Szybko zdobył zaufanie papieżaBonifacego VIII, który mianował gokardynałem w 1298 r. i często wysyłał w misje pokojowe i dyplomatyczne doWęgier iFrancji[2]. Kiedy wybuchł konflikt Bonifacego z królem FrancjiFilipem IV Pięknym, stanął po stronie papieża, zarządzając nawet, by żaden z dominikanów nie kwestionował zwierzchności papieża i jego legitymacji do sprawowania władzy w Kościele. Kiedy królewski agentGuillaume de Nogaret wraz z przedstawicielami skłóconej z papieżem rodzinyColonna porwali Bonifacego i uwięzili wAnagni, Mikołaj Boccasini był jednym z dwóch kardynałów, którzy jawnie sprzeciwili się gwałtowi i doprowadzili do uwolnienia papieża.
Po śmierci Bonifacego VIII, która nastąpiła miesiąc później, to właśnie Mikołaj Boccasini zyskał uznanie nakonklawe i został jednogłośnie wybrany na nowego papieża, przyjmując imię Benedykta[2]. W konklawe tym nie uczestniczyli jednak ekskomunikowani kardynałowie:Pietro Colonna iGiacomo Colonna[2].
Dążył do załagodzenia sporu z Filipem IV Pięknym i rodziną Colonna, więc zniósłekskomunikę nałożoną na króla przez Bonifacego VIII (bulla z 25 marca 1304), a także anulował ekskomunikę dwóch kardynałów[2]. Nie mógł jednak darowaćraptuWilhelmowi Nogaretowi, którego wyklął 7 czerwca 1304. Wszyscy pozostali Francuzi, zamieszani w zamach na Bonifacego, uzyskali przebaczenie[2]. Miesiąc później, po zjedzeniu świeżychfig zmarł nagle i niespodziewanie w Perugii nadyzenterię[2]. Dało to podstawę do przypuszczeń, że został otruty przez stronników Nogareta, jednak tezę tę należy odrzucić[2]. Kolejni papieże, począwszy odKlemensa V, pozostawali pod przemożnym wpływem króla Francji, a sam Klemens V przeniósł rezydencję papieską doAwinionu, zapoczątkowując w ten sposób tzw.niewolę awiniońską.