Po powstaniu zjednoczonej Australii w1901, został wybrany do parlamentu federalnego (od tego czasu uzyskiwał reelekcję w każdych wyborach aż do swej śmierci). Sprawował urząd ministra spraw zagranicznych w pierwszym rządzieChrisa Watsona, a następnie prokuratora generalnego we wszystkich trzech gabinetach pod wodząAndrew Fishera. Jego ambicją było stanąć na czele ALP, jednak kolegów partyjnych zrażał do niego trudny, wybuchowy charakter, na który wpływ miała także jegodyspepsja.
Ostatecznie dopiął swego w październiku1915, kiedy zastąpił Fishera jako szef partii i rządu. Był gorącym zwolennikiem udziału Australii wI wojnie światowej. W1916 wystąpił z inicjatywą wprowadzenia powszechnego poboru wojskowego, połączonego z wysyłaniem rekrutów na front doEuropy. Wywołało to bardzo głębokie podziały w społeczeństwie i w partii. Na jego niekorzyść przemawiało przegranereferendum w tej sprawie. Ostatecznie w listopadzie 1916 został usunięty z ALP. Nie stracił jednak władzy, bowiem szybko porozumiał się z lideremliberałów, byłym premieremJosephem Cookiem, i wspólnie utworzyli nowe ugrupowanie,Nacjonalistyczną Partię Australii (NPA), która w wyborach w1917 zapewniła sobie parlamentarną większość. W tym samym roku rząd Hughesa przegrał kolejne referendum w sprawie wprowadzenia poboru. Premier uniósł się honorem i symbolicznie zrezygnował, jednakgubernator generalny natychmiast powierzył mu ponownie misję utworzenia gabinetu.
Po powrocie do kraju, Hughes zaczął stopniowo tracić popularność. Oskarżano go o poglądy przesadnieprotekcjonistyczne czy wręczsocjalistyczne. W1922 jego partia wygrała kolejne wybory, ale na tyle nieznacznie, iż musiała w wielu kwestiach współpracować z opozycją, która domagała się zmiany szefa rządu. Ostatecznie nastąpiło to w lutym1923, kiedy to miejsce Hughesa zajął jego dotychczasowy minister finansów,Stanley Bruce.
Były premier wycofał się na margines partii, a w1929 stanął na czele grupy rozłamowców chcących obalić rząd Bruce’a. Został za to usunięty z NPA i założył nowe ugrupowanie,Partię Australijską (AP), która w1931 na powrót połączyła się z NPA, tworzącPartię Zjednoczonej Australii (UAP).
Nowe ugrupowanie wygrało wybory w grudniu1931 i w kolejnym miesiącu utworzyło rząd pod wodząJosepha Lyonsa, w którym Hughes został ministrem zdrowia. Pozostawał na różnych stanowiskach w gabinetach Lyonsa i jego następcy,Roberta Menziesa, nieprzerwanie aż do1941. Oprócz ministerstwa zdrowia, kierował w tym czasie również resortami marynarki wojennej, przemysłu i sprawiedliwości. W okresie poprzedzającymII wojnę światową dał się poznać jako zdecydowany przeciwnik brytyjskiej politykiappeasementu. W 1941 UAP utraciła władzę, a 79-letni Hughes został wybrany nowym liderem partii na miejsce Menziesa. Po wyborach w1943 nie zdecydował się na objęcie funkcji oficjalnego lidera opozycji, oddając ją szefowiPartii Krajowej,Arthurowi Faddenowi. W1944 UAP demonstracyjnie opuściła wojenną radę doradczą przy premierze, protestując przeciw polityce laburzystowskiego rząduJohna Curtina. Mimo to Hughes wkrótce potem ponownie zasiadł w tym gremium, za co został po raz kolejny w swoim życiu wyrzucony z partii.
W tym samym roku Menzies stworzyłAustralijską Partię Liberalną, do której Hughes przystąpił i do śmierci, w październiku1952, reprezentował jej barwy w parlamencie. Został pochowany wSydney po uroczystym pogrzebie z udziałem 450 tysięcy osób – było to jedno z największych tego rodzaju zgromadzeń w historii kraju.