Potoczniecholesterolem nazywa się obecne wosoczu krwi pokrewne substancje lipidowe –lipoproteiny, w skład których między innymi wchodzi też cholesterol.
Cholesterol jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu i pochodzi zarówno ze źródeł pokarmowych, jak i biosyntezyde novo.
Stanowi on substrat do syntezy wielu ważnych biologicznie czynnych cząsteczek:
W organizmie człowieka cholesterol występuje w tkankach i w osoczu krwi z grupą 3β-hydroksylową wolną lubzestryfikowaną długołańcuchowymikwasami tłuszczowymi. Ogólna ilość cholesterolu w organizmie przeciętnego człowieka jest oceniana na ok. 140 g[10].
Cholesterol zaliczamy dosteroidów. Są to związki należące dolipidów (cechą łączące bardzo różne substancje tej grupy jest słaba rozpuszczalność w wodzie charakteryzująca też cholesterol umiejscawiający się w organizmie w lipoproteinach albo błonach biologicznych – w środowiskuhydrofobowym).
Jak w przypadku innych steroidów cząsteczka cholesterolu ma 3 pierścienie sześciowęglowe (cykloheksanowe, jeden z nich zawiera też wiązanie podwójne) i czwarty pięciowęglowy (cyklopentanowy)[11]. Oznacza się je kolejnymi literamialfabetu łacińskiego odpowiednio A, B i C oraz D. Pierścienie sześciowęglowe, przedstawiane na rysunkach zazwyczaj w postacisześciokąta foremnego, w rzeczywistości przyjmująkonformację krzesłową. Niesie to za sobą pewne konsekwencje. Między innymi z 12 podstawników pierścienia cykloheksanowego 6 położonych jest ekwatorialnie (równikowo, w bok), 6 kolejnych aksjalnie (3 w górę, 3 w dół względem teoretycznej płaszczyzny pierścienia) i te właśnie cechuje duże stłoczenie przestrzenne. Wobec tego atomy węgla tworzące sąsiadujące pierścienie leżą zwykle aksjalnie, a także w położeniu trans względem siebie (jedna z grup skierowana jest lekko do góry, druga nieznacznie w stronę przeciwną, podobnie, jak w przypadku trans-dekaliny[11]). Obie grupy metylowe ułożone aksjalnie niejako wystają na sztorc nad płaszczyzną pierścieni (są w położeniu β)[12]. Grupa hydroksylowa zajmuje położenie ekwatorialne[12].
Ta skomplikowana cząsteczka ma aż 8 asymetrycznych (chiralnych) atomów węgla zwanych centrami stereogenicznymi. Są to atomy o numerach 3, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 20. Teoretycznie korzystając z wzoru, według którego maksymalna liczba izomerów wynosi 2n, gdzie n – liczba atomów chiralnych, można wyliczyć, że związek taki powinien mieć 28=256 izomerów optycznych, wśród których wyróżnilibyśmy 128 parenancjomerów, substancje należące do różnych par byłyby zaś względem siebiediastereoizomerami. Jednakże, jak to zazwyczaj ma miejsce w przypadku organizmów żywych, występuje w nich tylko jeden. Poza tym należy pamiętać, że mamy do czynienia z cząsteczką o licznych skondensowanych pierścieniach i wchodzące w grę naprężenia steryczne uniemożliwiają istnienie wielu z teoretycznych izomerów[13].
Cholesterol ulega tym reakcjom chemicznym, cogrupy funkcyjne, do których należy. Możemy więc wnioskować, że będzie reagował jakalkohole (grupa hydroksylowa przy trzecim atomie węgla) lub jakalkeny (wiązanie podwójne między piątym i szóstym atomem węgla).
Wiązanie podwójne cholesterolu, położone, jak już było wspominanie, pomiędzy C5 i C6, może uczestniczyć w reakcjachaddycji. Dla przykładu cholesterol reaguje zbromem (Br2). Oba atomy chlorowca przyłączają się analogicznie, jak w przypadku prostych alkenów, nie zważając na resztę cząsteczki[14].
Pula cholesterolu organizmu człowieka pochodzi ze źródeł pokarmowych (egzogennych), w zależności od diety 300–500 mg dziennie oraz z biosyntezy (cholesterol endogenny) 700–900 mg dziennie, a według innych źródeł nawet 3 g[10].Produkcja zachodzi we wszystkich komórkach jądrzastych, lecz głównie wwątrobie (60–70%),jelitach (15%) oraz w skórze (5%).Do zastosowań przemysłowych jest on pozyskiwany ze źródeł naturalnych, gdyż koszt jego syntezy jest za wysoki.
Endogenny cholesterol syntetyzowany jest z tego samego źródła, co kwasy tłuszczowe: z acetylo-CoA. Tworzenie tej cząsteczki z fragmentów dwuwęglowych przebiega w kilku etapach[16].
Początkowareakcja syntezy cholesterolu z acetylo-CoA nie różni się zbytnio od tej zachodzącej w przypadku wspomnianych już kwasów tłuszczowych. Dwie cząsteczki acetylo-CoA reagują ze sobą w reakcji katalizowanej przezenzymtiolazę cytozolową. W rezultacie powstajeacetoacetylo-CoA i wolnykoenzym A. Acetoacetylo-CoA może też powstać w inny sposób[16].
Acetoacetylo-CoA kondensuje z kolejną cząsteczką acetylo-CoA. Tym razem funkcję katalizatora pełnisyntaza HMG-CoA. Kolejny wolny koenzym A ulega odszczepieniu, głównym produktem reakcji jest zaś3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (β-hydroksy-β-metyloglutarylo-CoA, w skrócie HMG-CoA)[16].
3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA ulega redukcji, dzięki czemu odłącza się ostatnia, trzecia cząsteczka koenzymu A. Równoważników redukcyjnych (atomówwodoru) dostarczaNADPH, czyli zredukowana postać fosforanu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego. Utlenia się ona do NADP+. Proces katalizujereduktaza HMG-CoA. W jego efekcie powstajemewalonian[16].
Wspomnieć należy, że ten właśnie etap podlega skomplikowanej regulacji zarówno naturalnej, jak i przy użyciu środków farmaceutycznych.Statyny – grupa leków obniżających poziom cholesterolu – kształtem cząsteczki przypominają substrat i prowadzą kompetycyjną inhibicję enzymu[16].
Izopren, od którego pochodzi jednostka pięciowęglowa
Mewalonian ma 6 atomów węgla, powstał bowiem z 3 reszt acetylowych. Do syntezy pierścienia steroidowego używana jest jednak grupa pięciowęglowa, tzw. jednostkaizoprenoidowa nazwana tak od węglowodoru posiadającego podobny szkielet węglowy. Warto zaznaczyć, że z jednostek takich składa się wiele substancji zwanych ogólnie terpenami, jak np.kamfora, a jej polimerami sąkauczuk czygutaperka. Tak czy inaczej mewalonian musi pozbyć się jednego atomu węgla[16].
Difosforan geranylu łączy się z kolejną cząsteczką difosforanu izopentenylu, dzięki czemu powstajedifosforan farnezylu o 15 atomów C. Może on wejść w kilka różnychszlaków metabolicznych, np. tworzącdolichol albo łańcuch bocznyubichinonu. By stać się w końcu cholesterolem albo innymsterydem, musi on jednak zostać połączony z drugą taką samą cząsteczką przezsyntetazę skwalenu. Potrzebny jest także NADPH. W rezultacie powstaje liczący 30 atomów węglaskwalen. Mechanizm tej reakcji obejmuje utworzenie difosforanu preskwalenu, który jest redukowany i odłącza pirofosforan[16].
Spośród wielu możliwychkonformacji, jakie może przyjąć skwalen, niektóre szczególnie sprzyjają cyklizacji łańcucha. Wpierw jednakepoksydaza skwalenowa przy udzialetlenu, NADPH iFAD (dinukleotydu flawinoadeninowego)[16] utlenia pierwsze wiązanie podwójne licząc od początku łańcucha (terminalne[12]), tworząc pierścień trójczłonowy charakterystyczny dlaepoksydów. Powstały epitlenek nazywamy oksydoskwalenem[16] albo tlenkiem cholesterolu[12].
Następnie do akcji wkraczalanosterolocyklaza oksydoskwalenowa (cyklaza oksydoskwalen: lanosterol). Dzięki niej następuje zamknięcie się łańcucha w trzy pierścienie cykloheksanowe i 1 cyklopentanowy z przemieszczeniem grup metylowych przy C14 i C8 na odpowiednio C13 i C14 (tak więc C14 traci jedną grupę metylową i zyskuje nową). W efekcie powstaje 30-węglowy związek zwanylanosterolem[16].
Mechanizm tego przekształcenia opiera się nakarbokationach. Protonowanie atomu węgla mającego stać się czwartej w cząsteczce cholesterolu czyni go podatnym na atak nukleofilowy atomu tworzącego położone blisko wiązanie podwójne (późniejszy C5). Ładunek dodatni gromadzi się więc na węglu sąsiednim (później 10), który przyciąga elektrony kolejnego wiązania podwójnego. W rezultacie karbokation przenosi się na przyszły C8 i sytuacja się powtarza. Przeniesienie tych trzech wiązań owocuje utworzeniem trzech pierścieni cykloheksanowych. Następnie obdarzony ładunkiem dodatnim węgiel, któremu przypisany zostanie nr 13, reaguje z przedostatnim wiązaniem podwójnym, tworząc pierścień pięcioczłonowy. Ładunek z C20 zamienia się miejscami z atomem wodoru z C17, a następnie C13. Przegrupowanie w obrębie karbokationu przenosi tam grupę metylową (będzie to C19), jej poprzednie miejsce (przy C14) zajmuje kolejna grupa metylowa złączona wcześniej z C8. Po kolejnej zmianie umiejscowienia ładunku karbokation rozpada się, przekazując kation wodoru jakiejś zasadzie i tworząc wiązanie podwójne. W ten sposób utworzona zostaje cząsteczka lanosterolu. Opisane tutaj po kolei kojne cyklizacje prawdopodobnie zachodzą jednocześnie, podobnie jak przegrupowania karbokationu i utrata H+[12].
Lanosterol ma już grupę hydroksylową przy C3, ale dysponuje także nadmiarowymi grupami metylowymi, a jego wiązanie podwójne jest w złym miejscu. Musi więc nastąpić utlenienie wspomnianych grup do dwutlenku węgla, a wiązanie podwójne powinno zmienić pozycję. Jako kolejne stadia tego procesu zaproponowano:
Jednakże pamiętać należy, że taka możliwość stanowi jedynie jedną z kilku. Nie ustalono bowiem dotychczas jednoznacznie, w jakiej kolejności zachodzą po sobie poszczególne przemiany[16].
Cholesterol egzogenny pochodzi z diety, przy czym zazwyczaj dzienne spożycie oscyluje w granicach 0,5–1 g[17]. Związek ten występuje obficie w pokarmach zwierzęcych, natomiast śladowe wręcz ilości można znaleźć w pożywieniu roślinnym. Żółtkojajka kurzego zawiera ok. 1% cholesterolu[18].
Jednak nie cały wchłaniany w przewodzie pokarmowym cholesterol pochodzi z konsumpcji. Związek ten dostaje się do dwunastnicy razem zżółcią wydzielaną przezwątrobę (jego masę szacuje się na 2 g dziennie), a także ze złuszczonym nabłonkiem wyściełającym przewód trawienny (dobowo około 0,5 g). W rezultacie blisko połowa wchłanianego cholesterolu nie pochodzi z pożywienia[17].
Z uwagi na charakterystyczną dla lipidów niskąrozpuszczalność w wodzie, cholesterol przebywa w świetle jelit wmicelach mieszanych. W efekcie do wchłaniania cholesterolu konieczna jest obecność solikwasów żółciowych. Niezależnie od egzogennego lub endogennego pochodzenia, najważniejszy ze steroidów wchłaniany jest w większości w proksymalnej częścijelita cienkiego. Procesowi temu ulega w formie wolnej i dopiero później zostajezestryfikowany kwasami tłuszczowymi[17].
Wchłonięty w jelitach cholesterol zostaje rozdzielony na dwie pule. Większa, stanowiąca około 70%, jako składnikchylomikronów przepływa najpierw przez naczynia limfatyczne, by w końcu znaleźć się w żyłach. Mniejsza część trafia natomiast dożyły wrotnej[17].
W ten sposób cholesterol trafia dowątroby, skąd jego część zostanie ponownie wydzielona do dwunastnicy[17].
Żółć zawiera bowiem cholesterol w postaci zarówno wolnej, jak i estrów. Jego stężenie szacuje się na 1,6-4,4nmol/dm³, co w przeliczeniu na gramy daje od 0,6 do 1,7 g/dm³. Tworzą się tam mieszane micele zawierające oprócz cholesterolu także sole kwasów żółciowych ifosfolipidy, wśród których przeważafosfatydylocholina. Prawidłowo kwasów żółciowych powinno być 20-30 razy więcej niż cholesterolu. W sytuacji, gdy ten stosunek spada do 13, rośnie ryzyko strącania się mikrokryształków cholesterolowych, co owocuje tworzeniem złogów. Ich powstawanie odbija się niekorzystnie na zdrowiu[10].
Cholesterol odgrywa kluczową rolę w wielu procesachbiochemicznych, m.in.: syntezie witaminy D3 oraz hormonów o budowie sterydowej takich jakkortyzon,progesteron,estrogeny itestosteron. Jego obecność w błonach komórek nerwowychmózgu ma duże znaczenie dla funkcjonowaniasynaps. Istnieją też doniesienia, że odgrywa on dużą rolę w działaniusystemu immunologicznego (odpornościowego).
Cholesterol jest istotny dla struktury i funkcjonowania wklęsłychkaweol i wgłębienia osłonklatrynowych, włączającendocytozyny kaweolozależne i klatrynozależne. Rola cholesterolu w takich endocytozynach może być badana za pomocącyklodekstryny (MβCD) usuwającej cholesterol z błony komórkowej.
Potocznie „cholesterolem” nazywa się kompleksy białkowo-lipidowe występujące w osoczu krwi –lipoproteiny. Tzw. „zły” (niskiej gęstości –LDL) i „dobry” (wysokiej gęstości –HDL) cholesterol to w rzeczywistości lipoproteiny – czyli złożonepolipeptydy zawierające w swoim składzie cholesterol wolny i zestryfikowany. Są one formą transportową cholesterolu. Zdecydowana większość dowodów wskazuje, że zaburzenia gospodarki lipidowej, których miarą jest wzrost stężenia cholesterolu wsurowicy krwi, są istotnym czynnikiem ryzyka wystąpieniamiażdżycy i chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak choroba wieńcowa izawał serca,udar mózgu imiażdżyca zarostowa kończyn dolnych[21]. Są jednak badacze uważający, że przesłanki do uznania takiego związku przyczynowo-skutkowego nie są dostatecznie silne[22]. Kontrowersje te utrzymują się; w roku 2019 ukazały się wyniki analizy 29615 pacjentów która wykazała, że zwiększone spożywanie cholesterolu i jaj w sposób istotny zwiększa ryzyko chorób serca i naczyń oraz umieralności ogólnej[23].
Nadmiar cholesterolu szkodzi nie tylko układowi krwionośnemu – związek ten stanowi główny składnikkamieni żółciowych[16]. Podstawowe znaczenie dla stężenia cholesterolu (zwłaszcza frakcji LDL) ma zawartość w diecie kwasów tłuszczowych. Stężenie cholesterolu wzrasta przy wysokim spożyciu nasyconych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza kwasów zawierających 12-16 atomów węgla oraz kwasów tłuszczowych nienasyconych typutrans[24].
Na podstawie badań epidemiologicznych ustalono, że podwyższony poziom cholesterolu w surowicy krwi, czylihipercholesterolemia, jest jednym z podstawowych czynników ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego[25].
Oznaczanie stężenia cholesterolu z podziałem na frakcje pozwala w lepszy sposób ocenić negatywny wpływ hypercholesterolemii na zdrowie. Należy zaznaczyć, że hypercholesterolemia jest tylko jednym z czynników ryzyka i jego znaczenie należy oceniać w powiązaniu z innymi czynnikami ryzyka.
Ustalono, że stężenie frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) we krwi koreluje dodatnio z ryzykiem wystąpieniachoroby niedokrwiennej serca, natomiast dużej gęstości (HDL) ujemnie[25].Z tego względu przyjęło się nazywanielipoproteiny niskiej gęstości – „złym” cholesterolem, a lipoproteiny dużej gęstości – „dobrym” cholesterolem.
Związek między podwyższonym stężeniem cholesterolu a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca ma charakter ciągły i półlogarytmiczny.
Do oceny ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego wykonuje się badanie nazywanelipidogramem, które obejmuje:
stężenie cholesterolu całkowitego,
stężenie cholesterolu HDL,
stężenie cholesterolu LDL,
stężenie trójglicerydów.
Wyliczany jest także stosunek stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia HDL cholesterolu.
Normy dla stężenia cholesterolu całkowitego (TC – ang.total cholesterol) we krwi są następujące[potrzebny przypis]:
Niektóre pochodne cholesterolu, zwłaszcza lipidy cholesterolowe, wykazują własnościciekłokrystaliczne, generująfazę nematyczną (faza cholesterolowa) skręconą (N*), nazywaną też czasem fazą cholesterolową. Pochodne te są stosunkowo tanie w produkcji i dlatego występują w mieszankach stosowanych wwyświetlaczach ciekłokrystalicznych, oraz barwnikach zdolnych do zmiany barwy pod wpływem zmian temperatury.
Lipid cholesterylowy – obecny w błonach komórkowych i posiadający własności ciekłokrystaliczne
↑Bo B.B.B.LundbergBo B.B.B.,A Submicron Lipid Emulsion Coated with Amphipathic Polyethylene Glycol for Parenteral Administration of Paclitaxel (Taxol), „Journal of Pharmacy and Pharmacology”, 49 (1), 1997, s. 16–21,DOI: 10.1111/j.2042-7158.1997.tb06744.x,PMID: 9120763(ang.).
↑abcStanisławS.KonturekStanisławS.,Czynności wątroby, [w:]Władysław ZygmuntW.Z.Traczyk,AndrzejA.Trzebski,AndrzejA.Godlewski,Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2007, s. 806,ISBN 978-83-200-3664-0.
↑abcdefghijklmnopqKathleem M.K.M.BothamKathleem M.K.M.,Peter A.P.A.MayesPeter A.P.A.,Synteza, transport i wydzielanie cholesterolu, [w:]Robert K.R.K.Murray i inni,Biochemia Harpera ilustrowana, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 282–285,ISBN 978-83-200-3573-5.
↑abcdeStanisławS.KonturekStanisławS.,Układ trawienny, [w:]Władysław ZygmuntW.Z.Traczyk,AndrzejA.Trzebski,AndrzejA.Godlewski,Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2007, s. 798,ISBN 978-83-200-3664-0.
↑Egg, yolk, raw, fresh, [w:] National Nutrient Database for Standard Reference [online], United States Department of Agriculture Agricultural Research Service, maj 2016 [zarchiwizowane zadresu 2018-01-18](ang.).
↑L.L.L.L.SmithL.L.L.L.,Another cholesterol hypothesis: cholesterol as antioxidant, „Free Radical Biology & Medicine”, 11 (1), 1991, s. 47–61,DOI: 10.1016/0891-5849(91)90187-8,PMID: 1937129(ang.).
↑T.H.T.H.HainesT.H.T.H.,Do sterols reduce proton and sodium leaks through lipid bilayers?, „Progress in Lipid Research”, 40 (4), 2001, s. 299–324,DOI: 10.1016/s0163-7827(01)00009-1,PMID: 11412894(ang.).
↑John D.J.D.BrunzellJohn D.J.D. i inni,Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation, „Diabetes Care”, 31 (4), 2008, s. 811–822,DOI: 10.2337/dc08-9018,PMID: 18375431(ang.).
↑JanuszJ.CiokJanuszJ.,Suplementy diety a zdrowie układu krążenia, [w:]MirosławM.Jarosz,Suplementy diety a zdrowie, Warszawa 2008: Wydawnictwo lekarskie PZWL, s. 51,ISBN 978-83-200-3701-2.
↑abChoroby wewnętrzne. Podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM,AndrzejA.Szczeklik (red.), t. 1, Kraków: Medycyna Praktyczna, 2005, s. 123–124, 127–131,ISBN 83-7430-031-0.
