła sojusz wojskowy i polityczny z Rosją. Na jego mocy Mołdawia oddawała się pod zwierzchnictwo rosyjskie, z obowiązkiem zapłaty niewielkiego trybutu oraz absolutną i dziedziczną władzą hospodarów. Cantemir miał też udzielić wsparcia wojskom rosyjskim w kampanii przeciwko Turcji.
W maju 1711 r. do Mołdawii wkroczyły wojska rosyjskie. Cantemir, korzystając z ich obecności, podporządkował sobie wielkie rodybojarskie. Jednak już w lipcu do Mołdawii wkroczyły wojska tureckie, które pokonały Rosjan w bitwie pod Stănilești. Kilka dni później Piotr Wielki został zmuszony do podpisania pokoju, w którym rezygnował ze swych roszczeń do opieki nad Mołdawią. W tej sytuacji Kantemir został zmuszony do ucieczki z kraju – do Rosji, gdzie żył z początku naUkrainie, potem zamieszkał wPetersburgu, gdzie przy prestiżowejulicy Niemieckiej wzniósł dla siebiepałac[4]. Piotr Wielki przyznał Cantemirowi tytuł książęcy. Odtąd Kantemir skupił się na działalności politycznej oraz naukowej. Pracował jako radca Piotra Wielkiego przy przeprowadzaniureform oraz w kampaniach wojennych. W1714 r. został członkiem Akademii Nauk wBerlinie.
Twórczość Cantemira jest bardzo obszerna, są to prace z zakresu filozofii, historii, geografii, etnografii, muzykologii, filologii i literatury pięknej. Większość dzieł została stworzona w Rosji i jest ściśle powiązana tematycznie z ojczystą Mołdawią. Kantemir jako jeden z pierwszych uczonych używał w swoich pracachjęzyka rumuńskiego, podkreślał jego oryginalność oraz związki kulturowe Rumunów z rzymskąDacją.
Do napisania traktatuDywan lub kłótnia mądrego ze światem (1698, rum.Divanul sau Gâlceava înțeleptului cu lumea) zainspirowały go dzieła autorów średniowiecznych, piszących o sprzeczności woli duszy z wolą ciała. Powieść alegorycznaHistoria hieroglificzna (1705, rum.Istoria ieroglifică) jest pierwszą powieścią napisaną w języku mołdawskim i rumuńskim. Wydarzenia polityczne w Mołdawii z przełomu XVII i XVIII w. są w niej przedstawione jako spór o następstwo tronu, toczący się między państwem Lwa, rządzonym przez Jednorożca (tzn. Kantemira) a państwem Orła, którym włada Gawron (wołoski książęKonstantyn Brincoveanu).Barokowa budowa utworu zawiera liczne dygresje, wątki poboczne i rozważania filozoficzne[6]. W1716 roku pod wpływemniemieckiego filozofaLeibniza i berlińskiej Akademii Nauk napisał po łacinie pracę pt.Descriptio Moldaviae (pol.Opis Mołdawii), pierwszą pracę naukową dotyczącą mołdawskiej historii, geografii, systemu politycznego, cerkwi prawosławnej, obyczajów i piśmiennictwa. Praca ta do dzisiaj posiada niemałą wartość naukową i literacką. Do opisu Mołdawii Kantemir załączył własnoręcznie nakreśloną mapę. W Europie i Azji stała się sławna jegoHistoria świetności i upadku Imperium Osmańskiego (1714–1716, łac. „Historia incrementorum atque decrementorum Aluae Othomanicae”), powstała na bazie jego wcześniejszych studiów źródeł orientalnych oraz doświadczeń zdobytych w czasie pobytu w Carogrodzie. Dzieło zostało przetłumaczone na język angielski, francuski i niemiecki. WKronice starożytności Rzymiano-Mołdawiano-Wołochów (1717, łac.Hronicul vechimii romano-moldo-vlahilor) broni błędnej tezy o czystorzymskim pochodzeniu Mołdawian i Wołochów (podobnie jak późniejsi przedstawiciele rumuńskiego odrodzenia narodowego z tzw.szkoły siedmiogrodzkiej).
Bădărău, Dan:Filosofia lui Dimitire Cantemir (1964).
Călinescu, George:Istoria literaturii române de la origini pînă în prezent (Bukareszt: Fundația Regală pentru Literatură și artă, 1941).
Demel, Juliusz:Historia Rumunii (Wrocław, Wydawnictwo im. Ossolińskich, 1970).
Kaczka, Mariusz:Działalność Dymitra Kantemira (1673–1723) – hospodara mołdawskiego, historyka, prozatora, filozofa, człowieka wczesnego oświecenia ze szczególnym uwzględnieniem okresu przed ucieczką do Rosji, w:Studenckie Zeszyty Historyczne Koła Naukowego Historyków Studentów UJ, z. 15 (Kraków, 2008; s. 81–92) (dostęp do wersji elektronicznej)