Pierwszym farmaceutycznym preparatem amfetaminy byłBenzedrine, używany w leczeniu różnorodnych stanów. Obecnie przepisuje się racemicznyAdderall (siarczan dekstramfetaminy), glukaran dekstroamfetaminy, siarczan amfetaminy i asparaginian amfetaminy[21],dekstroamfetaminę bądź nieaktywnyproleklizdeksamfetaminę. Amfetamina poprzez aktywacjęTAAR1 zwiększa aktywnośćmonoamin i neuroprzekaźników pobudzających wmózgu, najsilniej wpływając nanoradrenalinę idopaminę[12][22][13][16][20][23][24].
W dawkach terapeutycznych amfetamina wywołuje zmiany emocjonalne i poznawcze, jakeuforia, zmianylibido, zwiększoneczuwanie, polepszonefunkcje wykonawcze. Indukuje efekty tak jak krótszyczas reakcji, brak poczucia zmęczenia, zwiększona siła mięśniowa. Większe dawki amfetaminy mogą uszkadzaćfunkcje poznawcze, a nawetgwałtownie niszczyć mięśnie. Poważne ryzyko stanowi zespółuzależnienia w wyniku stosowania dużych dawek, natomiast jest on mało prawdopodobny przy stosowaniu dawek medycznych, nawet długoterminowo. Bardzo duże dawki mogą wywoływaćpsychozę (m.in. obecnośćurojeń). Rzadko obserwuje się ją po zażyciu dawki terapeutycznej, nawet po długotrwałym ich przyjmowaniu. Dawki rekreacyjne są ogólnie znacznie większe od przepisywanych w leczeniu i wiążą się ze znacznie większym ryzykiem poważnychefektów ubocznych[22][13][14][15][19][25][26][27][28][29][30][31].
Amfetamina posiada całą klasę pochodnych,podstawionych amfetamin. Termin „amfetaminy” odnosi się także do klasyzwiązków chemicznych, ale w przeciwieństwie do podstawionych amfetamin[32] nie ma standardowej definicji w literaturze akademickiej[10]. Jedna z bardziej restrykcyjnych definicji obejmuje tylko racemat i enancjomery amfetaminy lub metamfetaminy[10]. Najogólniejsza definicja obejmuje szeroki zakres związków powiązanych ze sobą farmakologicznie lub strukturalnie[10]. Z powodu niejednoznaczności związanej z użyciem słowa „amfetamina” w liczbie mnogiej w artykule słowo to używane będzie na oznaczenie racematu (L-amfetaminy,D-amfetaminy). Do podstawionych amfetamin zaliczają siębupropion,katynon,MDMA (ecstasy) imetamfetamina. Jako fenyloetyloamina amfetamina związana jest także chemicznie z naturalnie występującymi neuromodulatorami (trace amine), zwłaszcza2-fenyloetyloaminą iN-metylofenyloetyloaminą. Oba te związki syntezowane są w organizmie człowieka. Amfetamina jest pochodną fenyloetyloaminy. NatomiastN-metylofenyloetyloamina jestizomerem konstytucyjnym różniącym się od niej położeniemgrupy metylowej[33][34][35].
Długoterminowa podaż odpowiednio wysokich dawek amfetaminy u niektórychgatunkówzwierząt powoduje nieprawidłowy rozwójukładu dopaminergicznego i uszkodzenienerwów[36][37]. Jednak u ludzi z ADHD farmaceutyczne amfetaminy wydają się poprawiać rozwój mózgu i wzrost nerwów[38][39][40]. Przeglądy badań z użyciemrezonansu magnetycznego wskazują, że długoterminowe leczenie amfetaminą zmniejsza nieprawidłowości w budowie i funkcjonowaniu mózgu u pacjentów z ADHD, poprawiając funkcjonowanie kilku regionów mózgu, jak prawejądro ogoniaste[38][39][40].
Przeglądy badań klinicznych stymulantów ustaliły bezpieczeństwo i efektywność długoterminowego przyjmowania amfetaminy w leczeniu ADHD[41][42][43]. Randomizowane badania kliniczne ciągłej terapii ADHD stymulantami przez okres 2 lat zademonstrowały efektywność i bezpieczeństwo leczenia[41][43]. 2 przeglądy wskazały na efektywność długoterminowej terapii ADHD stymulantami w redukcji osiowych objawów (nadmierna aktywność, deficyt uwagi, impulsywność), polepszaniujakości życia i osiągnięć w nauce, a także poprawę w dużej liczbie wyników funkcjonalnych. Obszary największej poprawy długoterminowej ciągłej terapii stymulantami obejmują naukę (poprawa około 55%), prowadzenie pojazdów (100%), niemedyczne używanie leków (47% w przypadku wyników związanych z uzależnieniem), samoocenę (50%) i funkcje społeczne (67%)[42]. Największy efekt terapia taka przynosi w nauce (średnia ocen, wyniki testów, długość edukacji i jej poziom), samoocenie (ocena kwestionariuszowa samooceny, liczbaprób samobójczych, współczynnikisamobójstw) i funkcjach społecznych (np. zdolności społeczne, jakość relacji)[42]. Długoterminowe leczenie kombinowane ADHD (np. połączenie podaży stymulantów i terapii behawioralnej) wywołuje jeszcze większe efekty, poprawia większą część zbadanych czynników w każdym zakresie w porównaniu z wyłączną farmakoterapią stymulantem[42]. Tak więc poprawie ulegają nauka, zachowania antyspołeczne, prowadzenie pojazdów, niemedyczne używanie leków, otyłość, praca, samoocena, korzystanie z pomocy w nauce, pracy, zdrowotnej, finansowej i prawnej, funkcje społeczne[42][43]. Jeden z przeglądów podkreśla dziewięciomiesięczne randomizowane badanie dzieci z ADHD, w którym stwierdzono przyrostIQ o 4,5, ciągły wzrost uwagi oraz ciągłą redukcję destrukcyjnych zachowań i hiperaktywności[41]. Inny przegląd wskazał, bazując na prospektywnym badaniu kohortowym, że trwająca całe życie terapia stymulantami rozpoczęta w dzieciństwie jest trwale skuteczna w kontroli objawów ADHD i obniża ryzyko uzależnienia od substancji w dorosłym życiu[43].
Współczesne modele ADHD sugerują związek z uszkodzeniem funkcjonalnym pewnych układów neuroprzekaźnikowych w mózgu[44]; z uszkodzoną neurotransmisjądopaminergiczną w szlaku mezokortykolimbicznym oraznoradrenergiczną wmiejscu sinawym ikorze przedczołowej[44]. Psychostymulanty takie jakmetylofenidat i amfetamina są efektywne w leczeniu ADHD, ponieważ zwiększają aktywność neurotransmiterów w tych układach[13][44][45]. Szacunkowo 80% używających tych stymulantów dostrzega zmniejszenie objawów ADHD[46]. Dzieci z ADHD przyjmujące stymulanty ogólnie mają lepsze relacje z rówieśnikami i członkami rodziny, lepsze wyniki w szkole, trudniej sięrozpraszają, są mniejimpulsywne, na dłużej też skupiają uwagę[47][48]. PrzeglądCochrane Collaboration (przeglądy Cochrane Collaboration stanowią wysokiej jakości metaanalizy randomizowanych badań klinicznych[49]) dotycząca leczenia ADHD u dzieci, młodzieży i dorosłych farmaceutycznymi amfetaminami stwierdził, że o ile leki te zmniejszają objawy krótkoterminowo, cechują się większymi współczynnikami dyskontynuacji leczenia niż inne leki z powodu działań niepożądanych[50][51]. Przegląd Cochrane Collaboration na temat leczenia ADHD u dzieci ztikami, między innymi zzespołem Tourette’a, wskazał, że ogólnie stymulanty nie pogarszają tików, ale wysokie dawki dekstramfetaminy mogą zaostrzać tiki u niektórych osób[52].
W 2015przegląd systematyczny imetaanaliza wysokiej jakości badań klinicznych wykazały, że używanie niewielkich (terapeutycznych) dawek amfetaminy powoduje umiarkowaną, ale jednoznaczną poprawę zdolności poznawczych, w tympamięci roboczej, długoterminowejpamięci epizodycznej, kontroli inhibicyjnej, pewnych aspektów uwagi – u zdrowych dorosłych[53][54]. Zwiększające zdolności poznawcze właściwości amfetaminy polegają na pośredniej aktywacji receptorów D1 i α2 wkorze przedczołowej[13][53]. Przegląd systematyczny z 2014 wykazał, że niewielkie dawki amfetaminy mogą poprawiać takżekonsolidację pamięci, w efekcie prowadząc do lepszegoprzypominania[55]. Dawki terapeutyczne zwiększają również wydajność kory, efekt ten mediuje poprawę pamięci operacyjnej u wszystkich osób[13][56]. Amfetamina i inne używane w ADHD stymulanty poprawiają również motywację wykonywania zadań oraz zwiększają pobudzenie, promując zachowanie nakierowane na spełnianie zasad (przez wpływ najądro półleżące)[13][57][58]. Stymulanty takie jak amfetamina mogą poprawiać wyniki trudnych i nudnych zadań, studenci wykorzystują je podczas nauki i zdawania testów[13][58][59]. W oparciu o badania samozgłoszeń nielegalnego użycia stymulantów wiadomo, że 5–35% studentów używa stymulantów przeznaczonych do leczenia ADHD z drugiej ręki, stosując je głównie raczej do poprawy wyników niż rekreacyjnie[60][61][62]. Jednakże duże dawki amfetaminy, przekraczające zakres terapeutyczny, mogą zakłócać pamięć roboczą i inne aspekty kontroli kognitywnej[13][58].
Niektórzy sportowcy stosują amfetaminę dla polepszenia wyników sportowych i jej własności psychologicznych, bowiem zwiększa ona wytrzymałość i czujność[14][26]. Jednak niemedyczne używanie amfetaminy w sporcie jest zabronione, podlega kolegialnym, narodowym i międzynarodowym agencjom antydopingowym[63][64]. U zdrowych ludzi terapeutyczne doustne dawki amfetaminy zwiększająsiłę mięśniową,przyśpieszenie, wyniki sportowe w warunkach beztlenowych[14][65], wytrzymałość (opóźnia onazmęczenie[14][65][66], poprawiając czas reakcji[14][65][66], gdzie wytrzymałość i czas reakcji polepszają się głównie poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego i wydzielanie dopaminy w OUN[65][66][67]). Amfetamina i inne leki dopaminergiczne zwiększają także moc przy stałym poziomie postrzeganego wysiłku przez przekroczenie „przełącznika bezpieczeństwa”, pozwalając temperaturze ciała na wzrost, by zyskać dostęp do zasobów normalnie niedostępnych[66][68][69]. W dawkach terapeutycznych działania niepożądane amfetaminy nie przeszkadzają osiągnięciom sportowym[14][65]; jednak przy znacznie większych dawkach substancja ta może powodować poważne uszkodzenia, jakrabdomiolizę ihipertermię[15][25][65].
Zgodnie zInternational Programme on Chemical Safety (IPCS) iUnited States Food and Drug Administration (USFDA) (informacje USFDA pochodzą z informacji z leków, stanowiąc własność intelektualną producenta, zaakceptowaną przez USFDA; przeciwwskazania USFDA nie są koniecznie wprowadzane w celu ograniczenia stosowania leku, ale ograniczenia roszczeń względem koncernów farmaceutycznych[70]) amfetamina jestprzeciwwskazana u ludzi zuzależnieniem od leków w historii choroby (zgodnie z jednym z przeglądów amfetaminę można przepisać pacjentowi pod warunkiem odpowiedniej kontroli, jak wydzielanie dziennych dawek przez przepisującego lek lekarza[12]),choroby układu krążenia,drażliwość, poważnyniepokój[71][72]. Przeciwwskazana jest również u ludzi z obecnymstwardnieniem tętnic,jaskrą,nadczynnością tarczycy oraz umiarkowanym lub ciężkimnadciśnieniem[71][72][73]. Pacjentom, którzy przebyli reakcje alergiczne na inne stymulanty, bądź zażywającyminhibitory monoaminooksydazy, odradza się przyjmowanie amfetaminy[71][72], chociaż bezpieczne jednoczesne przyjmowanie amfetaminy i inhibitorów MAO zostało już udokumentowane[74][75]. Wymienione agencje stwierdzają także, że każda osoba zjadłowstrętem psychicznym,zaburzeniem dwubiegunowym, epizodem depresyjnym, nadciśnieniem, schorzeniami nerek lub wątroby,objawem Raynauda,drgawkami, schorzeniamitarczycy,tikami, w tym zespołem Tourette’a powinna monitorować objawy swych zaburzeń podczas przyjmowania amfetaminy[71][72]. Dowody z badań przeprowadzonych na ludziach wskazują, że terapeutyczne dawki amfetaminy nie powodują nieprawidłowości rozwojowych upłodu inoworodka, amfetamina nie zalicza się do ludzkichteratogenów. Jednak nadużywanie amfetaminy nakłada na płód ryzyko[72]. Wykazano przedostawanie się amfetaminy domleka, wobec czego IPCS i USFDA radzą matkom unikaćkarmienia piersią podczas zażywania leku[71][72]. Z powodu możliwości odwracalnego zaburzenia wzrostu (u osób o niższym przyroście wzrostu i masy ciała powrotu do normy oczekuje się po krótkotrwałym przerwaniu terapii stymulantem[41][43][76], średnia redukcja finalnego wzrostu po ciągłej terapii stymulantami przez 3 lata wynosi 2 cm[76]) USFDA radzi monitorowanie wzrostu i masy ciała dzieci i młodzieży zażywających farmaceutyczną amfetaminę[71].
Amfetamina wywołuje różnorodne efekty uboczne, a jej ilość jest głównym czynnikiem determinującym prawdopodobieństwo ich ciężkości[15][25][26]. Preparaty takie jak Adderall, Dexedrine i ich generyki mają obecnie zgodę USFDA na długoterminowe podawanie[21][25]. Rekreacyjne użytkowanie amfetaminy ogólnie oznacza przyjmowanie znacznie większych dawek o większym ryzyku poważnych efektów ubocznych niż w przypadku dawek terapeutycznych[26].
Amfetamina stymulujeośrodek oddechowy, przyśpieszając i pogłębiając oddech[26]. U przeciętnej osoby stosującej dawki terapeutyczne efekt ten zazwyczaj nie daje się zauważyć, ale może ujawniać się u pacjentów z upośledzonym oddychaniem[26]. Amfetamina wywołuje także skurczmięśnia wypieracza moczu, co może rodzić problemy z oddawaniem moczu[26]. Efekt ten można wykorzystać przy leczeniumoczenia nocnego inietrzymania moczu[26]. Działania amfetaminy na układ pokarmowy są nieprzewidywalne[26]. Jeśli aktywność przewodu pokarmowego jest duża, amfetamina może redukować ruchliwość jelit[26]; jednak może również ją powiększać, kiedy mięśnie gładkie przewodu pokarmowego są w rozkurczu[26]. Amfetamina wykazuje także nieznaczne działanieanalgetyczne, może zwiększać ból, zmniejszając efekt działaniaopioidów[26]
Nadzorowane przez USFDA badania z 2011 wskazują, że dzieci, młodzi dorośli i dorośli nie wykazują powiązania pomiędzy poważnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi (nagła śmierć sercowa,zawał mięśnia sercowego,udar) i medycznym zażywaniem amfetaminy bądź innych używanych w leczeniu ADHD stymulantów[79][80][81][82]. Jednakże leki z amfetaminą są przeciwwskazane u osób cierpiących na choroby układu sercowo-naczyniowego[71][72][79][81].
Częste psychologiczne skutki przyjmowania terapeutycznych dawek mogą obejmować czujność,koncentrację, niepokój, redukcję poczucia zmęczenia,labilność nastroju, zwiększenie inicjatywy,bezsenność,czuwanie, pewność siebie i towarzyskość[25][26]. Rzadziej pojawiają sięlęk, zmianylibido, poczucie wielkości,drażliwość, powtarzające się, a nawetkompulsyjne zachowania,niepokój ruchowy[19][25][26][83]. Efekty te zależą od osobowości zażywającego i jego obecnego stanu psychicznego[26].Psychoza amfetaminowa, w przebiegu której występująurojenia, może pojawić się u przyjmujących ciężej[15][25][27]. Choć bardzo rzadko, psychoza taka może wystąpić również po dawkach terapeutycznych w trakcie długoterminowej terapii[15][25][28]. Wedle USFDA nie ma systematycznych dowodów, jakoby stymulanty wywoływały zachowania agresywne bądźwrogość[25].
Wykazano, że amfetamina wywołuje u ludziwarunkowaną preferencję miejsca już w dawkach terapeutycznych[50][84]. Oznacza to, że osoby te nabywają preferencję spędzania czasu w miejscu, gdzie wcześniej przyjmowały amfetaminę[84].
Przedawkowanie amfetaminy prowadzić może do wielu innych objawów, ale rzadko przy odpowiedniej opiece jest letalne[72][85]. Ciężkość objawów przedawkowania rośnie wraz z dawką i zmniejsza się z rozwojem tolerancji amfetaminy[26][72]. Osoby, u których ta ostatnia się rozwinęła, znane są z przyjmowania dziennie nawet 5 g, co stanowi mniej więcej stokrotność maksymalnej dziennej dawki terapeutycznej[72]. Śmiertelne zatrucie amfetaminą zazwyczaj przebiega z drgawkami iśpiączką[15][26]. W 2013 przedawkowania amfetaminy, metamfetaminy i innych związków włączonych używanie amfetaminy wedle ICD10 doprowadziły do około 3788 zgonów na świecie (przedział ufności 95%: 3425–4145)[86].
Patologicznie zwiększona aktywnośćszlaku mezolimbicznego, drogi dopaminergicznej łączącejobszar nakrywki brzusznej zjądrem półleżącym, odgrywa centralną rolę w uzależnieniu od amfetaminy[87][88]. Osobom regularnie nadużywającym amfetaminy w celach rekreacyjnych grozi wysokie ryzyko rozwinięcia się uzależnienia, jako że powtarzające się epizody przedawkowania stopniowo zwiększają w jądrze półleżącym poziomΔFosB, przełącznika molekularnego i regulatora białek związanego z zależnością[89][90][91]. Wraz z dostateczną nadekspresją ΔFosB w jądrze półleżącym zaczyna zwiększać się ciężkość zachowań związanych z uzależnieniem (np. kompulsywne szukanie substancji), co dalej zwiększaekspresję[89][92]. Obecnie nie ma leków efektywnie leczących uzależnienie od amfetaminy, jednak regularne uprawianie długotrwałego wysiłku aerobowego wydaje się redukować ryzyko rozwoju takiego uzależnienia[93][94]. Długotrwałe ćwiczenia aerobowe wydają się także efektywnym leczeniem uzależnienia od amfetaminy[92][93][94][95][96]; poprawiają wyniki kliniczne i mogą wchodzić w skład terapii łączonej wraz zterapią poznawczo-behawioralną, obecnie najlepszym klinicznym sposobem leczenia[93][95][97].
Uzależnienie stanowi poważne ryzyko w przypadku używania znacznych dawek w celach niemedycznych, nie jest jednak prawdopodobne w przypadku długoterminowego leczenia dawkami terapeutycznymi[29][30][31]. Tolerancja rozwija się szybko w przypadku nadużywania, wobec czego okresy wzmożonego używania wymagają coraz większych dawek, by osiągnąć ten sam efekt[98][99].
Współczesne modele uzależnienia obejmują zmianyekspresji genów w różnych częściach mózgu, zwłaszcza wjądrze półleżącym[100][91][101]. Najważniejszeczynniki transkrypcyjne wywołujące te zmiany toΔFosB,CREB iNF-κB[91]. ΔFosB odgrywa kluczową rolę w rozwoju uzależnień od substancji, jako że jego nadekspresja w pośrednich neuronach kolczastych typu D1 w jądrze półleżącym jest warunkiem koniecznym i wystarczającym dla większości bahawioralnych i neuronalnych adaptacji rozwijających się na gruncie uzależnienia[89][90][91]. Gdy nadekspresja ΔFosB jest wystarczająca, wywołuje on stan uzależnienia, który coraz bardziej nasila się z dalszym wzrostem ekspresji ΔFosB[89][90]. Mechanizm ten zachodzi w uzależnieniach odalkoholu,kanabinoidów,kokainy,metylofenidatu,nikotyny,opioidów,fencyklidyny,propofolu i podstawionych amfetamin, a także innych[89][92][91][102][103].
ΔJunD, będący czynnikiem transkrypcyjnym, iG9a,metylotransferaza histonowa, bezpośrednio przeciwdziałają indukcji ΔFosB w jądrze półleżącym (między innymi przeciwdziałają zwiększeniu ekspresji)[90][91][104]. Wystarczająca nadekspresja ΔJunD w jądrze półleżącym uzyskana dzięki wektorom wirusowym może całkowicie zablokować wiele zmian neuronalnych i behawioralnych w przewlekłym uzależnieniu (między innymi zmiany mediowane przez ΔFosB)[91]. ΔFosB odgrywa także ważną rolę w regulacji odpowiedzi behawioralnych na naturalne nagrody, jak smaczny pokarm, seks i ćwiczenia[92][91][105]. Jako że naturalne nagrody i substancje uzależniające indukują ekspresję ΔFosB (powodują, że mózg produkuje go więcej), przewlekłe dostarczanie tych nagród może skutkować podobnym patologicznym stanem zależności[92][91]. W konsekwencji ΔFosB jest najważniejszych czynnik zaangażowanym w zależność amfetaminową i indukowane amfetaminą uzależnienie od seksu (kompulsywne zachowania seksualne na bazie nadmiernej aktywności seksualnej i używania amfetaminy)[92][106][107]. Te uzależnienia od substancji wiążą się z zespołem dysregulacji dopaminergicznej[92][105].
Wpływ amfetaminy na regulację genów zależy od dawki i drogi podania[101]. Większość badań regulacji genów opiera się na badania na zwierzętach laboratoryjnych, którym amfetaminę podawano dożylnie w bardzo wysokich dawkach[101]. W kilku badaniach wykorzystano przeliczane na masę ciała równoważniki dawek terapeutycznych ludzkich i podaż doustną. Wykazano tym sposobem, że zmiany, jeśli w ogóle występują, są względnie mniejsze[101]. Sugeruje to, że medyczne użycie amfetaminy nie wywiera znaczącego efektu na regulację genów[101].
Nie ma efektywnej farmakoterapii zależności amfetaminowej[108][99][109]. Przeglądy z 2015 i 2016 wskazują, że selektywne agonistyTAAR1 cechują się znacznym potencjałem terapeutycznym w leczeniu uzależnień od stymulantów[24][110]. Jednak jedyne związki będące selektywnymi agonistami TAAR1 pozostają lekami eksperymentalnymi[24][110]. Zależność amfetaminowa mediowana jest w dużym stopniu przez aktywację receptorów dopaminowych i kolokalizowanych receptorów NMDA[88] (są to napięciozależne otwierane ligandem kanały jonowe wymagające dla otwarcia jednoczesnego związania glutaminianu i koagonisty,D-seryny lubglicyny)[111] w jądrze półleżącym[88]. Kationymagnezu hamują receptory NMDA przez blokadę receptorowegokanału wapniowego[88][111]. Jeden z przeglądów zasugerował w oparciu o badania na zwierzętach laboratoryjnych, że prowadzące do zależności używanie stymulantów zmniejsza poziom wewnątrzkomórkowego magnezu w mózgu[88]. Suplementacja magnezu (przeglądy wskazują, żeasparaginian magnezu ichlorek magnezu wywołują znaczne zmiany w zachowaniach związanych z uzależnieniem[88], o innych preparatach magnezu nie wspominają) redukuje samowolne przyjmowanie amfetaminy u ludzi, ale okazało się nieefektywne w monoterapii zależności amfetaminowej[88].
Terapia poznawczo-behawioralna jest obecnie najefektywniejszym leczeniem klinicznym uzależnienia od stymulantów[97]. Dodatkowo badania neurobiologicznych efektów ćwiczeń fizycznych sugerują, że codzienne ćwiczenia aerobowe, zwłaszcza trening wytrzymałościowy (np. bieg w maratonie) chronią przez rozwojem zależności od substancji i stanowią efektywnej leczenie adiuwantowe (np. suplementacja) zależności amfetaminowej[92][93][94][95][96]. Ćwiczenia jako leczenie uzupełniające prowadzą do lepszych wyników terapii, szczególnie uzależnień od stymulantów[93][95][96]. W szczególności ćwiczenia aerobowe zmniejszają samowolne przyjmowanie stymulantów, redukują nawroty i działania zmierzają do pozyskania substancji oraz indukują wzrost gęstości receptorów D2 wprążkowiu[92][96], odwrotnie niż w patologicznym używaniu stymulantów, które powodują spadek prążkowiowej gęstości receptorów D2[92]. W jednym z przeglądów zauważono, że ćwiczenia mogą także chronić przez rozwojem zależności lekowej przez zmianę immunoreaktywności ΔFosB lubc-Fos w prążkowiu lub innych częściachukładu nagrody[94].
Zgodnie z innym przeglądem Cochrane Collaboration odstawianie u osób przewlekle kompulsywnie przyjmujących amfetaminę i metamfetaminę, gwałtowne odstawienie może spowodować w wielu przypadkach wystąpienie ograniczonych w czasie objawów odstawienia, pojawiających się w 24 godziny po ostatniej dawce[112]. W przeglądzie tym zauważono, że objawy odstawienia po przewlekłym przyjmowaniu dużych dawek są częste, występując nawet do 87,6% przypadków. Trwają przez 3–4 tygodnie z zaznaczoną fazą „crash” w pierwszym tygodniu[112]. Objawy odstawienia obejmują niepokój, głód, obniżony nastrój, zmęczenie, wzrost apetytu, zwiększoną lub zmniejszoną ruchliwość, brak motywacji, bezsenność bądź senność, świadomy sen[112]. Ciężkość objawów odstawienia koreluje dodatnio z wiekiem oraz stopniem uzależnienia[112]. Informacje udostępniane przez producenta nie wskazują na obecność objawów odstawienia po zaprzestaniu stosowania amfetaminy przez dłuższy czas w dawkach terapeutycznych[73][113][114].
U pewnychgryzoni inaczelnych wystarczająco wysokie dawki amfetaminy powodują neurotoksyczność dopaminergiczną, charakteryzującą się degeneracją terminalną i pogorszeniem funkcjonowania transporterów i receptorów dopaminy[115][116]. Brakuje dowodów na bezpośrednią toksyczność amfetaminy u ludzi[117][118]. Jednak duże dawki amfetaminy mogą pośrednio wywoływać neurotoksyczność dopaminergiczną w efekciehiperpyreksji, nadmiernego tworzenia sięreaktywnych form tlenu oraz zwiększonej autooksydacji dopaminy[36][116][119][120]. Zwierzęcy model nerotoksyczności wysokich dawek amfetaminy wskazuje na konieczną obecność hiperpyreksji (głęboka temperatura ciała ≥ 40 °C)[116]. Przedłużone podwyższenie temperatury mózgu powyżej 40 °C promuje rozwój amfetaminozależnej neurotoksycznści u zwierząt laboratoryjnych przez ułatwianie tworzenia się reaktywnych form tlenu, zakłócenie funkcjonowania białek komórkowych oraz przejściowe zwiększenie przepuszczalnościbariery krew-mózg[116].
Ciężkie przedawkowanie amfetaminy może prowadzić do psychozy pointoksykacyjnej, obejmującej różnorodne objawy, jakurojenia paranoidalne i prześladowcze, a także halucynacje wzrokowe i słuchowe wraz ze skrajnym pobudzeniem. Częściej objawy występują subklinicznie[27]. Przegląd Cochrane Collaboration na temat leczenia psychoz wywołanych amfetaminą, dekstramfetaminą i metamfetaminą podaje, że około 5–15% osób nie osiąga całkowitej remisji[27][121]. Stwierdza również, że istnieje przynajmniej jedno badanie wykazujące efektywne działanie leków antypsychotycznych na objawy ostrej psychozy poamfetaminowej[27]. Psychozy bardzo rzadko pojawia się po stosowaniu dawek terapeutycznych[28][71].
Wiele rodzajów substancji wchodzi w interakcje z amfetaminą, zmieniając działanie lub metabolizm tych substancji lub amfetaminy[122][123]. Inhibitory enzymów metabolizujących amfetaminę (jakCYP2D6 czyFMO3) wydłużająokres półtrwania. Wobec tego efekty działania amfetaminy będą się utrzymywały dłużej[124][123]. Amfetamina wchodzi także w interakcje z inhibitoramiMAO, szczególnie MAO A, jako że zarówno IMAO, jak i amfetamina zwiększają stężeniekatecholamin (noradrenalina,dopamina) wosoczu[123]. Wobec powyższego równoczesne używanie tych związków jest niebezpieczne[123]. Amfetamina moduluje również aktywność większości leków psychoaktywnych, W szczególności może zmniejszać efekty działania leków uspokajających idepresantów, zwiększać zaś działaniestymulantów iantydepresantów[123]. Może również zmniejszać efekty działanialeków hipotensyjnych orazleków przeciwpsychotycznych poprzez swój wpływ naciśnienie krwi i dopaminę odpowiednio[123]. Suplementacjacynku może redukować minimalną dawkę efektywną amfetaminy w leczeniu ADHD (ludzkitransporter dopaminowy zawiera cechujące się dużym powinowactwem zewnątrzkomórkowe miejsce wiążące cynk, po związaniu tego kationu hamuje się wychwyt zwrotny dopaminy, która w większej ilości wydostaje się na zewnątrz w warunkachin vitro[125][126][127]; ludzkitransporter serotoninowy itransporter noradrenalinowy nie zawierają miejsc wiążących cynk[127])[128].
Ogólnie nie ma znaczących interakcji pomiędzy amfetaminą a spożywanym pokarmem, alepH zawartości żołądkowo-jelitowej i moczu wpływa odpowiednio na wchłanianie i wydalanie amfetaminy[123]. Kwasy zmniejszają wchłanianie amfetaminy i jej wydalanie z moczem, natomiast zasady działają na odwrót[123]. Z powodu wpływu pH na jej wchłanianie amfetamina oddziałuje również z substancjami zobojętniającymi kwas żołądkowy, jakinhibitory pompy protonowej czyantagonisty receptora H2[123].
Amfetamina wywiera swe efekty behawioralne poprzez zmianę monoaminowych sygnałów neuronalnych w mózgu, zwłaszcza w neuronach katecholaminergicznych wukładzie nagrody i szlakach związanych zfunkcjami wykonawczymi[23][45]. Stężenie głównych neuroprzekaźników związanych z układem nagrody i funkcjami wykonawczych, dopaminy i noradrenaliny, wzrasta gwałtownie w sposób zależny od dawki amfetaminy dzięki jej efektom na transportery monoamin[23][45][129]. Efektywzmacniania i wartości zachęcającej amfetaminy wynikają głównie ze zwiększonej aktywności monoaminergicznej wszlaku mezolimbicznym[13].
Amfetamina jest mocnympełnym agonistąTAAR1 (trace amine-associated receptor 1), zawierającym domeny Gs i Gqreceptorem metabotropowym (GPCR) odkrytym w 2001, ważnym w regulacji monoamin w mózgu[23][130]. Aktywacja TAAR1 zwiększa syntezęcAMP poprzez aktywacjęcyklazy adenylowej i hamowanie działania transportera monoamin[23][131].Autoreceptory monoaminowe (jakD2sh, presynaptyczny α2 i presynaptyczny 5-HT1A) wywierają odwrotny efekt na TAAR1, razem zapewniając system regulacji monoamin[23][24]. Szczególnie amfetamina i aminy śladowe wiążą się z TAAR1, ale nie z autoreceptorami monoamin[23][24]. Badania obrazowe wskazują, że hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin i amn śladowych jest specyficzne dla miejsca i zależy od obecności kolokalizacji TAAR1 w związanych neuronach monoaminergicznych[23]. Do 2010 kolokalizację TAAR1 i transportera dopaminowego zwizualizowano umakaków królewskich, ale kolokalizację TAAR1 i transporterów noradrenaliny i serotoniny wykryto jedynie poprzez ekspresjęmRNA[23].
Poza wpływem na transportery neuronalne monoamin amfetamina również hamuje transportery pęcherzykowe monoamin,VMAT1 iVMAT2, jak teżSLC1A1,SLC22A3 iSLC22A5. SLC1A1 to EAAT3 (excitatory amino acid transporter 3), transporter glutaminianu rozmieszczony w neuronach, zaś SLC22A3 jest pozanauronalnym transporterem monoamin obecnym wastrocytach. z kolei SLC22A5 stanowi transporterkarnityny o wysokim powinowactwie[129][132][133][134][135][136][137]. Amfetamina silnie indukujeekspresję genuCART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)[138][139],neuropeptydu biorącego udział w regulacji żywienia się, stresu i nagrody, indukującego obserwowalne zwiększenie neuronalnego rozwoju i przeżyciain vitro[139][140][141]. Receptora CART jeszcze nie zidentyfikowano, ale istnieją silne dowody, że CART wiąże się z unikalnym receptorem metabotropowym związanym z białkiem Gi/Go[141][142]. Amfetamina w wysokich dawkach hamuje takżeoksydazę monoamin, zmniejszając metabolizm dopaminy i fenyloetyloaminy i w rezultacie ich wyższymi stężeniami w szczelinie synaptycznej[1][143]. U ludzi jedynym receptorem postsynaptycznym, z którym wiąże się amfetamina, jestreceptor 5-HT1A, dla którego stanowi ona agonistę o mikromolarnym powinowactwie[144][145].
Dekstramefetamina jest silniejszymagonistą TAAR1 od L-amfetaminy[151]. W efekcie D-amfetamina w większym stopniu stymuluje OUN od L-izomeru, mniej więcej 3–4 razy silniej, ale lewamfetamina wywiera nieco silniejsze działanie sercowo-naczyniowe i obwodowe[26][151].
W pewnych okolicach mózgu amfetamina zwiększa stężenie dopaminy wszczelinie synaptycznej[23]. Amfetamina może dostawać się doneuronów presynaptycznych poprzez transporter dopaminy DAT lub przezdyfuzję bezpośrednio przez błonę neuronu[23]. W konsekwencji poboru przez DAT amfetamina hamuje w sposób kompetycyjny wychwyt zwrotny prowadzony przez rzeczony transporter[23]. Dostając się do wewnątrz neuronu presynaptycznego, amfetamina aktywujetrace amine-associated receptor 1 (TAAR1) przezkinazę białkową A (PKA) iC (PKC), wywołującefosforylację DAT[23]. Przyłączenie reszty fosforanu przez obie te kinazy białkowe może powodować internalizację DAT, a więc niekompetycyjne hamowanie wychwytu zwrotnego, ale fosforylacja w wykonaniu jedynie kinazy białkowej C powoduje odwrotne działanie transportera, wyrzucającego dopaminę z komórki[23][152]. Wiadomo również, że amfetamina zwiększa wewnątrzkomórkowy poziomwapnia, co wiąże się z fosforylacją DAT przez niezidentyfikowaną kinazę białkową zależną od wapnia ikalmoduliny, wywołując również wychodzenie z komórki dopaminy (efluks)[130][132][153]. Poprzez bezpośrednią aktywację związanego z białkiem G kanału potasowego GIRK TAAR1 redukuje potencjał postsynatycznych neuronów dopaminergicznych, zabezpieczając przed stanem hiperdopaminergicznym[154][155][156]
Amfetamina jest również substratem presynaptycznego pęcherzykowego transportera monoamin bramkowanego napięciem VMAT2[129]. Po poborze amfetaminy przez VMAT2pęcherzyk synaptyczny uwalnia cząsteczki dopaminy docytozolu na wymianę[129]. Następnie cytozolowe cząsteczki dopaminy opuszczają neuron presynaptyczny poprzez transport wymienny dzięki transporterowi dopaminowemu[23][129].
Podobnie jak dopamina, amfetamina w sposób zależny od dawki zwiększa poziom synaptycznej norepinefryny, bezpośredniego prekursora epinefryny[33][45]. Bazując na neuronalnej ekspresji mRNATAAR1, uważa się, że amfetamina działa analogicznie do dopaminy[23][129][152]. Innymi słowy, amfetamina indukuje TAAR1-zależny wyciek i hamowanie niekompetycyjnego wychwytu zwrotnego przez fosforylowany transporter noradrenalinowy (NET), hamowanie kompetycyjne wychwytu zwrotnego przez NET i uwalnianie norepinefryny przez VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2)[23][129].
Amfetamina wywiera analogiczne, choć mniej wyrażone, efekty na serotoninę, jak na dopaminę i noradrenalinę[23][45]. Oddziaływanie to zachodzi przez VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2) i, jak noraderanalina, przebiega dzięki fosporylacji SERT (transportera seroninowego) z udziałem TAAR1 (trace amine-associated receptor 1)[23][129]. Jak dopamina, amfetaminę cechuje niskie, mikromolarne powinowactwo do ludzkiego receptora5-HT1A[144][145].
Nagłą podaż amfetaminy u człowieka zwiększa wydzielanieendogennych opioidów w kilku strukturach mózgu wukładzie nagrody[146][147][148]. Wykazano, że pozakomórkowe stężenieglutaminianu (należącego do głównych neuroprzekaźników pobudzających) w mózgu wzrasta wprążkowiu po ekspozycji na amfetaminę[132]. Wzrost ten przypuszczalnie pojawia się dzięki indukowanej przez amfetaminę internalizacji transportera wychwytu zwrotnego glutaminianuEAAT3 w neuronach dopaminergicznych[132][134]. Amfetamina indukuje także selektywne uwalnianiehistaminy zmastocytów i jej wypływ z neuronów histaminergicznych przez VMAT2[129]. Może się również zwiększyć stężenieACTH ikortykosteroidów w osoczu poprzez pobudzenieosi podwzgórze-przysadka-nadnercza[20][149][150].
Doustnabiodostępność amfetaminy zależy od pH w przewodzie pokarmowym[123]. Amfetamina dobrze wchłania się z jelit, a jej biodostępność zazwyczaj przekracza 75% w przypadku izomeru D[157]. Amfetamina jest słabązasadą ostałej kwasowej pKa 9,9[122]. W rezultacie w zasadowym pH większa część dawki przyjmuje postać wolnej zasady, rozpuszczalnej wtłuszczach, i więcej ulega absorpcji przez bogate w tłuszczebłony komórkowenabłonka jelita[122][123]. Odwrotnie w środowisku kwaśnym amfetamina przybiera w znacznym stopniu rozpuszczalną w wodzie formękationową (kation soli), a w mniejszym stopniu ulega wchłanianiu[122]. Szacunkowo 15–40% amfetaminy krążącej we krwi wiąże się zbiałkami osocza[158].
Okres półtrwania enancjomerów amfetaminy różni się od siebie i w zależności od pH moczu[122]. W przypadku prawidłowego pH moczu okresy połowicznego zaniku D-amfetaminy i L-amfetaminy zawierają się w przedziałach odpowiednio 9–11 godzin oraz 11–14 godzin[122]. Bogata w kwasy dieta zmniejsza okres półtrwania enancjomerów do 8–11 godzin, natomiast bogata w zasady zwiększa go do zakresu 16–31[159][160]. Biologiczny okres półtrwania jest dłuższy i objętość dystrybucji większa u osób uzależnionych[160]. Postacie soli obu izomerów o natychmiastowym i rozciągniętym w czasie uwalnianiu osiągają szczyt stężenia w osoczu w 3 i w 7 godzin po przyjęciu[122]. Eliminację przeprowadzają nerki, 30–40% substancji jestwydalanych w postaci niezmienionej przy prawidłowym pH moczu[122]. Przy większej alkalizacji moczu amfetamina występuje w postaci wolnej zasady i w mniejszym stopniu ulega wydalaniu[122]. Przy nieprawidłowym pH moczu odzyskiwanie amfetaminy z moczu może sięgać od 1% w zasadowym moczu do 75% w kwaśnym moczu, zależąc w największym stopniu od pH moczu[122]. Amfetamina ulega eliminacji zazwyczaj w ciągu 2 dni od przyjęcia dawki doustnej[159]
Prolek lizdeksamfetamina nie jest tak czuły na zmiany pH jak amfetamina, kiedy ulega absorpcji z przewodu pokarmowego[161]; po przedostaniu się do krwiobiegu enzymy erytrocytówhydrolizują go do D-amfetaminy[161]. Okres półtrwania eliminacji lizdekaamfetaminy jest ogólnie krótszy od godziny[161].
Amfetamina posiada budowę i działanie bardzo podobne do endogennych amin śladowych, naturalnie występującychneurotranmiterów produkowanych w ciele człowieka, w tym w mózgu[23][33]. W tej grupie najbliższa amfetaminie jest2-fenyloetyloamina, której pochodną jest amfetamina, ale teżN-metylofenyloetyloamina,izomer amfetaminy[23][33][171]. U ludzi fenyloetyloamina produkowana jest bezpośrednio zL-fenyloalaniny przezdekarboksylazę aminokwasów aromatycznych (AADC), enzym przekształcającyL-DOPA w dopaminę[33][171] W efekcie N-metylofenyloetyloamina metabolizowana jest z fenyloetyloaminy przezN-metylotransferazę fenyloetyloaminową, enzym przekształcający norepinefrynę w epinefrynę[33][171]. Jak amfetamina, i fenyloetyloamina, i N-metylofenyloetyloamina regulują neurotransmisję monoaminoergiczną przez TAAR1 (trace amine-associated receptor 1)[23][171]; w przeciwieństwie zaś do amfetaminy obie te substancje rozkładamonoaminooksydaza B, wobec czego cechują się krótszym okresem półtrwania niż amfetamina[33][171].
Amfetamina składa się z równomolowej mieszaniny enancjomerów L i DWolna zasada w postaci bezbarwnej cieczyChlorowodorek amfetaminy (po lewej)
Amfetamina jest metylowymhomologiem ssaczego neurotrasmiterufenyloetyloaminy o wzorzeC9H13N. Atomwęgla przyległy do pierwszorzędowejgrupy aminowej stanowicentrum stereogeniczne. Amfetamina składa się więc zracemicznej (1:1) mieszaniny dwóchenancjomerów[2]. Racemat można rozdzielić na izomery optyczne: lewoamfetaminę i dekstramfetaminę[2]. W temperaturze pokojowej czysta wolna zasada jest ruchliwą, bezbarwną ilotnącieczą o charakterystycznym silnym zapachuamin i gryzącym, palącym smaku[172]. Często otrzymywane stałe sole amfetaminy obejmują jej asparaginian[15], chlorowodorek[173], fosforan[174], glukaran[15] i siarczan[15]. Ten ostatni stanowi najczęściej spotykaną sól amfetaminy[34]. Amfetamina stanowi także związek wyjściowy dla klasy jej pochodnych (podstawionych amfetamin), obejmującej liczne pochodne psychoaktywne[2][32]. W chemii organicznej amfetamina stanowi świetnyligand chiralny wsyntezie asymetrycznej1,1'-bi-2-naftolu[175].
Podstawione pochodne amfetaminy bądź podstawione amfetaminy czy alkaloidy fenylopropyloaminowe obejmują szeroki zakres substancji chemicznych zbudowanych na zasadzie amfetaminy[32][35][176]. Ta klasa związków zawiera szczególnie pochodne utworzone przez podstawienie jednego z atomów wodoru amfetaminy danym podstawnikiem[32][35][177]. Zalicza się tu sama amfetamina, stymulanty postaci metamfetaminy,empatogeny serotoninergiczne jakMDMA i dekongestanty jakefedryna wśród innych podgrup[32][35][176].
Pierwsze odnotowane otrzymanie amfetaminy datuje się na 1887[178], wymyślono liczne drogi syntezy[179][180]. Najczęściej stosowana droga syntezy zarówno legalnej, jak i nielegalnej amfetaminy przebiega przez niewymagającą metalu redukcję znaną jakoreakcja Leuckarta (metoda 1)[34][181]. W pierwszym kroku zachodzi reakcja międzyfenyloacetonem iformamidem, jako reduktora można użyć samego formamidu bądź dodatkowegokwasu mrówkowego, otrzymuje się w ten sposóbN-formyloamfetaminę. Związek ten jest następnie hydrolizowanykwasem solnym i następnie alkalizowany, ekstrahowany rozpuszczalnikiem organicznym, zagęszczany i destylowany celem otrzymania wolnej zasady. Tę ostatnią rozpuszcza się następnie rozpuszczalnikiem organicznym, dodaje się kwasu siarkowego i precypituje siarczan amfetaminy[181][182].
Stworzono liczne metody rozdziału racematu na enancjomery[179]. Przykładowo racemiczną mieszaninę potraktować możnakwasem S, S-winowym, tworzącdiastereoizmeryczne sole, i otrzymać D-amfetaminę dzięki różnicom w krystalizacji[183]. Metoda taka,chiral resolution, pozostaje najekonomiczniejszym sposobem otrzymywania czystej optycznie amfetaminy na dużą skalę[184]. Dodatkowo opracowano kilka metod syntezy asymetrycznej. Przykładowo optycznie czysta R-1-fenyloetanoamina z fenyloacetonem daje chiralnązasadę Schiffa. W kluczowym etapie półprodukt redukuje się przez katalityczne uwodornienie, przenosząc chiralność na węgiel alfa względem grupy aminowej. Pęknięcie wiązania benzyloaminy na skutek hydrogenacji dostarcza optycznie czystej dekstramfetaminy[184].
Wiele alternatywnych dróg syntezy amfetaminy wprowadzono na bazie klasycznych reakcji chemii organicznej[179][180]. Przykład stanowialkilowanie metodą Friedela-Craftsachlorobenzenu przezchlorek allilu. Otrzymuje się wtedy (2-chloropropylo)benzen, który poddaje się następnie reakcji zamoniakiem, otrzymując racemat amfetaminy (metoda 2)[185]. Inny przykład zaprzęgareakcję Rittera (metoda 3).Allilobenzen reaguje zacetonitrylem w kwasie siarkowym, dając w efekcie organiczny siarczan, który potraktowany wodorotlenkiem sodu daje poprzez półprodukt acetamidowy amfetaminę[186][187]. Kolejny sposób zaczyna się od 3-oksomaślanu etylu, który poddaje się podwójnej alkilacjijodometanem, a następniechlorkiem benzylu, przekształcając go w kwas 3-fenylo-2-metylopropanowy. Ten ostatni można przekształcić w amfetaminę z użyciemprzegrupowania Hofmanna lubCurtiusa (metoda 4)[188].
Znaczna liczba dróg syntezy amfetaminy obejmuje redukcję grupy nitrowej,iminowej,oksymu bądź też innych grup funkcyjnych zawierających atomazotu[180]. Jeden z takich przykładów tokondensacja Knoevenagelabenzaldehydu znitroetanem prowadząca dofenylo-2-nitropropenu. Wiązanie podwójne i grupa nitrowa tego półproduktu jest następnie redukowana poprzez katalityczne uwodornienie bądź przezglinowodorek litu (metoda 5)[181][189]. Inna metoda obejmuje reakcję fenyloacetonu z amoniakiem z wytworzeniem iminy, która jest redukowana do aminy pierwszorzędowej wodorek z katalizatorempalladowym bądź glinowodorkiem litu (metoda 6)[181].
Amfetaminę często wykrywa się we krwi bądź w moczu w testach na obecność substancji u sportowców, pracowników, w diagnostyce zatruć i medycynie sądowej[14][190][191][192]. Techniki takie jakimmunoassay, najpowszechniejszy test wykrywający amfetaminę, mogą dawać reakcje krzyżowe z licznymi sympatykomimetykami[193]. Metody chromatograficzne specyficzne dla amfetaminy służą zapobieganiu wynikom fałszywie dodatnim[194]. Techniki rozdziału eneacjomerów mogą być użyte do pomocy w rozróżnieniu źródła substancji, czy chodzi o przepisaną amfetaminę, przepisany prolek (np.selegilinę), lek bez recepty zawierający L-amfetaminę (aktywny składnik niektórych dostępnych w USA bez recepty inhalatorów figuruje jakolevmetamfetamine, nazwa INN i USAN lewometamfetaminny[195][196], czy też o zdobyte bezprawnie podstawione amfetaminy[194][197][198]). Kilka leków dostępnych na receptę prowadzi do powstania amfetaminy jako metabolitu, a zaliczają się dońbenzetamina,famprofazon,fenproporeks,lisdeksamfetamina,mezokarb, metamfetamina,prenylamina iselegilina, a także inne[12][199][200]. Związki te mogą dawać dodatnie wyniki w testach na obecność amfetaminy[199][200]. Standardowe testy wykrywają amfetaminę jedynie przez około 24 godziny, choć wysoka dawka może dawać się wykryć przez 2 do 4 dni[193].
W przypadku metody opartej oassay wykazano w badaniu, żeenzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) dla amfetaminy i metamfetaminy może dawać więcej fałszywie dodatnich wyników niżliquid chromatography–tandem mass spectrometry[197]. MetodaGas chromatography–mass spectrometry (GC–MS) dla amfetaminy i metamfetaminy z chlorkiem (S)-(–)-trifluoroacetyloprolylu pozwala na wykrycie metamfetaminy w moczu[194]. GC–MS amfetaminy i metamfetaminy z chiralnym chlorkiem kwasowym Moshera pozwala wykryć D-amfetaminę i D-metamfetaminę w moczu[194]. Także ta ostatnia metoda może zostać użyta w przypadku próbek, które w innych testach dały wyniki dodatnie, aby rozróżnić odmienne źródła wykrytej substancji[194].
Amfetaminę zsyntetyzował po raz pierwszy w 1887 w Niemczech rumuński chemikLazăr Edeleanu[201][178][202][203]. Jej stymulacyjne działanie pozostawało nieznane aż do 1927, kiedy to niezależnie zsyntetyzował ją Gordon Alles, który doniósł o jej właściwościach sympatykomimetycznych[203]. Jej właściwości farmakologicznych nie wykorzystywano do 1934, kiedySmith, Kline and French zaczęło sprzedawać ją w inhalatorze pod nazwą handlowąBenzedrine jako dekongestant[16]. Siarczan benzedryny wprowadzono 3 lata później. Wszedł w skład środków szerokiej gamy zastosowań medycznych, w tym nanarkolepsję[16][204]. Podczas II wojny światowej amfetamina i metamfetamina były szeroko używane przez aliantów i nazistów jako stymulant i środek zwiększający osiągi[178][205][206]. Gdy poznano dodatkowe właściwości substancji, rządy zaczęły ściśle kontrolować sprzedaż amfetaminy[178]. Przykładowo na początku lat siedemdziesiątych XX wieku w USA amfetamina stała się substancją kontrolowaną grupy IIControlled Substances Act[207]. Wbrew ścisłej kontroli rządowej amfetaminy używali, legalnie lub nielegalnie, ludzie z różnych środowisk, w tym autorzy[208], muzycy[209], matematycy[210] i sportowcy[14].
Amfetaminę cały czas syntetyzuje się nielegalnie w ukrytych laboratoriach i sprzedaje na czarnym rynku, zwłaszcza w Europie[211]. W Unii Europejskiej 1,2 miliona młodych dorosłych nielegalnie użyło amfetaminy lub metamfetaminy w 2013[212]. W 2012 około 5,9 ton nielegalnej amfetaminy przechwycono w UE[212]. Cena rynkowa nielegalnej amfetaminy w UE wynosiła w tym czasie od 6 do 38€ za gram[212]. Poza Europą nielegalny rynek amfetaminy jest dużo mniejszy niż metamfetaminy czy MDMA[211].
Kilka dostępnych obecnie preparatów amfetaminy na receptę zawiera oba enancjomery, w tym Adderall, Dyanavel XR i Evekeo, z których ostatni jest racematem siarczanu amfetaminy[12][20][77]. Przepisuje się także czysty enancjomer i prolek dekstramfetaminę i lizdekstramfetaminę[21][222]. Lisdekstramfetamina jest strukturalnie odmienna od amfetaminy i pozostaje nieaktywna, aż zostanie zmetabolizowana do D-amfetaminy[222]. Wolna baza w postaci racemicznej była niegdyś dostępna jako Benzedrine, Psychedrine i Sympatedrine[12]. Lewoamfetamina była niegdyś sprzedawana jako Cydril[12]. Wiele obecnych specyfików to sole z powodu względnie dużej lotności wolnej zasady[12][21][34]. Jednak zawiesina doustna i tabletki rozkładające się w jamie ustnej (ODT) z wolną zasadą wprowadzono w 2015 i 2016[77][223][224]. Część współczesnych preparatów i ich generyków przedstawia poniższa tabela.
↑abcAmphetamine. [w:]PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information, 2015-04-11. [dostęp 2015-04-17].
↑abcdeAmphetamine. [w:]DrugBank [on-line]. University of Alberta, 8 February 2013. [dostęp 2013-10-13].
↑Shaun L.S.L.GreeneShaun L.S.L.,FergusF.KerrFergusF.,GeorgeG.BraitbergGeorgeG.,Review article: amphetamines and related drugs of abuse, „Emergency Medicine Australasia”, 20 (5), 2008, s. 391–402,DOI: 10.1111/j.1742-6723.2008.01114.x,PMID: 18973636.
↑abcdefghijMalenkaM.RCMalenkaM.,NestlerN.EJNestlerN.,HymanH.SEHymanH.,Chapter 13: Higher Cognitive Function and Behavioral Control, [w:]SydorS.A,BrownB.RY (red.),Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 318, 321,ISBN 978-0-07-148127-4.
↑abcdRasmussen N. Making the first anti-depressant: amphetamine in American medicine, 1929–1950. „J. Hist. Med. Allied Sci.”. 61 (3), s. 288–323, 2006.DOI:10.1093/jhmas/jrj039.PMID:16492800.
↑abcAdderall IR Prescribing Information. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. Teva Pharmaceuticals USA, Inc, 2015. s. 1–6. [dostęp 2016-05-18].
↑abcdeGrandy DK, Miller GM, Li JX. „TAARgeting Addiction”-The Alamo Bears Witness to Another Revolution: An Overview of the Plenary Symposium of the 2015 Behavior, Biology and Chemistry Conference. „Drug Alcohol Depend.”. 159, s. 9–16, 2016.DOI:10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014.PMID:26644139.
↑abMalenkaM.RCMalenkaM.,NestlerN.EJNestlerN.,HymanH.SEHymanH.,Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders, [w:]SydorS.A,BrownB.RY (red.),Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 368,ISBN 978-0-07-148127-4.
↑abKollins SH. A qualitative review of issues arising in the use of psycho-stimulant medications in patients with ADHD and co-morbid substance use disorders. „Curr. Med. Res. Opin.”. 24 (5), s. 1345–1357, 2008.DOI:10.1185/030079908X280707.PMID:18384709.
↑abStolerman IP: Encyclopedia of Psychopharmacology. Berlin, Germany; London, England: Springer, 2010, s. 78.ISBN 978-3-540-68698-9.
↑abcdAmphetamine. [w:]European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction [on-line]. [dostęp 2019-12-13].
↑abcdHagel JM, Krizevski R, Marsolais F, Lewinsohn E, Facchini PJ. Biosynthesis of amphetamine analogs in plants. „Trends Plant Sci.”. 17 (7), s. 404–412, 2012.DOI:10.1016/j.tplants.2012.03.004.PMID:22502775.
↑abCarvalho M, Carmo H, Costa VM, Capela JP, Pontes H, Remião F, Carvalho F, Bastos Mde L. Toxicity of amphetamines: an update. „Arch. Toxicol.”. 86 (8), s. 1167–1231, August 2012.DOI:10.1007/s00204-012-0815-5.PMID:22392347.
↑BermanB.SBermanB. i inni,Abuse of amphetamines and structural abnormalities in the brain, „Annals of the New York Academy of Sciences”, 1141, 2008, s. 195–220,DOI: 10.1196/annals.1441.031,PMID: 18991959,PMCID: PMC2769923.
↑abH.H.HartH.H. i inni,Meta-analysis of functional magnetic resonance imaging studies of inhibition and attention in attention-deficit/hyperactivity disorder: exploring task-specific, stimulant medication, and age effects, „JAMA Psychiatry”, 70 (2), 2013, s. 185–198,DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.277,PMID: 23247506.a?
↑abT.J.T.J.SpencerT.J.T.J. i inni,Effect of psychostimulants on brain structure and function in ADHD: a qualitative literature review of magnetic resonance imaging-based neuroimaging studies, „The Journal of Clinical Psychiatry”, 74 (9), 2013, s. 902–917,DOI: 10.4088/JCP.12r08287,PMID: 24107764,PMCID: PMC3801446.a?
↑abT.T.FrodlT.T.,N.N.SkokauskasN.N.,Meta-analysis of structural MRI studies in children and adults with attention deficit hyperactivity disorder indicates treatment effects, „Acta Psychiatrica Scandinavica”, 125 (2), 2012, s. 114–126,DOI: 10.1111/j.1600-0447.2011.01786.x,PMID: 22118249.
↑abcdMedications for ADHD. W: Millichap JG: Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician’s Guide to ADHD. Wyd. 2. New York, USA: Springer, 2010, s. 121–123, 125–127.ISBN 978-1-4419-1396-8.
↑abcdeL.E.L.E.ArnoldL.E.L.E. i inni,Effect of treatment modality on long-term outcomes in attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review, „PLoS ONE”, 10 (2), 2015, e0116407,DOI: 10.1371/journal.pone.0116407,PMID: 25714373,PMCID: PMC4340791.a? Figure 3: Treatment benefit by treatment type and outcome group.
↑abcdeYu-ShuY.S.HuangYu-ShuY.S.,Ming-HorngM.H.TsaiMing-HorngM.H.,Long-term outcomes with medications for attention-deficit hyperactivity disorder: current status of knowledge, „CNS drugs”, 25 (7), 2011, s. 539–554,DOI: 10.2165/11589380-000000000-00000,PMID: 21699268.
↑abcMalenkaM.RCMalenkaM.,NestlerN.EJNestlerN.,HymanH.SEHymanH.,Chapter 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine, and Orexin, [w:]SydorS.A,BrownB.RY (red.),Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2nd, New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 154–157,ISBN 978-0-07-148127-4.
↑J.J.ParkerJ.J. i inni,The long-term outcomes of interventions for the management of attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a systematic review of randomized controlled trials, „Psychol. Res. Behav. Manag.”, 6, 2013, s. 87–99,DOI: 10.2147/PRBM.S49114,PMID: 24082796,PMCID: PMC3785407.a?
↑Chapter 9: Medications for ADHD. W: Millichap JG: Attention Deficit Hyperactivity Disorder Handbook: A Physician’s Guide to ADHD. Wyd. 2. New York, USA: Springer, 2010, s. 111–113.ISBN 978-1-4419-1396-8.
↑Scholten RJ, Clarke M, Hetherington J. The Cochrane Collaboration. „Eur. J. Clin. Nutr.”. 59 Suppl 1, s. S147–S149; dyskusja S195–S196, 2005.DOI:10.1038/sj.ejcn.1602188.PMID:16052183.
↑abCastells X, Ramos-Quiroga JA, Bosch R, Nogueira M, Casas M. Amphetamines for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in adults. „Cochrane Database Syst. Rev.”, s. CD007813, 2011.DOI:10.1002/14651858.CD007813.pub2.PMID:21678370.
↑Punja S, Shamseer L, Hartling L, Urichuk L, Vandermeer B, Nikles J, Vohra S. Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 2, s. CD009996, 2016.DOI:10.1002/14651858.CD009996.pub2.PMID:26844979.
↑Pringsheim T, Steeves T. Pharmacological treatment for Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in children with comorbid tic disorders. „Cochrane Database Syst. Rev.”, s. CD007990, 2011.DOI:10.1002/14651858.CD007990.pub2.PMID:21491404.
↑abSpencer RC, Devilbiss DM, Berridge CW. The Cognition-Enhancing Effects of Psychostimulants Involve Direct Action in the Prefrontal Cortex. „Biol. Psychiatry”. 77 (11), s. 940–950, June 2015.DOI:10.1016/j.biopsych.2014.09.013.PMID:25499957.
↑Ilieva IP, Hook CJ, Farah MJ. Prescription Stimulants’ Effects on Healthy Inhibitory Control, Working Memory, and Episodic Memory: A Meta-analysis. „J. Cogn. Neurosci.”, s. 1–21, 2015.DOI:10.1162/jocn_a_00776.PMID:25591060.
↑K.S.K.S.BagotK.S.K.S.,Y.Y.KaminerY.Y.,Efficacy of stimulants for cognitive enhancement in non-attention deficit hyperactivity disorder youth: a systematic review, „Addiction”, 109 (4), 2014, s. 547–557,DOI: 10.1111/add.12460,PMID: 24749160,PMCID: PMC4471173.a?
↑Devous MD, Trivedi MH, Rush AJ. Regional cerebral blood flow response to oral amphetamine challenge in healthy volunteers. „J. Nucl. Med.”. 42 (4), s. 535–542, April 2001.PMID:11337538.
↑MalenkaM.RCMalenkaM.,NestlerN.EJNestlerN.,HymanH.SEHymanH.,Chapter 10: Neural and Neuroendocrine Control of the Internal Milieu, [w:]SydorS.A,BrownB.RY (red.),Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 266,ISBN 978-0-07-148127-4.
↑abcWood S, Sage JR, Shuman T, Anagnostaras SG. Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation. „Pharmacol. Rev.”. 66 (1), s. 193–221, January 2014.DOI:10.1124/pr.112.007054.PMID:24344115.
↑TeterT.CJTeterT. i inni,Illicit use of specific prescription stimulants among college students: prevalence, motives, and routes of administration, „Pharmacotherapy”, 26 (10), 2006, s. 1501–1510,DOI: 10.1592/phco.26.10.1501,PMID: 16999660,PMCID: PMC1794223.
↑L.L.L.L.WeyandtL.L.L.L. i inni,Pharmacological interventions for adolescents and adults with ADHD: stimulant and nonstimulant medications and misuse of prescription stimulants, „Psychol. Res. Behav. Manag.”, 7, 2014, s. 223–249,DOI: 10.2147/PRBM.S47013,PMID: 25228824,PMCID: PMC4164338.a?
↑Clemow DB, Walker DJ. The potential for misuse and abuse of medications in ADHD: a review. „Postgrad. Med.”. 126 (5), s. 64–81, 2014.DOI:10.3810/pgm.2014.09.2801.PMID:25295651.
↑J.R.J.R.DochertyJ.R.J.R.,Pharmacology of stimulants prohibited by the World Anti-Doping Agency (WADA), „Br. J. Pharmacol.”, 154 (3), 2008, s. 606–622,DOI: 10.1038/bjp.2008.124,PMID: 18500382,PMCID: PMC2439527.a?
↑abcdefParr JW. Attention-deficit hyperactivity disorder and the athlete: new advances and understanding. „Clin. Sports Med.”. 30 (3), s. 591–610, July 2011.DOI:10.1016/j.csm.2011.03.007.PMID:21658550.
↑abcdRoelands B, de Koning J, Foster C, Hettinga F, Meeusen R. Neurophysiological determinants of theoretical concepts and mechanisms involved in pacing. „Sports Med.”. 43 (5), s. 301–311, May 2013.DOI:10.1007/s40279-013-0030-4.PMID:23456493.
↑Rattray B, Argus C, Martin K, Northey J, Driller M. Is it time to turn our attention toward central mechanisms for post-exertional recovery strategies and performance?. „Front. Physiol.”. 6, s. 79, 2015.DOI:10.3389/fphys.2015.00079.PMID:25852568.PMCID:PMC4362407.
↑abDexedrine Prescribing Information. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. Amedra Pharmaceuticals LLC, 2013. [dostęp 2013-11-04].
↑Feinberg SS. Combining stimulants with monoamine oxidase inhibitors: a review of uses and one possible additional indication. „J. Clin. Psychiatry”. 65 (11), s. 1520–1524, 2004.DOI:10.4088/jcp.v65n1113.PMID:15554766.
↑Stewart JW, Deliyannides DA, McGrath PJ. How treatable is refractory depression?. „J. Affect. Disord.”. 167, s. 148–152, 2014.DOI:10.1016/j.jad.2014.05.047.PMID:24972362.
↑abcdB.B.VitielloB.B.,Understanding the risk of using medications for attention deficit hyperactivity disorder with respect to physical growth and cardiovascular function, „Child Adolesc. Psychiatr. Clin. N. Am.”, 17 (2), 2008, s. 459–474,DOI: 10.1016/j.chc.2007.11.010,PMID: 18295156,PMCID: PMC2408826.a?
↑Cooper WO, Habel LA, Sox CM, Chan KA, Arbogast PG, Cheetham TC, Murray KT, Quinn VP, Stein CM, Callahan ST, Fireman BH, Fish FA, Kirshner HS, O’Duffy A, Connell FA, Ray WA. ADHD drugs and serious cardiovascular events in children and young adults. „N. Engl. J. Med.”. 365 (20), s. 1896–1904, 2011.DOI:10.1056/NEJMoa1110212.PMID:22043968.
↑Habel LA, Cooper WO, Sox CM, Chan KA, Fireman BH, Arbogast PG, Cheetham TC, Quinn VP, Dublin S, Boudreau DM, Andrade SE, Pawloski PA, Raebel MA, Smith DH, Achacoso N, Uratsu C, Go AS, Sidney S, Nguyen-Huynh MN, Ray WA, Selby JV. ADHD medications and risk of serious cardiovascular events in young and middle-aged adults. „JAMA”. 306 (24), s. 2673–2683, 2011.DOI:10.1001/jama.2011.1830.PMID:22161946.PMCID:PMC3350308.
↑O’Connor PG: Amphetamines. [w:]Merck Manual for Health Care Professionals [on-line]. Merck, February 2012. [dostęp 2012-05-08].
↑Spiller HA, Hays HL, Aleguas A. Overdose of drugs for attention-deficit hyperactivity disorder: clinical presentation, mechanisms of toxicity, and management. „CNS Drugs”. 27 (7), s. 531–543, June 2013.DOI:10.1007/s40263-013-0084-8.PMID:23757186.
↑Collaborators,Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013, „The Lancet”, 385 (9963), 2015, s. 117–171,DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2,PMID: 25530442,PMCID: PMC4340604.
↑abcdEric J.E.J.NestlerEric J.E.J.,Cellular basis of memory for addiction, „Dialogues in Clinical Neuroscience”, 15 (4), 2013, s. 431–443,PMID: 24459410,PMCID: PMC3898681.
↑abcdefghiA.J.A.J.RobisonA.J.A.J.,E.J.E.J.NestlerE.J.E.J.,Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction, „Nat. Rev. Neurosci.”, 12 (11), 2011, s. 623–637,DOI: 10.1038/nrn3111,PMID: 21989194,PMCID: PMC3272277.a?
↑abcdeW.J.W.J.LynchW.J.W.J. i inni,Exercise as a novel treatment for drug addiction: a neurobiological and stage-dependent hypothesis, „Neuroscience and Biobehavioral Reviews”, 37 (8), 2013, s. 1622–1644,DOI: 10.1016/j.neubiorev.2013.06.011,PMID: 23806439,PMCID: PMC3788047.a?
↑abcdZhou Y, Zhao M, Zhou C, Li R. Sex differences in drug addiction and response to exercise intervention: From human to animal studies. „Front. Neuroendocrinol.”, 2015.DOI:10.1016/j.yfrne.2015.07.001.PMID:26182835.
↑abcdLinke SE, Ussher M. Exercise-based treatments for substance use disorders: evidence, theory, and practicality. „Am. J. Drug Alcohol Abuse”. 41 (1), s. 7–15, 2015.DOI:10.3109/00952990.2014.976708.PMID:25397661.
↑abcdM.E.M.E.CarrollM.E.M.E.,J.R.J.R.SmethellsJ.R.J.R.,Sex Differences in Behavioral Dyscontrol: Role in Drug Addiction and Novel Treatments, „Frontiers in Psychiatry”, 6, 2016, s. 175,DOI: 10.3389/fpsyt.2015.00175,PMID: 26903885,PMCID: PMC4745113.a?
↑abMalenkaM.RCMalenkaM.,NestlerN.EJNestlerN.,HymanH.SEHymanH.,Chapter 15: Reinforcement and Addictive Disorders, [w:]SydorS.A,BrownB.RY (red.),Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 386,ISBN 978-0-07-148127-4.
↑abPerez-Mana C, Castells X, Torrens M, Capella D, Farre M. Efficacy of psychostimulant drugs for amphetamine abuse or dependence. „Cochrane Database Syst. Rev.”. 9, s. CD009695, 2013.DOI:10.1002/14651858.CD009695.pub2.PMID:23996457.
↑Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neural mechanisms of addiction: the role of reward-related learning and memory. „Annu. Rev. Neurosci.”. 29, s. 565–598, July 2006.DOI:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009.PMID:16776597.
↑abK.K.BlumK.K. i inni,Sex, drugs, and rock ‘n’ roll: hypothesizing common mesolimbic activation as a function of reward gene polymorphisms, „J. Psychoactive Drugs”, 44 (1), 2012, s. 38–55,DOI: 10.1080/02791072.2012.662112,PMID: 22641964,PMCID: PMC4040958.a?
↑K.K.K.K.PitchersK.K.K.K. i inni,Natural and drug rewards act on common neural plasticity mechanisms with ΔFosB as a key mediator, „The Journal of Neuroscience”, 33 (8), 2013, s. 3434–3442,DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4881-12.2013,PMID: 23426671,PMCID: PMC3865508.a?
↑Beloate LN, Weems PW, Casey GR, Webb IC, Coolen LM. Nucleus accumbens NMDA receptor activation regulates amphetamine cross-sensitization and deltaFosB expression following sexual experience in male rats. „Neuropharmacology”. 101, s. 154–164, 2016.DOI:10.1016/j.neuropharm.2015.09.023.PMID:26391065.
↑Stoops WW, Rush CR. Combination pharmacotherapies for stimulant use disorder: a review of clinical findings and recommendations for future research. „Expert Rev Clin Pharmacol”. 7 (3), s. 363–374, 2014.DOI:10.1586/17512433.2014.909283.PMID:24716825.
↑abJing L, Li JX. Trace amine-associated receptor 1: A promising target for the treatment of psychostimulant addiction. „Eur. J. Pharmacol.”. 761, s. 345–352, 2015.DOI:10.1016/j.ejphar.2015.06.019.PMID:26092759.
↑abMalenkaM.RCMalenkaM.,NestlerN.EJNestlerN.,HymanH.SEHymanH.,Chapter 5: Excitatory and Inhibitory Amino Acids, [w:]SydorS.A,BrownB.RY (red.),Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 124–125,ISBN 978-0-07-148127-4.
↑Adderall IR Prescribing Information. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. Teva Pharmaceuticals USA, Inc, October 2015. [dostęp 2016-05-18].
↑Adderall XR Prescribing Information. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, December 2013. [dostęp 2013-12-30].
↑Advokat C. Update on amphetamine neurotoxicity and its relevance to the treatment of ADHD. „J. Atten. Disord.”. 11 (1), s. 8–16, 2007.DOI:10.1177/1087054706295605.PMID:17606768.
↑abcdJ.F.J.F.BowyerJ.F.J.F.,J.P.J.P.HanigJ.P.J.P.,Amphetamine- and methamphetamine-induced hyperthermia: Implications of the effects produced in brain vasculature and peripheral organs to forebrain neurotoxicity, „Temperature (Austin)”, 1 (3), 2014, s. 172–182,DOI: 10.4161/23328940.2014.982049,PMID: 27626044,PMCID: PMC5008711.a?
↑Amphetamine. [w:]Hazardous Substances Data Bank [on-line]. United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network. [dostęp 2014-02-26].
↑MalenkaM.RCMalenkaM.,NestlerN.EJNestlerN.,HymanH.SEHymanH.,Chapter 15: Reinforcement and addictive disorders, [w:]SydorS.A,BrownB.RY (red.),Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience, wyd. 2., New York, USA: McGraw-Hill Medical, 2009, s. 370,ISBN 978-0-07-148127-4.
↑Sulzer D, Zecca L. Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review. „Neurotox. Res.”. 1 (3), s. 181–195, February 2000.DOI:10.1007/BF03033289.PMID:12835101.
↑Miyazaki I, Asanuma M. Dopaminergic neuron-specific oxidative stress caused by dopamine itself. „Acta Med. Okayama”. 62 (3), s. 141–150, June 2008.PMID:18596830.
↑Hofmann FG: A Handbook on Drug and Alcohol Abuse: The Biomedical Aspects. Wyd. 2. New York, USA: Oxford University Press, 1983, s. 329.ISBN 978-0-19-503057-0.
↑abS.K.S.K.KruegerS.K.S.K.,D.E.D.E.WilliamsD.E.D.E.,Mammalian flavin-containing monooxygenases: structure/function, genetic polymorphisms and role in drug metabolism, „Pharmacology & Therapeutics”, 106 (3), 2005, s. 357–387,DOI: 10.1016/j.pharmthera.2005.01.001,PMID: 15922018,PMCID: PMC1828602.a?
↑Krause J. SPECT and PET of the dopamine transporter in attention-deficit/hyperactivity disorder. „Expert Rev. Neurother.”. 8 (4), s. 611–625, 2008.DOI:10.1586/14737175.8.4.611.PMID:18416663.
↑abScholze P, Nørregaard L, Singer EA, Freissmuth M, Gether U, Sitte HH. The role of zinc ions in reverse transport mediated by monoamine transporters. „J. Biol. Chem.”. 277 (24), s. 21505–21513, 2002.DOI:10.1074/jbc.M112265200.PMID:11940571.
↑Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M. Biomarkers and attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analyses. „J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry”. 51 (10), s. 1003–1019.e20, 2012.DOI:10.1016/j.jaac.2012.08.015.PMID:23021477.
↑abMaguire JJ, Davenport AP: TA1 receptor. [w:]IUPHAR database [on-line]. International Union of Basic and Clinical Pharmacology, 2014-12-02. [dostęp 2014-12-08].
↑abcdeS.M.S.M.UnderhillS.M.S.M. i inni,Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons, „Neuron”, 83 (2), 2014, s. 404–416,DOI: 10.1016/j.neuron.2014.05.043,PMID: 25033183,PMCID: PMC4159050.a?
↑Rytting E, Audus KL. Novel organic cation transporter 2-mediated carnitine uptake in placental choriocarcinoma (BeWo) cells. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 312 (1), s. 192–198, January 2005.DOI:10.1124/jpet.104.072363.PMID:15316089.
↑Inazu M, Takeda H, Matsumiya T. The role of glial monoamine transporters in the central nervous system. „Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi”. 23 (4), s. 171–178, 2003.PMID:13677912. (jap.).
↑abcVicentic A, Jones DC. The CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript) system in appetite and drug addiction. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 320 (2), s. 499–506, February 2007.DOI:10.1124/jpet.105.091512.PMID:16840648.
↑abcAmphetamine. [w:]PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-10-13].
↑Zhang M, Han L, Xu Y. Roles of cocaine- and amphetamine-regulated transcript in the central nervous system. „Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.”. 39 (6), s. 586–592, June 2012.DOI:10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x.PMID:22077697.
↑abG.G.RoggeG.G. i inni,CART peptides: regulators of body weight, reward and other functions, „Nat. Rev. Neurosci.”, 9 (10), 2008, s. 747–758,DOI: 10.1038/nrn2493,PMID: 18802445,PMCID: PMC4418456.a?
↑Y.Y.LinY.Y.,R.A.R.A.HallR.A.R.A.,M.J.M.J.KuharM.J.M.J.,CART peptide stimulation of G protein-mediated signaling in differentiated PC12 cells: identification of PACAP 6–38 as a CART receptor antagonist, „Neuropeptides”, 45 (5), 2011, s. 351–358,DOI: 10.1016/j.npep.2011.07.006,PMID: 21855138,PMCID: PMC3170513.a?
↑abcAmphetamine. [w:]T3DB [on-line]. University of Alberta. [dostęp 2015-02-24].
↑abToll L, Berzetei-Gurske IP, Polgar WE, Brandt SR, Adapa ID, Rodriguez L, Schwartz RW, Haggart D, O’Brien A, White A, Kennedy JM, Craymer K, Farrington L, Auh JS. Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications. „NIDA Res. Monogr.”. 178, s. 440–466, 1998.PMID:9686407.
↑abS.J.S.J.FinnemaS.J.S.J. i inni,Application of cross-species PET imaging to assess neurotransmitter release in brain, „Psychopharmacology (Berl.)”, 232 (21–22), 2015, s. 4129–4157,DOI: 10.1007/s00213-015-3938-6,PMID: 25921033,PMCID: PMC4600473.a?
↑abG.E.G.E.LosethG.E.G.E.,D.M.D.M.EllingsenD.M.D.M.,S.S.LeknesS.S.,State-dependent μ-opioid modulation of social motivation, „Front. Behav. Neurosci.”, 8, 2014, s. 1–15,DOI: 10.3389/fnbeh.2014.00430,PMID: 25565999,PMCID: PMC4264475.a?
↑abColasanti A, Searle GE, Long CJ, Hill SP, Reiley RR, Quelch D, Erritzoe D, Tziortzi AC, Reed LJ, Lingford-Hughes AR, Waldman AD, Schruers KR, Matthews PM, Gunn RN, Nutt DJ, Rabiner EA. Endogenous opioid release in the human brain reward system induced by acute amphetamine administration. „Biol. Psychiatry”. 72 (5), s. 371–377, 2012.DOI:10.1016/j.biopsych.2012.01.027.PMID:22386378.
↑abcOswald LM, Wong DF, McCaul M, Zhou Y, Kuwabara H, Choi L, Brasic J, Wand GS. Relationships among ventral striatal dopamine release, cortisol secretion, and subjective responses to amphetamine. „Neuropsychopharmacology”. 30 (4), s. 821–832, 2005.DOI:10.1038/sj.npp.1300667.PMID:15702139.
↑abA.H.A.H.LewinA.H.A.H.,G.M.G.M.MillerG.M.G.M.,B.B.GilmourB.B.,Trace amine-associated receptor 1 is a stereoselective binding site for compounds in the amphetamine class, „Bioorganic & Medicinal Chemistry”, 19 (23), 2011, s. 7044–7048,DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.007,PMID: 22037049,PMCID: PMC3236098.a?
↑abJ.J.J.J.MaguireJ.J.J.J. i inni,International Union of Pharmacology. LXXII. Recommendations for trace amine receptor nomenclature, „Pharmacological Reviews”, 61 (1), 2009, s. 1–8,DOI: 10.1124/pr.109.001107,PMID: 19325074,PMCID: PMC2830119.a?
↑R.A.R.A.VaughanR.A.R.A.,J.D.J.D.FosterJ.D.J.D.,Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states, „Trends Pharmacol. Sci.”, 34 (9), 2013, s. 489–496,DOI: 10.1016/j.tips.2013.07.005,PMID: 23968642,PMCID: PMC3831354.a?
↑Dextroamphetamine, [w:] DrugBank [online], University of Alberta, 8 lutego 2013 [dostęp 2013-11-05].
↑Amphetamine. [w:]DrugBank [on-line]. University of Alberta, 2013-02-08. [dostęp 2013-11-05].
↑abcdAmphetamine. [w:]Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-10-12].
↑abAmphetamine. [w:]United States National Library of Medicine – Toxicology Data Network [on-line]. Hazardous Substances Data Bank. [dostęp 2014-01-05].
↑abcVyvanse Prescribing Information. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. Shire US Inc, January 2015. s. 12–16. [dostęp 2015-02-24].
↑Horwitz D, Alexander RW, Lovenberg W, Keiser HR. Human serum dopamine-β-hydroxylase. Relationship to hypertension and sympathetic activity. „Circ. Res.”. 32 (5), s. 594–599, 1973.DOI:10.1161/01.RES.32.5.594.PMID:4713201.
↑Cashman JR, Xiong YN, Xu L, Janowsky A. N-oxygenation of amphetamine and methamphetamine by the human flavin-containing monooxygenase (form 3): role in bioactivation and detoxication. „J. Pharmacol. Exp. Ther.”. 288 (3), s. 1251–1260, 1999.PMID:10027866.
↑abcSantagati NA, Ferrara G, Marrazzo A, Ronsisvalle G. Simultaneous determination of amphetamine and one of its metabolites by HPLC with electrochemical detection. „J. Pharm. Biomed. Anal.”. 30 (2), s. 247–255, September 2002.DOI:10.1016/S0731-7085(02)00330-8.PMID:12191709.
↑abbutyrate-CoA ligase. [w:]BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig. [dostęp 2014-05-07].
↑abglycine N-acyltransferase. [w:]BRENDA [on-line]. Technische Universität Braunschweig. [dostęp 2014-05-07].
↑p-Hydroxyamphetamine. [w:]PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-10-15].
↑p-Hydroxynorephedrine. [w:]PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-10-15].
↑Phenylpropanolamine. [w:]PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-10-15].
↑abcdeLindemann L, Hoener MC. A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. „Trends Pharmacol. Sci.”. 26 (5), s. 274–281, May 2005.DOI:10.1016/j.tips.2005.03.007.PMID:15860375.
↑Amphetamine. [w:]PubChem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-10-13].
↑Amphetamine Hydrochloride. [w:]Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-11-08].
↑Amphetamine Phosphate. [w:]Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2013-11-08].
↑Brussee J, Jansen AC. A highly stereoselective synthesis of s(–)-[1,1'-binaphthalene]-2,2'-diol. „Tetrahedron Lett.”. 24 (31), s. 3261–3262, 1983.DOI:10.1016/S0040-4039(00)88151-4.
↑Lillsunde P, Korte T. Determination of ring- and N-substituted amphetamines as heptafluorobutyryl derivatives. „Forensic Sci. Int.”. 49 (2), s. 205–213, 1991.DOI:10.1016/0379-0738(91)90081-s.PMID:1855720.
↑abcAllen A, Cantrell TS. Synthetic reductions in clandestine amphetamine and methamphetamine laboratories: A review. „Forensic Science International”. 42 (3), s. 183–199, 1989.DOI:10.1016/0379-0738(89)90086-8.
↑abGray DL: Approved Treatments for Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Amphetamine (Adderall), Methylphenidate (Ritalin), and Atomoxetine (Straterra). W: Johnson DS, Li JJ: The Art of Drug Synthesis. New York, USA: Wiley-Interscience, 2007, s. 247.ISBN 978-0-471-75215-8.
↑Patrick TM, McBee ET, Hass HB. Synthesis of arylpropylamines; from allyl chloride. „J. Am. Chem. Soc.”. 68, s. 1009–1011, 1946.DOI:10.1021/ja01210a032.PMID:20985610.
↑Ritter JJ, Kalish J. A new reaction of nitriles; synthesis of t-carbinamines. „J. Am. Chem. Soc.”. 70 (12), s. 4048–4050, 1948.DOI:10.1021/ja01192a023.PMID:18105933.
↑Collins M, Salouros H, Cawley AT, Robertson J, Heagney AC, Arenas-Queralt A. δ13C and δ2H isotope ratios in amphetamine synthesized from benzaldehyde and nitroethane. „Rapid Commun. Mass Spectrom.”. 24 (11), s. 1653–1658, June 2010.DOI:10.1002/rcm.4563.PMID:20486262.
↑Kraemer T, Maurer HH. Determination of amphetamine, methamphetamine and amphetamine-derived designer drugs or medicaments in blood and urine. „J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl.”. 713 (1), s. 163–187, August 1998.DOI:10.1016/S0378-4347(97)00515-X.PMID:9700558.
↑Kraemer T, Paul LD. Bioanalytical procedures for determination of drugs of abuse in blood. „Anal. Bioanal. Chem.”. 388 (7), s. 1415–1435, August 2007.DOI:10.1007/s00216-007-1271-6.PMID:17468860.
↑Goldberger BA, Cone EJ. Confirmatory tests for drugs in the workplace by gas chromatography-mass spectrometry. „J. Chromatogr. A.”. 674 (1–2), s. 73–86, 1994.DOI:10.1016/0021-9673(94)85218-9.PMID:8075776.
↑abClinical Drug Testing in Primary Care. [w:]Substance Abuse and Mental Health Services Administration [on-line]. United States Department of Health and Human Services, 2012. [dostęp 2013-10-31].
↑abcdePaul BD, Jemionek J, Lesser D, Jacobs A, Searles DA. Enantiomeric separation and quantitation of (±)-amphetamine (±)-methamphetamine (±)-MDA (±)-MDMA, and (±)-MDEA in urine specimens by GC-EI-MS after derivatization with (R)-(–)- or (S)-(+)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride (MTPA). „J. Anal. Toxicol.”. 28 (6), s. 449–455, September 2004.DOI:10.1093/jat/28.6.449.PMID:15516295.
↑Levomethamphetamine. [w:]Pubchem Compound [on-line]. United States National Library of Medicine – National Center for Biotechnology Information. [dostęp 2014-01-02].
↑abVerstraete AG, Heyden FV. Comparison of the sensitivity and specificity of six immunoassays for the detection of amphetamines in urine. „J. Anal. Toxicol.”. 29 (5), s. 359–364, 2005.DOI:10.1093/jat/29.5.359.PMID:16105261.
↑Baselt RC: Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man. Wyd. 9th. Seal Beach, USA: Biomedical Publications, 2011, s. 85–88.ISBN 978-0-9626523-8-7.
↑abMusshoff F. Illegal or legitimate use? Precursor compounds to amphetamine and methamphetamine. „Drug Metab. Rev.”. 32 (1), s. 15–44, February 2000.DOI:10.1081/DMR-100100562.PMID:10711406.
↑abCody JT. Precursor medications as a source of methamphetamine and/or amphetamine positive drug testing results. „J. Occup. Environ. Med.”. 44 (5), s. 435–450, May 2002.DOI:10.1097/00043764-200205000-00012.PMID:12024689.
↑DavidD.SulzerDavidD. i inni,Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review, „Progress in Neurobiology”, 75 (6), 2005, s. 406–433,DOI: 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003,PMID: 15955613.
↑abSulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A. Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review. „Prog. Neurobiol.”. 75 (6), s. 406–433, 2005.DOI:10.1016/j.pneurobio.2005.04.003.PMID:15955613.
↑Rasmussen N. Medical science and the military: the Allies’ use of amphetamine during World War II. „J. Interdiscip. Hist.”. 42 (2), s. 205–233, August 2011.DOI:10.1162/JINH_a_00212.PMID:22073434.
↑Defalque RJ, Wright AJ. Methamphetamine for Hitler’s Germany: 1937 to 1945. „Bull. Anesth. Hist.”. 29 (2), s. 21–24, 32, April 2011.DOI:10.1016/s1522-8649(11)50016-2.PMID:22849208.
↑Class A, B and C drugs. [w:]Home Office, Government of the United Kingdom [on-line]. [dostęp 2007-07-23]. [zarchiwizowane ztego adresu (4 August 2007)].
↑abcLisdexamfetamine. [w:]Drugbank [on-line]. University of Alberta, 2013-02-08. [dostęp 2013-10-13].
↑abDyanavel XR. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 2016-01-01].
↑abAdzenys XR Prescribing Information. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. Neos Therapeutics, Inc, January 2016. s. 15. [dostęp 2016-03-07].
↑Adzenys XR. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 2016-03-07].
↑Evekeo. [w:]United States Food and Drug Administration [on-line]. [dostęp 2015-08-11].
