Studiował wRzymie architekturę starożytną i współczesną. Pierwszą pracę wykonał na zlecenie kardynała Montalto (późniejszegopapieża Sykstusa V) - wybudowanieCappella del Prespio (znanej również jako kaplica Sykstyńska) wbazylice Santa Maria Maggiore (1584). Następnym jego dziełem był pałac Montalto w pobliżu bazyliki Santa Maria Maggiore.
Po śmierci papieżaSykstusa V, jego następcaKlemens VIII, niezadowolony ze stylu Domenico i obciążając go zarzutami o nieprawidłowe zarządzanie powierzonymi funduszami, zwolnił Fontanę z posady architekta bazyliki św. Piotra. Przeniósł się on wówczas doNeapolu, gdzie zaprojektował m.in.pałac Reale. Zmarł w wieku 63 lat w Neapolu. Jest uważany za ojcanowożytnejurbanistyki.