Działalność polityczną rozpoczął w ramachChrześcijańskiej Demokracji. W 1963 po raz pierwszy został wybrany doIzby Deputowanych. W izbie niższej parlamentu zasiadał do 1994 i ponownie w latach 1996–2008, sprawując mandat poselski w IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XIII, XIV i XV kadencji. Od 1984 do 1988 i ponownie od 1999 do 2004 pełnił także funkcję posła doParlamentu Europejskiego[2].
Pod koniec lat 60. po raz pierwszy objął stanowisko sekretarza stanu w jednym z resortów. W latach 70. wchodził w skład rady ministrów jako minister przemysłu, a następnie handlu zagranicznego w gabinetach kierowanych przezMariano Rumora,Alda Moro,Giulia Andreottiego.
Od 1982 do 1989 przewodniczył włoskiej chadecji jako jej sekretarz krajowy. W 1988 stanął na czele rządu jako kandydat koalicji Pentapartito. Seria afer korupcyjnych (tzw.Tangentopoli) z pierwszej połowy lat 90. doprowadziła do upadku jego partii. Sam Ciriaco De Mita tylko przez dwa lata pozostawał poza parlamentem. Powrócił do Izby Deputowanych w 1996 z ramienia powstałej na bazie części DCWłoskiej Partii Ludowej. Od 2002 należał dopartii Margherita (współtworzonej przez PPI), a w 2007 został członkiemPartii Demokratycznej.
Przedwyborami w 2008 lider PDWalter Veltroni nie zgodził się na jego wpisanie na listę kandydatów. Ciriaco De Mita przeszedł wówczas do koalicjiUnia Centrum, z ramienia której bez powodzenia ubiegał się o mandat wSenacie. W latach 2009–2014 z jej listy ponownie sprawował mandat posła do Parlamentu Europejskiego[2]. W 2014 został natomiast wybrany na burmistrzaNusco – swojego rodzinnego miasta[3]. Funkcję tę pełnił do czasu swojej śmierci.