Zamek Alessandria został wzniesiony w 1168 na miejscu poprzednio istniejącej osady, jakowarowniaLigi Lombardzkiej, broniącej tradycyjnych wartościrepublik miejskich północnych Włoch przed zakusamiCesarstwaFryderyka Barbarossy. Alessandria stanęła na terytoriumMonferrato, wiernego sprzymierzeńca cesarza, nazwę zaś przyjęła od imienia cesarskiego przeciwnika,papieżaAleksandra III. Na przełomie lat 1174/1175 została poddana surowemu egzaminowi przez wojska Fryderyka, ale przetrzymała oblężenie w dobrej formie. Legenda mówi, że Alessandrię ocalił wówczas bystry wieśniak, Gagliaudo: nakarmił swą krowę resztkami zboża znajdującymi się w oblężonym mieście, po czym wyprowadził ją za mury, gdzie zaraz został schwytany przez cesarskich. Krowa została zabita, ale gdy podczas patroszenia otwarto jej żołądek i zobaczono jego zawartość, Gagliaudo został zapytany dlaczego karmił krowę drogocennym zbożem. Wieśniak odpowiedział, że był do tego zmuszony, bo w mieście ziarna jest tyle, że magazyny pękają w szwach. Cesarz, gdy mu o tym doniesiono, nie chcąc ryzykować zbyt długiego oblężenia, nakazał odwrót spod murów Alessandrii (rzeczywistym powodem odstąpienia była przypuszczalniemalaria). Posąg Gagliaudo znajduje się koło katedry. Alessandria miała uzyskać w 1198 status wolnej gminy, ale stało się to zarzewiem regionalnego konfliktu z sąsiednimi gminami, szczególnie zAsti.
Za męstwo wykazane wczerwcu 1799 w okolicach Alessandrii w starciu armii rosyjskiej pod wodzą feldmarszałkaSuworowa z Francuzami młody książęFranciszek Ksawery Drucki Lubecki został mianowany kawaleremOrderu Świętej Anny 3 klasy. Po wygranej w 1800 przezNapoleonabitwie pod Marengo, została włączona w graniceFrancji jako stolica departamentu. W tym okresie, na północ od miasta wzniesiono spory fort z imponującymi budynkami koszarowymi, które dotychczas (2006) wykorzystywane są przez siły zbrojne. Pozostałości drugiego fortu, na południe od miasta, przecięła w XX wieku nitkaautostrady. Po 1814 Alessandria stała się ponownie terytoriumSabaudii jako częśćKrólestwa Sardynii.
PodczasRisorgimento Alessandria stanowiła centrum działanialiberałów. Alessandria była pierwszą ze stolic włoskich prowincji zarządzanych przezsocjalistów: zegarmistrz Paolo Sacco został wybrany na burmistrza miasta (sindaco) 25 lipca 1899.
Alessandria posiadała znaczenie militarne podczasII wojny światowej i była celem intensywnych bombardowańaliantów; najpoważniejszymi z nich były rajdy 30 kwietnia 1944 (238 zabitych i setki rannych) oraz 5 kwietnia 1945 (160 zabitych, w tym 60 dzieci zochronki przy Via Gagliaudo). Pod koniec tego samego miesiąca miasto zostało wyzwolone spod okupacjiniemieckiej (1943-1945) przezruch oporu i żołnierzyBrazylijskiego Korpusu Ekspedycyjnego.
