WO2025037595A1 - Absorption-promoting granulated material, method for producing same, pharmaceutical composition, and combined preparation - Google Patents

Abstract

Provided are a granulated material and others which can provide novel application methods for absorption promoters.　This absorption-promoting granulated material includes a core particle A that contains an absorption promoter and a coating particle layer A that coats the core particle.

Description

Translated fromJapanese

吸収促進造粒物およびその製造方法、医薬組成物、並びに組み合わせ剤Absorption enhancing granules and their manufacturing method, pharmaceutical composition, and combination drug

　本発明は、吸収促進造粒物およびその製造方法、医薬組成物、並びに組み合わせ剤等に関する。The present invention relates to an absorption-enhancing granule and its manufacturing method, a pharmaceutical composition, and a combination drug, etc.

　医薬品の投与経路は多岐にわたっており、投与経路としては、例えば、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、皮膚投与、経肺投与、経腸投与等が挙げられる。このうち、経口投与は、安全かつ簡便に医薬品を投与できることから、最も多く用いられている。There are many different routes of administration for pharmaceuticals, including oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intradermal, cutaneous, pulmonary, and enteral administration. Of these, oral administration is the most commonly used route, as it is safe and easy to administer pharmaceuticals.

　しかしながら、経口投与の場合、医薬品の薬効成分は、通常、口腔、食道、および胃を経由して小腸で吸収されることが多いため、例えば、小腸における膜透過の制限等により、適用できる薬効成分が制限される傾向にあった。However, when administered orally, the active ingredients of pharmaceuticals are usually absorbed in the small intestine via the oral cavity, esophagus, and stomach, so there has been a tendency for applicable active ingredients to be limited, for example, due to limitations in membrane permeability in the small intestine.

　このような経口投与の適用が制限される薬効成分に対して、近年、小腸等での薬効成分の吸収を可能とするために、吸収促進剤を利用する技術が注目されている。In recent years, for medicinal ingredients that have limitations in terms of their oral administration, technology that utilizes absorption enhancers to enable absorption of medicinal ingredients in the small intestine, etc., has been attracting attention.

　例えば、特許文献１には、経口投与による医薬として使用するためのＧＬＰ－１ペプチドおよびエンハンサーを含む固体組成物に係る発明が記載されている。特許文献１には、エンハンサー（吸収促進剤）が、ＧＬＰ－１ペプチドのバイオアベイラビリティを増加させる化合物であること、吸収促進剤の具体例として、カプリン酸ナトリウム、ＳＮＡＣが挙げられることが記載されている。なお、特許文献１の実施例では、ＧＬＰ－１ペプチド、エンハンサー（吸収促進剤）、および添加剤を混合し、ローラー圧密化することにより、錠剤組成物を調製したことが記載されている。For example,Patent Document 1 describes an invention relating to a solid composition containing a GLP-1 peptide and an enhancer for use as a medicine for oral administration.Patent Document 1 describes that the enhancer (absorption enhancer) is a compound that increases the bioavailability of the GLP-1 peptide, and specific examples of absorption enhancers include sodium caprate and SNAC. In addition, an example ofPatent Document 1 describes that a tablet composition was prepared by mixing the GLP-1 peptide, the enhancer (absorption enhancer), and an additive, and roller compacting the mixture.

特表２０１６－５１９１２８号公報Special Publication No. 2016-519128

　特許文献１に記載の技術によれば、薬効成分および吸収促進剤が添加剤（賦形剤等）とともに一緒に混合される。このような場合、例えば、薬効成分および吸収促進剤が製剤内で相互作用することにより製剤の安定性が低下する可能性がある。また、２つの成分を一緒に包含させる必要があるため適用できる製剤技術に制限が生じる可能性がある。さらに、２つの成分の配合比率を最適化しようとすると、含有比率の異なる製剤を準備しなければならない手間を要することがある。そこで、本発明は、吸収促進剤の新たな適用方法を提供する。According to the technology described inPatent Document 1, the medicinal ingredient and the absorption enhancer are mixed together with additives (such as excipients). In such cases, for example, the medicinal ingredient and the absorption enhancer may interact with each other within the formulation, reducing the stability of the formulation. In addition, the need to incorporate the two ingredients together may limit the formulation technology that can be applied. Furthermore, when trying to optimize the blending ratio of the two ingredients, it can be time-consuming to have to prepare formulations with different content ratios. Therefore, the present invention provides a new method for applying an absorption enhancer.

　本発明は、例えば、以下の態様を含む。The present invention includes, for example, the following aspects:

　［１－１］吸収促進剤を含む核粒子Ａおよび前記核粒子Ａを被覆する被覆粒子層Ａを含む、吸収促進造粒物。
　［１－２］薬効成分を含まない、上記［１－１］に記載の吸収促進造粒物。
　［１－３］前記核粒子Ａが、増粘剤をさらに含む、上記［１－１］または［１－２］に記載の吸収促進造粒物。
　［１－４］前記核粒子Ａが、疎水性増粘剤をさらに含む、上記［１－１］～［１－３］のいずれかに記載の吸収促進造粒物。
　［１－５］前記増粘剤が、カラギーナン、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリン、寒天、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、およびアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［１－３］または［１－４］に記載の吸収促進造粒物。
　［１－６］前記被覆粒子層Ａが、ベントナイト、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、およびタルクからなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［１－１］～［１－５］のいずれかに記載の吸収促進造粒物。
　［１－７］前記核粒子Ａが、腸溶性高分子をさらに含む、上記［１－１］～［１－６］のいずれかに記載の吸収促進造粒物。
　［１－８］上記［１－１］～［１－７］のいずれかに記載の吸収促進造粒物と、
　薬効成分を含む、第１の造粒物と、
を含む、医薬組成物。
　［１－９］前記第１の造粒物が、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物である、上記［１－８］に記載の医薬組成物。
　［１－１０］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［１－９］に記載の医薬組成物。
　［１－１１］前記薬効成分が、高分子成分である、上記［１－８］～［１－１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１－１２］吸収促進剤を含む、第２の造粒物と、
　薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物と、
を含む、医薬組成物。
　［１－１３］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［１－１２］に記載の医薬組成物。
　［１－１４］前記吸収促進剤が、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン、キトサン、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ－アシルアミノ酸、Ｎ－アシルタウリン、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、サリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリプトファン、アルギニン、および炭素数８～３０の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［１－１２］に記載の医薬組成物。
　［１－１５］前記薬効成分が、高分子成分である、上記［１－１２］～［１－１４］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１－１６］上記［１－１］～［１－７］のいずれかに記載の吸収促進造粒物と、
　薬効成分を含む、第１の造粒物と、
を含む、組み合わせ剤。
　［１－１７］前記第１の造粒物が、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物である、上記［１－１６］に記載の組み合わせ剤。
　［１－１８］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［１－１７］に記載の組み合わせ剤。
　［１－１９］前記第１の造粒物が、前記吸収促進造粒物と同時投与される、上記［１－１６］～［１－１８］のいずれかに記載の組み合わせ剤。
　［１－２０］吸収促進剤を含む、第２の造粒物と、
　薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物と、
を含む、組み合わせ剤。
　［１－２１］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［１－２０］に記載の組み合わせ剤。
　［１－２２］前記吸収促進剤が、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン、キトサン、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ－アシルアミノ酸、Ｎ－アシルタウリン、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、サリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリプトファン、アルギニン、および炭素数８～３０の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［１－２０］または［１－２１］に記載の組み合わせ剤。
　［１－２３］前記薬効成分含有造粒物が、前記第２の造粒物と同時投与される、上記［１－２０］～［１－２２］のいずれかに記載の組み合わせ剤。
　［１－２４］吸収促進剤を含む造粒溶液の液滴を、被覆粒子が流動する流動床に投入して、液滴の表面に前記被覆粒子を付着させて造粒する造粒工程を含む、上記［１－１］～［１－７］のいずれかに記載の吸収促進造粒物の製造方法。
　［２－１］吸収促進剤を含む、第２の造粒物と、
　薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物と、
を含む、医薬組成物。
　［２－２］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［２－１］に記載の医薬組成物。
　［２－３］前記吸収促進剤が、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン、キトサン、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ－アシルアミノ酸、Ｎ－アシルタウリン、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、サリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリプトファン、アルギニン、および炭素数８～３０の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［２－１］または［２－２］に記載の医薬組成物。
　［２－４］前記薬効成分が、高分子成分である、上記［２－１］～［２－３］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［２－５］吸収促進剤を含む、第２の造粒物と、
　薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物と、
を含む、組み合わせ剤。
　［２－６］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［２－５］に記載の組み合わせ剤。
　［２－７］前記吸収促進剤が、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン、キトサン、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ－アシルアミノ酸、Ｎ－アシルタウリン、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、サリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリプトファン、アルギニン、および炭素数８～３０の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［２－５］または［２－６］に記載の組み合わせ剤。
　［２－８］前記薬効成分含有造粒物が、前記第２の造粒物と同時投与される、上記［２－５］～［２－７］のいずれかに記載の組み合わせ剤。
　［２－９］吸収促進剤を含む核粒子Ａおよび前記核粒子Ａを被覆する被覆粒子層Ａを含む、吸収促進造粒物。
　［２－１０］薬効成分を含まない、上記［２－９］に記載の吸収促進造粒物。
　［２－１１］前記核粒子Ａが、増粘剤をさらに含む、上記［２－９］または［２－１０］に記載の吸収促進造粒物。
　［２－１２］前記核粒子Ａが、疎水性増粘剤をさらに含む、上記［２－９］～［２－１１］のいずれかに記載の吸収促進造粒物。
　［２－１３］前記増粘剤が、カラギーナン、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリン、寒天、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、およびアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［２－１１］または［２－１２］に記載の吸収促進造粒物。
　［２－１４］前記被覆粒子層Ａが、ベントナイト、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、およびタルクからなる群から選択される少なくとも１つを含む、上記［２－９］～［２－１３］のいずれかに記載の吸収促進造粒物。
　［２－１５］前記核粒子Ａが、腸溶性高分子をさらに含む、上記［２－９］～［２－１４］のいずれかに記載の吸収促進造粒物。
　［２－１６］上記［２－９］～［２－１５］のいずれかに記載の吸収促進造粒物と、
　薬効成分を含む、第１の造粒物と、
を含む、医薬組成物。
　［２－１７］前記第１の造粒物が、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物である、上記［２－１６］に記載の医薬組成物。
　［２－１８］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［２－１７］に記載の医薬組成物。
　［２－１９］前記薬効成分が、高分子成分である、上記［２－１６］～［２－１８］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［２－２０］上記［２－９］～［２－１５］のいずれかに記載の吸収促進造粒物と、
　薬効成分を含む、第１の造粒物と、
を含む、組み合わせ剤。
　［２－２１］前記第１の造粒物が、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物である、上記［２－２０］に記載の組み合わせ剤。
　［２－２２］前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、上記［２－２１］に記載の組み合わせ剤。
　［２－２３］前記第１の造粒物が、前記吸収促進造粒物と同時投与される、上記［２－２０］～［２－２２］のいずれかに記載の組み合わせ剤。
　［２－２４］吸収促進剤を含む造粒溶液の液滴を、被覆粒子が流動する流動床に投入して、液滴の表面に前記被覆粒子を付着させて造粒する造粒工程を含む、上記［２－９］～［２－１５］のいずれかに記載の吸収促進造粒物の製造方法。[1-1] An absorption-enhancing granule comprising a core particle A containing an absorption enhancer and a coated particle layer A coating the core particle A.
[1-2] The absorption-enhancing granule according to the above [1-1], which does not contain any medicinal ingredient.
[1-3] The absorption-enhancing granule according to the above [1-1] or [1-2], wherein the core particle A further contains a thickener.
[1-4] The absorption-enhancing granule according to any one of the above [1-1] to [1-3], wherein the core particle A further contains a hydrophobic thickener.
[1-5] The absorption-promoting granule according to [1-3] or [1-4] above, wherein the thickener comprises at least one selected from the group consisting of carrageenan, gelatin, glycerin monostearate, agar, polyethylene glycol, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, aminoalkylmethacrylate copolymer, and ammonioalkylmethacrylate copolymer.
[1-6] The absorption-enhancing granule according to any one of the above [1-1] to [1-5], wherein the coated particle layer A contains at least one selected from the group consisting of bentonite, ethyl cellulose, corn starch, rice starch, wheat starch, potato starch, calcium stearate, magnesium carbonate, low-substituted sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, anhydrous silicic acid, magnesium silicate, diatomaceous earth, zeolite, silicon dioxide, powdered agar, croscarmellose sodium, crospovidone, and talc.
[1-7] The absorption-enhancing granule according to any one of the above [1-1] to [1-6], wherein the core particle A further contains an enteric polymer.
[1-8] An absorption-enhancing granule according to any one of [1-1] to [1-7] above,
A first granulation material containing an active ingredient;
13. A pharmaceutical composition comprising:
[1-9] The pharmaceutical composition according to the above-mentioned [1-8], wherein the first granule is a medicinal ingredient-containing granule comprising a core particle B containing a medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B.
[1-10] The pharmaceutical composition according to the above [1-9], wherein the medicinal ingredient-containing granule does not contain an absorption enhancer.
[1-11] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1-8] to [1-10], wherein the medicinal ingredient is a polymer ingredient.
[1-12] A second granule containing an absorption enhancer;
A medicinal ingredient-containing granulated product comprising a core particle B containing a medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B;
13. A pharmaceutical composition comprising:
[1-13] The pharmaceutical composition according to the above [1-12], wherein the medicinal ingredient-containing granule does not contain an absorption enhancer.
[1-14] The pharmaceutical composition according to the above [1-12], wherein the absorption enhancer comprises at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, cell membrane permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, polyoxyethylene alkyl ethers, sodium lauryl sulfate, saponin, chitosan, cyclodextrin, alkyl saccharides, sucrose fatty acid esters, N-acyl amino acids, N-acyltaurine, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium salicylate, sodium laurate, tryptophan, arginine, and fatty acids having 8 to 30 carbon atoms.
[1-15] The pharmaceutical composition according to any one of the above [1-12] to [1-14], wherein the medicinal ingredient is a polymer ingredient.
[1-16] An absorption-enhancing granule according to any one of [1-1] to [1-7] above,
A first granulation material containing an active ingredient;
A combination comprising:
[1-17] The combination according to the above-mentioned [1-16], wherein the first granule is a medicinal ingredient-containing granule comprising a core particle B containing an active ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B.
[1-18] The combination according to the above [1-17], wherein the medicinal ingredient-containing granules do not contain an absorption enhancer.
[1-19] The combination agent according to any one of the above-mentioned [1-16] to [1-18], wherein the first granule is administered simultaneously with the absorption-enhancing granule.
[1-20] A second granule containing an absorption enhancer;
A medicinal ingredient-containing granulated product comprising a core particle B containing a medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B;
A combination comprising:
[1-21] The combination according to the above [1-20], wherein the medicinal ingredient-containing granule does not contain an absorption enhancer.
[1-22] The combination according to the above [1-20] or [1-21], wherein the absorption enhancer comprises at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, a cell membrane-permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, polyoxyethylene alkyl ethers, sodium lauryl sulfate, saponin, chitosan, cyclodextrin, alkyl saccharides, sucrose fatty acid esters, N-acyl amino acids, N-acyltaurine, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium salicylate, sodium laurate, tryptophan, arginine, and fatty acids having 8 to 30 carbon atoms.
[1-23] The combination according to any one of the above [1-20] to [1-22], wherein the medicinal ingredient-containing granule is administered simultaneously with the second granule.
[1-24] A method for producing an absorption-enhancing granule according to any one of [1-1] to [1-7] above, comprising a granulation step of introducing droplets of a granulation solution containing an absorption enhancer into a fluidized bed in which coated particles are flowing, and adhering the coated particles to the surfaces of the droplets to form granules.
[2-1] A second granule containing an absorption enhancer;
A medicinal ingredient-containing granulated product comprising a core particle B containing a medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B;
13. A pharmaceutical composition comprising:
[2-2] The pharmaceutical composition according to the above [2-1], wherein the medicinal ingredient-containing granule does not contain an absorption enhancer.
[2-3] The pharmaceutical composition according to the above-mentioned [2-1] or [2-2], wherein the absorption enhancer comprises at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, a cell membrane-permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, polyoxyethylene alkyl ethers, sodium lauryl sulfate, saponin, chitosan, cyclodextrin, alkyl saccharides, sucrose fatty acid esters, N-acyl amino acids, N-acyltaurine, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium salicylate, sodium laurate, tryptophan, arginine, and fatty acids having 8 to 30 carbon atoms.
[2-4] The pharmaceutical composition according to any one of the above [2-1] to [2-3], wherein the medicinal ingredient is a polymer ingredient.
[2-5] A second granule containing an absorption enhancer;
A medicinal ingredient-containing granulated product comprising a core particle B containing a medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B;
A combination comprising:
[2-6] The combination according to the above [2-5], wherein the medicinal ingredient-containing granules do not contain an absorption enhancer.
[2-7] The combination according to the above-mentioned [2-5] or [2-6], wherein the absorption enhancer comprises at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, a cell membrane-permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, polyoxyethylene alkyl ethers, sodium lauryl sulfate, saponin, chitosan, cyclodextrin, alkyl saccharides, sucrose fatty acid esters, N-acyl amino acids, N-acyltaurine, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium salicylate, sodium laurate, tryptophan, arginine, and fatty acids having 8 to 30 carbon atoms.
[2-8] The combination according to any one of the above [2-5] to [2-7], wherein the medicinal ingredient-containing granule is administered simultaneously with the second granule.
[2-9] An absorption-enhancing granule comprising a core particle A containing an absorption enhancer and a coating particle layer A coating the core particle A.
[2-10] The absorption-enhancing granule according to the above [2-9], which does not contain any medicinal ingredient.
[2-11] The absorption-enhancing granule according to the above [2-9] or [2-10], wherein the core particle A further contains a thickener.
[2-12] The absorption-enhancing granule according to any one of the above [2-9] to [2-11], wherein the core particle A further contains a hydrophobic thickener.
[2-13] The absorption-promoting granule according to [2-11] or [2-12] above, wherein the thickener comprises at least one selected from the group consisting of carrageenan, gelatin, glycerin monostearate, agar, polyethylene glycol, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, aminoalkylmethacrylate copolymer, and ammonioalkylmethacrylate copolymer.
[2-14] The absorption-enhancing granule according to any one of the above [2-9] to [2-13], wherein the coated particle layer A contains at least one selected from the group consisting of bentonite, ethyl cellulose, corn starch, rice starch, wheat starch, potato starch, calcium stearate, magnesium carbonate, low-substituted sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, anhydrous silicic acid, magnesium silicate, diatomaceous earth, zeolite, silicon dioxide, powdered agar, croscarmellose sodium, crospovidone, and talc.
[2-15] The absorption-enhancing granule according to any one of the above [2-9] to [2-14], wherein the core particle A further contains an enteric polymer.
[2-16] An absorption-enhancing granule according to any one of [2-9] to [2-15] above,
A first granulation material containing a medicinal ingredient;
13. A pharmaceutical composition comprising:
[2-17] The pharmaceutical composition according to the above-mentioned [2-16], wherein the first granule is a medicinal ingredient-containing granule comprising a core particle B containing an active ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B.
[2-18] The pharmaceutical composition according to the above [2-17], wherein the medicinal ingredient-containing granule does not contain an absorption enhancer.
[2-19] The pharmaceutical composition according to any one of the above [2-16] to [2-18], wherein the medicinal ingredient is a polymer ingredient.
[2-20] An absorption-enhancing granule according to any one of [2-9] to [2-15] above,
A first granulation material containing a medicinal ingredient;
A combination comprising:
[2-21] The combination according to the above-mentioned [2-20], wherein the first granule is a medicinal ingredient-containing granule comprising a core particle B containing an active ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B.
[2-22] The combination according to the above [2-21], wherein the medicinal ingredient-containing granules do not contain an absorption enhancer.
[2-23] The combination agent according to any one of the above [2-20] to [2-22], wherein the first granule is administered simultaneously with the absorption-enhancing granule.
[2-24] A method for producing an absorption-enhancing granule according to any one of the above [2-9] to [2-15], comprising a granulation step of introducing droplets of a granulation solution containing an absorption enhancer into a fluidized bed in which coated particles are flowing, and adhering the coated particles to the surfaces of the droplets to form granules.

　本発明によれば、吸収促進剤の新たな適用方法を提供できる造粒物等が提供される。The present invention provides granulated materials and the like that can provide a new method of applying absorption enhancers.

本発明の一実施形態に係る吸収促進造粒物の模式図である。FIG. 1 is a schematic diagram of an absorption-enhancing granule according to one embodiment of the present invention.

　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。The following provides a detailed explanation of how to implement the present invention.

　１　吸収促進造粒物
　本発明の一形態の吸収促進造粒物は、吸収促進剤を含む核粒子Ａおよび前記核粒子Ａを被覆する被覆粒子層Ａを含む。1. Absorption-Enhancing Granules The absorption-enhancing granules of one embodiment of the present invention comprise a core particle A containing an absorption enhancer and a coating particle layer A coating the core particle A.

　本発明の一態様の吸収促進造粒物は、好ましくは薬効成分を含まない。これにより、例えば、製剤内における薬効成分および吸収促進剤の相互作用を回避できる、含有される吸収促進剤に適した添加剤を配合した造粒物を調製できる、吸収促進剤に対して各種の製剤技術、例えば、徐放性の付与等を行うことができる等のうち少なくとも１つの効果を奏しうる。また、薬効成分と吸収促進剤の配合比率を最適化する際、含有比率の異なる製剤を準備しなければならない手間が削減されうる。なお、本明細書において、「造粒物」とは、粉末状の１以上の成分が凝集、結着、複合化等をすることにより取り扱い性が向上した粒状または顆粒状の形態を有するものを意味する。The absorption-promoting granule of one embodiment of the present invention preferably does not contain a medicinal ingredient. This can provide at least one of the following effects: for example, interactions between the medicinal ingredient and the absorption enhancer in the formulation can be avoided; a granule can be prepared containing an additive suitable for the absorption enhancer contained therein; various formulation techniques can be applied to the absorption enhancer, such as providing sustained release properties. In addition, when optimizing the blending ratio of the medicinal ingredient and the absorption enhancer, the effort required to prepare a formulation with a different content ratio can be reduced. In this specification, the term "granule" refers to a granular or particulate form in which one or more powdered components have been aggregated, bound, or compounded to improve handleability.

　以下、図面を参照しながら本発明を説明する。なお、図面は説明のために誇張して記載されている場合があり、実際の寸法と異なることがある。The present invention will now be described with reference to the drawings. Please note that the drawings may be exaggerated for the purposes of explanation and may differ from the actual dimensions.

　図１は、本発明の一実施形態に係る吸収促進造粒物の模式図である。
　吸収促進造粒物１０は、吸収促進剤を含む核粒子Ａ１、および核粒子Ａ１を被覆する被覆粒子層Ａ２を有する。核粒子Ａ１表面に被覆粒子が付着して形成される被覆粒子層Ａ２を有することで、吸収促進造粒物１０の形状に造粒することができる。FIG. 1 is a schematic diagram of an absorption-enhancing granule according to one embodiment of the present invention.
The absorption-promotinggranulation 10 has a core particle A1 containing an absorption enhancer, and a coated particle layer A2 that coats the core particle A1. The presence of the coated particle layer A2 formed by the coating particles adhering to the surface of the core particle A1 allows the core particle A1 to be granulated into the shape of the absorption-promotinggranulation 10.

　本発明の一実施形態において、吸収促進造粒物１０は、例えば、別途調製された薬効成分を含む造粒物とともに医薬組成物（例えば、カプセル剤）に製剤化される。このような医薬組成物を服用すると、吸収促進造粒物１０は、吸収促進剤の安定性および薬物動態、使用される薬効成分に対する吸収促進作用等が最適となるように製剤化されているため、医薬組成物中の薬効成分の小腸における吸収促進、副作用の低減等が可能となりうる。In one embodiment of the present invention, the absorption-enhancinggranules 10 are formulated into a pharmaceutical composition (e.g., capsules) together with a granule containing a separately prepared medicinal ingredient. When such a pharmaceutical composition is ingested, the absorption-enhancinggranules 10 are formulated to optimize the stability and pharmacokinetics of the absorption enhancer, and the absorption-enhancing effect on the medicinal ingredient used, and therefore it may be possible to enhance the absorption of the medicinal ingredient in the pharmaceutical composition in the small intestine and reduce side effects.

　吸収促進造粒物の平均粒径は、１０～１０００μｍであることが好ましく、１００～５００μｍであることがより好ましい。吸収促進造粒物の平均粒径が１０μｍ以上であると、十分な硬度が得られ、打錠等の製剤化工程で形状が維持できることから好ましい。他方、吸収促進造粒物の平均粒径が１０００μｍ以下であると、得られる錠剤等が服用容易な大きさとなりうることから好ましい。なお、本明細書において、「粒径」とは、対象物の輪郭線上の二点間の距離のうち最大のものを意味する。また、「平均粒径」とは、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）の一視野中に含まれる任意の５０の対象物の粒径の平均値を意味する。The average particle size of the absorption-promoting granules is preferably 10 to 1000 μm, and more preferably 100 to 500 μm. It is preferable that the average particle size of the absorption-promoting granules is 10 μm or more, since sufficient hardness is obtained and the shape can be maintained during the formulation process such as tableting. On the other hand, it is preferable that the average particle size of the absorption-promoting granules is 1000 μm or less, since the resulting tablets, etc. can be of a size that is easy to take. In this specification, "particle size" means the maximum distance between two points on the contour line of an object. Also, "average particle size" means the average particle size of any 50 objects contained in one field of view of a scanning electron microscope (SEM).

　以下、本発明の組成物の各構成について詳細に説明する。The components of the composition of the present invention are described in detail below.

　［核粒子Ａ］
　核粒子Ａは、吸収促進剤を含む。核粒子Ａは、増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等をさらに含んでいてもよい。なお、核粒子Ａは薬効成分を含まないことが好ましい。[Nuclear particle A]
The core particle A contains an absorption enhancer. The core particle A may further contain a thickener, an enteric polymer, an antacid, a pH adjuster, a solvent, an additive, etc. It is preferable that the core particle A does not contain a medicinal ingredient.

　（吸収促進剤）
　吸収促進剤は、薬効成分の吸収を促進する機能を有する成分であれば特に制限されないが、例えば小腸等の細胞膜、細胞間隙等に作用して薬効成分の吸収を促進する機能等を有する。(Absorption enhancer)
The absorption enhancer is not particularly limited as long as it is a component that has the function of promoting absorption of a medicinal ingredient, and for example, has the function of acting on cell membranes, intercellular spaces, etc. in the small intestine, etc. to promote absorption of the medicinal ingredient.

　吸収促進剤としては、特に制限されないが、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン、キトサン、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ－アシルアミノ酸、Ｎ－アシルタウリン、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、サリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリプトファン、アルギニン、および炭素数８～３０の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましく、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、およびトリプトファンからなる群から選択される少なくとも１つを含むことがより好ましく、カプリン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、およびトリプトファンからなる群から選択される少なくとも１つを含むことがさらに好ましい。The absorption enhancer is not particularly limited, but preferably includes at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, cell membrane permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, polyoxyethylene alkyl ethers, sodium lauryl sulfate, saponin, chitosan, cyclodextrin, alkyl saccharides, sucrose fatty acid esters, N-acyl amino acids, N-acyltaurine, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium salicylate, sodium laurate, tryptophan, arginine, and fatty acids having 8 to 30 carbon atoms, more preferably includes at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, cell membrane permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, and tryptophan, and even more preferably includes at least one selected from the group consisting of sodium caprate, SNAC, and tryptophan.

　「ＳＮＡＣ」は、サルカプロザートナトリウムとも呼ばれ、以下の構造を有する。"SNAC" is also known as sodium sarcaprozate and has the following structure:

　「Ｃ－ＣＰＥ」は、ウェルシュ菌エンテロトキシン（Clostridium perfringens enterotoxin）のＣ末端断片およびその変異体を含み、C-CPE184-319、C-CPE194-319、C-CPE Y306W/S313Hが挙げられる。"C-CPE" includes the C-terminal fragment of Clostridium perfringens enterotoxin and its mutants, including C-CPE184-319, C-CPE194-319, and C-CPE Y306W/S313H.

　「Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１」はウェルシュ菌(Clostridium perfringens)が産生するイオタ毒素を構成する２種のタンパク質（Ｉａ成分およびＩｂ成分）のうち、Ｉｂ成分の４２１番～６４４番のアミノ酸領域である。"Angubindin-1" is the amino acid region from positions 421 to 644 of component Ib, one of two proteins (component Ia and component Ib) that make up iota toxin produced by Clostridium perfringens.

　ポリオキシエチレンアルキルエーテル類としては、ポリオキシエチレンカプリルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル等が挙げられる。Examples of polyoxyethylene alkyl ethers include polyoxyethylene capryl ether, polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene myristyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, etc.

　アルキルサッカライドとしては、β－オクチルグルコシド、β－デシルグルコシド、β－デシルガラクトシド、β－オクチルマンノシド、β－ドデシルマルトシド、β－ドデシルイソマルトシド、β－ドデシルマルトトリオシド、β－ステアリルグルコシド、β－ステアリルガラクトシド、β－ステアリルマンノシド、β－ステアリルマルトシド、β－ステアリルイソマルトシド、デシルオリゴグルコシド、ドデシルオリゴグルコシド等が挙げられる。Alkyl saccharides include β-octyl glucoside, β-decyl glucoside, β-decyl galactoside, β-octyl mannoside, β-dodecyl maltoside, β-dodecyl isomaltoside, β-dodecyl maltotrioside, β-stearyl glucoside, β-stearyl galactoside, β-stearyl mannoside, β-stearyl maltoside, β-stearyl isomaltoside, decyl oligoglucoside, dodecyl oligoglucoside, etc.

　Ｎ－アシルアミノ酸としては、後述する炭素数８～３０の脂肪酸でアミノ酸をＮ－アシル化したものが挙げられる。前記アミノ酸としては、特に制限されないが、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アラニンであることが好ましい。前記脂肪酸としては、特に制限されないが、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸であることが好ましく、ラウリン酸であることがより好ましい。N-acyl amino acids include amino acids N-acylated with fatty acids having 8 to 30 carbon atoms, as described below. The amino acids are not particularly limited, but are preferably glutamic acid, aspartic acid, glycine, and alanine. The fatty acids are not particularly limited, but are preferably caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, and stearic acid, and more preferably lauric acid.

　ショ糖脂肪酸エステルとしては、後述する炭素数８～３０の脂肪酸でショ糖のヒドロキシ基をエステル化したものが挙げられる。この際、前記脂肪酸としては、特に制限されないが、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸であることが好ましく、ラウリン酸であることがより好ましい。ショ糖脂肪酸は、モノエステルであってもよいし、ジエステルであってもよいし、トリエステルであってもよいし、テトラエステルであってもよいし、これらの混合物であってもよい。ショ糖脂肪酸エステルのＨＬＢ（親水親油バランス）は、１～１８であることが好ましく、３～１５であることがより好ましい。Examples of sucrose fatty acid esters include those in which the hydroxyl groups of sucrose are esterified with fatty acids having 8 to 30 carbon atoms, as described below. In this case, the fatty acid is not particularly limited, but is preferably caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, or stearic acid, and more preferably lauric acid. The sucrose fatty acid may be a monoester, diester, triester, tetraester, or a mixture of these. The HLB (hydrophilic-lipophilic balance) of the sucrose fatty acid ester is preferably 1 to 18, and more preferably 3 to 15.

　炭素数８～３０の脂肪酸としては、炭素数８～３０の飽和脂肪酸および炭素数８～３０の不飽和脂肪酸が挙げられる。炭素数８～３０の飽和脂肪酸としては、特に制限されないが、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸等が挙げられる。また、炭素数８～３０の不飽和脂肪酸としては、特に制限されないが、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等が挙げられる。Fatty acids with 8 to 30 carbon atoms include saturated fatty acids with 8 to 30 carbon atoms and unsaturated fatty acids with 8 to 30 carbon atoms. Saturated fatty acids with 8 to 30 carbon atoms include, but are not limited to, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, and behenic acid. Unsaturated fatty acids with 8 to 30 carbon atoms include, but are not limited to, oleic acid, linoleic acid, α-linolenic acid, γ-linolenic acid, arachidonic acid, docosahexaenoic acid, and eicosapentaenoic acid.

　上述の吸収促進剤は、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。The above-mentioned absorption enhancers may be used alone or in combination of two or more.

　一実施形態において、吸収促進剤の含有量は、吸収促進造粒物の全質量に対して、０．０１～８０質量％であることが好ましく、０．０１～７０質量％、０．０１～６０質量％、０．０１～５０質量％、０．０１～３０質量％、０．０１～２０質量％、０．０１～１５質量％、０．０１～１０質量％、０．１～７０質量％、０．１～６０質量％、０．１～５０質量％、０．１～３０質量％、０．１～２０質量％、０．１～１５質量％、０．１～１０質量％、０．３～７０質量％、０．３～６０質量％、０．３～５０質量％、０．３～３０質量％、０．３～２０質量％、０．３～１５質量％、０．３～１０質量％、１～７０質量％、１～６０質量％、１～５０質量％、１～３０質量％、１～２０質量％、１～１０質量％、３～７０質量％、３～６０質量％、３～５０質量％、３～３０質量％、３～２０質量％、３～１０質量％、５～７０質量％、５～６０質量％、５～５０質量％、５～３０質量％、５～２０質量％、５～１０質量％、１０～５０質量％、１０～７０質量％、１０～６０質量％、１０～５０質量％、１０～３０質量％、１０～２０質量％、１５～７０質量％、１５～６０質量％、１５～５０質量％、２０～７０質量％、２０～６０質量％、２０～５０質量％、３０～７０質量％、３０～６０質量％、３０～５０質量％であることがより好ましい。本発明に係る吸収促進造粒物によれば、被覆粒子層Ａによる形状保持機能等により、吸収促進剤の含有量を広範に設定することができ、例えば、吸収促進剤を多量に含有させても吸収促進造粒物の形状は好適に保持されうる。In one embodiment, the content of the absorption enhancer is preferably 0.01 to 80% by mass, 0.01 to 70% by mass, 0.01 to 60% by mass, 0.01 to 50% by mass, 0.01 to 30% by mass, 0.01 to 20% by mass, 0.01 to 15% by mass, 0.01 to 10% by mass, 0.1 to 70% by mass, 0.1 to 60% by mass, 0.1 to 50% by mass, 0.1 to 30% by mass, 0.1 to 20% by mass, 0.1 to 15% by mass, 0.1 to 10% by mass, 0.3 to 70% by mass, 0.3 to 60% by mass, 0.3 to 50% by mass, 0.3 to 30% by mass, 0.3 to 20% by mass, 0.3 to 15% by mass, 0.3 to 10% by mass, 1 to 70% by mass. , 1-60% by mass, 1-50% by mass, 1-30% by mass, 1-20% by mass, 1-10% by mass, 3-70% by mass, 3-60% by mass, 3-50% by mass, 3-30% by mass %, 3-20% by mass, 3-10% by mass, 5-70% by mass, 5-60% by mass, 5-50% by mass, 5-30% by mass, 5-20% by mass, 5-10% by mass, 10-50 Mass%, 10-70% by mass, 10-60% by mass, 10-50% by mass, 10-30% by mass, 10-20% by mass, 15-70% by mass, 15-60% by mass, 15-5 More preferably, it is 0% by mass, 20-70% by mass, 20-60% by mass, 20-50% by mass, 30-70% by mass, 30-60% by mass, and 30-50% by mass. According to the absorption-promoting granules of the present invention, the content of the absorption enhancer can be set over a wide range due to the shape-retaining function of the coated particle layer A, and for example, the shape of the absorption-promoting granules can be favorably maintained even if a large amount of absorption enhancer is contained.

　また、本発明に係る吸収促進造粒物によれば、吸収促進剤の含有量（割合）を高くすることができ、吸収促進剤の含有量（割合）の増加に伴って薬物の吸収を促進させることができる（Buckley et al., Sci. Transl. Med. 10, eaar7047 (2018) 14等参照）。In addition, the absorption-enhancing granules of the present invention can increase the content (proportion) of the absorption enhancer, and as the content (proportion) of the absorption enhancer increases, drug absorption can be promoted (see, for example, Buckley et al., Sci. Transl. Med. 10, eaar7047 (2018) 14).

　（増粘剤）
　本発明の一実施形態によれば、核粒子Ａが増粘剤をさらに含む。増粘剤は、例えば、核粒子Ａの形状を安定化する機能、吸収促進造粒物の物性（硬度等）を調整する機能、生体内において薬効成分の小腸等における膜透過を促進する機能等を有しうる。(Thickener)
According to one embodiment of the present invention, the core particle A further contains a thickener. The thickener can have, for example, a function of stabilizing the shape of the core particle A, a function of adjusting the physical properties (hardness, etc.) of the absorption-enhancing granule, a function of promoting membrane permeation of the medicinal ingredient in the small intestine, etc. in the living body, and the like.

　増粘剤としては、疎水性増粘剤および親水性増粘剤が挙げられる。なお、本明細書において、「疎水性増粘剤」とは、２５℃において、２５ｍＬの水中に増粘剤１ｇを添加したときの溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ未満であることを意味する。また、「親水性増粘剤」とは、２５℃において、２５ｍＬの水中に増粘剤１ｇを添加したときの溶解度が１００ｍｇ／ｍＬ以上であることを意味する。Thickeners include hydrophobic thickeners and hydrophilic thickeners. In this specification, a "hydrophobic thickener" means that the solubility of 1 g of thickener added to 25 mL of water at 25°C is less than 100 mg/mL. A "hydrophilic thickener" means that the solubility of 1 g of thickener added to 25 mL of water at 25°C is 100 mg/mL or more.

　疎水性増粘剤としては、特に制限されないが、モノステアリン酸グリセリン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。Hydrophobic thickeners include, but are not limited to, glyceryl monostearate, aminoalkyl methacrylate copolymer, ammonioalkyl methacrylate copolymer, etc.

　親水性増粘剤としては、特に制限されないが、カラギーナン、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。Hydrophilic thickeners include, but are not limited to, carrageenan, gelatin, agar, polyethylene glycol, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, etc.

　一実施形態において、増粘剤は、疎水性増粘剤を含むことが好ましく、モノステアリン酸グリセリンを含むことがより好ましい。疎水性増粘剤は、生体内において薬効成分の小腸等における膜透過を促進させることでバイオアベイラビリティを向上させうる。In one embodiment, the thickener preferably includes a hydrophobic thickener, and more preferably includes glyceryl monostearate. The hydrophobic thickener can improve bioavailability by promoting membrane permeation of the medicinal ingredient in the small intestine, etc., in the living body.

　また、一実施形態において、増粘剤は、カラギーナンを含むことが好ましい。カラギーナンは、口腔、食道、胃、および小腸において水と接触することで少なくとも一部が膨潤しうる。その結果、例えば、消化酵素、胃酸等による吸収促進剤の分解抑制作用、小腸内における吸収促進剤の徐放作用等を示すことで、薬効成分の吸収促進作用を向上させうる。In one embodiment, the thickener preferably contains carrageenan. Carrageenan can swell at least partially upon contact with water in the oral cavity, esophagus, stomach, and small intestine. As a result, it can improve the absorption-promoting effect of the medicinal ingredient by, for example, inhibiting the decomposition of the absorption enhancer by digestive enzymes, gastric acid, etc., and exhibiting a sustained release effect of the absorption enhancer in the small intestine.

　一実施形態において、増粘剤は、カラギーナン、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリン、寒天、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、およびアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましく、カラギーナン、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリン、寒天、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つを含むことがより好ましく、カラギーナン、ゼラチン、およびモノステアリン酸グリセリンからなる群から選択される少なくとも１つを含むことがさらに好ましい。In one embodiment, the thickener preferably includes at least one selected from the group consisting of carrageenan, gelatin, glycerin monostearate, agar, polyethylene glycol, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, aminoalkylmethacrylate copolymer, and ammonioalkylmethacrylate copolymer, more preferably includes at least one selected from the group consisting of carrageenan, gelatin, glycerin monostearate, agar, and polyethylene glycol, and even more preferably includes at least one selected from the group consisting of carrageenan, gelatin, and glycerin monostearate.

　なお、上述の増粘剤は、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。The above-mentioned thickeners may be used alone or in combination of two or more.

　増粘剤の含有量は、吸収促進造粒物の全質量に対して、１～８５質量％であることが好ましく、１～７５質量％であることがより好ましく、５～６５質量％であることがさらに好ましい。増粘剤の含有量が１質量％以上であると、射出後に造粒されるまで形状を保持しやすくできることから好ましい。一方、増粘剤の含有量が８５質量％以下であると、造粒溶液を射出に適した粘度にできることから好ましい。The content of the thickener is preferably 1 to 85% by mass, more preferably 1 to 75% by mass, and even more preferably 5 to 65% by mass, based on the total mass of the absorption-promoting granules. A thickener content of 1% by mass or more is preferable because it makes it easier to maintain the shape after injection until granulation. On the other hand, a thickener content of 85% by mass or less is preferable because it makes it possible to give the granulation solution a viscosity suitable for injection.

　（腸溶性高分子）
　本発明の一実施形態によれば、核粒子Ａが腸溶性高分子をさらに含む。腸溶性高分子は、例えば、その内部に核粒子Ａ内で吸収促進剤の少なくとも一部を包含することで、胃内における吸収促進剤の放出および／または分解を抑制する機能等を有しうる。なお、本明細書において、「腸溶性高分子」とは、胃内では溶解せず、腸内で溶解する性質を有する高分子を意味する。また、「腸溶性」とは、小腸腸溶性および／または大腸腸溶性を意味し、好ましくは小腸腸溶性である。(Enteric polymer)
According to one embodiment of the present invention, the core particle A further contains an enteric polymer. The enteric polymer can have a function of suppressing the release and/or decomposition of the absorption enhancer in the stomach, for example, by encapsulating at least a portion of the absorption enhancer inside the core particle A. In this specification, the term "enteric polymer" refers to a polymer that does not dissolve in the stomach but dissolves in the intestine. In addition, "enteric" refers to small intestinal enteric and/or large intestinal enteric, preferably small intestinal enteric.

　腸溶性高分子としては、特に制限されないが、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース（セラセフェート）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルアルコールフタレート（ＰＶＡＰ）等が挙げられる。これらのうち、腸溶性高分子は、メタクリル酸コポリマー、ＨＰＭＣＰ、およびＣＭＥＣからなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましく、メタクリル酸コポリマーを含むことがより好ましい。なお、上述の腸溶性高分子は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。The enteric polymer is not particularly limited, but includes methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), polyvinyl acetate phthalate, cellulose acetate phthalate (ceracephate), ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP), polyvinyl alcohol phthalate (PVAP), etc. Among these, the enteric polymer preferably contains at least one selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer, HPMCP, and CMEC, and more preferably contains methacrylic acid copolymer. The above-mentioned enteric polymers may be used alone or in combination of two or more kinds.

　腸溶性高分子の含有量は、吸収促進造粒物の全質量に対して、２０質量％以下であることが好ましく、１５質量％以下であることがより好ましく、０．１～１０質量％であることがさらに好ましい。The content of the enteric polymer is preferably 20% by mass or less, more preferably 15% by mass or less, and even more preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the absorption-enhancing granules.

　（制酸剤）
　核粒子Ａは、制酸剤をさらに含んでいてもよい。制酸剤は、胃酸を中和して胃内ｐＨを高くすることで、薬効成分、吸収促進剤の分解を防止する機能や吸収促進剤の溶解性を高める機能等を有する。(Antacids)
The core particle A may further contain an antacid. The antacid neutralizes gastric acid to increase the intragastric pH, thereby preventing the decomposition of the medicinal ingredient and the absorption enhancer, increasing the solubility of the absorption enhancer, and the like.

　制酸剤としては、特に制限されないが、ナトリウム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、アルミニウム化合物等が挙げられる。Antacids include, but are not limited to, sodium compounds, calcium compounds, magnesium compounds, aluminum compounds, etc.

　前記ナトリウム化合物としては、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
　前記カルシウム化合物としては、炭酸カルシウム等が挙げられる。
　前記マグネシウム化合物としては、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　前記アルミニウム化合物としては、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。Examples of the sodium compound include sodium bicarbonate (NaHCO₃ ) and sodium alginate.
The calcium compound includes calcium carbonate.
Examples of the magnesium compound include magnesium oxide, magnesium carbonate, magnesium hydroxide, and magnesium silicate.
Examples of the aluminum compound include aluminum hydroxide and aluminum silicate.

　これらのうち、制酸剤は、ナトリウム化合物を含むことが好ましく、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）を含むことがより好ましい。なお、上述の制酸剤は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。Among these, the antacid preferably contains a sodium compound, and more preferably contains sodium bicarbonate (NaHCO₃ ). The above-mentioned antacids may be used alone or in combination of two or more kinds.

　制酸剤の含有量は、吸収促進造粒物の全質量に対して、６０質量％以下であることが好ましく、０．０１～５０質量％であることがより好ましく、０．０１～４０質量％であることがさらに好ましい。The content of the antacid is preferably 60% by mass or less, more preferably 0.01 to 50% by mass, and even more preferably 0.01 to 40% by mass, based on the total mass of the absorption-enhancing granules.

　（ｐＨ調整剤）
　核粒子Ａは、ｐＨ調整剤をさらに含んでいてもよい。ｐＨ調整剤は、核粒子Ａ内のｐＨを制御することで吸収促進剤の安定性を向上させる機能等を有する。(pH adjuster)
The core particle A may further contain a pH adjuster. The pH adjuster has a function of improving the stability of the absorption enhancer by controlling the pH inside the core particle A.

　ｐＨ調整剤としては、特に制限されないが、乳酸、酢酸、酢酸塩（酢酸ナトリウム等）、クエン酸、クエン酸塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸、リン酸塩（リン酸ナトリウム等）、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｌ－アルギニン等が挙げられる。これらのｐＨ調整剤は、単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。pH adjusters include, but are not limited to, lactic acid, acetic acid, acetates (such as sodium acetate), citric acid, citrates (such as sodium citrate), phosphoric acid, phosphates (such as sodium phosphate), diisopropanolamine, triisopropanolamine, triethanolamine, potassium hydroxide, sodium hydroxide, L-arginine, etc. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.

　（溶媒）
　核粒子Ａは、溶媒を含んでもよい。溶媒は、吸収促進剤の分散性、吸収促進造粒物の硬度等を調整する機能を有する。(solvent)
The core particle A may contain a solvent. The solvent has a function of adjusting the dispersibility of the absorption enhancer, the hardness of the absorption enhancing granules, etc.

　溶媒としては、水または有機溶媒が挙げられる。Solvents include water or organic solvents.

　前記有機溶媒としては、特に制限されないが、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチル、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。The organic solvent is not particularly limited, but examples thereof include propylene glycol monocaprylate, propylene glycol dicaprylate, propylene glycol dicaprate, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monooleate, benzyl benzoate, octyldecyl triglyceride, oleic acid, triethyl citrate, dimethylpolysiloxane, cinnamaldehyde, medium-chain mono- and diglycerides, medium-chain fatty acid triglycerides, triacetin, piperonyl butoxide, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, butylphthalyl butyl glycolate, octyldodecyl myristate, ethyl butyrate, ethanol, and isopropanol.

　これらのうち、溶媒は、水を含むことが好ましい。なお、上述の溶媒は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。Among these, it is preferable that the solvent contains water. The above-mentioned solvents may be used alone or in combination of two or more kinds.

　溶媒の含有量は、吸収促進造粒物の全質量に対して、２０質量％以下であることが好ましく、０．０１～１５質量％であることがより好ましく、０．１～１０質量％であることがさらに好ましい。The content of the solvent is preferably 20% by mass or less, more preferably 0.01 to 15% by mass, and even more preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the absorption-enhancing granules.

　（添加剤）
　核粒子Ａは、添加剤を含んでいてもよい。(Additives)
The core particles A may contain an additive.

　添加剤としては特に制限されないが、着色剤、マスキング剤、甘味料、酸化防止剤、保存料、滑沢剤、香料等が挙げられる。これらの添加剤は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。Additives are not particularly limited, but include colorants, masking agents, sweeteners, antioxidants, preservatives, lubricants, flavors, etc. These additives may be used alone or in combination of two or more.

　核粒子Ａの平均粒径は、５～１０００μｍであることが好ましく、１０～８００μｍであることがより好ましく、１００～５００μｍであることがさらに好ましい。核粒子の平均粒径が５μｍ以上であると、核粒子の割合を高くできることから好ましい。他方、核粒子の平均粒径が１０００μｍ以下であると、得られる錠剤等が服用容易な大きさとなりうることから好ましい。The average particle size of the core particles A is preferably 5 to 1000 μm, more preferably 10 to 800 μm, and even more preferably 100 to 500 μm. If the average particle size of the core particles is 5 μm or more, this is preferable because the proportion of core particles can be increased. On the other hand, if the average particle size of the core particles is 1000 μm or less, this is preferable because the resulting tablets etc. can be of a size that is easy to take.

　核粒子Ａは、吸収促進造粒物の全質量に対して、９０質量％以下であることが好ましく、１０～９０質量％であることがより好ましい。核粒子Ａが９０質量％以下であると、吸収促進造粒物の形状安定性が高くなりうることから好ましい。The core particles A preferably account for 90% by mass or less of the total mass of the absorption-promoting granules, and more preferably 10 to 90% by mass. If the core particles A account for 90% by mass or less, this is preferred because it can increase the shape stability of the absorption-promoting granules.

　［被覆粒子層Ａ］
　本発明の吸収促進造粒物の被覆粒子層Ａは、核粒子Ａを被覆する。前記被覆粒子層Ａは、被覆粒子を含む。被覆粒子が核粒子Ａ表面に付着して層状の形態となることで被覆粒子層Ａとなる。本発明の被覆粒子層Ａは層状であるが、核粒子Ａを完全に被覆する形態も、核粒子Ａの一部を被覆する形態も含む。核粒子Ａの一部を被覆する形態では、被覆粒子層Ａで被覆されていない核粒子Ａの一部は露出していることになる。[Coated particle layer A]
The coated particle layer A of the absorption-enhancing granule of the present invention coats the core particles A. The coated particle layer A contains coated particles. The coated particles adhere to the surface of the core particles A to form a layer, thereby forming the coated particle layer A. The coated particle layer A of the present invention is layered, and includes a form in which the core particles A are completely coated, and a form in which only a part of the core particles A is coated. In a form in which only a part of the core particles A is coated, the part of the core particles A that is not coated with the coated particle layer A is exposed.

　被覆粒子としては、特に限定されないが、通常、水不溶性の粒子である。被覆粒子の具体例としては、例えば、２価以上の金属塩、無機物、多糖類またはその誘導体、有機高分子等が挙げられる。The coated particles are not particularly limited, but are usually water-insoluble particles. Specific examples of coated particles include divalent or higher metal salts, inorganic substances, polysaccharides or derivatives thereof, organic polymers, etc.

　前記２価以上の金属塩としては、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、ステアリン酸カルシウム、塩化マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、塩化アルミニウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、クエン酸鉄、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、およびこれらの水和物等が挙げられる。The divalent or higher metal salts include calcium chloride, calcium carbonate, calcium oxide, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium stearate, magnesium chloride, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium silicate, aluminum chloride, aluminum hydroxide, aluminum phosphate, aluminum sulfate, aluminum silicate, potassium alum, ferric chloride alum, ammonium alum, ferric sulfate, ferric citrate, zinc oxide, zinc sulfate, and hydrates thereof.

　前記無機物としては、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、酸化チタン、カオリン、ケイソウ土、ベントナイト、ゼオライト、タルク等が挙げられる。The inorganic substances include silicic anhydride, silicon dioxide, titanium oxide, kaolin, diatomaceous earth, bentonite, zeolite, talc, etc.

　前記多糖類またはその誘導体としては、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、カンテン末、結晶セルロース、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。Examples of the polysaccharides or derivatives thereof include corn starch, rice starch, wheat starch, potato starch, agar powder, crystalline cellulose, ethyl cellulose, croscarmellose sodium, low-substituted sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, etc.

　前記有機高分子としては、クロスポピドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。The organic polymers include crospovidone, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, dry methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ammonioalkyl methacrylate copolymer, etc.

　これらのうち、被覆粒子層Ａは、被覆粒子として、ベントナイト、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、およびタルクからなる群から選択される少なくとも１つを含むことが好ましく、ベントナイトおよび／またはトウモロコシデンプンを含むことが好ましい。なお、ベントナイトは、例えば、核粒子Ａに存在する増粘剤のカラギーナンに作用することで、カラギーナンの膨潤を促進しうる。これにより吸収促進造粒物は好ましくは腸溶性、より好ましくは小腸腸溶性を示しうる。一実施形態において、吸収促進造粒物は、吸収促進剤、およびカラギーナンを含む、核粒子Ａと、前記核粒子Ａを被覆する、ベントナイトを含む被覆粒子層Ａとを含むことが好ましい。また、上述の被覆粒子は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。Of these, the coated particle layer A preferably contains at least one selected from the group consisting of bentonite, ethyl cellulose, corn starch, rice starch, wheat starch, potato starch, calcium stearate, magnesium carbonate, low-substituted sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, anhydrous silicic acid, magnesium silicate, diatomaceous earth, zeolite, silicon dioxide, powdered agar, croscarmellose sodium, crospovidone, and talc, and preferably contains bentonite and/or corn starch. Note that bentonite can promote the swelling of carrageenan by acting on the thickener carrageenan present in the core particle A, for example. As a result, the absorption-promoting granules can preferably exhibit enteric properties, more preferably small intestinal enteric properties. In one embodiment, the absorption-promoting granules preferably contain a core particle A containing an absorption promoter and carrageenan, and a coated particle layer A containing bentonite that coats the core particle A. The above-mentioned coated particles may be used alone or in combination of two or more types.

　被覆粒子の平均粒径は、１～１００μｍであることが好ましく、２～５０μｍであることがより好ましく、３～３０μｍであることがさらに好ましい。被覆粒子の平均粒径が１μｍ以上であると、被覆粒子の流動性を高くできることから好ましい。他方、被覆粒子の平均粒径が１００μｍ以下であると、表面積が小さく核粒子Ａとの結合力が高くなりうることから好ましい。
　一実施形態において、被覆粒子の平均粒径は、粒子間の空隙が大きくなることにより核粒子Ａが消化液（唾液、胃酸、腸液、膵液等）と好適に接触することで吸収性が向上する観点から、３０～１００μｍであることが好ましく、３０～８０μｍであることがより好ましく、３０～７０μｍであることがさらに好ましく、４０～６０μｍであることが特に好ましい。The average particle size of the coated particles is preferably 1 to 100 μm, more preferably 2 to 50 μm, and even more preferably 3 to 30 μm. If the average particle size of the coated particles is 1 μm or more, the fluidity of the coated particles can be increased, which is preferable. On the other hand, if the average particle size of the coated particles is 100 μm or less, the surface area is small, which can increase the bonding strength with the core particles A, which is preferable.
In one embodiment, the average particle size of the coated particles is preferably 30 to 100 μm, more preferably 30 to 80 μm, even more preferably 30 to 70 μm, and particularly preferably 40 to 60 μm, from the viewpoint that the core particles A can be favorably contacted with digestive fluids (saliva, gastric acid, intestinal fluid, pancreatic fluid, etc.) due to the large voids between the particles, thereby improving absorbency.

　被覆粒子層Ａは、吸収促進造粒物の全質量に対して、９０質量％以下であることが好ましく、１０～８５質量％であることがより好ましく、１５～７０質量％であることがさらに好ましく、２０～７０質量％であることが特に好ましい。被覆粒子層Ａが９０質量％以下であると、吸収促進造粒物の形状安定性が高くなりうることから好ましい。The coated particle layer A is preferably 90% by mass or less, more preferably 10 to 85% by mass, even more preferably 15 to 70% by mass, and particularly preferably 20 to 70% by mass, relative to the total mass of the absorption-promoting granules. If the coated particle layer A is 90% by mass or less, this is preferred because it can increase the shape stability of the absorption-promoting granules.

　２　吸収促進造粒物の製造方法
　本発明の一形態によれば、吸収促進造粒物の製造方法が提供される。本発明の製造方法は、吸収促進剤を含む造粒溶液の液滴を、被覆粒子が流動する流動床に投入して、液滴の表面に前記被覆粒子を付着させて造粒する造粒工程を含む。造粒溶液の液滴の表面に被覆粒子を付着させた際に造粒溶液の成分（増粘剤、溶媒等）が被覆粒子に吸収されることで造粒することができる。2. Method for Producing Absorption-Enhancing Granules According to one embodiment of the present invention, a method for producing absorption-enhancing granules is provided. The method for producing the absorption-enhancing granules of the present invention includes a granulation step in which droplets of a granulation solution containing an absorption enhancer are introduced into a fluidized bed in which coated particles are flowing, and the coated particles are attached to the surfaces of the droplets to form granules. When the coated particles are attached to the surfaces of the droplets of the granulation solution, the components of the granulation solution (thickener, solvent, etc.) are absorbed by the coated particles, thereby forming granules.

　［造粒工程］
　造粒工程は、例えば特開２０１９－０７３４５９号公報の造粒方法を用いることができ、具体的には吸収促進剤を含む造粒溶液の液滴を、被覆粒子が流動する流動床に投入して、液滴の表面に前記被覆粒子を付着させて造粒する工程である。より詳細には、造粒溶液を所定量ずつ間欠的に射出して、当該造粒溶液の液滴を被覆粒子からなる流動床に投入し、当該液滴の表面に上記被覆粒子を付着させて成分（増粘剤、溶媒等）を被覆粒子に吸収させることができる。[Granulation process]
The granulation step can use, for example, the granulation method described in JP 2019-073459 A, specifically, a step of introducing droplets of a granulation solution containing an absorption enhancer into a fluidized bed in which coated particles are flowing, and attaching the coated particles to the surfaces of the droplets to granulate them. More specifically, a predetermined amount of the granulation solution is intermittently ejected, and the droplets of the granulation solution are introduced into a fluidized bed of coated particles, and the coated particles are attached to the surfaces of the droplets to allow the components (thickener, solvent, etc.) to be absorbed by the coated particles.

　（造粒溶液）
　造粒溶液は、吸収促進剤を含む。造粒溶液は、増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等をさらに含んでいてもよい。なお、造粒溶液は薬効成分を含まないことが好ましい。造粒溶液が吸収促進造粒物の核粒子Ａに含まれうる。(Granulation solution)
The granulation solution contains an absorption enhancer. The granulation solution may further contain a thickener, an enteric polymer, an antacid, a pH adjuster, a solvent, an additive, etc. It is preferable that the granulation solution does not contain a medicinal ingredient. The granulation solution may be contained in the core particle A of the absorption enhancing granulation product.

　吸収促進剤、増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等の各成分は上述したとおりである。The components, such as absorption enhancers, thickeners, enteric polymers, antacids, pH adjusters, solvents, and additives, are as described above.

　吸収促進剤、増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等の各成分の含有量は、吸収促進造粒物の核粒子Ａ中での含有量が上記範囲となるような量に調整することが好ましい。なお、造粒溶液中の固形分の含有量（造粒溶液中の溶媒以外の成分の総含有量）を調整することで、吸収促進造粒物中の核粒子Ａの含有量、核粒子Ａの平均粒径を調整することができる。It is preferable to adjust the content of each component, such as the absorption enhancer, thickener, enteric polymer, antacid, pH adjuster, solvent, additive, etc., in the core particle A of the absorption-promoting granule so that the content of each component falls within the above-mentioned range. The content of core particle A in the absorption-promoting granule and the average particle size of core particle A can be adjusted by adjusting the content of solids in the granulation solution (total content of components other than the solvent in the granulation solution).

　一実施形態において、造粒溶液は、水を含むことが好ましい。この際、水の含有量は、造粒溶液の全質量に対して、６０～９８質量％であることが好ましく、７０～９５質量％であることがより好ましく、８０～９０質量％であることがさらに好ましい。水の含有量が上記範囲であると、造粒溶液の液滴を後述する被覆粒子からなる流動床に投入した際に、吸収促進造粒物の形態を好適に形成できることから好ましい。In one embodiment, the granulation solution preferably contains water. In this case, the water content is preferably 60 to 98% by mass, more preferably 70 to 95% by mass, and even more preferably 80 to 90% by mass, based on the total mass of the granulation solution. When the water content is within the above range, it is preferable because the shape of the absorption-promoting granules can be suitably formed when droplets of the granulation solution are introduced into a fluidized bed made of coated particles, which will be described later.

　造粒溶液の粘度は、特に制限されないが、０．５～２００００ｍＰａであることが好ましく、１～１００００ｍＰａであることがより好ましい。造粒溶液の粘度が０．５ｍＰａ以上であると、射出された造粒溶液の液滴が流動床に投入される場合に形状を保持しやすいことから好ましい。造粒溶液の粘度が２００００ｍＰａ以下であると、生産性に優れることから好ましい。The viscosity of the granulation solution is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 20,000 mPa, and more preferably 1 to 10,000 mPa. A viscosity of 0.5 mPa or more is preferable because the shape of the ejected droplets of the granulation solution is easily maintained when the droplets are injected into a fluidized bed. A viscosity of 20,000 mPa or less is preferable because it provides excellent productivity.

　（造粒溶液の射出）
　造粒溶液は、好ましくは所定量ずつ間欠的に射出される。この際、射出された造粒溶液は液滴の形状となる。造粒溶液の射出は、例えば、吐出ノズルを備える液剤定量吐出装置等により行うことができる。(Injection of granulating solution)
The granulation solution is preferably intermittently ejected in a predetermined amount at a time. At this time, the ejected granulation solution is in the form of droplets. The ejection of the granulation solution can be performed, for example, by a liquid formulation ejection device equipped with an ejection nozzle.

　造粒溶液の１回当たりの射出量は、通常、液剤定量吐出装置の吐出ノズルのノズル径および吐出圧によって制御されうる。なお、造粒溶液の射出量を調整することで、核粒子Ａの平均粒径を制御することができる。The amount of granulation solution ejected each time can usually be controlled by the nozzle diameter and ejection pressure of the ejection nozzle of the liquid dosage ejection device. The average particle size of the core particles A can be controlled by adjusting the amount of granulation solution ejected.

　吐出ノズルのノズル径としては、特に制限されないが、０．１～１．０ｍｍであることが好ましく、０．２～０．５ｍｍであることがより好ましい。吐出ノズルのノズル径が０．１ｍｍ以上であると、高粘性の造粒溶液でも吐出できる、生産性に優れる等の観点から好ましい。一方、吐出ノズルのノズル径が１．０ｍｍ以下であると、流動床と接触した際に、液滴の形状が保持できることから好ましい。The nozzle diameter of the discharge nozzle is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 1.0 mm, and more preferably 0.2 to 0.5 mm. A discharge nozzle diameter of 0.1 mm or more is preferable from the viewpoints of being able to discharge even highly viscous granulation solutions and being excellent in productivity. On the other hand, a discharge nozzle diameter of 1.0 mm or less is preferable because the shape of the droplets can be maintained when they come into contact with the fluidized bed.

　吐出圧としては、特に制限されないが、０．１～５．０ＭＰａであることが好ましく、０．１～２．０ＭＰａであることがより好ましい。吐出圧が０．１ＭＰａ以上であると、高粘性の造粒溶液でも吐出できる、生産性に優れる等の観点から好ましい。一方、吐出圧が５．０ＭＰａ以下であると、流動床と接触した際に、液滴の形状が保持できることから好ましいThe discharge pressure is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 5.0 MPa, and more preferably 0.1 to 2.0 MPa. A discharge pressure of 0.1 MPa or more is preferable from the viewpoints of being able to discharge even a highly viscous granulation solution and being excellent in productivity. On the other hand, a discharge pressure of 5.0 MPa or less is preferable because the shape of the droplets can be maintained when they come into contact with the fluidized bed.

　造粒溶液の射出間隔の時間（間欠時間）は、通常、液剤定量吐出装置の間欠射出数により制御される。間欠射出数としては、特に制限されないが、５００～５００００ｒｐｍであることが好ましく、１０００～２００００ｒｐｍであることがより好ましい。間欠射出数が５００ｒｐｍ以上であると、生産性を高くできることから好ましい。一方、間欠射出数が５００００ｒｐｍ以下であると、摩擦による装置の発熱を抑えることができることから好ましい。なお、本明細書において、「間欠射出数」とは、1分間当たりの射出数を意味する。The time between injections of the granulating solution (intermittent time) is usually controlled by the intermittent injection number of the liquid dosage unit dispenser. There are no particular limitations on the intermittent injection number, but it is preferably 500 to 50,000 rpm, and more preferably 1,000 to 20,000 rpm. An intermittent injection number of 500 rpm or more is preferable because it can increase productivity. On the other hand, an intermittent injection number of 50,000 rpm or less is preferable because it can suppress heat generation in the device due to friction. In this specification, "intermittent injection number" means the number of injections per minute.

　（流動床への投入）
　射出された造粒溶液の液滴は、流動床に投入される。流動床には、被覆粒子が収容されており、液滴が流動床の被覆粒子と接触することで液滴の表面に被覆粒子が付着する。次いで、付着した被覆粒子が液滴中の成分（増粘剤、溶媒等）を吸収することで、液滴の流動性が低下して核粒子Ａとなる。また核粒子Ａに付着した被覆粒子が層状の構成となることで被覆粒子層Ａとなる。これにより吸収促進造粒物を製造することができる。なお、被覆粒子は上述したとおりである。(Adding to the fluidized bed)
The ejected droplets of the granulation solution are fed into a fluidized bed. Coated particles are contained in the fluidized bed, and the droplets come into contact with the coated particles in the fluidized bed, causing the coated particles to adhere to the surfaces of the droplets. The coated particles then absorb the components in the droplets (thickener, solvent, etc.), reducing the fluidity of the droplets and forming core particles A. The coated particles attached to the core particles A form a layered structure, forming a coated particle layer A. This allows the production of an absorption-promoting granulated product. The coated particles are as described above.

　流動床は、例えば、パン造粒機に被覆粒子を収容して転動させたものが挙げられる。回転するパン（皿）が被覆粒子に転動作用を与えることで、液滴が被覆粒子と接触した際に被覆粒子が層状の構成となることができる。また、後続する液滴との衝突を防止または抑制することができる。An example of a fluidized bed is a pan granulator in which coated particles are placed and tumbled. The rotating pan (dish) imparts a rolling motion to the coated particles, which allows the coated particles to form a layered configuration when droplets come into contact with the coated particles. This also prevents or suppresses collisions with subsequent droplets.

　流動床において被覆粒子に与える振動は、特に制限されないが、１０～５００ｒｐｍであることが好ましく、２０～２００ｒｐｍであることがより好ましい。前記振動が１０ｒｐｍ以上であると、後続する液滴との衝突を防止または抑制できることから好ましい。一方、前記振動が５００ｒｐｍ以下であると、被覆粒子が遠心力により偏ることを抑制することができることから好ましい。The vibration applied to the coated particles in the fluidized bed is not particularly limited, but is preferably 10 to 500 rpm, and more preferably 20 to 200 rpm. If the vibration is 10 rpm or more, it is preferable because it can prevent or suppress collisions with subsequent droplets. On the other hand, if the vibration is 500 rpm or less, it is preferable because it can suppress deviation of the coated particles due to centrifugal force.

　３　医薬組成物
　本発明の一形態によれば医薬組成物が提供される。前記医薬組成物は、吸収促進剤を含む造粒物と、薬効成分を含む造粒物とを含む。なお、本明細書において、「医薬組成物」とは、造粒物、添加剤等を組み合わせて１つの製剤に成形、充填、一包化等がされることにより患者が服用できる形態となったものを意味する。前記医薬組成物の形態としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤等の固形製剤、懸濁化剤等の液体製剤が挙げられる。前記医薬組成物は、固形製剤であることが好ましく、錠剤、カプセル剤、散剤であることがより好ましく、錠剤、カプセル剤であることがさらに好ましい。3 Pharmaceutical Composition According to one embodiment of the present invention, a pharmaceutical composition is provided. The pharmaceutical composition includes a granulated material containing an absorption enhancer and a granulated material containing a medicinal ingredient. In this specification, the term "pharmaceutical composition" refers to a form that can be taken by a patient by combining a granulated material, additives, etc., and molding, filling, packaging, etc. into a single preparation. The form of the pharmaceutical composition includes solid preparations such as tablets, capsules, powders, and fine granules, and liquid preparations such as suspensions. The pharmaceutical composition is preferably a solid preparation, more preferably a tablet, capsule, or powder, and even more preferably a tablet or capsule.

　上記のとおり、医薬組成物は、個別に調製された「吸収促進剤を含む造粒物」および「薬効成分を含む造粒物」を用いて製剤化されていればよい。このため、吸収促進剤を含む造粒物および薬効成分を含む造粒物は、それぞれ特に制限されず、公知のものが使用される。
　例えば、医薬組成物が、「吸収促進剤を含む造粒物」として上述した吸収促進造粒物を含み、「薬効成分を含む造粒物」として任意の造粒物を含む形態が挙げられる（第１の実施形態）。
　また、医薬組成物が、「吸収促進剤を含む造粒物」として任意の造粒物を含み、「薬効成分を含む造粒物」として薬効成分含有造粒物（上述した吸収促進造粒物において、吸収促進剤に代えて薬効成分を含むものであり、具体的には後述する）を含む形態が挙げられる（第２の実施形態）。As described above, the pharmaceutical composition may be formulated using a "granule containing an absorption enhancer" and a "granule containing a medicinal component" that are separately prepared. Therefore, the granule containing an absorption enhancer and the granule containing a medicinal component are not particularly limited, and known ones may be used.
For example, the pharmaceutical composition may contain the above-mentioned absorption-promoting granule as the "granule containing an absorption enhancer" and may contain any granule as the "granule containing a medicinal ingredient" (first embodiment).
In addition, the pharmaceutical composition may include a form in which the "granule containing an absorption enhancer" contains any granule, and the "granule containing an active ingredient" contains a granule containing an active ingredient (the above-mentioned absorption enhancing granule containing an active ingredient instead of an absorption enhancer, and the details will be described later) (second embodiment).

　３－１　第１の実施形態（吸収促進造粒物および任意の薬効成分を含む造粒物を含む形態）
　第１の実施形態において、医薬組成物は、上述の吸収促進造粒物と、薬効成分を含む、第１の造粒物と、を含む。すなわち、第１の実施形態は、上述した吸収促進造粒物を含む医薬組成物である。3-1 First embodiment (including absorption-promoting granules and granules containing any medicinal ingredient)
In a first embodiment, the pharmaceutical composition includes the above-mentioned absorption-promoting granule and a first granule containing an active ingredient. That is, the first embodiment is a pharmaceutical composition including the above-mentioned absorption-promoting granule.

　＜吸収促進造粒物＞
　吸収促進造粒物は、上述したものを使用することができる。この際、吸収促進造粒物は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。<Absorption-enhancing granules>
The absorption-promoting granules may be any of those mentioned above. In this case, the absorption-promoting granules may be used alone or in combination of two or more kinds.

　吸収促進剤の含有量は、吸収促進造粒物と第１の造粒物との合計質量に対して、０．０１～９０質量％であることが好ましく、０．０１～８０質量％であることがより好ましい。
　また、吸収促進剤の含有量は、薬効成分１質量部に対して、１～５００質量部であることが好ましく、１～３００質量部であることがより好ましく、１～２００質量部、１～１００質量部、１～７０質量部、１～６０質量部、１～５０質量部、１～２０質量部、１～１０質量部、１～５質量部、１０～１００質量部、２０～１００質量部、５０～２００質量部、６０～２００質量部、７０～２００質量部、１００～２００質量部であることがさらに好ましい。The content of the absorption enhancer is preferably 0.01 to 90% by mass, and more preferably 0.01 to 80% by mass, based on the total mass of the absorption enhancing granules and the first granules.
Furthermore, the content of the absorption enhancer is preferably 1 to 500 parts by mass, more preferably 1 to 300 parts by mass, and even more preferably 1 to 200 parts by mass, 1 to 100 parts by mass, 1 to 70 parts by mass, 1 to 60 parts by mass, 1 to 50 parts by mass, 1 to 20 parts by mass, 1 to 10 parts by mass, 1 to 5 parts by mass, 10 to 100 parts by mass, 20 to 100 parts by mass, 50 to 200 parts by mass, 60 to 200 parts by mass, 70 to 200 parts by mass, or 100 to 200 parts by mass.

　＜第１の造粒物＞
　第１の造粒物は、薬効成分を含む。<First granulation product>
The first granule contains an active ingredient.

　第１の造粒物の形態は限定されず、どのような形態であってもよい。
　第１の造粒物は、例えば、薬効成分が結合剤等を介して凝集した凝集造粒物、賦形剤核粒子と前記賦形剤核粒子を被覆する薬効成分を含むコーティング層とを含む積層造粒物、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む造粒物（以下、「薬効成分含有造粒物」ともいう）等が挙げられる。これらの第１の造粒物は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。The form of the first granule is not limited and may be any form.
Examples of the first granules include aggregated granules in which the medicinal ingredient is aggregated via a binder or the like, layered granules containing an excipient core particle and a coating layer containing the medicinal ingredient that covers the excipient core particle, and granules containing a core particle B containing the medicinal ingredient and a coating particle layer B that covers the core particle B (hereinafter also referred to as a "medicinal ingredient-containing granules"), etc. These first granules may be used alone or in combination of two or more kinds.

　これらのうち、第１の造粒物は、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む薬効成分含有造粒物であることが好ましい。すなわち、好ましい一実施形態において、医薬組成物は、上述の吸収促進造粒物と、第１の造粒物は、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む薬効成分含有造粒物と、を含む。Among these, the first granule is preferably a medicinal ingredient-containing granule that includes a core particle B containing an active ingredient and a coating particle layer B that coats the core particle B. That is, in a preferred embodiment, the pharmaceutical composition includes the above-mentioned absorption-promoting granule, and the first granule includes a medicinal ingredient-containing granule that includes a core particle B containing an active ingredient and a coating particle layer B that coats the core particle B.

　以下、第１の造粒物が、薬効成分含有造粒物である場合について詳細に説明する。　Below, we will explain in detail the case where the first granule is a granule containing a medicinal ingredient.

　薬効成分含有造粒物は、上述の吸収促進組成物に含まれる吸収促進剤に代えて、薬効成分を使用した構成を有する。すなわち、薬効成分含有造粒物は、好ましくは吸収促進組成物を含まない。なお、薬効成分の種類等に応じて、薬効成分含有造粒物の構成を適宜調整することが好ましい。The medicinal ingredient-containing granules have a configuration in which a medicinal ingredient is used instead of the absorption enhancer contained in the absorption-enhancing composition described above. In other words, the medicinal ingredient-containing granules preferably do not contain an absorption-enhancing composition. It is preferable to appropriately adjust the configuration of the medicinal ingredient-containing granules depending on the type of medicinal ingredient, etc.

　［核粒子Ｂ］
　核粒子Ｂは、薬効成分を含む。核粒子Ｂは、増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等をさらに含んでいてもよい。なお、核粒子Ｂは吸収促進剤を含まないことが好ましい。[Nuclear particle B]
The core particle B contains a medicinal ingredient. The core particle B may further contain a thickener, an enteric polymer, an antacid, a pH adjuster, a solvent, an additive, etc. It is preferable that the core particle B does not contain an absorption enhancer.

　（薬効成分）
　薬効成分は、特に制限されないが、高分子成分であることがより好ましい。なお、本明細書において、「高分子」とは、分子量が５００以上であることを意味し、好ましくは５００～１００００００、より好ましくは５００～２０００００、さらに好ましくは５００～１００００である。(Medicinal ingredients)
The medicinal ingredient is not particularly limited, but is preferably a polymer ingredient. In this specification, the term "polymer" means a molecular weight of 500 or more, preferably 500 to 1,000,000, more preferably 500 to 200,000, and even more preferably 500 to 10,000.

　前記高分子成分としては、抗体、ペプチド、タンパク質、高分子化物質、核酸、およびこれらのバイオシミラーが挙げられる。The polymer components include antibodies, peptides, proteins, polymerized substances, nucleic acids, and biosimilars thereof.

　高分子成分の具体例としては、例えば、インスリン、カルシトニン、アンギオテンシン、バソプレシン、デスモプレシン、ＬＨ－ＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）、ソマトスタチン、グルカゴン、オキシトシン、ガストリン、シクロスポリン、ソマトメジン、セクレチン、ｈ－ＡＮＰ（ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、ＭＳＨ（黒色素胞刺激ホルモン）、β－エンドルフィン、ムラミルジペプチド、エンケファリン、ニューロテンシン、ボンベシン、ＶＩＰ（血管作用性腸ペプチド）、ＣＣＫ－８（コレシストキニン－８）、ＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）、エンドセリン、ｈＧＨ（ヒト成長ホルモン）、またインターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子等のサイトカイン類、ＧＬＰ－１受容体作動薬（セマグルチド）、シアノコバラミン等が挙げられる。Specific examples of polymeric components include insulin, calcitonin, angiotensin, vasopressin, desmopressin, LH-RH (luteinizing hormone releasing hormone), somatostatin, glucagon, oxytocin, gastrin, cyclosporine, somatomedin, secretin, h-ANP (human atrial natriuretic peptide), ACTH (adrenocorticotropic hormone), MSH (melanophore stimulating hormone), β-endorphin, muramyl dipeptide, and enkephalin. These include valproate, neurotensin, bombesin, VIP (vasoactive intestinal peptide), CCK-8 (cholecystokinin-8), PTH (parathyroid hormone), CGRP (calcitonin gene-related peptide), TRH (thyrotropin-releasing hormone), endothelin, hGH (human growth hormone), as well as cytokines such as interleukins, interferons, colony-stimulating factors, and tumor necrosis factors, GLP-1 receptor agonists (semaglutide), and cyanocobalamin.

　これらの薬効成分は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。These medicinal ingredients may be used alone or in combination of two or more.

　一実施形態において、薬効成分の含有量は、薬効成分含有造粒物の全質量に対して、０．０１～１０質量％であることが好ましく、０．０１～５質量％であることが好ましく、０．０３～３質量％であることがより好ましく、０．０５～１質量％であることがさらに好ましく、０．１５～０．８質量％であることが特に好ましい。
　別の一実施形態において、薬効成分の含有量は、薬効成分含有造粒物の全質量に対して、０．１～１０質量％であることが好ましく、０．４～１０質量％であることがより好ましく、０．４～５質量％、１～１０質量％であることがさらに好ましく、１～５質量％であることが特に好ましく、１．５～４質量％であることが最も好ましい。In one embodiment, the content of the medicinal ingredient is preferably 0.01 to 10% by mass, more preferably 0.01 to 5% by mass, more preferably 0.03 to 3% by mass, even more preferably 0.05 to 1% by mass, and particularly preferably 0.15 to 0.8% by mass, based on the total mass of the medicinal ingredient-containing granule.
In another embodiment, the content of the medicinal ingredient is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.4 to 10% by mass, even more preferably 0.4 to 5% by mass or 1 to 10% by mass, particularly preferably 1 to 5% by mass, and most preferably 1.5 to 4% by mass, based on the total mass of the medicinal ingredient-containing granule.

　（増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤）
　核粒子Ｂは、増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤等の少なくとも１つをさらに含んでいてもよい。(Thickeners, enteric polymers, antacids, pH adjusters, solvents, additives)
The core particle B may further contain at least one of a thickener, an enteric polymer, an antacid, a pH adjuster, a solvent, an additive, and the like.

　増粘剤、腸溶性高分子、制酸剤、ｐＨ調整剤、溶媒、添加剤は、吸収促進造粒物の核粒子Ａで使用されるものと同じものを使用することができる。The thickeners, enteric polymers, antacids, pH adjusters, solvents, and additives can be the same as those used in the core particle A of the absorption-enhancing granules.

　［被覆粒子層Ｂ］
　被覆粒子層Ｂは、核粒子Ｂを被覆する。
　被覆粒子層Ｂは、吸収促進造粒物の被覆粒子層Ａと同様の構成とすることができる。[Coated particle layer B]
The coated particle layer B coats the core particles B.
The coated particle layer B can have the same structure as the coated particle layer A of the absorption-promoting granule.

　［第１の造粒物の含有量等］
　第１の造粒物の含有量は、吸収促進造粒物と第１の造粒物との合計質量に対して、０．０１～８０質量％であることが好ましく、０．０１～５０質量％であることがより好ましい。
　また、薬効成分の含有量は、吸収促進造粒物と第１の造粒物との合計質量に対して、０．０１～２０質量％であることが好ましく、０．０１～１０質量％であることがより好ましい。[Content of first granule, etc.]
The content of the first granules is preferably 0.01 to 80% by mass, and more preferably 0.01 to 50% by mass, based on the total mass of the absorption-promoting granules and the first granules.
The content of the medicinal ingredient is preferably 0.01 to 20% by mass, and more preferably 0.01 to 10% by mass, based on the total mass of the absorption-promoting granules and the first granules.

　＜添加剤＞
　医薬組成物は、添加剤をさらに含んでいてもよい。なお、前記添加剤は、通常、吸収促進造粒物および第１の造粒物に含まれうる添加剤とは異なるものであり、医薬組成物の製造（製剤化）の際に使用される添加剤である。<Additives>
The pharmaceutical composition may further contain an additive. Note that the additive is usually different from the additive that may be contained in the absorption-promoting granule and the first granule, and is an additive used during the production (formulation) of the pharmaceutical composition.

　添加剤としては、公知のものを使用することができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、保存剤、乳化剤、溶剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、矯味剤、着色剤等を挙げることができる。Additives that can be used include known additives, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, preservatives, emulsifiers, solvents, solubilizers, buffers, isotonicity agents, soothing agents, flavoring agents, and coloring agents.

　３－２　第２の実施形態（任意の吸収促進造剤を含む造粒物および薬効成分含有造粒物を含む形態）
　第２の実施形態において、医薬組成物は、吸収促進剤を含む第２の造粒物と、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む薬効成分含有造粒物と、を含む。すなわち、第２の実施形態は、上記第１の実施形態で記載した薬効成分含有造粒物を含む医薬組成物である。3-2 Second embodiment (including granules containing any absorption enhancer and granules containing a medicinal ingredient)
In the second embodiment, the pharmaceutical composition includes a second granule containing an absorption enhancer, and a medicinal ingredient-containing granule containing a core particle B containing an active ingredient and a coating particle layer B coating the core particle B. That is, the second embodiment is a pharmaceutical composition containing the medicinal ingredient-containing granule described in the above first embodiment.

　＜第２の造粒物＞
　第２の造粒物は、吸収促進剤を含む。<Second Granule>
The second granule comprises an absorption enhancer.

　第２の造粒物の形態は、上述の吸収促進造粒物以外の形態であれば特に限定されず、どのような形態であってもよい。
　第２の造粒物は、例えば、吸収促進剤が結合剤等を介して凝集した凝集造粒物、賦形剤核粒子と前記賦形剤核粒子を被覆する吸収促進剤を含むコーティング層とを含む積層造粒物等が挙げられる。これらの第２の造粒物は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。第２の造粒物は、制酸剤をさらに含んでいてもよい。The form of the second granules is not particularly limited as long as it is a form other than the absorption-enhancing granules described above, and may be any form.
Examples of the second granules include aggregated granules in which the absorption enhancer is aggregated via a binder or the like, and layered granules containing excipient core particles and a coating layer containing an absorption enhancer that covers the excipient core particles. These second granules may be used alone or in combination of two or more. The second granules may further contain an antacid.

　第２の造粒物で使用される吸収促進剤は、吸収促進造粒物で使用されるものと同様である。The absorption enhancer used in the second granule is the same as that used in the absorption enhancing granule.

　一実施形態において、吸収促進剤の含有量は、第２の造粒物の全質量に対して、０．０１～８０質量％であることが好ましく、０．０１～７０質量％であることがより好ましい。In one embodiment, the content of the absorption enhancer is preferably 0.01 to 80% by mass, and more preferably 0.01 to 70% by mass, based on the total mass of the second granule.

　第２の造粒物は公知の方法で調製することができる。The second granule can be prepared by a known method.

　第２の造粒物の含有量は、第２の造粒物と薬効成分含有造粒物との合計質量に対して、０．０１～９０質量％であることが好ましく、０．０１～８０質量％であることがより好ましい。
　また、吸収促進剤の含有量は、薬効成分１質量部に対して、１～５００質量部であることが好ましく、１～３００質量部であることがより好ましく、１～２００質量部、１～１００質量部、１～７０質量部、１～６０質量部、１～５０質量部、１～２０質量部、１～１０質量部、１～５質量部、１０～１００質量部、２０～１００質量部、５０～２００質量部、６０～２００質量部、７０～２００質量部、１００～２００質量部であることがさらに好ましい。The content of the second granules is preferably 0.01 to 90% by mass, and more preferably 0.01 to 80% by mass, based on the total mass of the second granules and the medicinal ingredient-containing granules.
Furthermore, the content of the absorption enhancer is preferably 1 to 500 parts by mass, more preferably 1 to 300 parts by mass, and even more preferably 1 to 200 parts by mass, 1 to 100 parts by mass, 1 to 70 parts by mass, 1 to 60 parts by mass, 1 to 50 parts by mass, 1 to 20 parts by mass, 1 to 10 parts by mass, 1 to 5 parts by mass, 10 to 100 parts by mass, 20 to 100 parts by mass, 50 to 200 parts by mass, 60 to 200 parts by mass, 70 to 200 parts by mass, or 100 to 200 parts by mass.

　＜薬効成分含有造粒物＞
　薬効成分含有造粒物は、上述したものを使用することができる。この際、薬効成分含有造粒物は単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　薬効成分含有造粒物の含有量は、第２の造粒物と薬効成分含有造粒物との合計質量に対して、０．０１～８０質量％であることが好ましく、０．０１～５０質量％であることがより好ましい。
　また、薬効成分の含有量は、第２の造粒物と薬効成分含有造粒物との合計質量に対して、０．０１～２０質量％であることが好ましく、０．０１～１０質量％であることがより好ましい。<Granules containing medicinal ingredients>
The medicinal ingredient-containing granulated material may be any of those mentioned above. In this case, the medicinal ingredient-containing granulated material may be used alone or in combination of two or more kinds.
The content of the medicinal ingredient-containing granules is preferably 0.01 to 80% by mass, more preferably 0.01 to 50% by mass, based on the total mass of the second granules and the medicinal ingredient-containing granules.
The content of the medicinal ingredient is preferably 0.01 to 20% by mass, and more preferably 0.01 to 10% by mass, based on the total mass of the second granules and the medicinal ingredient-containing granules.

　＜添加剤＞
　医薬組成物は、添加剤をさらに含んでいてもよい。なお、前記添加剤は、通常、第２の造粒物および薬効成分含有造粒物に含まれうる添加剤とは異なるものであり、医薬組成物の製造（製剤化）の際に使用される添加剤である。<Additives>
The pharmaceutical composition may further contain an additive. The additive is usually different from the additive that may be contained in the second granule and the medicinal ingredient-containing granule, and is an additive used during the production (formulation) of the pharmaceutical composition.

　添加剤としては、公知のものを使用することができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、保存剤、乳化剤、溶剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、矯味剤、着色剤等を挙げることができる。Additives that can be used include known additives, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, coating agents, preservatives, emulsifiers, solvents, solubilizers, buffers, isotonicity agents, soothing agents, flavoring agents, and coloring agents.

　また、第２の実施形態において、医薬組成物は、制酸剤をさらに含んでいてもよい。第２の実施形態において制酸剤を使用する場合、制酸剤は、核粒子Ａで使用されるものと同じものを使用することができ、また、好ましい制酸剤としても核粒子Ａにおけるものと同様である。第２の実施形態において、制酸剤の含有量は、吸収促進剤との合計含有量に対して、６０質量％以下であることが好ましく、０．０１～５０質量％であることがより好ましく、０．０１～４０質量％であることがさらに好ましい。In the second embodiment, the pharmaceutical composition may further contain an antacid. When an antacid is used in the second embodiment, the antacid may be the same as that used in core particle A, and the preferred antacid is also the same as that in core particle A. In the second embodiment, the content of the antacid is preferably 60% by mass or less, more preferably 0.01 to 50% by mass, and even more preferably 0.01 to 40% by mass, based on the total content of the antacid and the absorption enhancer.

　４　組み合わせ剤
　本発明の一形態によれば、組み合わせ剤が提供される。前記組み合わせ剤は、吸収促進剤を含む造粒物と、薬効成分を含む造粒物とが組み合わされてなる。なお、本明細書において、「組み合わせ剤」とは、それぞれ個別に調製され、それぞれ個別に服用される造粒物または医薬組成物の２種以上の組み合わせを意味する。4. Combination According to one embodiment of the present invention, a combination is provided. The combination is a combination of a granule containing an absorption enhancer and a granule containing a medicinal ingredient. In this specification, the term "combination" refers to a combination of two or more granules or pharmaceutical compositions that are prepared separately and taken separately.

　４－１　第１の実施形態
　第１の実施形態において、組み合わせ剤は、上述の吸収促進造粒物と、薬効成分を含む第１の造粒物と、を含む。すなわち、第１の実施形態は、上述した吸収促進造粒物と、第１の造粒物とをそれぞれ個別に服用する形態である。4-1 First embodiment In the first embodiment, the combination drug contains the above-mentioned absorption-promoting granule and a first granule containing an active ingredient. That is, in the first embodiment, the above-mentioned absorption-promoting granule and the first granule are each taken separately.

　吸収促進造粒物および第１の造粒物は、上述したものを使用することができる。この際、吸収促進造粒物および第１の造粒物は、それぞれ単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。The absorption-promoting granules and the first granules can be those described above. In this case, the absorption-promoting granules and the first granules can be used alone or in combination of two or more types.

　一実施形態において、組み合わせ剤は、吸収促進剤を含む核粒子Ａおよび前記核粒子Ａを被覆する被覆粒子層Ａを含む、吸収促進造粒物と、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子を被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物とを含む。吸収促進造粒物および薬効成分含有造粒物は同様の構成を有するため、服用した際に薬効成分の吸収に適した組成に調整することができる。In one embodiment, the combination drug comprises an absorption-promoting granule, which includes a core particle A containing an absorption enhancer and a coated particle layer A that coats the core particle A, and a medicinal ingredient-containing granule, which includes a core particle B containing an active ingredient and a coated particle layer B that coats the core particle A. The absorption-promoting granule and the medicinal ingredient-containing granule have a similar composition, so that the composition can be adjusted to suit the absorption of the active ingredient when taken.

　第１の造粒物は、吸収促進造粒物より先投与しても、同時投与しても、後投与してもよい。好ましい一実施形態において、第１の造粒物は、吸収促進造粒物と同時投与される。同時投与することで、製剤設計が容易となる、コンプライアンスが向上する等の効果を奏しうる。The first granule may be administered prior to, simultaneously with, or after the absorption-enhancing granule. In a preferred embodiment, the first granule is administered simultaneously with the absorption-enhancing granule. Simultaneous administration can provide effects such as easier formulation design and improved compliance.

　４－２　第２の実施形態
　第２の実施形態において、組み合わせ剤は、吸収促進剤を含む、第２の造粒物と、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子を被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物とを含む。4-2 Second embodiment In the second embodiment, the combination agent comprises a second granule containing an absorption enhancer, and a medicinal ingredient-containing granule containing a core particle B containing an active ingredient and a coating particle layer B coating the core particle.

　第２の造粒物および薬効成分含有造粒物は、上述したものを使用することができる。この際、第２の造粒物および薬効成分含有造粒物は、それぞれ単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。The second granulated material and the medicinal ingredient-containing granulated material can be those described above. In this case, the second granulated material and the medicinal ingredient-containing granulated material can be used alone or in combination of two or more types.

　薬効成分含有造粒物は、第２の造粒物より先投与しても、同時投与しても、後投与してもよい。好ましい一実施形態において、第１の造粒物は、吸収促進造粒物と同時投与される。同時投与することで、製剤設計が容易となる、コンプライアンスが向上する等の効果を奏しうる。The active ingredient-containing granule may be administered prior to, simultaneously with, or after the second granule. In a preferred embodiment, the first granule is administered simultaneously with the absorption-enhancing granule. Simultaneous administration can provide benefits such as easier formulation design and improved compliance.

　４－３　変形例
　上記第１の実施形態で使用される吸収促進造粒物および第１の造粒物、並びに第２の実施形態で使用される第２の造粒物および薬効成分含有造粒物は、造粒物であることから、粒状または顆粒状の形態であり、服用しにくい場合がある。このため、服用をより容易にする観点から、吸収促進造粒物、第１の造粒物、第２の造粒物、および薬効成分含有造粒物の少なくとも１つを、添加剤を用いて医薬組成物の形態（錠剤、カプセル剤等）とすることができる。The absorption-promoting granule and the first granule used in the firstembodiment , and the second granule and the medicinal ingredient-containing granule used in the second embodiment are granules, and therefore may be difficult to take. For this reason, from the viewpoint of making it easier to take, at least one of the absorption-promoting granule, the first granule, the second granule, and the medicinal ingredient-containing granule can be made into a pharmaceutical composition form (tablet, capsule, etc.) using an additive.

　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。The present invention will be explained in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these.

　［調製例１］
　薬効成分としてインスリンを含む核粒子Ｂ、および核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む薬効成分含有造粒物を調製した。[Preparation Example 1]
A medicinal ingredient-containing granulated product was prepared, which included core particles B containing insulin as the medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particles B.

　具体的には、増粘剤であるゼラチンおよび水を９０℃で加温溶解し、次いで、７０℃まで降温してからインスリンを添加することで、造粒溶液を調製した。Specifically, gelatin, a thickening agent, and water were heated to 90°C to dissolve, then cooled to 70°C before adding insulin to prepare the granulation solution.

　調製した造粒溶液を８０℃に加温しながら、液剤定量吐出装置（吐出ノズル径：０．３ｍｍ）に仕込み、吐出圧０．５ＭＰａ、間欠射出数１００００ｒｐｍに設定した。The prepared granulation solution was heated to 80°C and charged into a liquid dosage unit (discharge nozzle diameter: 0.3 mm), with the discharge pressure set to 0.5 MPa and the intermittent injection speed set to 10,000 rpm.

　吐出ノズルから下方７０ｃｍに開放パン造粒機（パン口径：３００ｍｍ）を設置し、開放パン造粒機にトウモロコシデンプン（平均粒径：５０μｍ）を収容した。開放パン造粒機を９０ｒｐｍにて公転振動させることで、トウモロコシデンプンが転動流動する流動床を形成した。An open-pan granulator (pan aperture: 300 mm) was placed 70 cm below the discharge nozzle, and corn starch (average particle size: 50 μm) was placed in the open-pan granulator. The open-pan granulator was orbitally vibrated at 90 rpm to form a fluidized bed in which the corn starch tumbled and flowed.

　液剤定量吐出装置から造粒溶液を間欠的に射出して、造粒溶液の液滴を流動床に投入した。液滴の表面にトウモロコシデンプンが付着することで、造粒溶液に由来する核粒子およびトウモロコシデンプンの被覆粒子層を有する薬効成分含有造粒物を製造した。なお、開放パン造粒機の薬効成分含有造粒物およびトウモロコシデンプンを分級し、目開き５００μｍの篩の篩下かつ目開き１８０μｍの篩の篩上の画分にある薬効成分含有造粒物を回収した。調製した薬効成分含有造粒物の組成を表１に示す。The granulating solution was intermittently ejected from a liquid dosage unit, and droplets of the granulating solution were fed into the fluidized bed. Corn starch adhered to the surface of the droplets, producing a medicinal ingredient-containing granulated material having core particles derived from the granulating solution and a coating particle layer of corn starch. The medicinal ingredient-containing granulated material and corn starch from the open pan granulator were classified, and the medicinal ingredient-containing granulated material in the fraction below the 500 μm sieve and above the 180 μm sieve was collected. The composition of the medicinal ingredient-containing granulated material prepared is shown in Table 1.

　［実施例１－１］
　吸収促進剤としてＬ－トリプトファンを含む核粒子Ａ、および核粒子Ａを被覆する被覆粒子層Ａを含む吸収促進造粒物を調製した。[Example 1-1]
An absorption-enhancing granule containing core particles A containing L-tryptophan as an absorption enhancer and a coated particle layer A coating the core particles A was prepared.

　具体的には、インスリンに代えてＬ－トリプトファンを用い、表１の組成となるように調整したことを除いては、調製例１と同様の方法で吸収促進造粒物を調製した。Specifically, the absorption-enhancing granules were prepared in the same manner as in Preparation Example 1, except that L-tryptophan was used instead of insulin and the composition was adjusted to be as shown in Table 1.

　［実施例２－１］
　調製例１の薬効成分含有造粒物４６．２部と、実施例１－１の吸収促進造粒物５３．８部とを、水５７２０．８部に懸濁化させて医薬組成物を製造した。[Example 2-1]
A pharmaceutical composition was prepared by suspending 46.2 parts of the medicinal ingredient-containing granules of Preparation Example 1 and 53.8 parts of the absorption-enhancing granules of Example 1-1 in 5720.8 parts of water.

　［実施例２－２］
　調製例１の薬効成分含有造粒物１６．６部と、実施例１－１の吸収促進造粒物１９．３部と、吸収促進剤であるサルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）６４．１部とを、水２０５４．２部に懸濁化させて医薬組成物を製造した。[Example 2-2]
A pharmaceutical composition was produced by suspending 16.6 parts of the medicinal ingredient-containing granules of Preparation Example 1, 19.3 parts of the absorption-promoting granules of Example 1-1, and 64.1 parts of the absorption promoter, sarcaprozate sodium (SNAC), in 2054.2 parts of water.

　［実施例２－３］
　調製例１の薬効成分含有造粒物２０．６部と、吸収促進剤であるサルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）７９．４部とを、水２５４５．８部に懸濁化させて医薬組成物を製造した。[Example 2-3]
A pharmaceutical composition was produced by suspending 20.6 parts of the medicinal ingredient-containing granules of Preparation Example 1 and 79.4 parts of sarcaprozate sodium (SNAC) as an absorption enhancer in 2,545.8 parts of water.

　［実施例２－４］
　調製例１の薬効成分含有造粒物１５．１部と、炭酸水素ナトリウム２６．５部と、吸収促進剤であるサルカプロザートナトリウム（ＳＮＡＣ）５８．４部とを、水１８７０．６部に懸濁化させて医薬組成物を製造した。[Example 2-4]
A pharmaceutical composition was produced by suspending 15.1 parts of the medicinal ingredient-containing granules of Preparation Example 1, 26.5 parts of sodium bicarbonate, and 58.4 parts of the absorption enhancer sarcaprozate sodium (SNAC) in 1,870.6 parts of water.

　［比較例２－１］
　インスリン水溶液（濃度：０．３６質量％）をコントロールとして用いた。[Comparative Example 2-1]
An aqueous insulin solution (concentration: 0.36% by mass) was used as a control.

　［比較例２－２］
　調製例１の薬効成分含有造粒物１００部を水１２３７６．２部に懸濁化させて医薬組成物を製造した。[Comparative Example 2-2]
A pharmaceutical composition was prepared by suspending 100 parts of the medicinal ingredient-containing granules of Preparation Example 1 in 12,376.2 parts of water.

　実施例２－１～２－４、および比較例２－１～２－２で製造した医薬組成物を下記表２に示す。なお、表２において、各成分の質量％の値は、医薬組成物の固形分量に対する含有率（溶剤である水を除いた固形分の全質量に対する含有率）を意味する。The pharmaceutical compositions produced in Examples 2-1 to 2-4 and Comparative Examples 2-1 to 2-2 are shown in Table 2 below. In Table 2, the mass % value of each component means the content relative to the solid content of the pharmaceutical composition (the content relative to the total mass of solids excluding water, which is the solvent).

　［評価］
　血糖値および血中インスリン濃度に関する評価を行った。[evaluation]
Blood glucose and blood insulin concentrations were assessed.

　（血糖値）
　雄性Sprague-Dawley(SD)ラット（日本エルエスシー株式会社）に実施例２－１～２－４および比較例２－１～２－２で製造した医薬組成物またはコントロールを、インスリンの投与量が２５Ｕ／ｋｇまたは５０Ｕ／ｋｇとなるように経口投与した。また、インスリンの投与量が１Ｕ／ｋｇとなるようにインスリン溶液（コントロール）を背側頚部より皮下投与した。(Blood Glucose Levels)
The pharmaceutical compositions or controls prepared in Examples 2-1 to 2-4 and Comparative Examples 2-1 to 2-2 were orally administered to male Sprague-Dawley (SD) rats (Japan LSC Co., Ltd.) at an insulin dose of 25 U/kg or 50 U/kg, and an insulin solution (control) was subcutaneously administered to the dorsal cervical region at an insulin dose of 1 U/kg.

　経口投与した場合、皮下投与した場合それぞれについて、投与直前、および投与から１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後に、それぞれ尾静脈から採血を行い、血糖値をワンタッチウルトラビュー（LifeScan Japan社製）で測定した。For both oral and subcutaneous administration, blood was collected from the tail vein immediately before administration and 15, 30, 60, 120, 180, 240, and 300 minutes after administration, and blood glucose levels were measured using a OneTouch Ultra View (LifeScan Japan).

　投与後の血糖値を投与直前の血糖値で除することにより血糖値の相対値を算出した。AAC（Area above the curve；血糖低下面積）は、血糖値の相対値を投与後の経過時間に対してプロットしたグラフから、台形面積法により算出した。そして、経口投与後のAACを皮下投与後のAACで除して、投与量の比で補正することにより、PA（Pharmacological availability；薬理学的利用率）を算出した。The relative blood glucose level was calculated by dividing the blood glucose level after administration by the blood glucose level immediately before administration. AAC (area above the curve) was calculated using the trapezoidal area method from a graph plotting the relative blood glucose level against the time elapsed after administration. PA (pharmacologic availability) was then calculated by dividing the AAC after oral administration by the AAC after subcutaneous administration and correcting for the dose ratio.

　（血中インスリン濃度）
　雄性Sprague-Dawley(SD)ラット（日本エルエスシー株式会社）に実施例２－３～２－４および比較例２－２で製造した医薬組成物を、インスリンの投与量が５０Ｕ／ｋｇとなるように経口投与した。(Blood insulin concentration)
The pharmaceutical compositions prepared in Examples 2-3 to 2-4 and Comparative Example 2-2 were orally administered to male Sprague-Dawley (SD) rats (Japan LSC Co., Ltd.) so that the insulin dose was 50 U/kg.

　投与直後、および投与から１０分後、１５分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後に、それぞれ尾静脈から採血を行い、血中インスリン濃度をMercodiaインスリンELISAキット（Mercodia社製）で測定した。Blood was collected from the tail vein immediately after administration and 10, 15, 30, 60, 90, and 120 minutes after administration, and blood insulin concentrations were measured using a Mercodia insulin ELISA kit (Mercodia).

　AUC（Area under the curve；血中濃度時間曲線下面積）は、血中インスリン濃度を投与後の経過時間に対してプロットしたグラフから、台形面積法により算出した。AUC (area under the curve) was calculated using the trapezoidal area method from a graph plotting blood insulin concentration against the time elapsed after administration.

　表３の結果から、実施例２－１～２－４の医薬組成物の形態において、インスリンの小腸内での吸収が可能であったことが分かる。The results in Table 3 show that the pharmaceutical compositions of Examples 2-1 to 2-4 allowed insulin to be absorbed in the small intestine.

　１　核粒子Ａ
　２　被覆粒子層Ａ
　１０　吸収促進造粒物 1. Nuclear particle A
2. Coated particle layer A
10. Absorption-promoting granules

Claims (24)

Translated fromJapanese

　吸収促進剤を含む、第２の造粒物と、
　薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物と、
を含む、医薬組成物。A second granulation comprising an absorption enhancer;
A medicinal ingredient-containing granulated product comprising a core particle B containing a medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B;
13. A pharmaceutical composition comprising:　前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、請求項１に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the granules containing the active ingredient do not contain an absorption enhancer.　前記吸収促進剤が、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン、キトサン、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ－アシルアミノ酸、Ｎ－アシルタウリン、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、サリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリプトファン、アルギニン、および炭素数８～３０の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the absorption enhancer comprises at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, cell membrane permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, polyoxyethylene alkyl ethers, sodium lauryl sulfate, saponin, chitosan, cyclodextrin, alkyl saccharides, sucrose fatty acid esters, N-acyl amino acids, N-acyltaurine, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium salicylate, sodium laurate, tryptophan, arginine, and fatty acids having 8 to 30 carbon atoms.　前記薬効成分が、高分子成分である、請求項１に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the medicinal ingredient is a polymeric ingredient.　吸収促進剤を含む、第２の造粒物と、
　薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物と、
を含む、組み合わせ剤。A second granulation comprising an absorption enhancer;
A medicinal ingredient-containing granulated product comprising a core particle B containing a medicinal ingredient and a coated particle layer B coating the core particle B;
A combination comprising:　前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、請求項５に記載の組み合わせ剤。The combination according to claim 5, wherein the granules containing the medicinal ingredient do not contain an absorption enhancer.　前記吸収促進剤が、カプリン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、細胞膜透過性ペプチド、Ｃ－ＣＰＥ、Ａｎｇｕｂｉｎｄｉｎ－１、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ラウリル硫酸ナトリウム、サポニン、キトサン、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、ショ糖脂肪酸エステル、Ｎ－アシルアミノ酸、Ｎ－アシルタウリン、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、サリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、トリプトファン、アルギニン、および炭素数８～３０の脂肪酸からなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項５に記載の組み合わせ剤。The combination according to claim 5, wherein the absorption enhancer comprises at least one selected from the group consisting of sodium caprate, sodium caprylate, SNAC, cell membrane permeable peptide, C-CPE, Angubindin-1, polyoxyethylene alkyl ethers, sodium lauryl sulfate, saponin, chitosan, cyclodextrin, alkyl saccharides, sucrose fatty acid esters, N-acyl amino acids, N-acyltaurine, glycocholic acid, taurocholic acid, deoxycholic acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sodium salicylate, sodium laurate, tryptophan, arginine, and fatty acids having 8 to 30 carbon atoms.　前記薬効成分含有造粒物が、前記第２の造粒物と同時投与される、請求項５に記載の組み合わせ剤。The combination according to claim 5, wherein the active ingredient-containing granule is administered simultaneously with the second granule.　吸収促進剤を含む核粒子Ａおよび前記核粒子Ａを被覆する被覆粒子層Ａを含む、吸収促進造粒物。An absorption-enhancing granule comprising a core particle A containing an absorption enhancer and a coating particle layer A that coats the core particle A.　薬効成分を含まない、請求項９に記載の吸収促進造粒物。The absorption-promoting granule according to claim 9, which does not contain any medicinal ingredient.　前記核粒子Ａが、増粘剤をさらに含む、請求項９に記載の吸収促進造粒物。The absorption-promoting granule according to claim 9, wherein the core particle A further contains a thickener.　前記核粒子Ａが、疎水性増粘剤をさらに含む、請求項９に記載の吸収促進造粒物。The absorption-promoting granule according to claim 9, wherein the core particle A further contains a hydrophobic thickener.　前記増粘剤が、カラギーナン、ゼラチン、モノステアリン酸グリセリン、寒天、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、およびアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項１１に記載の吸収促進造粒物。The absorption-promoting granule according to claim 11, wherein the thickening agent comprises at least one selected from the group consisting of carrageenan, gelatin, glycerin monostearate, agar, polyethylene glycol, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, aminoalkylmethacrylate copolymer, and ammonioalkylmethacrylate copolymer.　前記被覆粒子層Ａが、ベントナイト、エチルセルロース、トウモロコシデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、およびタルクからなる群から選択される少なくとも１つを含む、請求項９に記載の吸収促進造粒物。The absorption-promoting granule according to claim 9, wherein the coated particle layer A contains at least one selected from the group consisting of bentonite, ethyl cellulose, corn starch, rice starch, wheat starch, potato starch, calcium stearate, magnesium carbonate, low-substituted sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, anhydrous silicic acid, magnesium silicate, diatomaceous earth, zeolite, silicon dioxide, powdered agar, croscarmellose sodium, crospovidone, and talc.　前記核粒子Ａが、腸溶性高分子をさらに含む、請求項９に記載の吸収促進造粒物。The absorption-promoting granule according to claim 9, wherein the core particle A further contains an enteric polymer.　請求項９～１５のいずれか１項に記載の吸収促進造粒物と、
　薬効成分を含む、第１の造粒物と、
を含む、医薬組成物。An absorption-promoting granule according to any one of claims 9 to 15,
A first granulation material containing a medicinal ingredient;
13. A pharmaceutical composition comprising:　前記第１の造粒物が、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物である、請求項１６に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the first granule is a medicinal ingredient-containing granule that includes a core particle B containing a medicinal ingredient and a coating particle layer B that coats the core particle B.　前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、請求項１７に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 17, wherein the granules containing the active ingredient do not contain an absorption enhancer.　前記薬効成分が、高分子成分である、請求項１６に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the medicinal ingredient is a polymeric ingredient.　請求項９～１５のいずれか１項に記載の吸収促進造粒物と、
　薬効成分を含む、第１の造粒物と、
を含む、組み合わせ剤。An absorption-promoting granule according to any one of claims 9 to 15,
A first granulation material containing a medicinal ingredient;
A combination comprising:　前記第１の造粒物が、薬効成分を含む核粒子Ｂおよび前記核粒子Ｂを被覆する被覆粒子層Ｂを含む、薬効成分含有造粒物である、請求項２０に記載の組み合わせ剤。The combination according to claim 20, wherein the first granule is a medicinal ingredient-containing granule that includes a core particle B containing a medicinal ingredient and a coating particle layer B that coats the core particle B.　前記薬効成分含有造粒物が、吸収促進剤を含まない、請求項２１に記載の組み合わせ剤。The combination according to claim 21, wherein the granules containing the active ingredient do not contain an absorption enhancer.　前記第１の造粒物が、前記吸収促進造粒物と同時投与される、請求項２０に記載の組み合わせ剤。The combination of claim 20, wherein the first granule is administered simultaneously with the absorption enhancing granule.　吸収促進剤を含む造粒溶液の液滴を、被覆粒子が流動する流動床に投入して、液滴の表面に前記被覆粒子を付着させて造粒する造粒工程を含む、請求項９～１５のいずれか１項に記載の吸収促進造粒物の製造方法。 The method for producing the absorption-promoting granulated material according to any one of claims 9 to 15, comprising a granulation step of introducing droplets of a granulation solution containing an absorption promoter into a fluidized bed in which coated particles are flowing, and attaching the coated particles to the surface of the droplets to form granules.

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