Dorastała w Poinsetta Place wWest Hollywood. Kiedy miała siedem lat, przeprowadziła się z rodziną doSherman Oaks, dzielnicyLos Angeles. Uczęszczała do szkoły podstawowej w Fountain Day School w West Hollywood i Country School. Jej rodzice rozwiedli się w 1984 roku, kiedy miała dziewięć lat. Miała przyrodnie rodzeństwo: brata Johna oraz dwie siostry – Jessicę i Blyth Dolores[12].
Nagła popularność niefortunnie wpłynęła na jej dzieciństwo, gdyż szybko sięgnęła po alkohol i narkotyki,uzależniając się od nich. Ten okres opisała w wydanej w 1991 roku (gdy miała 16 lat) autobiografiiLittle Girl Lost (Mała zagubiona dziewczynka)[16]. Po wielu kuracjach odwykowych zaczęła pojawiać się w mediach jako symbol seksu, co sprowokowało Spielberga (jej mentora) do podarowania jej na 20. urodziny kocyka z napisem „Przykryj się”. W 1989 roku ogłosiła, że ostatecznie zerwała z nałogami. Jednak niedługo potem próbowała popełnićsamobójstwo podcinając sobie żyły.
Drew była trzykrotnie zamężna. Po raz pierwszy wyszła za mąż 20 marca 1994, w wieku 19 lat; jej wybrankiem był Jeremy Thomas. Niecałe dwa miesiące po ślubie Drew złożyła pozew o rozwód[18]. W 1999 roku zaczęła spotkać się zTomem Greenem. Barrymore i Green zaręczyli się w lipcu 2000 roku, a w lipcu 2001 roku wzięli ślub[19]. Zaledwie pięć miesięcy później, w grudniu 2001 roku, Green złożył pozew o rozwód, podając za powód różnice nie do pogodzenia[20]. W 2002 roku Drew poznała na festiwalu CoachellaFabrizio Morettiego, perkusistę zespołuThe Strokes. Spotykali się przez blisko pięć lat, kończąc swój związek w styczniu 2007 roku[21]. Między 2007 a 2010 Drew kilkakrotnie spotykała i rozstawała się z aktoremJustinem Longiem.
W 2011 Drew zaczęła spotykać się z Willem Kopelmanem,handlarzem dziełami sztuki. W styczniu 2012 roku para potwierdziła swoje zaręczyny[22]. Barrymore i Kopelman wzięli ślub 2 czerwca 2012 roku w Montecito w Kalifornii[23]. Mają dwie córki: Olive Barrymore Kopelman (ur. 26 września 2012) i Frankie Barrymore Kopelman (ur. 22 kwietnia 2014)[24]. 2 kwietnia 2016 roku Barrymore i Kopelman wydali za pośrednictwem magazynu „People” oświadczenie, w którym oficjalnie potwierdzili doniesienia o ich separacji i planowanym rozwodzie[25]. Rozwiedli się 3 sierpnia 2016[26].
Przez pewien czas do 2002 byławegetarianką i promowała działania organizacjiPETA na rzecz zwierząt.
Od okresu nastoletniego deklaruje się jako osobabiseksualna[27].
