Schemat budowy polipeptydu białka BRCA1 i miejsc wiązania innych białek. Zaznaczono także reszty aminokwasowe BRCA1 fosforylowane przez kinazy[3]
Białko BRCA1 zawiera dwa godne uwagi typy domen białkowych: palec RING przyN-końcu i dwie domeny BRCT naC-końcu. Palec RING jest domeną zawierającą joncynku wiążącą białko BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein), które to białko, podobnie jak BRCA1, też zawiera N-końcową domenę RING i dwie C-końcowe domeny BRCT. Interakcję BRCA1–BARD1 znoszą mutacje w domenie RING białka BRCA1, predysponujące do nowotworów. Prawdopodobnie supresja nowotworów jest zależna od heteromerycznego kompleksu BRCA1-BARD1[4]. Domena RING białka BRCA1 wchodzi także w interakcję z białkiem BAP1 (BRCA1-associated protein 1), C-końcową hydrolaząubikwityny. Domeny BRCT białka BRCA1 mogą aktywowaćtranskrypcję i są często spotykane w białkach zaangażowanych w procesy naprawy DNA i regulacji cyklu komórkowego[5][6].
Białko BRCA1 jest zlokalizowane w jądrze komórkowym[7][8] i podlega ekspresji w różnorodnych rodzajach tkanek w rozwijających się mysich zarodkach, szczególnie w proliferujących i różniących się komórkach[9][10].
Ekspresja genuBRCA1 zmienia się w zależności od fazy cyklu komórkowego; szczyt przypada na późną fazę G1 i fazę S[11][12][13]. Aczkolwiek myszyBRCA1+/− rozwijają się prawidłowo i są płodne, całkowita utrata ekspresjiBRCA1 skutkuje śmiercią zarodka przed 7,5 dniem embriogenezy (E7.5)[14][15][16]. Mysie zarodkiBRCA1−/− wykazują również wczesne (około E7.5) zahamowanie proliferacji komórek, któremu towarzyszy ekspresjacyklino-zależnego inhibitora kinaz p21[15][17], co sugeruje istotną rolę białka BRCA1 w regulacji proliferacji komórek. Hipotezę tę potwierdzają obserwacje, że mutacje w genieBRCA1 w komórkach nabłonka gruczołów sutkowych prowadzą do zaburzenia morfogenezy przewodów iapoptozy[18]. Apoptoza komórekBRCA1−/− może być wynikiem przerwania punktu kontrolnego cyklu komórkowego, który jest czasowym zatrzymaniem progresji komórek przez fazy G1, S, G2 lub M umożliwiającym naprawę uszkodzonego DNA komórek przed replikacją DNA lub podziałem komórki. Komórki posiadające izoformę genuBRCA1 pozbawioną egzonu 11 są zatrzymywane w punkcie kontrolnym G2[19]. W niektórych spośród tych komórek dochodzi do amplifikacji funkcjonalnychcentrosomów (miejsc inicjacji tworzenia wrzeciona podziałowego)[19], przez co dochodzi doaneuploidii, charakterystycznej dla komórek wielu typów nowotworów. Chociaż funkcja BRCA1 w amplifikacji centrosomów nie jest wyjaśniona, stwierdzono, że hiperfosforylowane białko BRCA1 wchodzi podczasmejozy w interakcję z γ-tubuliną, składową centrosomów[20]. Ponadto, nadmierna ekspresjaBRCA1 dzikiego typu indukujein vitro zatrzymanie komórek w fazie G1–S[5], podczas gdy ekspresja zmutowanegoBRCA1 osłabia kontrolę w punkcie kontrolnym fazy G2/M[21].
Mutacje genuBRCA1 są spotykane często. Przypuszcza się, że jest to związane zefektem założyciela, czego potwierdzeniem jest wysoka częstość mutacji w populacjach jednorodnych etnicznie, a co jest z tym związane, bardziej homogennych genetycznie. Populacją taką jest między innymi populacjapolska[22]. Mutacje genu mogą wystąpić w każdym jego miejscu, ale obserwuje się zdecydowanie większą częstość zaledwie kilku mutacji. W Polsce są to mutacje c.5382insC, c.C61G i c.4153delA, stanowiące 91% wszystkich mutacji genu[22].
Kobiety, które odziedziczyły uszkodzoną kopię tego genu, mają zwiększone prawdopodobieństwo zachorowania naraka sutka orazraka jajnika. Ponadto zwiększone jest ryzyko wystąpieniaraka jajowodu,otrzewnej,okrężnicy iprostaty (w przypadku występowania mutacji BRCA1 u mężczyzn).
U nosicielek mutacji genuBRCA1 obserwuje się 50–80% ryzyko wystąpienia raka piersi i około 40% ryzyko raka jajnika. Średnia zachorowania na raka sutka w przypadku nosicielstwa mutacjiBRCA1 to około 40 lat. Prawdopodobnie rodzaj i lokalizacja mutacji wpływa na wielkość ryzyka rozwoju nowotworu.
MutacjeBRCA1 predysponują do raka sutka rdzeniastego, o niskiej ekspresji receptora estrogenowego. W wieloośrodkowym, retrospektywnym badaniu z randomizacją na dużej grupie pacjentek z rakiem sutka wykazano protekcyjny efekttamoksifenu na wystąpienie raka drugiej piersi. Redukcja zachorowań wynosiła około 50%[23].
Wykazano również nieskutecznośćterapii neoadiuwantowej u pacjentek z rakiem sutka będących nosicielkami mutacjiBRCA1 z zastosowaniemtaksanów (docetakselu,paklitakselu). Są natomiast doniesienia o skutecznościcisplatyny w przypadku raka sutka z mutacją BRCA1. Prawdopodobnie obydwa alleleBRCA1 są potrzebne do klinicznej odpowiedzi na leczenie truciznami wrzeciona podziałowego[24].
↑Y.Y.MikiY.Y. i inni,A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1, „Science”, 266 (5182), 1994, s. 66–71,DOI: 10.1126/science.7545954,PMID: 7545954.
↑J.S.J.S.ChamberlainJ.S.J.S. i inni,BRCA1 maps proximal to D17S579 on chromosome 17q21 by genetic analysis, „American Journal of Human Genetics”, 52 (4), 1993, s. 792–798,PMID: 8460646,PMCID: PMC1682065.
↑J.S.J.S.LeeJ.S.J.S.,J.H.J.H.ChungJ.H.J.H.,Diverse functions of BRCA1 in the DNA damage response, „Expert Reviews in Molecular Medicine”, 2001, 2001, s. 1–11,DOI: 10.1017/S1462399401003131,PMID: 14987363.
↑L.C.L.C.WuL.C.L.C. i inni,Identification of a RING protein that can interact in vivo with the BRCA1 gene product, „Nature Genetics”, 14 (4), 1996, s. 430–440,DOI: 10.1038/ng1296-430,PMID: 8944023.
↑abK.K.SomasundaramK.K. i inni,Arrest of the cell cycle by the tumour-suppressor BRCA1 requires the CDK-inhibitor p21WAF1/CiP1, „Nature”, 389 (6647), 1997, s. 187–190,DOI: 10.1038/38291,PMID: 9296497.
↑J.E.J.E.ThomasJ.E.J.E. i inni,Subcellular localization and analysis of apparent 180-kDa and 220-kDa proteins of the breast cancer susceptibility gene, BRCA1, „Journal of Biological Chemistry”, 271 (45), 1996, s. 28630–28635,DOI: 10.1074/jbc.271.45.28630,PMID: 8910495.
↑Y.Y.ChenY.Y. i inni,BRCA1 is a 220-kDa nuclear phosphoprotein that is expressed and phosphorylated in a cell cycle-dependent manner, „Cancer Research”, 56 (14), 1996, s. 3168–3172,PMID: 8764100.
↑T.F.T.F.LaneT.F.T.F. i inni,Expression of Brca1 is associated with terminal differentiation of ectodermally and mesodermally derived tissues in mice, „Genes & Development”, 9 (21), 1995, s. 2712–2722,DOI: 10.1101/gad.9.21.2712,PMID: 7590247.
↑S.T.S.T.MarquisS.T.S.T. i inni,The developmental pattern of Brca1 expression implies a role in differentiation of the breast and other tissues, „Nature Genetics”, 11 (1), 1995, s. 17–26,DOI: 10.1038/ng0995-17,PMID: 7550308.
↑J.M.J.M.GudasJ.M.J.M. i inni,Hormone-dependent regulation of BRCA1 in human breast cancer cells, „Cancer Research”, 55 (20),1995, s. 4561–4565,DOI: 10.1038/ng0995-17,ISSN0008-5472,PMID: 7553629 [dostęp 2019-02-10].
↑J.M.J.M.GudasJ.M.J.M. i inni,Cell cycle regulation of BRCA1 messenger RNA in human breast epithelial cells, „Cell Growth & Differentiation”, 7 (6), 1996, s. 717–723,PMID: 8780885.
↑J.P.J.P.VaughnJ.P.J.P. i inni,BRCA1 expression is induced before DNA synthesis in both normal and tumor-derived breast cells, „Cell Growth & Differentiation”, 7 (6), 1996, s. 711–715,PMID: 8780884.
↑C.Y.C.Y.LiuC.Y.C.Y. i inni,Inactivation of the mouse Brca1 gene leads to failure in the morphogenesis of the egg cylinder in early postimplantation development, „Genes & Development”, 10 (14), 1996, s. 1835–1843,DOI: 10.1101/gad.10.14.1835,PMID: 8698242.
↑L.C.L.C.GowenL.C.L.C. i inni,Brca1 deficiency results in early embryonic lethality characterized by neuroepithelial abnormalities, „Nature Genetics”, 12 (2), 1996, s. 191–194,DOI: 10.1038/ng0296-191,PMID: 8563759.
↑R.R.HakemR.R. i inni,Partial rescue of Brca1 (5-6) early embryonic lethality by p53 or p21 null mutation, „Nature Genetics”, 16 (3), 1997, s. 298–302,DOI: 10.1038/ng0797-298,PMID: 9207798.
↑X.X.XuX.X. i inni,Conditional mutation of Brca1 in mammary epithelial cells results in blunted ductal morphogenesis and tumour formation, „Nature Genetics”, 22 (1), 1999, s. 37–43,DOI: 10.1038/8743,PMID: 10319859.
↑abX.X.XuX.X. i inni,Centrosome amplification and a defective G2-M cell cycle checkpoint induce genetic instability in BRCA1 exon 11 isoform-deficient cells, „Molecular Cell”, 3 (3), 1999, s. 389–395,DOI: 10.1016/S1097-2765(00)80466-9,PMID: 10198641.
↑J.S.J.S.LarsonJ.S.J.S.,J.L.J.L.TonkinsonJ.L.J.L.,M.T.M.T.LaiM.T.M.T.,A BRCA1 mutant alters G2-M cell cycle control in human mammary epithelial cells, „Cancer Research”, 57 (16),1997, s. 3351–3355,ISSN0008-5472,PMID: 9269994 [dostęp 2019-02-10].
↑abBohdanB.GórskiBohdanB. i inni,A high proportion of founder BRCA1 mutations in Polish breast cancer families, „International Journal of Cancer”, 110 (5), 2004, s. 683–686,DOI: 10.1002/ijc.20162,PMID: 15146557.
↑S.A.S.A.NarodS.A.S.A. i inni,Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group, „The Lancet”, 356 (9245), 2000, s. 1876–1881,DOI: 10.1016/S0140-6736(00)03258-X,PMID: 11130383.
↑T.T.ByrskiT.T. i inni,Response to neo-adjuvant chemotherapy in women with BRCA1-positive breast cancers, „Breast Cancer Research and Treatment”, 108 (2), 2008, s. 289–296,DOI: 10.1007/s10549-007-9600-1,PMID: 17492376.
A.A.AntoniouA.A. i inni,Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies, „American Journal of Human Genetics”, 72 (5), 2003, s. 1117–1130,DOI: 10.1086/375033,PMID: 12677558,PMCID: PMC1180265.
Dziedziczny rak piersi i jajnika. W: Jacek Gronwald, Tomasz Byrski, Tomasz Huzarski, Oleg Oszurek, Janusz Menkiszak, Izabella Rzepka–Górska, Jan Lubiński: Nowotwory dziedziczne 2002. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie. Jan Lubiński (red.). Poznań: Termedia Wydawnictwa Medyczne, 2002, s. 35–49.ISBN 83-916594-1-0.
J.S.J.S.LeeJ.S.J.S.,J.H.J.H.ChungJ.H.J.H.,Diverse functions of BRCA1 in the DNA damage response, „Expert Reviews in Molecular Medicine”, 2001, 2001, s. 1–11,DOI: 10.1017/S1462399401003131,PMID: 14987363.
Osobny artykuł:Dziedziczny rak piersi i jajnika.