Borelioza,krętkowica kleszczowa,choroba zLyme (łac.borreliosis,morbus Lyme) – wieloukładowachoroba zakaźna wywoływana przezbakterie należące dokrętków. Najczęściej genogatunkami będącymi czynnikiem etiologicznym są:Borrelia burgdorferi sensu stricto,Borrelia garinii iBorrelia afzelii, przenoszona na człowieka i niektóre zwierzęta przezkleszcze zrodzajuIxodes. Zakażenie człowieka następuje po ukłuciu i żerowaniu kleszcza w skórze. Rezerwuarem krętka są liczne gatunki zwierząt, główniegryzonie.
Wczesne objawy choroby obejmują powstanie charakterystycznegorumienia cechującego się obwodowym szerzeniem się i centralnym ustępowaniem.Rumień wędrujący jest najczęstszym objawem wczesnej postaci boreliozy. Inne wczesne zmiany to rzadko występujący naciek limfocytarny skóry oraz objawy grypopodobne obejmującegorączkę,ból głowy, osłabienie. Wczesne objawy ustępują w ciągu 3 miesięcy i u części chorych rozwija się postać wczesna rozsiana, która może przebiegać pod postacią zapalenia stawów lub neuroboreliozy albo (rzadziej)zapalenia mięśnia sercowego. Po wielu latach od zakażenia u części chorych dochodzi dozanikowego zapalenia skóry, przewlekłego zapalenia stawów, powikłań neurologicznych. Borelioza jest rozpoznawana na podstawie dodatnich testówserologicznych oraz występowaniem typowych objawów klinicznych. Zakażenie jest skutecznie leczone za pomocąantybiotyków z grupypenicylin,cefalosporyn oraztetracyklin.
Borelioza w Europie jest wywoływana przezkrętki (Spirochaeta) 3 gatunków z kompleksu gatunków (zawierającego co najmniej 18 blisko spokrewnionych gatunków[1])Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.):Borrelia garinii,Borrelia afzelii, rzadziej przezBorrelia burgdorferi (Borrelia burgdorferi sensu stricto (s.s.)), która dominuje w Ameryce Północnej[2][3]. Istnieje prawdopodobieństwo, że więcej gatunków kompleksu gatunkówBorrelia burgdorferi s.l. może wywoływać chorobę z Lyme[1].
Borrelia burgdorferi jest jednym z największych krętków – osiąga długość 10-30 µm i szerokość 1 µm[4]. Cechuje się znaczną ruchliwością dzięki obecnościwici na całej długości komórki[5]. Jest bakterią Gram-ujemną, jednakowoż różni się od innych gram-ujemnych bakterii brakiemlipopolisacharydów na zewnętrznej błonie komórkowej[6]. Bakteria ta pokryta jest za tolipoproteinami Osp[6].B. burgdorferi jestmikroaerofilem, a takżepasożytem bezwzględnym, co oznacza że nie może przetrwać poza ciałem kleszcza lub gospodarza[5].B. burgdorferi może również wytwarzaćcysty w niesprzyjających warunkach środowiskowych[5].
Rezerwuarem bakterii jest około 300[3] różnychgatunków ssaków (głównie gryzonie z rodzinynornikowatych imyszowatych; a także wolno żyjącejelenie,sarny iwilki) oraz niektóre gatunki ptaków[3][7] i jaszczurek[8]. Tylko niektóre zwierzęta pełnią równocześnie rolę żywicieli kleszcza i rezerwuaru krętków[3]. Bakterie są przenoszone głównie ze śliną kleszczy z rodzajuIxodes (w Polsce głównieI. ricinus[3], ale także sporadycznieI.persulcatus czyI. trianguliceps[9]).B. burgdorferi s.l. była również wykrywana u licznych gatunków owadów jak np. pcheł, jednak nie ma dowodów, że te mogą być wektorami krętków[10]. Kleszcz zakaża się krętkiem poprzez żywienie się krwią zakażonych zwierząt. Kolejne stadia rozwojowe kleszcza zakażają swoich kolejnych żywicieli, powodując utrzymywanie się rezerwuaru zarazków w środowisku. 90% udokumentowanych przypadków boreliozy u ludzi nastąpiło w wyniku kontaktu z nimfami kleszczy[2]. Jest to spowodowane małym nosicielstwem krętków Borrelia przez larwy kleszcza, oraz większymi rozmiarami dorosłych osobników kleszczy, dzięki czemu mogą zostać łatwiej zauważone i usunięte zapobiegając tym samym przeniesieniu bakterii z kleszcza na człowieka[11]. Krętki Borrelii mogą być przenoszone trojako[5]:
Poprzez żywienie się niezarażonego kleszcza na zarażonym kręgowcu. W tym przypadku krętki są pobierane przez kleszcza wraz z krwią ssaka i migrują do jelita pajęczaka, gdzie zwiększają ekspresję bakteryjnego białka OspA wiążacego się z nabłonkiem jelita poprzez receptor TROSPA (ang. tick receptor for OspA)
Poprzez żywienie się zainfekowanego kleszcza na niezarażonym kręgowcu. Krew pobrana od kręgowca zmienia warunki środowiskowe panujące w jelicie kleszcza takie jak temperatura, pH czy poziom składników odżywczych. Zmiany te zwiększają ekspresję bakteryjnego białka OspC zarazem zmniejszając ekspresję OspA. Krętki migrują do gruczołów ślinowych kleszcza, gdzie OspC wiąże kleszczowe białko Salp15, wywołując immunosupresję. Z gruczołów ślinowych krętki przemieszczają się bezpośrednio do ciała kręgowca. W zależności m.in. od gatunku kleszcza cały proces trwa 18–48 godzin[12].
Krętki Borrelia mogą również być przenoszone bezpośrednio między kleszczami. Krętki pozostają w miejscu wkłucia przez co najmniej kilka dni przed wniknięciem w głębsze tkanki kręgowca. W związku z tym kleszcze żywiące się w pobliżu miejsca wkłucia zarażonego kleszcza mogą pobrać krętka bezpośrednio z miejsca wkłucia. Opisywane były również tzw. transmisje transowarialne, kiedy to krętki były przenoszone z zainfekowanej samicy bezpośrednio na jej potomstwo.
Częstość występowania zakażonych kleszczy w różnych częściach Europy waha się od 3 do 34%[3]; w niektórych lesistych obszarach północno-wschodniej Polski sięga 25%[3]. WynikimetaanalizyI. ricinus zebranych z 24 krajów europejskich wykazały, żeB. burgdorferi s.l. jest przenoszona przez średnio 14% kleszczy (13% osobników zarażonych jest więcej niż jednym gatunkiemB. burgdorferi s. l.) Największy procent zakażonych kleszczy zaobserwowany został w Europie środkowej i północnej. Wykazano również regionalna zmienność w nosicielstwie poszczególnych gatunkówB. burdgorferi s.l: w Europie północnej (m.in. w Norwegii) i środkowej (np. Niemcy) większy procent kleszczy zainfekowany był przezB. afzelii niż przezB. garinii. Odwrotny trend zaobserwowany został m.in. w Wielkiej Brytanii. Ponadto, nosicielstwo poszczególnych gatunkówB. burgdorferi s. l: różniło się także pomiędzy stadiami rozwojowymi kleszcza –B. afzelii było bardziej rozpowszechnione u nimf, aB. garinii u osobników dorosłych[13].
Tabela podsumowująca transmisję poszczególnych gatunkówB. burgdorferi s. l.[5][14][15]:
GatunekB. burgdorferi sensu lato
Gatunki kleszcza będące wektorem
Rezerwuar zwierzęcy
Obszar występowania
Uwagi
Borrelia burgdorferi s.s.
Ixodes pacificus; I. ricinus; I. scapularis
ptaki, gryzonie
Europa, Ameryka Północna
B. afzelii
I. persulcatus; I. ricinus
gryzonie, inne małe ssaki
Europa, Azja
B. garinii
I. persulcatus; I. ricinus
ptaki, gryzonie
Europa, Azja
B. lusitaniae
I. ricinus
gryzonie
Europa, Ameryka Północna, Północna Afryka
Niepotwierdzona chorobotwórczość
B. spielmanii
I. ricinus
gryzonie
Europa
Niepotwierdzona chorobotwórczość
B. valaisiana
I. ricinus, I. columnae
ptaki
Europa, Azja
Niepotwierdzona chorobotwórczość
B. bavariensis
I. ricinus
gryzonie
Europa
Niepotwierdzona chorobotwórczość
B. bissettii
I. ricinus, I. scapularis, I. pacificus
ptaki, gryzonie
Europa, Azja, Ameryka Północna
Niepotwierdzona chorobotwórczość
B. lusitaniae
I. ricinus
jaszczurki
Europa, Afryka Północna
Niepotwierdzona chorobotwórczość
Wpływ czynników ekologicznych na rozprzestrzenianie się boreliozy
Na przenoszenie krętków Borrelia wpływ ma aktywność oraz rozmiar populacji kleszczyIxodes determinowane przez następujące czynniki ekologiczne:
Mikroklimat – kleszczeIxodes aktywne są przy temperaturze wyższej niż 4 °C oraz przy wilgotności względnej powyżej 80%[16][17]. Mikroklimat wpływa na populacjeIxodes bezpośrednio poprzez zwiększanie śmiertelności kleszczy oraz pośrednio wpływając na aktywność żywicieli. Zarówno niska, jak i wysoka temperatura negatywnie wpływają na przeżywalność kleszczy[12]. Zachodzące zmiany klimatu mogą znacząco wpłynąć na sezonową aktywność kleszczy przedłużając okres, w którym są one aktywne[12]
Roślinność i gleba – na populacje kleszczy wpływ ma również roślinność, która przyciąga kręgowce będące źródłem pożywienia, oraz zapewnia schronienie i odpowiedni mikroklimat dla rozwoju kleszcza[5]. Rozmiar populacjiIxodes koreluje również z jakością gleby – ściółka zapewnia kleszczom kryjówkę, a także chroni je przed wysuszeniem[5]. W związku z powyższymi obszar występowania kleszczy może być zmieniany przez działalność ludzką taką jak fragmentacja ekosystemów leśnych, tworzenie parków miejskich, rozwój turystyki oraz tworzenie agrocenoz[12]. Dowiedziono, że w PolsceI. ricinus występuje nie tylko w lasach, ale także w miejskich parkach, skwerach oraz na szlakach turystycznych[15].
Populacja żywicieli – na wielkość populacji kleszczy wpływ ma również liczba żywicieli kleszczy żyjących w danym ekosystemie. Dowiedziono, że siedliska z małą liczbą jeleniowatych mają mniejsze zagęszczenie kleszczyIxodes oraz mniejsze ryzyko infekcji boreliozą niż te z proporcjonalnie większą populacją jeleniowatych[12]. Z drugiej strony natomiast usunięcie 70% jeleni z ekosystemu z dużą ilością tych zwierząt nie miało żadnego wpływu na populacje kleszczy, co sugeruje, że korelacja w wielkościach populacji kleszczy oraz żywicieli jest słabsza przy odpowiednio dużym zagęszczeniu konkretnych kręgowców[12]
Borelioza jest najczęstszą chorobą odkleszczową[18][19][20]. Co roku co najmniej 86 000 osób jest diagnozowanych na boreliozę, z czego ok. 77% w Europie, 19% w Ameryce Północnej, 4% w Azji i <1% w Afryce[21]. Statystyki te są natomiast obarczone dość dużą niepewnością, gdyż nie we wszystkich krajach lekarze mają obowiązek zgłaszać do placówek zdrowia publicznego[5]. Rozkład zapadalności na boreliozę u różnych grup wiekowych jest dwumodalny – najwięcej przypadków odnotowanych jest w grupach wiekowych 5–9 lat, oraz 50-64[21]. Do ogólnych czynników ryzyka należą[22]:
Spędzanie dużej ilości czasu w lasach i terenach trawiastych, w tym wykonywanie zawodu zmuszającego do częstego przebywania na zewnątrz; nosicielstwo wśród strażników leśnych może miejscami dochodzić do 71%[23].
Nienależyte zasłanianie odsłoniętej skóry
Zbyt późne wyciąganie kleszcza – wyciągnięcie kleszcza w ciągu dwóch dni od wkłucia znacznie zmniejsza ryzyko zachorowania na boreliozę
Borelioza ma statusendemii w co najmniej 65 krajach[23]. Najwięcej zachorowań na boreliozę notuje się w północno-wschodnich stanachUSA, w Europie Środkowej,Skandynawii iRosji[3]. Są to obszaryendemicznego występowania choroby związane z obszarem bytowania kleszczyIxodes. Nie ma pewnych dowodów na występowanie w AustraliiB. burgdorferi ani jakichkolwiek innych krętków przenoszonych przez kleszcze, które mogłyby wywoływać lokalne postacie boreliozy[24].
Pierwszy przypadek w Polsce został opisany w 1987 roku[23]. Większość nowych przypadków boreliozy jest notowana między 1 maja a 30 listopada[25], a 80% przypadków występuje w czerwcu i lipcu[25] w okresie żerowania mikroskopijnych, trudnych do zauważenianimf kleszczy. W Polsce rejonemendemicznym jest północna część kraju (szczególniewojewództwo podlaskie,warmińsko-mazurskie,zachodniopomorskie)[3][26], choć w ostatnich latach szczególny wzrost zachorowań odnotowano wwojewództwie śląskim imałopolskim[26]. Duża zapadalność na boreliozę w wymienionych województwach spowodowana jest faktem, że posiadają one proporcjonalnie większą niż w innych województwach ilość siedlisk zasiedlanych przez kleszcze[27]. W badaniu epidemiologicznym z 2004 roku, krętki borrelia wykryto u 60% leśników z okolic Lublina i Starachowic[28]. Populacje kleszczy z największym procentowym nosicielstwem krętków Borrelia odnotowane są w pobliżu Katowic (37%)[23][29], a z najmniejszym w okolicach Białegostoku (4,1%)[23]. W 2017 roku w Polsce roczna liczba zachorowań wynosiła 21 516, zapadalność 56 na 100 000. Największa zapadalność wystąpiła w województwie podlaskim 130,1 na 100 000 oraz małopolskim 98,1 na 100 000[30]. Dla porównania, 10 lat wcześniej (2007 rok) liczba zachorowań wyniosła 7735, a zapadalność 20 na 100 000[31]. Warto zauważyć, że zapadalność na boreliozę w Polsce może być zawyżona w związku z fałszywymi dodatnimi rozpoznaniami[32].
Borelioza w Europie jest wywoływana przez krętkiBorrelia garinii,Borrelia afzelii rzadziej przezBorrelia burgdorferi, która dominuje w Ameryce Północnej[2][3] i jest przenoszona przez kleszczeIxodes ricinus[33]. Borelioza występuje w prawie każdym kraju Europy[34]. Najwięcej przypadków zachorowań występuje w Europie Środkowej, a znacznie mniej w Europie Południowej[35]. Zapadalność na boreliozę w Europie Zachodniej została oszacowana na 22,05 na 100 000 na rok.[23] Całkowita liczba przypadków (zgłaszanych i niezgłaszanych) może wynosić ponad 200 000 rocznie[36].
WUSA najwięcej zachorowań występuje w 14 stanach centralnych i północno-wschodnich[37]. W całym kraju liczba potwierdzonych przypadków wzrosła o 300% między 1992 a 2015 rokiem[38]. Obecność kleszczyIxodes została potwierdzona w 49% wszystkich hrabstw[38]. Obserwuje się około 7,9 zachorowań na 100 000 osób[39], jednak w stanach o największym rozpowszechnieniu choroby wynosi aż 31,6 przypadków na 100 000 osób[40]. WKanadzie występuje w prowincjach:Ontario,Quebec,Manitoba, w północnejNowej Szkocji i ograniczonych częściSaskatchewanu iAlbercie, a takżeKolumbii Brytyjskiej[41][42].
W Ameryce Południowej borelioza nie jest wykrywana[43]. Może to być spowodowane występowaniem endemicznych szczepówB. burgdorferi s. l., niewykrywanych przez tradycyjne testy serologiczne[43].
W Afryce rozpoznano pojedyncze przypadki boreliozy wMaroku,Tunezji, Egipcie[23][46][47]. Borelioza może być również obecna w Republice Południowej Afryki[48].
Borrelia dostaje się do organizmu w wyniku ukłucia kleszcza. Proces migracji z kleszcza do gospodarza w niektórych przypadkach trwa 17 godzin od wkłucia kleszcza[49], jednakowoż zazwyczaj najbardziej efektywna transmisja dokonuje się po 72 godzinach od wkłucia[50]. Ślina kleszcza zawiera składniki, które zakłócają reakcję odpornościową w miejscu ukłucia[51], co znacznie ułatwia infekcję. Białka immunosupresyjne w ślinie kleszcza zakłócają zarówno działanieodpowiedzi odpornościowej swoistej, jak inieswoistej poprzez m.in.[52]:
Ponadto, ślina kleszcza zawiera również enzymy, substancje rozszerzające naczynia krwionośne i antykoagulanty, które spowalniają gojenie się rany powstałej po ukłuciu kleszcza[53]. W początkowych stadiach infekcji, krętki bytują głównie w skórze, gdzie dochodzi do lokalnego wzrostu populacji borrelii poprzedzającej rozprzestrzenianie się bakterii do bardziej odległych tkanek[54].
Odpowiedź zapalna na bakterie powoduje powstanie wczesnej zmiany skórnej (rumień wędrujący)[55]. Borrelia żyje wewnątrzkomórkowo oraz przekraczabarierę krew-mózg, co stwarza pewne problemy w czasie leczenia (tylko niektóre antybiotyki penetrują barierę krew-mózg i tylko niektóre działają wewnątrzkomórkowo). W ciągu kilku tygodni po ukłuciu kleszcza krętki rozprzestrzeniają się za pośrednictwem krwi do odległych miejsc – stawów, serca,układu nerwowego. Nieleczona infekcja może być obecna przez wiele miesięcy lub nawet lat, mimo wytwarzania przeciwciał przeciw borrelii[56]. Krętki unikająodpowiedzi immunologicznej poprzez zmniejszanie ekspresji białek powierzchniowych (które są celem układu odpornościowego), zmienność antygenową powierzchniowego białka VlsE oraz inaktywacjędopełniacza[57][58] – krętki borrelia są w stanie wiązaćczynnik H (poprzez interakcję z bakteryjnym białkiem OspE)[59]. Dzięki obecności czynnika H,czynnik I rozcina dopełniacze C3b i C4b, tym samym dezaktywując działanie dopełniacza[59].
Borrelia zwykle usadawia się wtkance łącznej (skóra, ścięgna, ściany naczyń krwionośnych, w tym w naczyniach mózgowych), w mięśniach i wtkance nerwowej (wkomórkach glejowych inerwowych). Borrelia jest znajdowana w większych ilościach wewzgórzu, korzeniach grzbietowych rdzenia kręgowego[60]. Do rozprzestrzeniania się w tkankach gospodarza, krętki Borrelii wiążą i aktywująplazminogen, przekształcając go wplazminę, co prowadzi do reakcji enzymatycznych rozpuszczającychbłony komórkowe,tkanki łączne czyścięgna i ułatwia penetrację tkanek przez bakterię[5].
Uszkodzenieośrodkowego układu nerwowego prawdopodobnie jest wynikiem przylegania krętków do komórek glejowych[3]. Bakterie mogą indukować proliferację, a następnie apoptozęastrocytów[61], a także wydzielanie do komórek nerwowych cytokinIL-6 iTNF-α ikwasu chinolinowego[62][63] oraz innych substancji, które w nadmiarze stają się szkodliwe dlaneuronów. Zmiany wukładzie nerwowym powodowane przez boreliozę są na tyle charakterystyczne, że przez wiele lat występowały jako samodzielna jednostka chorobowa zwana zespołem Bannwartha. Istniejehipoteza, że bakteria wytwarzatoksynę bakteryjną odpowiedzialną za co najmniej część objawówchoroby, takich jak zaburzenia pamięci, bezsenność oraz drętwienia kończyn ijęzyka, oraz zaobserwowaną w tej chorobiereakcję Jarischa-Herxheimera[64]. Wprawdzie nie istnieje test wykrywający toksyny bakterii, ale pomimo to odkryto hemolityczną aktywnośćBorrelia burgdorferi[65], a w DNA borrelii odkryto fragment kodujący odmianęjadu kiełbasianego[66]. Wiadomo również, że ściana komórkowa bakterii zawiera toksycznylipopolisacharyd orazpeptydoglikan, mający własności prozapalne[67].
W patogenezie postaci stawowej największą rolę odgrywa proces rozpoznawania białka OspA (białko powierzchniowe A, wiąże krętka z białkami obecnymi w jelicie kleszcza[2]) przezmakrofagi[3]. Dochodzi do syntezycytokin prozapalnych i tworzenia nacieków zapalnych, zawierających pobudzone komórki jednojądrzaste ifibroblasty. Odczyn zapalny powoduje proliferację błony maziowej, odkładanie siętkanki łącznej i w konsekwencji uszkodzenie stawu[3]. Zmiany histologiczne oraz obserwowane zaburzenia immunologiczne przypominająreumatoidalne zapalenie stawów. Dochodzi do nacieków złożonych zlimfocytów T iplazmocytów, przerostu kosmków, a także tworzenia nowych naczyń krwionośnych[68].
W ciągu od 1 do 3 tygodni od ukłucia pojawia się pojedynczy rumień wędrujący, który jest pierwszym objawem choroby. Charakterystyczne jest jego obwodowe szerzenie się i centralne ustępowanie. Niekiedy rumieniowi mogą towarzyszyć objawy grypopodobne. Rzadkim objawem jest ciemnoczerwony naciek limfocytarny, najczęściej na małżowinie usznej. Zarówno rumień, jak i objawy ogólnoustrojowe ustępują w ciągu 4–12 tygodni[20]. U części chorych objawy zakażenia ograniczonego mogą nie występować[3] lub pozostać niezauważone przez chorego. Wówczas w ciągu od kilku tygodni do kilku miesięcy choroba ujawnia się w postaci zakażenia uogólnionego (stadium wczesne rozsiane). Może przebiegać pod postacią zapalenia stawów lub neuroboreliozy albo (rzadziej) zapalenia mięśnia sercowego. Zapalenie stawów rozwija się u około 60% nieleczonych pacjentów[2][69]. Znacznie rzadziej rozwija się neuroborelioza, występuje u około 15% nieleczonych[2][70]. Najczęstszym powikłaniem neurologicznym jest porażenie nerwu twarzowego. Powikłania kardiologiczne są jeszcze rzadsze, dotyczą około 5% nieleczonych osób[2]. Rzadkie jest występowanie różnych postaci klinicznych u tego samego chorego[3]. Po wielu latach od zakażenia u pacjentów nieleczonych mogą rozwinąć się późne objawy boreliozy, które mogą doprowadzić do trwałego uszkodzenia układu nerwowego lub układu ruchu[3].
Nieleczona borelioza przebiega u człowieka w trzech etapach[20]:
Etap infekcji zlokalizowanej:
Rumień wędrujący (rumień pełzający,erythema migrans)[20][3] – jest najczęstszym ipatognomonicznym objawem boreliozy[71][72]. W ciągu 1–3 tygodni od ukłucia kleszcza w miejscu ukąszenia pojawia się pojedyncza rumieniowa, okrągła lub owalnaplama lubgrudka na skórze, która powoli ulega powiększeniu, często z centralnym przejaśnieniem w środku (lub mająca kształt „tarczy strzelniczej”; miejsce wkłucia kleszcza jest jej środkiem[73][74]. Nie występuje we wszystkich przypadkach choroby[3][72][69][75] (jest nieobecny do 20% zakażeń[76]). Rumień najczęściej jest zlokalizowany na skórze kończyn dolnych i tułowia, co jest związane z lokalizacją ukłucia. Zmiany pojawiające się w ciągu 3 dni od ukłucia należy traktować jako odczyn hiperergiczny (odczyn zwykle <5 cm, bez przejaśnienia w centralnej części). Mogą występować wtórne zmiany satelitarne lubpęcherze[74][69]. W nietypowym przebiegu zmianie może towarzyszyćpowiększenie lokalnych węzłów chłonnych.
Naciek limfocytarny (chłoniak limfocytowy skóry, limfocytoma[77], borrelia lymphocytoma)[20][3] – przebiega jako niebolesny czerwony guzek, najczęściej namałżowinie usznej,mosznie, brodawkach sutkowych)[78][79]. Zmiana nieleczona może się utrzymywać nawet kilka lat. Występuje u mniej niż 1% chorych[79].
Rumień wędrujący, naciek limfocytarny orazzanikowe zapalenie skóry (acrodermatitis chronica atrophicans) sąpatognomoniczne, to znaczy wystarczające do rozpoznania choroby.
Etap infekcji rozproszonej:
Nawracające zapalenie stawów – ujawnia się od 2 tygodni do 2 lat od wystąpienia pierwszych objawów boreliozy[3]. Przebiega pod postacią nawracających kilkutygodniowych epizodów bólu i obrzęku stawów. Zapalenie zwykle dotyczy jednego lub rzadziej dwóch stawów i obejmuje duże stawy: kolanowe (najczęściej[81]), łokciowe, skokowe, rzadziej inne[79]. Przebieg asymetryczny[79]. Każde kolejne zaostrzenie jest coraz łagodniejsze[3] aż do ustąpienia dolegliwości. U niektórych pacjentów przechodzi w stan przewlekły.
Objawy podrażnienia lub limfocytarnegozapalenia opon mózgowo-rdzeniowych[70] i nerwów obwodowych. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ma przebieg łagodny, jedynym objawem choroby może byćból głowy.
Zanikowe zapalenie skóry – ujawnia się wiele lat po zakażeniu[3], najczęściej występuje na kończynach dolnych u osób w podeszłym wieku. Jest najczęstszym powikłaniem późnym boreliozy[2]. Zmiany początkowo mają charakter zapalny o zabarwieniu sinoczerwonym, niesymetrycznie rozmieszczone. Mogą występować ogniska wzmożonej pigmentacji orazteleangiektazje. Z czasem dochodzi do zmian zanikowych ze ścieńczeniem skóry z widocznym poszerzeniem żył. Zmianom często towarzysząparestezje i ból stawów[3].
Neuroborelioza[3][20] – występuje u 10–15% nieleczonych pacjentów[70]:
polineuropatia obwodowa – występują zaburzenia czucia i porażenia nerwów obwodowych[3][70],
zapalenie korzeni nerwowych[70] i nerwów obwodowych,
Podstawową rolę w diagnostyce boreliozy odgrywa diagnostykaserologiczna. Obecnie zalecana jest diagnostyka dwustopniowa. Pierwszy etap obejmuje badania z zastosowaniem testu serologicznego o wysokiej (nawet do 100%[86][87])czułości:ELISA,test immunofluorescencyjny (IIFT), technika jakościowa ELFA. W przypadku wyniku dodatniego lub wątpliwego konieczne jest zastosowanie testu potwierdzenia –western blot, który charakteryzuje się wysoką (do 100%[88][89])swoistością.
Należy podkreślić, że dodatni wynik badania serologicznego bez objawów klinicznychtypowych dla boreliozy nie ma znaczenia diagnostycznego[20].
Za pomocą testówELISA wykrywa się przeciwciała w klasieIgM iIgG. Swoiste IgM pojawiają się we krwi po 3–4 tygodniach od zakażenia (mogą być wykrywane w drugim tygodniu choroby, ale u większości pacjentów pojawiają się później)[79] i zanikają w ciągu 4–6 miesięcy. Swoiste IgG są wykrywalne po 6–8 tygodniach od zakażenia i utrzymują się wiele lat nawet u pacjentów skutecznie leczonych antybiotykami, dlategonie nadają się do określania skuteczności leczenia antybiotykowego[20]. U pacjentów z obecnym rumieniem wędrującym rozpoznanie kliniczne jest wystarczające i należy rozpocząć leczeniebez potwierdzenia badaniami serologicznymi, których wyniki w tej fazie choroby często są negatywne[3].
W neuroboreliozieOUN konieczne jest badaniepłynu mózgowo-rdzeniowego[79], gdzie wykrywa sięprzeciwciała w klasach IgM i IgG. Dla wykazania neuroboreliozy OUN istotne jest wykazanie wysokiego wskaźnika przeciwciał (stosunek zawartości swoistych przeciwciał w płynie mózgowo-rdzeniowym do zawartości w surowicy), zwykle >2[3].
Potwierdzenie rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego o tej etiologii wymaga wykazania obecności przeciwciał IgM w surowicy oraz zaburzeń czynności serca potwierdzonych wEKG[79].
PCR jest metodą diagnostyczną pozwalającą wykryć DNA bakterii. Metoda wykazuje największą przydatność we wczesnym zakażeniu, kiedy jeszcze nie zostały wytworzone przeciwciała przeciwko krętkomBorrelia. W późniejszym etapie po wytworzeniu przeciwciał PCR jest metodą uzupełniającą, w sytuacjach gdy diagnostyka oparta na przeciwciałach jest utrudniona z powodu defektów immunologicznych lub poważnych schorzeń współistniejących[92]. PCR nie jest szeroko stosowany ze względów ekonomicznych oraz częstych wyników fałszywie dodatnich[93] i fałszywie ujemnych[94]. Wykrycie DNA krętka nie jest jednoznaczne z aktywnym zakażeniem[92]. Ponadto dodatni wynik nie pozwala stwierdzić, czy DNA krętkowe pochodzi z żywych czy martwych organizmów[79]. Negatywny wynik nie pozwala ostatecznie wykluczyć infekcji[92].
W Polsce zgodnie z Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 10 grudnia 2019 r. w sprawie zgłaszania podejrzeń i rozpoznań zakażeń, chorób zakaźnych oraz zgonów z ich powodu (Dz. U. z 2023 r. poz. 1045) borelioza (w tym rumień wędrujący) podlega obowiązkowi zgłaszania do Państwowego Inspektora Sanitarnego, niezwłocznie, nie później jednak niż w ciągu 24 godzin od chwili powzięcia podejrzenia lub rozpoznania zakażenia.
Boreliozę leczy się za pomocąantybiotyków[95]. Wybór leku zależy od postaci (etapu) choroby.
Nie należy rozpoczynać leczenia antybiotykamiprzy dodatnich wynikach badań serologicznych bez objawów klinicznych. Podobnie zarównobrak spadku, jak iwzrost miana przeciwciał, po leczeniu nie świadczy o nieskuteczności leczenia[96].
Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych skuteczne w leczeniu boreliozy są[97]:
amoksycylina 3 razy 500 mg (dzieci 50mg/kg/dobę) przez 14–21 dni
doksycyklina 2 razy 100 mg lub 1 raz 200 mg przez 14–21 dni (nie podawać dzieciom i ciężarnym)
alternatywnie np. przy uczuleniu na w/w leki lub ich nietolerancji można zastosować
azytromycyna 1 raz 500 mg (dzieci 10 mg/kg/dobę) przez 7–10 dni
klarytromycyna 2 razy 500 mg (dzieci 15 mg/kg/dobę) przez 14–21 dni
Niekiedy występują nawroty choroby, które wymagają powtórnej antybiotykoterapii. Należy je odróżnić od słabnących dolegliwości, które wymagają jedynie leczenia objawowego. Właściwa antybiotykoteriapia zapewnia wyleczenie w >90% przypadków[20]. Nie ma podstaw naukowych do wielokrotnego powtarzania kuracji lub wielomiesięcznego stosowania antybiotyków[79]. Istotnym zagadnieniem jest też rozpoznanie i leczeniekoinfekcji odkleszczowych wymagających osobnego leczenia.
Mianem tym określa się szereg objawów utrzymujących się u pacjentów z boreliozą po leczeniu. Główne objawy to zmęczenie oraz bóle stawów i mięśni[100]. W niektórych przypadkach może trwać do 6 miesięcy. Dokładna przyczyna występowania tego zespołu nie została jeszcze poznana. Większość ekspertów uważa, że jest on efektem uszkodzenia tkanek i układu immunologicznego, powstałego w trakcie infekcji. Podobne objawy występują w następstwie innych infekcji, takich jak:Campylobacter (zespół Guillaina-Barrégo),Chlamydie (zespół Reitera) czypaciorkowce (gorączka reumatyczna). Badania nie wykazały, że stan pacjentów otrzymujących przedłużoną terapię antybiotykową poprawia się szybciej od tych, którzy otrzymująplacebo[100][101]. Dodatkowo długotrwała terapia antybiotykowa niesie ze sobą ryzyko poważnych powikłań[70][100][102].
W przypadku znalezienia kleszcza na ciele należy go niezwłocznie usunąćpęsetą lub przyrządem do usuwania kleszczy. Kleszcza trzeba chwycić tuż przy skórze i pociągnąć wzdłuż osi wkłucia, a miejsce po ukąszeniu dokładnie przemyćspirytusem lub innym odpowiednim środkiem dezynfekującym. Jeśli w skórze pozostanie część głowowa, należy stosować tylko dezynfekcję (część głowowa nie zwiększa ryzyka zakażenia[20]). Jeżeli kleszcz tkwi głęboko, należy udać się do lekarza. Nie wolno kleszcza wykręcać, wyciskać go, smarowaćbenzyną,tłuszczem lub innymi środkami (wywołują wymioty i zwiększają ilość śliny kleszcza wydalanej do krwi, co zwiększa ryzyko zakażenia).Usunięcie kleszcza w ciągu pierwszej doby po ukąszeniu wielokrotnie zmniejsza prawdopodobieństwo zarażenia, choć stwierdzono rozwinięcie się choroby nawet po kilkuminutowym kontakcie z kleszczem[25].
W grudniu 1998 amerykańskaAgencja Żywności i Leków dopuściłaszczepionkę przeciwko boreliozie (LYMErix) produkcjiGlaxoSmithKline, opartą na białku powierzchniowym A (OspA) zB. burgdorferi. Kilkudziesięciu zaszczepionych zgłosiło autoimmunologiczne skutki uboczne i został wniesiony pozew zbiorowy przeciw GlaxoSmithKline. Agencja Żywności i Leków orazCentrum Kontroli i Prewencji Chorób nie stwierdziły związku między szczepionką a skargami. Obawy spowodowały jednak spadek sprzedaży i w 2002 GlaxoSmithKline wycofało LYMErix ze sprzedaży w Stanach Zjednoczonych. Po wycofaniu szczepionki ugodą zakończył się też proces. GlaxoSmithKline pokryło jedynie koszty prawników i sądowe[104][105].
Borelioza najprawdopodobniej trapi ludzkość od tysiącleci[106].AutopsjaÖtziego – szczątekneolitycznego mężczyzny zmarłego 5300 lat temu – wykazała obecność DNABorrelia, co czyni go najwcześniejszym potwierdzonym przypadkiem infekcjiBorrelia u ludzi[107]. Pierwszy opis symptomów boreliozy w literaturze medycznej miał miejsce w 1883 roku kiedy to niemiecki lekarz Alfred Buchwald zrelacjonował przypadek obrzęku skóry oraz czerwonych przebarwień na lewej nodze polskiego pacjenta[106]. Buchwald nie był w stanie znaleźć przyczyny dolegliwości, którą nazwałidiopatycznym zanikiem skóry[106][108]. W 1902 roku Karl Herxheimer i Kuno Hartmann wprowadzili nazwęzanikowe zapalenie skóry, która używana była w kontekście choroby opisanej wcześniej przez Buchwalda[106][109].
W 1909 roku szwedzki dermatologArvid Afzelius jako pierwszy powiązał rumień wędrujący z ukąszeniem przez kleszcza[110]. W 1922 neuroboreliozę opisało niezależnie dwóch francuskich neurologów – Charles Garin i Antoine Bujadoux[111], a ukąszenia kleszczy z objawami neurologicznymi połączył Alfred Bannwarth w latach 40. Bannwarth, niemiecki neurolog, opisał zespół zaczynający się pojawieniemrumienia skórnego, określanego jakoECM – erythema chronicum migrans, do którego sukcesywnie dołączały objawylimfocytarnego zapalenia opon mózgowych, bólekorzonkowe i objawy zapalenianerwów czaszkowych i obwodowych. Zespół Bannwartha obecnie jest klasyfikowany jako neuroborelioza[82]. Pod koniec lat 40 szwedzki dermatolog Lenhoff przy użyciu mikroskopu zaobserwował elementy przypominające krętki (które najprawdopodobniej były krętkamiBorrelia[106]) w próbkach skóry pobranych z rumienia skórnego[112]. W latach 50 inny szwedzki dermatolog – Hollström dowiódł, że użycie penicyliny prowadzi do szybszego zaniku rumienia skórnego[113]. Pierwszy opis rumienia skórnego w Stanach Zjednoczonych pochodzi z 1970 roku kiedy to w Wisconsin dermatolog Scrimenti wyleczył pacjenta zECM przy użyciu penicyliny[114]. W 1977 roku opublikowano opis 12 przypadków zapalenia stawów u dzieci z okolic miasteczekLyme orazOld Lyme w stanieConnecticut i zasugerowano ich związek ze zmianami skórnymi po ukąszeniach kleszczy[2][115]. Od tej miejscowości wzięła się angielska nazwa choroby,Lyme disease, która jest po angielsku również znana jakoborreliosis, po polskuborelioza, od nazwiska francuskiego biologaAmédée Borrela, na którego cześć nazwano również rodzaj bakteriiBorrelia. Amerykański entomolog kliniczny i mikrobiologWilly Burgdorfer w 1981 roku wyizolował z kleszczaIxodes dammini krętki, które później w uznaniu zasług Burgdorfera nazwanoBorrelia burgdorferi[116]. W 1982 wyniki badań z tego odkrycia zostało opublikowane w czasopiśmie naukowym „Science”[117]. Rok później wykryto swoiste przeciwciała w klasie IgM i IgG przeciwkoBorrelia burgdorferi[potrzebny przypis].
W latach 90 amerykańska agencja Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wprowadziła zbiór kryteriów używanych do diagnozy boreliozy w Stanach Zjednoczonych, a także nakazała lekarzom zgłaszanie nowych przypadków choroby do agencji zdrowia publicznego[38]. Doprowadziło to do znacznego wzrostu w liczbie opisanych przypadków boreliozy[38]. W 2013 roku CDC wydało oświadczenie prasowe, w którym przyznało, że faktyczna liczba rocznych przypadków boreliozy może być nawet 10 razy wyższa niż liczba oficjalnie potwierdzonych przypadków[38][118]. Raport potwierdził, że borelioza stanowi bardzo poważny problem dla amerykańskiegozdrowia publicznego i wzbudził zainteresowanie międzynarodowych mediów[38][118].
↑abG.G.StanekG.G.,M.M.ReiterM.M.,The expanding Lyme Borrelia complex--clinical significance of genomic species?, „Clinical Microbiology and Infection”, 17 (4),2011, s. 487–493,DOI: 10.1111/j.1469-0691.2011.03492.x,ISSN1469-0691,PMID: 21414082 [dostęp 2020-07-13].
↑abcdefghijPatric R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michale A. Pfaller: Mikrobiologia. Wrocław: Elsevier Urban & Partner, 2011.ISBN 978-0-323-05470-6. Brak numerów stron w książce
↑KATHERINE I.K.I.SWANSONKATHERINE I.K.I.,DOUGLAS E.D.E.NORRISDOUGLAS E.D.E.,Detection of Borrelia burgdorferi DNA in Lizards from Southern Maryland, „Vector borne and zoonotic diseases (Larchmont, N.Y.)”, 7 (1), 2007, s. 42–49,DOI: 10.1089/vbz.2006.0548,ISSN1530-3667,PMID: 17417956,PMCID: PMC4128253 [dostęp 2020-07-13].
↑MagdalenaM.Nowak-ChmuraMagdalenaM.,KrzysztofK.SiudaKrzysztofK.,Ticks of Poland. Review of contemporary issues and latest research, „Annals of Parasitology”, 58 (3), 2012, s. 125–155,ISSN2299-0631,PMID: 23444797 [dostęp 2020-07-13].
↑L.A.L.A.MagnarelliL.A.L.A.,J.F.J.F.AndersonJ.F.J.F.,Ticks and biting insects infected with the etiologic agent of Lyme disease, Borrelia burgdorferi, „Journal of Clinical Microbiology”, 26 (8),1988, s. 1482–1486,ISSN0095-1137,PMID: 3170711 [dostęp 2020-07-13].
↑DaniaD.RichterDaniaD.,AlinaA.DebskiAlinaA.,ZdenekZ.HubalekZdenekZ.,Franz-RainerF.R.MatuschkaFranz-RainerF.R.,Absence of Lyme disease spirochetes in larval Ixodes ricinus ticks, „Vector Borne and Zoonotic Diseases (Larchmont, N.Y.)”, 12 (1),2012, s. 21–27,DOI: 10.1089/vbz.2011.0668,ISSN1557-7759,PMID: 21923267 [dostęp 2020-07-13].
↑CarolinC.RauterCarolinC.,ThomasT.HartungThomasT.,Prevalence of Borrelia burgdorferi sensu lato genospecies in Ixodes ricinus ticks in Europe: a metaanalysis, „Applied and Environmental Microbiology”, 71 (11),2005, s. 7203–7216,DOI: 10.1128/AEM.71.11.7203-7216.2005,ISSN0099-2240,PMID: 16269760,PMCID: PMC1287732 [dostęp 2020-07-13].
↑J.S.J.S.GrayJ.S.J.S.,Review The ecology of ticks transmitting Lyme borreliosis, „Experimental & Applied Acarology”, 22 (5),1998, s. 249–258,DOI: 10.1023/A:1006070416135,ISSN1572-9702 [dostęp 2020-07-13](ang.).
↑Fell E. An update on Lyme disease and other tick-borne illnesses. „Nurse Pract”. 25 (10), s. 38–40, 43–44, 47–48 passim; quiz 56–57, October 2000.DOI:10.1097/00006205-200025100-00003.PMID:11068777.
↑Piesman J., Stone BF. Vector competence of the Australian paralysis tick, Ixodes holocyclus, for the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. „International journal for parasitology”. 1 (21), s. 109–111, luty 1991.DOI:10.1016/0020-7519(91)90127-S.PMID:2040556.
↑Rizzoli A., Hauffe H., Carpi G., Vourc H. G., Neteler M., Rosa R. Lyme borreliosis in Europe. „Euro Surveill.”.PMID:21794218.
↑Smith R., Takkinen J. Lyme borreliosis: Europe-wide coordinated surveillance and action needed?. „Euro Surveill.”.PMID:16819127.
↑Lopes de Carvalho I., Núncio MS. Laboratory diagnosis of Lyme borreliosis at the Portuguese National Institute of Health (1990-2004). „Euro Surveill.”.PMID:17130658.
↑abcdefBrian A.B.A.FallonBrian A.B.A.,JenniferJ.SotskyJenniferJ.,CarlC.BrennerCarlC.,CarolynC.BrittonCarolynC.,MarinaM.MakousMarinaM.,Conquering Lyme Disease: Science Bridges the Great Divide, Columbia University Press, 2018,DOI: 10.7312/fall18384,ISBN 978-0-231-18384-0,JSTOR: 10.7312/fall18384 [dostęp 2020-07-12]. Brak numerów stron w książce
↑Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Lyme disease--United States, 2003-2005. „MMWR Morb Mortal Wkly Rep.”.PMID:17568368.
↑Li M., Masuzawa T., Takada N., Ishiguro F., Fujita H., Iwaki A., Wang H., Wang J., Kawabata M., Yanagihara Y. Lyme disease Borrelia species in northeastern China resemble those isolated from far eastern Russia and Japan. „Appl Environ Microbiol.”.PMID:9647853.
↑Masuzawa T. Terrestrial distribution of the Lyme borreliosis agent Borrelia burgdorferi sensu lato in East Asia. „Jpn J Infect Dis.”.PMID:15623946.
↑Dsouli N., Younsi-Kabachii H., Postic D., Nouira S., Gern L., Bouattour A. Reservoir role of lizard Psammodromus algirus in transmission cycle of Borrelia burgdorferi sensu lato (Spirochaetaceae) in Tunisia. „J Med Entomol.”.PMID:16892633.
↑Bouattour A., Ghorbel A., Chabchoub A., Postic D. [Lyme borreliosis situation in North Africa]. „Arch Inst Pasteur Tunis.”.PMID:16929760.
↑Rupprecht TA., Koedel U., Fingerle V., Pfister HW. The pathogenesis of lyme neuroborreliosis: from infection to inflammation. „Mol Med.”.PMID:18097481.
↑Cabello FC., Godfrey HP., Newman SA. „Trends Microbiol.”.PMID:17600717.
↑Y. Bai, K. Narayan, D. Dail, M. Sondey i inni. Spinal cord involvement in the nonhuman primate model of Lyme disease. „Lab Invest”. 84 (2), s. 160–172, 2004.DOI:10.1038/labinvest.3700024.PMID:14688796.
↑Ramesh G., Alvarez AL., Roberts ED., Dennis VA. i inni. Pathogenesis of Lyme neuroborreliosis: Borrelia burgdorferi lipoproteins induce both proliferation and apoptosis in rhesus monkey astrocytes. „Eur J Immunol.”. 33 (9), s. 2539–2550, 2003 listopad.DOI:10.1002/eji.200323872.PMID:12938230.
↑Parthasarathy G., Fevrier HB., Philipp MT. Non-viable Borrelia burgdorferi induce inflammatory mediators and apoptosis in human oligodendrocytes. „Neurosci Lett.”, 2013.PMID:24157855.
↑J.A. Moore. Jarisch-Herxheimer reaction in Lyme disease. „Cutis”. 39 (5), s. 397–398, 1987.PMID:3581911.
↑Mark J. Cartwright, Suzanne E. Martin, Sam T. Donta: A Novel Toxin (Bb Tox 1) of Borrelia burgdorferi. W: 1999 LDF Conference Abstracts. Nowy Jork: 1999. Brak numerów stron w książce
↑Mikrobiologia i choroby zakaźne, 3 edycja, Gabriel Virella, polskie wydanie 2000.
↑Lyme disease. Recognising and treating erythema migrans, „Prescrire International”, 24 (164), 2015, s. 247–249,ISSN1167-7422,PMID: 26594731 [dostęp 2017-11-28].
↑abAnnaA.MoniuszkoAnnaA.,SławomirS.PancewiczSławomirS.,PiotrP.CzuprynaPiotrP.,JustynaJ.DunajJustynaJ.,KatarzynaK.GuziejkoKatarzynaK.,[Erythema migrans as a patognomic symptom of lyme disease], „Polski Merkuriusz Lekarski: Organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego”, 35 (208), 2013, s. 230–232,ISSN1426-9686,PMID: 24340896 [dostęp 2017-11-28].
↑Aucott JN., Crowder LA., Yedlin V., Kortte KB. Bull’s-Eye and Nontarget Skin Lesions of Lyme Disease: An Internet Survey of Identification of Erythema Migrans. „Dermatol Res Pract.”.DOI:10.1155/2012/451727.PMID:23133445.PMCID:PMC3485866.
↑abMatthew L.M.L.RobinsonMatthew L.M.L.,TakaakiT.KobayashiTakaakiT.,YvonneY.HigginsYvonneY.,HughH.CalkinsHughH.,Michael T.M.T.MeliaMichael T.M.T.,Lyme carditis, „Infectious Disease Clinics of North America”, 29 (2), 2015, s. 255–268,DOI: 10.1016/j.idc.2015.02.003,ISSN1557-9824,PMID: 25999222 [dostęp 2017-08-31].
↑abcUjjwalU.RastogiUjjwalU.,NidhiN.KumarsNidhiN.,Lyme Arrhythmia in an Avid Golfer: A Diagnostic Challenge and a Therapeutic Dilemma, „Journal of Atrial Fibrillation”, 8 (5),2016,DOI: 10.4022/jafib.1378,ISSN1941-6911,PMID: 27909484,PMCID: PMC5089497 [dostęp 2017-08-31].
↑Allen C. Steere, Gail McHugh, Nitin Damle, and Vijay K. Sikand. Prospective study of serologic tests for lyme disease. „Clin Infect Dis.”. 47 (2), s. 188–195, 2008.DOI:10.1086/589242.PMID:18532885.PMCID:PMC5538270.
↑Sivak SL, Aguero-Rosenfeld ME, Nowakowski J, Nadelman RB, Wormser GP. Accuracy of IgM immunoblotting to confirm the clinical diagnosis of early Lyme disease. „Arch Intern Med”. 156 (18), s. 2105–2109, 1996.DOI:10.1001/archinte.156.18.2105.PMID:8862103.
↑abH.A. Goossens, M.K. Nohlmans, A.E. van den Bogaard. Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infections cause false-positive results in IgM two-test protocol for early Lyme borreliosis. „Infection”. 27 (3). s. 231.DOI:10.1007/BF02561539.PMID:10378140.
↑L. Strasfeld, L. Romanzi, R.H. Seder, V.P. Berardi. False-positive serological test results for Lyme disease in a patient with acute herpes simplex virus type 2 infection. „Clin Infect Dis”. 41 (12), s. 1826–1827, 2005.DOI:10.1086/498319.PMID:16288417.
↑Anneleen Berende, Hadewych J.M. ter Hofstede, Fidel J. Vos et al. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. „N Engl J Med”. 374, s. 1209–1220, March 31, 2016.DOI:10.1056/NEJMoa1505425.
↑DanielD.StaubDanielD.,MarianneM.DebrunnerMarianneM.,LorenzL.AmslerLorenzL.,RobertR.SteffenRobertR.,Effectiveness of a repellent containing DEET and EBAAP for preventing tick bites, „Wilderness Environ Med.”, 2002,DOI: 10.1580/1080-6032(2002)013[0012:eoarcd]2.0.co;2,PMID: 11929056 [dostęp 2013-03-13].
↑Buchwald, A. (1883). Ein Fall von diffuser idiopathischer HautAtrophie. Archiv für Dermatologie und Syphilis, 553-556.
↑KarlK.HerxheimerKarlK.,KunoK.HartmannKunoK.,Ueber Acrodermatitis chronica atrophicans, „Archiv für Dermatologie und Syphilis”, 61 (1),1902, s. 57–76,DOI: 10.1007/BF01933570,ISSN1432-069X [dostęp 2020-07-11](niem.).
↑Karl Marcus. Verhandlungen der dermatologischen Gesellschaft zu Stockholm. „Archiv für Dermatologie und Syphilis”. 107, s. 467–470, 1911.DOI:10.1007/BF01832773.
↑C. Garin, A. Bujadoux. Paralysis by ticks. 1922. „Clin Infect Dis.”.PMID:8448296.
↑C.C.LennhoffC.C.,Spirochaetes in aetiologically obscure diseases, „Acta Dermato-Venereologica”, 28 (3), 1948, s. 295–324,ISSN0001-5555,PMID: 18891989 [dostęp 2020-07-12].
↑Hollström, E. (1951). Successful treatment of erythema migrans Afzelius. Acta Derm Venereol 31, 235-243.
↑A.C. Steere. Lyme borreliosis in 2005, 30 years after initial observations in Lyme Connecticut. „Wien Klin Wochenschr.”. 118 (21–22), s. 625–633, 2008 Nov.DOI:10.1007/s00508-006-0687-x.PMID:17160599.
Krętkowice. W: Zdzisław Dziubek: Choroby zakaźne i pasożytnicze. Zdzisław Dziubek (red.). Wyd. III uaktualnione. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2003, s. 182–186.ISBN 83-200-2748-9.
Choroby zakaźne i pasożytnicze. Janusz Cianciara, Jacek Juszczyk (red.). Lublin: Czelej, 2007.ISBN 978-83-60608-34-0. Brak numerów stron w książce
.jpg)
