WO2021187605A1 - NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC α-CYANO CARBONYL COMPOUND - Google Patents

Abstract

The present invention provides a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of premature ejaculation. Provided is a compound represented by formula (I) below [in the formula, A is an aromatic heterocyclic group or the like which may have a substituent; a and b each independently represent 1, 2, or 3; B represents an aliphatic heterocyclic group or the like which may include a double bond constituting a part of the ring and may have a substituent, and --------ｘ- - - - - - is a single bond or the like; and Y is a hydrogen atom or the like] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

Translated fromJapanese

含窒素複素環αシアノカルボニル化合物Nitrogen-containing heterocyclic α-cyanocarbonyl compound

　本発明は、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト、特に中枢移行性が低いヒスタミンＨ_３受容体アゴニストとして有用であり、医薬組成物、例えば早漏の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として使用し得る、含窒素複素環αシアノカルボニル化合物に関する。The present invention, histamine H₃ receptor agonist is particularly useful as a low central transition histamine H₃ receptor agonist, pharmaceutical compositions may be used for example as the active ingredient of the pharmaceutical composition for preventing or treating premature ejaculation, It relates to a nitrogen-containing heterocyclic α-cyanocarbonyl compound.

　男性の性機能不全の一つである射精障害（ejaculatory dysfunction）には、早漏（premature or rapid ejaculation）、遅漏（delayed ejaculation）、射精不能（complete inability to ejaculate）、逆行性射精（retrograde ejaculation）及び射精痛（painful ejaculation）などが含まれる。早漏は最も一般的な射精障害であり、男性の約４％に生ずると報告されている。国際性機能学会では、早漏とは常にもしくはほぼ常に膣内挿入前もしくは挿入後約１分以内に射精してしまうこと、及び、膣内挿入の際に毎回もしくはほぼ毎回射精を遅延させることができないこと、そして苦悩、悩み、欲求不満もしくは性交を避けるなどといった自己否定的な結果をもたらすことを特徴とするもの、としている（例えば、非特許文献１参照）。Ejaculatory dysfunction, which is one of the male sexual dysfunctions, includes premature or rapid ejaculation, delayed ejaculation, complete inability to ejaculate, and retrograde ejaculation. And ejaculation pain (painful ejaculation) and the like. Premature ejaculation is the most common ejaculatory disorder and has been reported to occur in about 4% of men. According to the International Society of Sexual Dysfunction, premature ejaculation always or almost always ejaculates before or within about 1 minute after vaginal insertion, and it is not possible to delay ejaculation every time or almost every time during vaginal insertion. It is characterized by having self-negative results such as distress, anxiety, frustration or avoiding sexual intercourse (see, for example, Non-Patent Document 1).

　米国泌尿器学会では、早漏とは膣内挿入前もしくは挿入後短時間に本人が望むよりも早く射精に至ることで、本人あるいはパートナーに苦痛を生じるもの、としている。早漏の治療には、性交時の膣内挿入から射精までの潜時を延長し、患者及びパートナーの満足度を上げる目的で、心理療法、行動療法及び薬物療法が用いられている。早漏患者において、ある程度の薬効が確認されている薬剤としては、陰茎亀頭に塗布する局所麻酔剤あるいは選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）などが米国泌尿器学会のガイドラインで推薦されている（例えば、非特許文献２参照）。According to the American Urological Society, premature ejaculation causes pain to the person or partner by reaching ejaculation earlier than the person desires before or shortly after insertion into the vagina. Psychotherapy, behavioral therapy and drug therapy are used to treat premature ejaculation with the aim of prolonging the latency from vaginal insertion to ejaculation during sexual intercourse and increasing patient and partner satisfaction. Local anesthetics applied to the glans penis or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are recommended by the guidelines of the American Urological Society as drugs that have been confirmed to have some efficacy in patients with premature ejaculation (for example,). See Non-Patent Document 2).

　例えばベンゾカイン又はリドカイン－プリロカインの組み合わせを含有する調製物などの局所麻酔剤を陰茎に塗布すると、性的刺激に対する陰茎知覚神経の閾値が上昇し、射精潜時の延長が確認されている。しかしながら、局所麻酔剤は、早漏患者及びパートナーの一方、もしくは双方に、塗布による局所のアレルギー反応をもたらす可能性があること、ならびに、薬剤の拡散により、パートナーの性交時満足度の低下を生じる可能性がある。
　また、もう一方の推奨されている治療薬剤であるＳＳＲＩは副作用としてめまいや吐き気などが高頻度で発現することが知られており、早漏治療薬として安全性及び利便性の点で問題があるのが現状である。
　早漏を始めとする射精障害に対して、効果が十分でかつ副作用の少ない治療薬の開発が求められている。For example, application of a local anesthetic such as a preparation containing a combination of benzocaine or lidocaine-prilocaine to the penis raises the threshold of the penile sensory nerve for sexual stimulation, and prolongation of ejaculatory latency has been confirmed. However, local anesthetics can cause a local allergic reaction to one or both of the premature ejaculation patient and the partner, and the spread of the drug can result in reduced sexual satisfaction of the partner. There is sex.
In addition, SSRI, which is the other recommended therapeutic agent, is known to frequently cause dizziness and nausea as side effects, and has problems in terms of safety and convenience as a therapeutic agent for premature ejaculation. Is the current situation.
There is a need for the development of therapeutic agents that are sufficiently effective and have few side effects for ejaculatory disorders such as premature ejaculation.

　ヒスタミンは肥満細胞、好塩基球、腸クロム親和性細胞様細胞あるいは中枢の神経細胞において産生される生理活性アミンである。ヒスタミン受容体としてＨ_１、Ｈ_２、Ｈ_３、及びＨ_４という４つのサブタイプが報告されており、いずれもＧタンパク質共役型受容体である。ヒスタミンＨ_３受容体は、Ｇ_ｉタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼ活性を制御し、cyclic adenosine monophosphate (cAMP)量を調節することにより、生体内シグナル伝達に関与している。中枢神経系のプレシナプスに発現しているヒスタミンＨ_３受容体はヒスタミンやその他の神経伝達物質の産生・放出を減少させることで神経活動を抑制する方向に作用し、Ｈ_３受容体アンタゴニストは覚醒作用や認知機能改善作用を有することが知られている（例えば、非特許文献３参照）。そのため、ヒスタミンなどのＨ_３受容体アゴニストが中枢神経系のＨ_３受容体に作用すると、傾眠や認知機能の悪化を引き起こすことが懸念される。末梢知覚神経においてもヒスタミンＨ_３受容体は発現しており、げっ歯類において、ヒスタミンＨ_３受容体の活性化は機械刺激による疼痛行動を抑制することが報告されている(例えば、非特許文献４及び５参照)。男性性機能において、ヒスタミンはヒスタミンＨ_１、Ｈ_２、及びＨ_３各受容体を介して、陰茎海綿体平滑筋を弛緩させ、勃起を惹起する可能性が示唆されている(例えば、非特許文献６及び７参照)。また、ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニストの服用により勃起機能が低下することが報告されている(例えば、非特許文献７参照)。しかしながら、射精機能におけるヒスタミンＨ_３受容体の役割に関する報告は無い。Histamine is a physiologically active amine produced in mast cells, basophils, enterochromaffin-like cells or central neurons. Four subtypes of histamine receptors, H₁ , H₂ , H₃ , and H₄ , have been reported, all of which are G protein-coupled receptors. Histamine H₃ receptors controls the adenylate cyclase activity through G_i proteins by adjusting the cyclic adenosine monophosphate (cAMP) amount, are involved in vivo signaling. Histamine H₃ receptors expressed in presynaptic central nervous system acts in the direction of suppressing the neuronal activity by reducing the production and release of histamine and other neurotransmitters, H₃ receptor antagonists awake It is known to have an action and a cognitive function improving action (see, for example, Non-Patent Document 3). Therefore, H₃ receptor agonists such as histamine to act on the H₃ receptors in the central nervous system, it is feared to cause deterioration of somnolence and cognitive function. Histamine H₃ receptors in peripheral sensory nerves are expressed in rodents, activation of histamine H₃ receptors have been reported to inhibit pain behaviors by mechanical stimuli (e.g., Non-Patent Documents See 4 and 5). In male sexual function, histamine via the histamine H_1, H_2, and H₃ each receptor, to relax corpus cavernosum smooth muscle, likely to elicit an erection has been suggested (e.g., Non-Patent Documents 6 and 7). Further, erectile function by taking histamine H₂ receptor antagonists have been reported to decrease (e.g., see Non-Patent Document 7). However, there is no report on the role of histamine H₃ receptors in ejaculation.

　特許文献１及び２には、含窒素複素環カルボニル化合物が開示されている。しかしながら、当該化合物はヒスタミンＨ_３受容体のアンタゴニストを開示するのみで、アゴニストは開示されていない。また、本発明の化合物に含まれる様な、カルボニル基のα位にシアノ基を有する化合物は開示されていない。Patent Documents 1 and 2 disclose nitrogen-containing heterocyclic carbonyl compounds. However, the compounds only discloses the antagonist of histamine H₃ receptor, agonist is not disclosed. Further, a compound having a cyano group at the α-position of the carbonyl group, such as that contained in the compound of the present invention, is not disclosed.

　特許文献３には、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト活性を有する化合物が開示されている。しかしながら、当該化合物は本発明とは構造を異にするものである。Patent Document 3, a compound having histamine H₃ receptor agonist activity are disclosed. However, the compound has a different structure from that of the present invention.

国際公開第２００７／００２０５７号International Publication No. 2007/002057国際公開第２００７／００１９７５号International Publication No. 2007/001975国際公開第２００８／０６４０３６号International Publication No. 2008/0640336

The Journal of Sexual Medicine, 2014, 11, p.1392The Journal of Sexual Medicine, 2014, 11, p.1392The Journal of Urology, 2004, 172, p.290The Journal of Urology, 2004, 172, p.290Nature Reviews Drug Discovery, 2005, 4, p.107Nature Reviews Drug Discovery, 2005, 4, p.107The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2011，336，p.30The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 336, p.30The Journal of Pain，2005，6，p.193The Journal of Pain, 2005, 6, p.193British Journal of Urology，1995，75，p.220、The Journal of Urology, 1995, 153, p.506British Journal of Urology, 1995, 75, p.220, The Journal of Urology, 1995, 153, p.506Archives of General Psychiatry，2000，57，p.1012Archives of General Psychiatry, 2000, 57, p.1012

　本発明は、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト、特に中枢性移行性の低いヒスタミンＨ_３受容体アゴニストとして有用であり、特に早漏の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として使用し得る化合物を提供する。The present invention, histamine H₃ receptor agonist is particularly useful as a low histamine H₃ receptor agonist of central migration, particularly a compound which can be used as an active ingredient of pharmaceutical composition for preventing or treating premature ejaculation ..

　本発明者らは、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストが、特に早漏の予防又は治療剤として期待され、特に含窒素複素環αシアノカルボニル化合物は中枢移行性が低く、早漏の予防又は治療のための化合物として優れたヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト、すなわち中枢移行性の低いヒスタミンＨ_３受容体アゴニストであることを発見して本発明を完成した。The present inventors have found that the histamine H₃ receptor agonist, particularly expected as a preventive or therapeutic agent for premature ejaculation, particularly nitrogen-containing heterocyclic α-cyano carbonyl compounds are less centrally migratory, compounds for the prevention or treatment of premature ejaculation excellent histamine H₃ receptor agonist as, i.e. to complete the discovery to the present invention that the low histamine H₃ receptor agonist of central migration.

　即ち、本発明は、以下に関する。
［１］
　下式（Ｉ）：

［式中、Ａは、置換されていても良い芳香族複素環基又は置換されていても良い脂肪族複素環基であり、
　ａ及びｂは互いに独立して１、２、又は３を示し、
　Ｂは、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基、又は下式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａは置換されていても良いアルキル基を示す。）
を示し、式（ＩＩ）中のピペリジン環は置換されていても良く、

は、単結合、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－ＣＨ＝であり、
　Ｍ及びＬは、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、－Ｘ’－は、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは一緒にオキソ基を形成するか、又は互いに独立して水素原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良い芳香族複素環基、もしくは－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄは（ｉ）置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）置換されていても良いアミノ基；（ｖ）置換されていても良い脂肪族複素環基；及び（ｖｉ）置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択され、
　Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）置換されていても良いシクロアルキル基、ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅは置換されていても良い脂肪族複素環基、置換されていても良い芳香族複素環基、及び置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択され、ｄ）置換されていても良い芳香族複素環基、ｅ）置換されていても良い脂肪族複素環基、ｆ）置換されていても良いアルコキシ基、ｇ）置換されていても良いアミノカルボニル基、及びｈ）置換されていても良いカルボニルアミノ基
である。］
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。That is, the present invention relates to the following.
[1]
Equation (I):

[In the formula, A is an aromatic heterocyclic group which may be substituted or an aliphatic heterocyclic group which may be substituted.
a and b indicate 1, 2, or 3 independently of each other.
B may contain a double bond in a part of the ring, may be substituted, or an aliphatic heterocyclic group, or the following formula (II).

(In the formula,^Ra represents an optionally substituted alkyl group.)
The piperidine ring in formula (II) may be substituted.

Is a single bond, -MX'-L- or -MX'-L-CH =.
M and L are independent of each other and are single-bonded or indicate a linear alkylene group, and -X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-.
R^b and R^c form an oxo group together, or independently of each other, a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or -COR^{d and-.} Indicates a group selected from SO₂ R^d,
R^d is (i) an alkyl group which may be substituted; (ii) a cycloalkyl group which may be substituted; (iii) an alkoxy group which may be substituted; (iv) an amino which may be substituted. Groups; (v) optionally substituted aliphatic heterocyclic groups; and (vi) optionally substituted aromatic hydrocarbon groups selected from
Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group or a group selected from a) to h).
a) an optionally substituted cycloalkyl group, b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an aromatic substituted Selected from heterocyclic groups and optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, d) optionally substituted aromatic heterocyclic groups, e) optionally substituted aliphatic heterocyclic groups, f). It is an alkoxy group which may be substituted, g) an aminocarbonyl group which may be substituted, and h) a carbonylamino group which may be substituted. ]
A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

［２］ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストを有効成分として含む、早漏の予防又は治療剤。[2] histamine H containing₃ receptor agonist as an active ingredient, premature ejaculation prophylactic or therapeutic agent.

［３］［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。[3] A pharmaceutical composition containing the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.

［４］医薬組成物が、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療剤である、［３］に記載の医薬組成物。
［５］医薬組成物が、早漏の予防又は治療剤である、［３］～［４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。[4] The pharmaceutical composition is a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from premature leakage, migraine, pain (eg, neuropathic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. The pharmaceutical composition according to [3].
[5] The pharmaceutical composition according to any one of [3] to [4], wherein the pharmaceutical composition is a preventive or therapeutic agent for premature ejaculation.

［６］早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療のための［３］～［５］のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
［７］早漏の予防又は治療のための［６］に記載の使用。[6] [3] to [5] for the prevention or treatment of diseases selected from premature leakage, migraine, pain (for example, neuropathic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. ]. Use of the pharmaceutical composition according to any one of.
[7] The use according to [6] for the prevention or treatment of premature ejaculation.

［８］［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療方法。
［９］選択される疾患が早漏である、［８］に記載の予防又は治療方法。[8] Premature leakage, migraine, pain (eg, neuropathic pain), asthma, rhinitis, which comprises administering to a subject an effective amount of the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for preventing or treating a disease selected from diabetes, pruritus, and ischemic heart disease.
[9] The prophylactic or therapeutic method according to [8], wherein the disease selected is premature ejaculation.

［１０］早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療用医薬の製造のための、［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
［１１］選択される疾患が早漏である、［１０］に記載の使用。[10] For the manufacture of drugs for the prevention or treatment of diseases selected from premature leakage, migraine, pain (eg, neuropathic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. 1] Use of the compound described in 1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[11] The use according to [10], wherein the disease selected is premature ejaculation.

［１２］早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療のための、［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
［１３］選択される疾患が早漏である、［１２］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。[12] Described in [1] for the prevention or treatment of diseases selected from premature leakage, migraine, pain (eg, neuropathic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. Compound or pharmaceutically acceptable salt thereof.
[13] The compound according to [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the disease selected is premature ejaculation.

　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。Unless otherwise specified, when a symbol in a certain chemical formula in the present specification is also used in another chemical formula, the same symbol has the same meaning.

　本発明は、本発明化合物又はその医薬的に許容される塩を含む、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療剤である医薬組成物、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療用医薬の製造のための本発明医薬組成物の使用、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療のための本発明医薬組成物の使用、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療に使用するための本発明医薬組成物、及び、本発明医薬組成物の有効量を対象に投与することからなる早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療方法にも関する。The present invention is selected from premature leakage, migraine, pain (eg, neurogenic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease, including the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof. Prevention or treatment of diseases that are selected from pharmaceutical compositions, premature leaks, migraine, pain (eg, neurogenic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. Alternatively, it is selected from the use of the pharmaceutical composition of the present invention for the manufacture of a therapeutic drug, premature leakage, migraine, pain (eg, neurogenic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. Diseases selected from the use of the pharmaceutical compositions of the invention for the prevention or treatment of the disease, premature leakage, migraine, pain (eg, neurogenic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. Premature leakage, migraine, pain (eg, neurogenic pain), asthma, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention for use in the prevention or treatment of the present invention to a subject. It also relates to methods of preventing or treating diseases selected from rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease.

　更に、本発明は、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストである本発明化合物又はその塩、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストとして使用するための本発明化合物又はその塩、本発明化合物又はその塩を含有するヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療用の薬剤又は医薬組成物の製造のための本発明化合物又はその塩の使用、予防又は治療、特に早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療のための本発明化合物又はその塩の使用、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療に使用するための本発明化合物又はその塩、及び、本発明化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療方法に関する。
　なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　更に、本発明は、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストを有効成分として含有する早漏の予防又は治療剤にも関する。ここに、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストとしては、前記のようなヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト活性を有する化合物であればいずれでもよいが、ある態様としては、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩である。Furthermore, the present invention contains a compound of the present invention which is a histamine H₃ receptor agonist or a salt thereof, a compound of the present invention or a salt thereof_{for use as a histamine H 3} receptor agonist, a compound of the present invention or a salt thereof.₃ Receptor agonists, premature leaks, migraine, pain (eg, neuropathic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease preventive or therapeutic agents or pharmaceutical compositions. Use, prevention or treatment of the compounds of the invention or salts thereof for the production of, particularly selected from premature leakage, migraine, pain (eg, neurogenic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. Select from the use of the compounds of the invention or salts thereof for the prevention or treatment of the disease, premature leakage, migraine, pain (eg, neurogenic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. Premature leakage, migraine, pain (eg, neurogenic) consisting of administering to a subject an effective amount of the compound of the present invention or a salt thereof for use in the prevention or treatment of a disease, and the compound of the present invention or a salt thereof. Pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease.
The "subject" is a human or other animal in need of its prevention or treatment, and in one embodiment, a human in need of its prevention or treatment.
Furthermore, the present invention also relates to a preventive or therapeutic agent for premature ejaculation containing histamine H₃ receptor agonist as an active ingredient. Here, as the histamine H₃ receptor agonist, but it may be any compound having histamine H₃ receptor agonist activity as described above, as one aspect, a compound or its salt of the formula (I) be.

　ヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト、殊に、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト作用を有し、これを包含する医薬組成物は、早漏の予防又は治療剤として使用できることが期待される。Histamine H₃ receptor agonist, in particular, of the compounds of the above formula (I) have histamine H₃ receptor agonist action, the pharmaceutical compositions comprising them, use as a prophylactic or therapeutic agent for premature ejaculation It is expected that it can be done.

試験例３におけるImetitの0.5 mg/kg静脈内投与前後の発火回数の変化を示す。The change in the number of firings before and after intravenous administration of 0.5 mg / kg of Imetit in Test Example 3 is shown.試験例３におけるImetitの1 mg/kg静脈内投与前後の発火回数の変化を示す。The change in the number of firings before and after intravenous administration of 1 mg / kg of Imetit in Test Example 3 is shown.試験例５におけるCiproxifanを1 mg/kgの用量で静脈内投与した後にImetitを1 mg/kgの用量で静脈内投与した群と、Ciproxifanを投与せずImetitを1 mg/kgの用量で静脈内投与した群の発火回数の変化を示す。In Test Example 5, Ciproxifan was intravenously administered at a dose of 1 mg / kg and then Imetit was intravenously administered at a dose of 1 mg / kg, and Imetit was intravenously administered at a dose of 1 mg / kg without Ciproxifan. The change in the number of firings in the administered group is shown.

　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書において「早漏」とは、常にもしくはほぼ常に膣内挿入前もしくは挿入後約１分以内に射精してしまうこと、及び、膣内挿入の際に毎回もしくはほぼ毎回射精を遅延させることができないこと、そして苦悩、悩み、欲求不満もしくは性交を避けるなどといった自己否定的な結果をもたらすことを特徴とする疾患、もしくは、膣内挿入前もしくは挿入後短時間に本人が望むよりも早く射精に至ることで、本人あるいはパートナーに苦痛を生じる疾患を指す（以上、例えば、非特許文献１参照）。Hereinafter, the present invention will be described in detail.
As used herein, "premature ejaculation" means that ejaculation is always or almost always before or within about 1 minute after insertion, and that ejaculation is delayed every time or almost every time during vaginal insertion. Diseases characterized by inability and self-negative consequences such as distress, anxiety, frustration or avoidance of sexual intercourse, or ejaculation faster than desired before or shortly after vaginal insertion It refers to a disease that causes pain to the person or a partner (see, for example, Non-Patent Document 1).

　「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基のうち、一価の基であり、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、又はｎ－ヘキシルなどが挙げられる。The "alkyl group" is a monovalent group among linear or branched saturated hydrocarbon groups, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl. , Tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.

　「アルキレン基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基の内、二価の基である。直鎖状のアルキレンを本明細書中では直鎖アルキレン、又は「－（ＣＨ_２）_ｍ－」、「－（ＣＨ_２）_ｎ－」などと表記することがある。直鎖アルキレンとしては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレンなどが挙げられる。ｍ及びｎは、整数を示して直鎖アルキレンの炭素数を表す。例えばｍが０のとき、－（ＣＨ_２）_ｍ－は単結合を示し、ｍが１のとき、－（ＣＨ_２）_ｍ－はメチレンを示す。The "alkylene group" is a divalent group among linear or branched saturated hydrocarbon groups. The linear alkylene may be referred to as a linear alkylene or "-(CH₂ )_m- ", "-(CH₂ )_n- ", etc. in the present specification. Examples of the linear alkylene include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and the like. m and n represent integers and represent the number of carbon atoms of the linear alkylene. For example, when m is 0, − (CH₂ )_m − indicates a single bond, and when m is 1, − (CH₂ )_m − indicates methylene.

　「アルコキシ基」とは、前記「アルキル基」が酸素と結合した一価の基である。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、又はｔ－ブトキシなどが挙げられる。The "alkoxy group" is a monovalent group in which the "alkyl group" is bonded to oxygen. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy and the like can be mentioned.

　「シクロアルキル基」とは、飽和炭化水素環基である。従って、「Ｃ_３－８シクロアルキル基」とは、環員数が３～８の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基などが挙げられる。ある態様としては、環員数が３～６の飽和炭化水素環基（Ｃ_３－６シクロアルキル基）であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基が挙げられ、ある態様としては、シクロプロピル基である。The "cycloalkyl group" is a saturated hydrocarbon ring group. Therefore, the "C_3-8 cycloalkyl group" is a saturated hydrocarbon ring group having 3 to 8 ring members, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group. Group etc. can be mentioned. One embodiment is a saturated hydrocarbon ring group (C_3-6 cycloalkyl group) having 3 to 6 ring members, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group. Is a cyclopropyl group.

　「脂肪族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を環構成原子として１～３個含有する３～１１員の脂肪族複素環であり、３～８員の単環飽和ヘテロ環（単環式脂肪族複素環ともいう）及び７～１１員の二環式飽和ヘテロ環（二環式脂肪族複素環ともいう）を含み、環原子である硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。例えば、単環式脂肪族複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン（例えばホモピぺラジン）、モルホリン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、ジオキサン、又はテトラヒドロチオピラン等が挙げられる。The "aliphatic heterocycle" is a 3- to 11-membered aliphatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms as ring-constituting atoms, and 3 to 8 members. A sulfur atom containing a member monocyclic saturated heterocycle (also referred to as a monocyclic aliphatic heterocycle) and a 7 to 11 member bicyclic saturated heterocycle (also referred to as a bicyclic aliphatic heterocycle), which is a ring atom. Alternatively, the nitrogen atom may be oxidized to form an oxide or a dioxide. For example, monocyclic aliphatic heterocycles include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, azepane, diazepane (eg homopiperazin), morpholine, thiomorpholine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxolane, dioxane, or tetrahydrothiopyran. And so on.

　「脂肪族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を環構成原子として１～３個含有する３～１１員の脂肪族複素環基であり、３～８員の単環飽和ヘテロ環基（単環式脂肪族複素環基ともいう）及び７～１１員の二環式飽和ヘテロ環基（二環式脂肪族複素環基ともいう）を含み、環原子である硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。例えば、単環式脂肪族複素環基としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基（例えば、ホモピペラジニル基）、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、又はテトラヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
　二環式脂肪族複素環基としては、例えば、

等が挙げられる。
　脂肪族複素環基であって、異項原子に窒素原子を含み、置換部位が当該脂肪族複素環基に含まれる窒素原子であるものとしては、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ホモピペラジノ基、モルホリノ基、又はチオモルホリノ基などが挙げられる。The "aliphatic heterocyclic group" is a 3 to 11-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, and nitrogen atom as ring constituent atoms. Includes ~ 8-membered monocyclic saturated heterocyclic groups (also referred to as monocyclic aliphatic heterocyclic groups) and 7-11 membered bicyclic saturated heterocyclic groups (also referred to as bicyclic aliphatic heterocyclic groups). A sulfur atom or a nitrogen atom, which is a ring atom, may be oxidized to form an oxide or a dioxide. For example, as the monocyclic aliphatic heterocyclic group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, azepanyl group, diazepanyl group (for example, homopiperazinyl group), morpholinyl group, thiomorpholinyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuranyl group, Examples thereof include a tetrahydropyranyl group, a dioxolanyl group, a dioxanyl group, a tetrahydrothiopyranyl group and the like.
Examples of bicyclic aliphatic heterocyclic groups include, for example.

And so on.
Examples of the aliphatic heterocyclic group containing a nitrogen atom in the heterocyclic atom and the substitution site being the nitrogen atom contained in the aliphatic heterocyclic group include an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, and a piperazino group. Homopiperazino group, morpholino group, thiomorpholino group and the like can be mentioned.

　「芳香族炭化水素基」とは、６～１０員の炭素で構成される芳香族であり、単環でも二環でも良い。例えば、フェニル基又はナフチル基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。The "aromatic hydrocarbon group" is an aromatic composed of 6 to 10-membered carbon, and may be monocyclic or bicyclic. For example, a phenyl group or a naphthyl group can be mentioned, preferably a phenyl group.

　「芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子から選択される異項原子を１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個）含む５～１０員の芳香族複素環基であり、単環式芳香族複素環基及び二環式芳香族複素環基を含む。例えば、単環式芳香族複素環基としては、５～６員の単環式芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、チアジニル基、又はトリアジニル基が挙げられる。例えば二環式芳香族複素環基としては、９～１０員の二環式芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、イミダゾピリジル基、又はベンゾピラニル基などが挙げられる。
　「一部水素化されていても良い芳香族複素環基」とは、前記「芳香族複素環基」が水素により一部還元された基を含んでよいことを意味する。
　例えば、前記「芳香族複素環基」が水素により一部還元されたものとしては、

が挙げられる。The "aromatic heterocyclic group" refers to 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2) heterocyclic atoms selected from sulfur atoms, oxygen atoms, and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. It is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing), and includes a monocyclic aromatic heterocyclic group and a bicyclic aromatic heterocyclic group. For example, examples of the monocyclic aromatic heterocyclic group include a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, and specifically, a pyrrolyl group, a furanyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, and the like. Examples thereof include an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridadinyl group, a thiazinyl group, or a triazinyl group. For example, examples of the bicyclic aromatic heterocyclic group include a 9 to 10-membered bicyclic aromatic heterocyclic group, and specifically, an indrill group, an isoindrill group, an indazolyl group, a benzoimidazolyl group, a benzothiazolyl group, and a benzofuranyl group. Examples thereof include a group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, an imidazopyridyl group, a benzopyranyl group and the like.
The "aromatic heterocyclic group which may be partially hydrogenated" means that the "aromatic heterocyclic group" may contain a group which is partially reduced by hydrogen.
For example, if the "aromatic heterocyclic group" is partially reduced by hydrogen,

Can be mentioned.

　「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。好ましくは、ハロゲン原子はフッ素原子である。The "halogen atom" is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom. Preferably, the halogen atom is a fluorine atom.

　本明細書において、「置換されていても良い」とは、特に断らない限り無置換、又は置換基を１～５個、例えば１～３個、又は１個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。In the present specification, "may be substituted" means that it is unsubstituted or has 1 to 5, for example, 1 to 3 or 1 substituent unless otherwise specified. When having a plurality of substituents, the substituents may be the same or different from each other.

　本明細書においては、以下の略語を用いることがある。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：ｐ－トルエンスルホニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニルThe following abbreviations may be used herein.
Boc: tert-butoxycarbonyl Cbz: benzyloxycarbonyl Ms: methanesulfonyl Ts: p-toluenesulfonyl Tf: trifluoromethanesulfonyl

　本明細書において、特に断らない限り式中の波線：

は、分子の残部との結合点を示す。In the present specification, unless otherwise specified, the wavy line in the equation:

Indicates the point of attachment to the rest of the molecule.

　Ａにおける、置換されていても良い芳香族複素環基又は置換されていても良い脂肪族複素環基の「芳香族複素環基又は脂肪族複素環基」としては、窒素、酸素、及び硫黄から選択される原子を１～３個含む芳香族複素環基又は脂肪族複素環基が挙げられ、好ましくは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される原子を１～２個含む芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であり、好ましくは硫黄原子を一つ含んでいても良く窒素原子を１～２個含む芳香族複素環基又は窒素原子及び酸素原子から選択される原子を１個もしくは２個含有する脂肪族複素環基であり、より好ましくはピリジル基、ピリミジニル基、及びチアゾリル基から選択される芳香族複素環基又はテトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基から選択される脂肪族複素環基であり、とりわけ好ましくはピリジル基又はテトラヒドロピラニル基である。
　Ａにおける置換されていても良い芳香族複素環基又は置換されていても良い脂肪族複素環基の「芳香族複素環基又は脂肪族複素環基」としては、置換基を１～３個有していても良く、好ましくは置換基を１個有していても良い。当該芳香族複素環基又は脂肪族複素環基の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択される置換基であり、とりわけ好ましくはアミノ基である。The "aromatic heterocyclic group or aliphatic heterocyclic group" of the optionally substituted aromatic heterocyclic group or the optionally substituted aliphatic heterocyclic group in A includes nitrogen, oxygen, and sulfur. Examples include aromatic heterocyclic groups or aliphatic heterocyclic groups containing 1 to 3 selected atoms, preferably aromatic heterocyclic groups containing 1 to 2 atoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Alternatively, it is an aliphatic heterocyclic group, preferably an aromatic heterocyclic group containing one sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or one or two atoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom. Individually contained aliphatic heterocyclic group, more preferably selected from aromatic heterocyclic group or tetrahydropyranyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, and piperidinyl group selected from pyridyl group, pyrimidinyl group, and thiazolyl group. It is an aliphatic heterocyclic group, particularly preferably a pyridyl group or a tetrahydropyranyl group.
The "aromatic heterocyclic group or aliphatic heterocyclic group" of the aromatic heterocyclic group which may be substituted or the aliphatic heterocyclic group which may be substituted in A has 1 to 3 substituents. It may be used, and preferably it may have one substituent. The substituent of the aromatic heterocyclic group or the aliphatic heterocyclic group is preferably substituted with a substituent selected from a halogen atom; a hydroxy group; a cyano group; a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Also a good alkyl group; and an amino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and more preferably a halogen atom, a hydroxy group. , A cyano group, an alkyl group, and a substituent selected from an amino group optionally substituted with an alkyl group, particularly preferably an amino group.

　Ａにおける芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される原子を１～３個有する芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは硫黄原子を１個含んでいても良く窒素原子を１又は２個含有する芳香族複素環基であり、とりわけ好ましくは、ピリジル基、ピリミジル基、及びチアゾリル基から選択される芳香族複素環基であり、とりわけ好ましくはピリジル基ある。Examples of the aromatic heterocyclic group in A include an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, preferably containing 1 sulfur atom. It is an aromatic heterocyclic group containing one or two nitrogen atoms, and is particularly preferably an aromatic heterocyclic group selected from a pyridyl group, a pyrimidyl group, and a thiazolyl group, and particularly preferably a pyridyl group. be.

　Ａにおける芳香族複素環基としては、好ましくは５～８員の芳香族複素環基であり、より好ましくは５～７員の芳香族複素環基であり、とりわけ好ましくは５～６員の芳香族複素環基である。The aromatic heterocyclic group in A is preferably a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group, and particularly preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group. It is a group heterocyclic group.

　Ａにおける芳香族複素環基の置換基としては、好ましくはハロゲン原子及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択される置換基であり、より好ましくはアミノ基である。The substituent of the aromatic heterocyclic group in A is preferably a substituent selected from amino groups which may be substituted with a halogen atom and an alkyl group, and more preferably an amino group.

　Ａにおける脂肪族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される原子を１～３個有する脂肪族複素環基が挙げられ、好ましくは窒素原子及び酸素原子から選択される原子を１又は２個含有する脂肪族複素環基であり、より好ましくはテトラヒドロピラニル基、アゼチジジニル基、ピロリジニル基、及びピペリジニル基から選択される脂肪族複素環基であり、とりわけ好ましくはテトラヒドロピラニル基である。
　Ａにおける脂肪族複素環基としては、好ましくは３～８員の脂肪族複素環基であり、より好ましくは５～７員の芳香族複素環基であり、とりわけ好ましくは５～６員の脂肪族複素環基である。Examples of the aliphatic heterocyclic group in A include an aliphatic heterocyclic group having 1 to 3 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and preferably selected from a nitrogen atom and an oxygen atom. It is an aliphatic heterocyclic group containing one or two atoms to be used, more preferably an aliphatic heterocyclic group selected from a tetrahydropyranyl group, an azetididinyl group, a pyrrolidinyl group, and a piperidinyl group, and particularly preferably. It is a tetrahydropyranyl group.
The aliphatic heterocyclic group in A is preferably a 3 to 8 member aliphatic heterocyclic group, more preferably a 5 to 7 member aromatic heterocyclic group, and particularly preferably a 5 to 6 member fat. It is a group heterocyclic group.

　Ａにおける、置換されていても良い芳香族複素環基又は置換されていても良い脂肪族複素環基の「芳香族複素環基又は脂肪族複素環基」としては、例えば、置換されていても良い単環式芳香族複素環基、又は置換されていても良い単環式脂肪族複素環基であって、該芳香族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される原子を１～３個含有する５～７員の環基であり、該脂肪族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される原子を１～３個含有する５～７員の環基が挙げられる。
　好ましくは、Ａはピリジル基又はハロゲン原子で置換されていても良いテトラヒドロピラニル基である。The "aromatic heterocyclic group or aliphatic heterocyclic group" of the optionally substituted aromatic heterocyclic group or the optionally substituted aliphatic heterocyclic group in A may be, for example, substituted. A good monocyclic aromatic heterocyclic group, or an optionally substituted monocyclic aliphatic heterocyclic group, wherein the aromatic heterocyclic group is selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. A 5- to 7-membered ring group containing 1 to 3 of the above, and the 5- to 7-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. A ring group can be mentioned.
Preferably, A is a tetrahydropyranyl group that may be substituted with a pyridyl group or a halogen atom.

　Ａにおける脂肪族複素環基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択される置換基であり、より好ましくはアミノ基である。The substituent of the aliphatic heterocyclic group in A is a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, an alkyl group, and an amino group which may be substituted with an alkyl group, and more preferably amino. It is a group.

　式（１）におけるＡの部分構造、

としては、好ましくは、２－アゼチジニル基、３－ピロリジニル基、４－ピぺリジニル基、４－テトラヒドロピラニル基、５－チアゾリル基、４－ピリジル基、及び４－ピリミジニル基が挙げられ、より好ましくは、４－テトラヒドロピラニル基及び４－ピリジル基が挙げられる。Partial structure of A in equation (1),

Preferred include 2-azetidinel group, 3-pyrrolidinyl group, 4-piperidinyl group, 4-tetrahydropyranyl group, 5-thiazolyl group, 4-pyridyl group, and 4-pyrimidinyl group. Preferably, 4-tetrahydropyranyl group and 4-pyridyl group are mentioned.

　ａ及びｂは例えばそれぞれ独立して１～３を示し、好ましくはそれぞれ独立して１又は２を示し、より好ましくは共に２を示す。A and b represent, for example, 1 to 3 independently of each other, preferably 1 or 2 independently of each other, and more preferably 2 of both.

　Ｂは、好ましくは脂肪族複素環基又は下式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａは置換されていても良いアルキル基を示す。）
を示し、式（ＩＩ）中のピペリジン環は置換されていても良く、
　より好ましくは脂肪族複素環基は環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基であって、
　該脂肪族複素環基が単環式脂肪族複素環基（例えば、窒素原子を１～３個含有する３～７員の単環式脂肪族複素環基）であるか、又は
　置換されていても良い二環式脂肪族複素環基であって、該二環式脂肪族複素環基が、

から選択される脂肪族複素環基であり、更に好ましくは単環式脂肪族複素環基であり、より更に好ましくは窒素原子を１～３個含有する単環式脂肪族複素環基であり、とりわけ好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピぺリジニル基、ピぺラジニル基、及びホモピペラジニル基から選択される単環式脂肪族複素環基であり、更にとりわけ好ましくは、ピペリジニル基及びピペラジニル基から選択される単環式脂肪族複素環基である。B is preferably an aliphatic heterocyclic group or the following formula (II).

(In the formula,^Ra represents an optionally substituted alkyl group.)
The piperidine ring in formula (II) may be substituted.
More preferably, the aliphatic heterocyclic group is an aliphatic heterocyclic group which may contain a double bond in a part of the ring and may be substituted.
The aliphatic heterocyclic group is a monocyclic aliphatic heterocyclic group (for example, a 3- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms) or is substituted. It is also a good bicyclic aliphatic heterocyclic group, and the bicyclic aliphatic heterocyclic group is

It is an aliphatic heterocyclic group selected from, more preferably a monocyclic aliphatic heterocyclic group, and even more preferably a monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms. A monocyclic aliphatic heterocyclic group selected from an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a homopiperazinyl group is particularly preferable, and more preferably selected from a piperidinyl group and a piperazinyl group. It is a monocyclic aliphatic heterocyclic group.

　式（１）におけるＢを含む部分構造、

としては、好ましくは、

であり、より好ましくは、下記から選択される部分構造であり、

更に好ましくは、下記から選択される部分構造であり、

とりわけ好ましくは、下記から選択される部分構造、

である。Partial structure including B in equation (1),

As preferably

And more preferably, it is a partial structure selected from the following.

More preferably, it is a partial structure selected from the following.

Particularly preferably, a partial structure selected from the following,

Is.

　Ｂにおける置換されていても良い脂肪族複素環基の「脂肪族複素環基」又は式（ＩＩ）中のピペリジン環は置換基を１～３個有していても良く、好ましくは１個有していても良い。当該脂肪族複素環基又は式（ＩＩ）中のピペリジン環の置換基としては、ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、並びにアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基から選択される置換基であり、より好ましくは、フッ素原子、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、又はＮ－メチルアミノカルボニル基が挙げられる。
　当該脂肪族複素環基は、好ましくは３～１１員の脂肪族複素環基であり、より好ましくは４～７の単環式脂肪族複素環基であり、更に好ましくは５～６員の単環式脂肪族複素環基であり、とりわけ好ましくは６員の単環式脂肪族複素環基である。The "aliphatic heterocyclic group" of the optionally substituted aliphatic heterocyclic group in B or the piperidine ring in the formula (II) may have 1 to 3 substituents, preferably one. You may be doing it. The substituent of the aliphatic heterocyclic group or the piperidine ring in the formula (II) is substituted with a substituent selected from a halogen atom; a hydroxy group; a cyano group; a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Also a good alkoxy group; an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group; and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Aminocarbonyl groups that may be substituted with an alkyl group that may be substituted; include substituents that are selected from, preferably substituents that are selected from a halogen atom, a cyano group, a halogen atom, and an alkoxy group. It is a substituent selected from an alkyl group which may be substituted and an aminocarbonyl group which may be substituted with an alkyl group, and more preferably, a fluorine atom, a cyano group, a methyl group, a trifluoromethyl group and a methoxy. Examples thereof include a methyl group and an N-methylaminocarbonyl group.
The aliphatic heterocyclic group is preferably a 3- to 11-membered aliphatic heterocyclic group, more preferably a 4- to 7 monocyclic aliphatic heterocyclic group, and further preferably a 5- to 6-membered single. It is a cyclic aliphatic heterocyclic group, and particularly preferably a 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group.

　Ｒ^ａは好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基であり、より好ましくはアルキル基である。^Ra is preferably an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, and more preferably an alkyl group.

は、単結合であるか、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ―ＣＨ＝であり、
　好ましくは、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ―ＣＨ＝であり、
　より好ましくは－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－である。

Is a single bond or -MX'-L- or -MX'-L-CH =
Preferably, it is -MX'-L- or -MX'-L-CH =.
More preferably, it is -MX'-L-.

　Ｍ及びＬは、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、好ましくはＭは直鎖アルキレン基を示しＬは単結合を示すか、Ｍは単結合を示しＬは直鎖アルキレン基を示し、より好ましくはＭは直鎖アルキレン基を示し、Ｌは単結合を示す。
　Ｍ及びＬは、好ましくはそれぞれ、
　Ｍは－（ＣＨ_２）_ｍ－、Ｌは－（ＣＨ_２）_ｎ－
（式中、ｍ及びｎは互いに独立して０、１又は２を示す。）
で示される。M and L are independent of each other and either single bond or exhibit a linear alkylene group, preferably M indicates a linear alkylene group and L indicates a single bond, or M indicates a single bond and L indicates a single bond. It represents a linear alkylene group, more preferably M represents a linear alkylene group and L represents a single bond.
M and L are preferably each
M is-(CH₂ )_m- , L is-(CH₂ )_n-
(In the formula, m and n indicate 0, 1 or 2 independently of each other.)
Indicated by.

　－Ｘ’－は、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、好ましくは－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－又は－ＮＲ^ｂ－である。

における－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－としては、好ましくは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｘ’－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、より好ましくは－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^ｂ－（ＣＨ_２）_ｎ－である。

における－Ｍ－Ｘ’－Ｌ―ＣＨ＝としては、好ましくは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｘ’－（ＣＨ_２）_ｎ―ＣＨ＝であり、より好ましくは－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ―ＣＨ＝又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^ｂ－（ＣＨ_２）_ｎ―ＣＨ＝である。-X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-, preferably -CR^b R^c- or -NR^b- .

In, -MX'-L- is preferably-(CH₂ )_m- X'-(CH₂ )_n- , and more preferably-(CH₂ )_m- CR^b R^c- (CH).₂ )_n- or-(CH₂ )_m-^{NR b-} (CH₂ )_n- .

-MX'-L-CH = is preferably-(CH₂ )_m- X'-(CH₂ )_n- CH =, and more preferably-(CH₂ )_m- CR^b R.^c- (CH₂ )_n- CH = or-_{(CH 2} )_m-^{NR b-} (CH₂ )_n- CH =.

　ｍとｎは、好ましくはｍが０～２、ｎが０～１を示し、より好ましくはｍが１を示し、ｎが０を示すか、又はｍが０を示し、ｎが１を示し、とりわけ好ましくは、ｍが１を示し、ｎが０を示す。m and n preferably indicate m 0 to 2, n indicates 0 to 1, more preferably m indicates 1, n indicates 0, or m indicates 0 and n indicates 1. Particularly preferably, m represents 1 and n represents 0.

　好ましくは、

は、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｘ’－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
　ｍ及びｎは互いに独立して０、１又は２を示す。Preferably,

Is-(CH₂ )_m -X'-(CH₂ )_n- ,
m and n represent 0, 1 or 2 independently of each other.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは一緒にオキソ基を形成するか、又は互いに独立して水素原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良い芳香族複素環基、もしくは－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄは（ｉ）置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）置換されていても良いアミノ基；（ｖ）置換されていても良い脂肪族複素環基；及び（ｖｉ）置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される。R^b and R^c form an oxo group together, or independently of each other, a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or -COR^{d and-.} Indicates a group selected from SO₂ R^d,
R^d is (i) an alkyl group which may be substituted; (ii) a cycloalkyl group which may be substituted; (iii) an alkoxy group which may be substituted; (iv) an amino which may be substituted. Groups; (v) optionally substituted aliphatic heterocyclic groups; and (vi) optionally substituted aromatic hydrocarbon groups.

　好ましくは、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは好ましくは一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、
水素原子；
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシカルボニル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、（ｉｖ）オキソ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、（ｖｉ）ハロゲン原子、（ｖｉｉ）ヒドロキシ基、並びに（ｖｉｉｉ）シアノ基、から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
　ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基；もしくは
　－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄは、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに（ｖｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択される。Preferably, R^b and R^c preferably combine to form an oxo group or independently of each other.
Hydrogen atom;
(I) A carbonylamino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, (ii) a hydroxycarbonyl group and (iii) a halogen atom. , An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a cyano group, and an aromatic hydrocarbon group, a (iv) oxo group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with, (v) an aromatic complex optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a ring group, a (vi) halogen atom, a (vii) hydroxy group, and a (viii) cyano group;
An aromatic heterocyclic group that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; or selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d. Indicates a group
R^d is
(I) Substituent with a substituent selected from an aliphatic heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. May be an alkyl group; (ii) a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; (iii) selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic hydrocarbon group optionally substituted with a substituent, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from an alkoxy group; (iv) halogen atom, An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group and a cyano group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group. , And may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; (v) substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group and an aliphatic heterocyclic group; and (vi) may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with an aminocarbonyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. Good aromatic hydrocarbon groups; selected from.

　より好ましくは、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、水素原子；ヒドロキシカルボニル基、アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基、オキソ基で置換されていても良い脂肪族複素環基、アルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄは、
（ｉ）ハロゲン原子で置換されていても良い脂肪族複素環基で置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子及びシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；（ｖ）ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに（ｖｉ）アルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択される置換基で置換されていても良い。More preferably
R^b and R^c together form an oxo group or are independent of each other and are substituted with a hydrogen atom; a hydroxycarbonyl group, a carbonylamino group which may be substituted with an alkyl group, an aromatic hydrocarbon group. Selected from an alkoxy group which may be substituted, an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with an oxo group, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group that may be substituted with a substituent; or a group selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d.
R^d is
(I) Alkyl group optionally substituted with an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom; (ii) Cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom; (iii) Aromatic hydrocarbon An alkoxy group which may be substituted with a group; (iv) an aromatic heterocyclic group, a cycloalkyl group which may be substituted with a halogen atom, and a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group. Amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; (v) substituted with a halogen atom and a substituent selected from an alkyl group optionally substituted with a halogen atom. Also good aliphatic heterocyclic groups; as well as aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent selected from an aminocarbonyl group, a halogen atom, and a cyano group which may be substituted with a (vi) alkyl group; It may be substituted with a substituent selected from.

　Ｒ^ｂは好ましくは、
Ｒ^ｃと一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、水素原子；
ヒドロキシカルボニル基、アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基、オキソ基で置換されていても良い脂肪族複素環基、アルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄは、
ハロゲン原子で置換されていても良い脂肪族複素環基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基；芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子及びシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、及びアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びにアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択される。R^b is preferably
Together with R^c to form an oxo group, or independently of each other, a hydrogen atom;
Hydroxycarbonyl group, carbonylamino group optionally substituted with alkyl group, alkoxy group optionally substituted with aromatic hydrocarbon group, aliphatic heterocyclic group optionally substituted with oxo group, alkyl group An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from an aromatic heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group which may be substituted; or selected from -COR^d and -SO₂ R^d. Indicates a group
R^d is
An alkyl group optionally substituted with an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom; a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom; an alkoxy optionally substituted with an aromatic hydrocarbon group. Group: An aromatic heterocyclic group, a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, and a substituent selected from an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group. Amino group which may be substituted; an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a haloalkyl group and an alkyl group; and an aminocarbonyl group which may be substituted with an alkyl group. , Halogen atoms, and aromatic hydrocarbon groups optionally substituted with substituents selected from cyano groups;

　さらに好ましくは、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ水素原子及び－ＣＯＲ^ｄからなる群より独立して選択される基であって、
　Ｒ^ｄが、
ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基；並びにハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；から選択される。More preferably, R^b and R^c are groups independently selected from the group consisting of hydrogen atom and -COR^{d, respectively.}
R^d is
It may be substituted with an amino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a halogen atom; and a substituent selected from a halogen atom and an alkyl group which may be substituted with a halogen atom. Selected from aliphatic heterocyclic groups;

　Ｒ^ｃは好ましくは、Ｒ^ｂと一緒にオキソ基を形成するか、又は水素原子を示し、より好ましくは水素原子である。R^c preferably^{forms an oxo group with R b} or exhibits a hydrogen atom, more preferably a hydrogen atom.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「置換されていても良いアルキル基」のアルキル基としては、例えば、メチル基が挙げられる。
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「置換されていても良いアルキル基」のアルキル基としては、置換基を１～３個有していても良く、好ましくは１個有していても良い。該アルキル基の置換基としては例えば、ヒドロキシカルボニル基、アセチルアミノ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、モルホリノ基、２－オキソピペリジノ基、４－メチルピラゾ－ル－１－イル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基が挙げられる。Examples of the alkyl group of the "optionally substituted alkyl group" in R^b and R^{c include a methyl group.}
The alkyl group of the "optionally substituted alkyl group" in^{R b} and R^{c may have 1 to 3 substituents, preferably 1 substituent.} Examples of the substituent of the alkyl group include a hydroxycarbonyl group, an acetylamino group, a methoxy group, a benzyloxy group, a morpholino group, a 2-oxopiperidino group, a 4-methylpyrazol-1-yl group, a halogen atom and a hydroxy group. And a cyano group.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「置換されていても良いアルキル基」の置換基としての「芳香族複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される原子を１～３個有する芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは窒素原子を１～２個有する芳香族複素環基であり、より好ましくはピラゾリル基が挙げられる。
　該芳香族複素環基としては、好ましくは５～６員の芳香族複素環基が挙げられ、より好ましくは５員の芳香族複素環基である。
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「置換されていても良いアルキル基」の置換基としての「芳香族複素環基」としては、置換基を１～３個有していても良く、好ましくは１個有していても良い。当該芳香族複素環基の置換基としては、例えばメチル基が挙げられる。As the "aromatic heterocyclic group" as the substituent of the "optionally substituted alkyl group" in R^b and R^c , for example, 1 to 1 to an atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. An aromatic heterocyclic group having three is mentioned, preferably an aromatic heterocyclic group having one or two nitrogen atoms, and more preferably a pyrazolyl group.
The aromatic heterocyclic group preferably includes a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group, and more preferably a 5-membered aromatic heterocyclic group.
The "aromatic heterocyclic group" as the substituent of the "optionally substituted alkyl group" in R^b and R^{c may have 1 to 3 substituents, preferably one.} You may do it. Examples of the substituent of the aromatic heterocyclic group include a methyl group.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「置換されていても良い芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、例えば、ピラゾリル基が挙げられる。
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「置換されていても良い芳香族複素環基」の置換基としては、例えばメチル基が挙げられる。Examples of the "aromatic heterocyclic group" of the "optionally substituted aromatic heterocyclic group" in R^b and R^{c include a pyrazolyl group.}
Examples of the substituent of the "optionally substituted aromatic heterocyclic group" in R^b and R^{c include a methyl group.}

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける芳香族炭化水素基としては、好ましくはフェニル基である。The aromatic hydrocarbon group in R^b and R^c is preferably a phenyl group.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「－ＣＯＲ^ｄ及び－ＣＯＲ^ｄから選択される基」としては、好ましくは－ＣＯＲ^ｄである。
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「－ＣＯＲ^ｄ及び－ＣＯＲ^ｄから選択される基」におけるＲ^ｄとしては、例えば、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択される置換基が挙げられ、
好ましくは、ハロゲン原子で置換されていても良い脂肪族複素環基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；アルコキシ基又は芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基；芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子及びシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；ハロゲン原子、ハロアルキル基、及びアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びにアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択される置換基が挙げられ、
より好ましくは、アミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ基、３，３－ジフルオロピロリジノ基、ピペリジノ基、４－フルオロピペリジノ基、４，４－ジフルオロピペリジノ基、４－トリフルオロメチルピペリジノ基、モルホリノ基、２，２－ジメチル－モルホリン－４－イル基，４－テトラヒドロピラニル基、及び４，４－ジフルオロシクロヘキシル基であり、
更に好ましくは、４，４－ジフルオロピペリジノ基、モルホリノ基、及び４，４－ジフルオロシクロヘキシル基である。The "group selected from^{-COR d} and -COR^d " in R^b and R^{cis preferably -COR d} .
^{Examples of R d in} "groups selected from^{-COR d} and -COR^d " in R^b and R^c include, for example.
It may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with an aliphatic heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. Alkyl group; may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Cycloalkyl group; may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkoxy group that may be substituted with a substituent selected from a good aromatic hydrocarbon group, halogen atom, hydroxy group, cyano group, and alkoxy group; a substituent selected from a halogen atom, hydroxy group, and cyano group. An aromatic heterocyclic group optionally substituted with, a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, and a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a It may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group which may be substituted from a cycloalkyl group which may be substituted from a cycloalkyl group. May be amino group; substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. May be an aliphatic heterocyclic group; and a substituent selected from an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Examples include a substituent selected from an aminocarbonyl group optionally substituted with, a halogen atom, a hydroxy group, and an aromatic hydrocarbon group optionally substituted with a substituent selected from the cyano group;
Preferably, an alkyl group optionally substituted with an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom; a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom; substituted with an alkoxy group or an aromatic hydrocarbon group. From an alkoxy group which may be substituted; an aromatic heterocyclic group, a cycloalkyl group which may be substituted with a halogen atom, and an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group. Amino groups optionally substituted with selected substituents; aliphatic heterocyclic groups optionally substituted with substituents selected from halogen atoms, haloalkyl groups, and alkyl groups; and alkyl groups substituted. Examples include substituents selected from aminocarbonyl groups, halogen atoms, and aromatic hydrocarbon groups optionally substituted with substituents selected from cyano groups;
More preferably, amino, N-ethylamino, N- (2,2,2-trifluoroethyl) amino group, N-ethyl-N-methylamino group, N- (4,4-difluorocyclohexyl) amino group, 3,3-Difluoropyrrolidino group, piperidino group, 4-fluoropiperidino group, 4,4-difluoropiperidino group, 4-trifluoromethylpiperidino group, morpholino group, 2,2-dimethyl-morpholin -4-yl group, 4-tetrahydropyranyl group, and 4,4-difluorocyclohexyl group.
More preferably, it is a 4,4-difluoropiperidino group, a morpholino group, and a 4,4-difluorocyclohexyl group.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基」におけるＲ^ｄとしての「脂肪族複素環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される原子を１～３個有する脂肪族複素環基が挙げられ、好ましくは窒素原子及び酸素から選択される原子を１～２個有する脂肪族複素環基であり、より好ましくは、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、テトラヒドロピラニル基、モルホリノ基、及び

が挙げられ、より好ましくはピロリジノ基、ピペリジノ基、テトラヒドロピラニル基、及びモルホリノ基が挙げられる。
　該脂肪族複素環基としては、好ましくは５～８員の脂肪族複素環基が挙げられ、より好ましくは５～６員の単環式脂肪族複素環基であり、とりわけ好ましくは６員の単環式脂肪族複素環基である。^{The "aliphatic heterocyclic group" as R d} in the "group selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d " in R^b and R^c is selected from, for example, nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom. Examples thereof include an aliphatic heterocyclic group having 1 to 3 atoms to be formed, preferably an aliphatic heterocyclic group having 1 to 2 atoms selected from nitrogen atom and oxygen, and more preferably a pyrrolidino group. Piperidino group, piperazino group, tetrahydropyranyl group, morpholino group, and

, More preferably a pyrrolidino group, a piperidino group, a tetrahydropyranyl group, and a morpholino group.
The aliphatic heterocyclic group preferably includes a 5- to 8-membered aliphatic heterocyclic group, more preferably a 5- to 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group, and particularly preferably a 6-membered aliphatic heterocyclic group. It is a monocyclic aliphatic heterocyclic group.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基」におけるＲ^ｄとしての芳香族炭化水素基としては、好ましくはフェニル基である。^{The aromatic hydrocarbon group as R d in the} "group selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d " in R^b and R^c is preferably a phenyl group.

　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃにおける「－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基」におけるＲ^ｄとしての「ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基」の「芳香族複素環基」としては、例えば、例えば、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される原子を１～３個有する芳香族複素環基が挙げられ、好ましくは窒素原子を１又は２個含有する芳香族複素環基であり、より好ましくはピリミジニル基である。It may be substituted with a "substituted group selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group" as^{R d in} "a group selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d " in R^b and R^c. Cycloalkyl groups optionally substituted with substituents selected from aromatic heterocyclic groups, halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups, as well as halogen atoms, hydroxy groups, cyano groups, and halogen atoms, hydroxy groups, and It may be substituted with a substituent selected from a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from a cycloalkyl group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group. ” Examples of the "aromatic heterocyclic group" include an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and preferably 1 or 3 nitrogen atoms. It is an aromatic heterocyclic group containing two, and more preferably a pyrimidinyl group.

　Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）置換されていても良いシクロアルキル基、ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅは置換されていても良い脂肪族複素環基、置換されていても良い芳香族複素環基、及び置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択され、ｃ）置換されていても良い芳香族炭化水素基、ｄ）置換されていても良い芳香族複素環基、ｅ）置換されていても良い脂肪族複素環基、ｆ）置換されていても良いアルコキシ基、ｇ）置換されていても良いアミノカルボニル基、及びｈ）置換されていても良いカルボニルアミノ基
である。Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a group selected from a) to h).
a) an optionally substituted cycloalkyl group, b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an aromatic substituted Selected from heterocyclic groups and optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, c) optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, d) optionally substituted aromatic heterocyclic groups, e). It is an aliphatic heterocyclic group which may be substituted, f) an alkoxy group which may be substituted, g) an aminocarbonyl group which may be substituted, and h) a carbonylamino group which may be substituted.

　Ｙは好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、
ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
ｃ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ヒドロキシカルボニル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は一部水素化されていても良く、
ｅ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；オキソ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、並びに（ｖｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、から選択され；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、並びに
ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、
である。Y is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a group selected from a) to h).
a) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; and alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; may be substituted with a substituent selected from. Cycloalkyl group,
b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is halogen atom, hydroxy group, cyano group, and a halogen atom, may be substituted with a substituent selected from hydroxy group and a cyano group, An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; and Selected from aromatic hydrocarbon groups optionally substituted with substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups;
c) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; hydroxycarbonyl group; and alkoxycarbonyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; substituted with a substituent selected from Aromatic hydrocarbon groups that may be
d) Halogen atom; oxo group; hydroxy group; cyano group; alkyl group optionally substituted with substituents selected from halogen atom, hydroxy group, cyano group and alkoxy group; halogen atom, hydroxy group and cyano An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a group; and an amino optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from the carbonyl group; the aromatic heterocyclic group may be partially hydrogenated.
e) From halogen atoms; hydroxy groups; cyano groups; oxo groups; halogen atoms, hydroxy groups, cyano groups, and alkoxy groups that may be substituted with substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups. An alkyl group optionally substituted with a substituent of choice; a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from; -SO₂ R^f , wherein R^f is substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Selected from an alkyl group which may be substituted and an amino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; indicated^{by -COR g.} An alkyl group in which R^g may be substituted with a substituent selected from (i) halogen atom, (ii) halogen atom, hydroxy group, and cyano group, (iii) halogen atom, hydroxy. With an alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a group and a cyano group, (iv) a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group which may be substituted, a cycloalkyl group which may be substituted with a substituent selected from (v) a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. A good aromatic heterocyclic group and an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from (vi) halogen atom, hydroxy group and cyano group; substitution selected from halogen atom, hydroxy group and cyano group. It is substituted with a cycloalkyl group optionally substituted with a group; and a substituent selected from an aromatic hydrocarbon group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Select from an amino group, which may be; an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; and a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent that is selected from; an aliphatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from.
f) an alkoxy group that may be substituted with a substituent selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups.
g) From an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and h) from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. A carbonylamino group, which may be substituted with an alkyl group, which may be substituted with a substituent of choice,
Is.

　より好ましくは、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、
ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
ｃ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ヒドロキシカルボニル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は一部水素化されていても良く、
ｅ）ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
オキソ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；
－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；
－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、並びに
（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、
から選択され；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；
から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、並びに
ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、
である。More preferably, Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a group selected from a) to h).
a) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; and alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; may be substituted with a substituent selected from. Cycloalkyl group,
b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is halogen atom, hydroxy group, cyano group, and a halogen atom, may be substituted with a substituent selected from hydroxy group and a cyano group, An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; and Selected from aromatic hydrocarbon groups optionally substituted with substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups;
c) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; hydroxycarbonyl group; and alkoxycarbonyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; substituted with a substituent selected from Aromatic hydrocarbon groups that may be
d) Halogen atom; oxo group; hydroxy group; cyano group; alkyl group optionally substituted with substituents selected from halogen atom, hydroxy group, cyano group and alkoxy group; halogen atom, hydroxy group and cyano An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a group; and an amino optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from the carbonyl group; the aromatic heterocyclic group may be partially hydrogenated.
e) Halogen atom;
Hydroxy group;
Cyano group;
Oxo group;
An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. ;
A cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups;
An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group;
An alkyl group represented by —SO₂ R^{f, wherein R f} may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, and a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano. Selected from groups Selected from amino groups that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a substituent;
-A group represented by^{COR g, wherein R g} is (i) a halogen atom.
(Ii) An alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iii) An alkoxy group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iv) An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and (v) a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Select from an alkyl group optionally substituted with, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group, and selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group, which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent,
Selected from;
An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; and an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Good aromatic heterocyclic group;
Aliphatic heterocyclic groups, which may be substituted with a substituent selected from
f) an alkoxy group that may be substituted with a substituent selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups.
g) From an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and h) from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. A carbonylamino group, which may be substituted with an alkyl group, which may be substituted with a substituent of choice,
Is.

　さらに好ましくは、Ｙは水素原子、ヒドロキシ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、
ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅがアルキル基で置換されていても良い脂肪族複素環基；芳香族複素環基；及びシアノ基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
ｃ）シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、及びアルコキシカルボニル基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基；アルコキシ基；及びアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は下記から選択される一部水素化された芳香族複素環基であっても良く、

ｅ）ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；オキソ基；－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがアルキル基及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルコキシ基、（ｉｉｉ）芳香族複素環基、並びに（ｉｖ）アルキル基、シクロアルキル基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、から選択され；脂肪族複素環基；並びに芳香族複素環基；から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
ｆ）アルコキシ基、
ｇ）アルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、並びに
ｈ）アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基
である。More preferably, Y is a hydrogen atom, a hydroxy group, or a group selected from a) to h).
a) A cycloalkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and an alkoxy group,
b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is an aliphatic optionally substituted with an alkyl heterocyclic group; aromatic heterocyclic group; optionally substituted with a cyano group aromatic Group hydrocarbon groups; selected from
c) An aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from a cyano group, a hydroxycarbonyl group, and an alkoxycarbonyl group.
d) Substituent with a substituent selected from a halogen atom; an oxo group; a cyano group; an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; an alkoxy group; and an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group; It may be an aromatic heterocyclic group, and the aromatic heterocyclic group may be a partially hydrogenated aromatic heterocyclic group selected from the following.

e) halogen atoms; represented by -SO₂ R^f; halogen atom, hydroxy group, cyano group, and may be substituted with a substituent selected from alkoxy alkyl group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; oxo group It is a group, even if R^f is substituted with an alkyl group and an alkyl group selected from an amino group; a group represented by -COR^g, R^g is (i) alkyl groups, (ii) Selected from alkoxy groups, (iii) aromatic heterocyclic groups, and amino groups optionally substituted with substituents selected from (iv) alkyl groups, cycloalkyl groups, and aromatic hydrocarbon groups; fats An aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from the group heterocyclic group; and the aromatic heterocyclic group;
f) Alkoxy group,
g) an aminocarbonyl group that may be substituted with an alkyl group, and h) a carbonylamino group that may be substituted with an alkyl group.

　Ｙは上記ａ）～ｈ）のうち、上記ｄ）及びｅ）が好ましい。
具体的には、Ｙは好ましくは、
ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は一部水素化されていても良く、又は
ｅ）－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はシアノ基で置換されていても良いアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；オキソ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はシアノ基で置換されていても良いアルキル基、及びハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はシアノ基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；
－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、並びに
（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、
から選択され；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；
から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
であり、
より好ましくは、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基；アルコキシ基；並びにアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は下記から選択される一部水素化された芳香族複素環基であっても良く、

ｅ）ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；オキソ基；－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがアルキル基及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルコキシ基、（ｉｉｉ）芳香族複素環基、並びに（ｉｖ）アルキル基、シクロアルキル基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、から選択され；脂肪族複素環基；並びに芳香族複素環基；から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
である。Of the above a) to h), Y is preferably the above d) and e).
Specifically, Y is preferably
d) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; alkyl group optionally substituted with substituents selected from halogen atom, hydroxy group and cyano group; substitution selected from halogen atom, hydroxy group and cyano group Selected from an alkoxy group optionally substituted with a group; and an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; It is an aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent, and the aromatic heterocyclic group may be partially hydrogenated, or is a group represented by_{e) -SO 2} R^f. R^f is a halogen atom; a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkyl optionally substituted with a substituent selected from an alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, or a cyano group. Group; May be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Cycloalkyl group; May be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkoxy group; an oxo group; an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, or a cyano group, and an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, or a cyano group. Selected from good amino groups;
-A group represented by^{COR g, wherein R g} is (i) a halogen atom.
(Ii) An alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iii) An alkoxy group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iv) An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and (v) a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Select from an alkyl group optionally substituted with, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group, and selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group, which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent,
Selected from;
An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; and an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Good aromatic heterocyclic group;
Aliphatic heterocyclic groups, which may be substituted with a substituent selected from
And
More preferably
d) Substituent with a substituent selected from a halogen atom; an oxo group; a cyano group; an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; an alkoxy group; and an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group; It may be an aromatic heterocyclic group, and the aromatic heterocyclic group may be a partially hydrogenated aromatic heterocyclic group selected from the following.

e) halogen atoms; represented by -SO₂ R^f; halogen atom, hydroxy group, cyano group, and may be substituted with a substituent selected from alkoxy alkyl group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; oxo group It is a group, even if R^f is substituted with an alkyl group and an alkyl group selected from an amino group; a group represented by -COR^g, R^g is (i) alkyl groups, (ii) Selected from alkoxy groups, (iii) aromatic heterocyclic groups, and amino groups optionally substituted with substituents selected from (iv) alkyl groups, cycloalkyl groups, and aromatic hydrocarbon groups; fats An aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from the group heterocyclic group; and the aromatic heterocyclic group;
Is.

　さらに好ましくは、Ｙは
ｄ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であり、
　該芳香族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から独立して選択される原子を１～３個含有する５～６員の単環式芳香族複素環基であるか、又は
ｅ）ハロゲン原子、又はアルコキシ基で置換されていても良い脂肪族複素環基であり、
　該脂肪族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される原子を１～２個含有する４～８員の単環式脂肪族複素環基又は二環式脂肪族複素環基である。More preferably, Y is an aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from d) halogen atoms and alkoxy groups.
The aromatic heterocyclic group is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, or e. ) An aliphatic heterocyclic group that may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group.
A 4- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group or a bicyclic aliphatic heterocyclic group in which the aliphatic heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Is.

　Ｙにおける、ａ）の「置換されていても良いシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては、好ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。
　Ｙにおける、ａ）の「置換されていても良いシクロアルキル基」の「シクロアルキル基」としては１～３個置換基を有していても良く、好ましくは置換基を１～２個有していてもよい。当該シクロアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子及びアルコキシ基が挙げられる。The "cycloalkyl group" of the "optionally substituted cycloalkyl group" in a) in Y is preferably a cyclohexyl group.
In Y, the "cycloalkyl group" of the "optionally substituted cycloalkyl group" in a) may have 1 to 3 substituents, preferably 1 to 2 substituents. May be. Examples of the substituent of the cycloalkyl group include a halogen atom and an alkoxy group.

　Ｙにおける、ｂ）の－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基における、Ｒ^ｅとしては、好ましくは芳香族複素環基、アルキル基で置換されていても良い脂肪族複素環基、及びシアノ基で置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される置換基が挙げられ、より好ましくはピリジル基、アルキル基で置換されていても良いピぺラジノ基、及びシアノ基で置換されていても良いフェニル基から選択される置換基である。In Y, in the group represented by -SO₂ R^e of b), as the R^e, substituted with preferably an aromatic heterocyclic group, optionally substituted with an alkyl group aliphatic heterocyclic group and cyano group, Examples thereof include a substituent selected from the aromatic hydrocarbon groups which may be substituted, and more preferably substituted with a pyridyl group, a piperazino group which may be substituted with an alkyl group, and a cyano group. It is a substituent selected from phenyl groups.

　Ｙにおける、ｃ）の置換されていても良い芳香族炭化水素基としては、好ましくはフェニル基である。
　Ｙにおける、ｃ）の置換されていても良い芳香族炭化水素基の「芳香族炭化水素基」は置換基を１～３個有していても良く、好ましくは置換基を１個有していてもよい。当該芳香族炭化水素基の置換基としては、好ましくはシアノ基、ヒドロキシカルボニル基、及びアルコキシカルボニル基から選択される置換基である。The aromatic hydrocarbon group in Y which may be substituted with c) is preferably a phenyl group.
The "aromatic hydrocarbon group" of the optionally substituted aromatic hydrocarbon group of c) in Y may have 1 to 3 substituents, preferably 1 substituent. You may. The substituent of the aromatic hydrocarbon group is preferably a substituent selected from a cyano group, a hydroxycarbonyl group, and an alkoxycarbonyl group.

　Ｙにおける、ｄ）の置換されていても良い芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される原子を１～２個含有する芳香族複素環基であり、より好ましくは窒素原子を１～２個含有する芳香族複素環基であり、更に好ましくはピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、及びイミダゾリル基が挙げられる。
　Ｙにおける、ｄ）の置換されていても良い芳香族複素環基としては、好ましくは５～６員の芳香族複素環基である
　Ｙにおける、ｄ）の置換されていても良い芳香族複素環基の「芳香族複素環基」としては、置換基を１～３個有していても良く、好ましくは置換基を１個有していても良い。当該芳香族複素環基の置換基としては、好ましくはハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基、アルコキシ基、及びアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基から選択される置換基である。The aromatic heterocyclic group in Y which may be substituted with d) is preferably an aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. , More preferably an aromatic heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms, and even more preferably a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazolyl group, and an imidazolyl group.
The aromatic heterocyclic group in which d) may be substituted in Y is preferably an aromatic heterocyclic group in which d) may be substituted in Y, which is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group. The "aromatic heterocyclic group" of the group may have 1 to 3 substituents, preferably 1 substituent. The substituent of the aromatic heterocyclic group is preferably selected from a halogen atom, a cyano group, an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, an alkoxy group, and an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group. It is a substituent to be used.

　Ｙにおける、ｅ）の置換されていても良い脂肪族複素環基としては、好ましくは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される原子を１～２個含有する脂肪族複素環基であり、より好ましくは窒素原子及び酸素原子から選択される原子を１～２個含有する脂肪族複素環基であり、更に好ましくはアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、モルホリニル基、チオモルホリノ基、及び下記から選択される基が挙げられ、

より好ましくは、ピペリジノ基、モルホリノ基、及び下記から選択される基が挙げられ、

とりわけ好ましくは、ピペリジノ基、モルホリノ基、及び

が挙げられる。
　Ｙにおける、ｅ）の置換されていても良い脂肪族複素環基としては、好ましくは４～８員の脂肪族複素環基であり、より好ましくは６～８員の脂肪族複素環基である。The aliphatic heterocyclic group in Y which may be substituted with e) is preferably an aliphatic heterocyclic group containing 1 to 2 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. , More preferably an aliphatic heterocyclic group containing 1 to 2 atoms selected from a nitrogen atom and an oxygen atom, and further preferably an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group, a morpholinyl group, Examples include thiomorpholino groups and groups selected from the following:

More preferably, a piperidino group, a morpholino group, and a group selected from the following can be mentioned.

Particularly preferably, a piperidino group, a morpholino group, and

Can be mentioned.
The aliphatic heterocyclic group in Y which may be substituted with e) is preferably a 4- to 8-membered aliphatic heterocyclic group, and more preferably a 6 to 8-membered aliphatic heterocyclic group. ..

　Ｙにおける、ｅ）の置換されていても良い脂肪族複素環基の「脂肪族複素環基」としては、１～３個置換基を有していても良く、好ましくは置換基を１～２個有していても良い。当該脂肪族複素環基の置換基としては、好ましくはハロゲン；オキソ；ハロゲン原子及びヒドロキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇがアルキル基、アルコキシ基、並びにアルキル基及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基から選択され；ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがアルキル基及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；脂肪族複素環基；並びに芳香族複素環基；から選択される置換基が挙げられる。The "aliphatic heterocyclic group" of the aliphatic heterocyclic group in which e) may be substituted in Y may have 1 to 3 substituents, and preferably 1 to 2 substituents. You may have one. The substituent of the aliphatic heterocyclic group is preferably halogen; oxo; an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a hydroxy group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; -COR^g . Selected from the groups shown, in which R^g may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, and an amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group and an aromatic hydrocarbon group; indicated by_{SO 2} R^f. Examples thereof include a^{substituent selected from an alkyl group and an amino group in which R f} may be substituted with an alkyl group; an aliphatic heterocyclic group; and an aromatic heterocyclic group;

　Ｙにおける、ｆ）の「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ基及びエトキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。当該アルコキシ基は置換基を１～３個有していても良く、好ましくは置換基を１～２個有していてもよい。当該アルコキシ基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基が挙げられる。Examples of the "alkoxy group" in f) in Y include a methoxy group and an ethoxy group, preferably a methoxy group. The alkoxy group may have 1 to 3 substituents, and preferably 1 to 2 substituents. Examples of the substituent of the alkoxy group include a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.

　Ｙにおけるｇ）のアミノカルボニル基は、置換基を１又は２個有していても良い。当該アミノカルボニル基の置換基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びイソプロピル基などが挙げられ、好ましくはメチル基が挙げられる。The aminocarbonyl group of g) in Y may have one or two substituents. Examples of the substituent of the aminocarbonyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and the like, and a methyl group is preferable.

　Ｙにおけるｈ）のカルボニルアミノ基は、置換基を１又は２個有していても良く、好ましくは１個である。当該カルボニルアミノ基の置換基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びイソプロピル基などが挙げられ、好ましくはメチル基が挙げられる。The carbonylamino group of h) in Y may have one or two substituents, preferably one. Examples of the substituent of the carbonylamino group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group and the like, and a methyl group is preferable.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａが、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であって、
当該芳香族複素環基及び脂肪族複素環基が、いずれもハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基；から選択される置換基で置換されていても良く、
　ａ及びｂが互いに独立して１、２、又は３を示し、
　Ｂが、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基、又は式（ＩＩ）で表される置換基であり、
　Ｒ^ａがハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基であり、
該脂肪族複素環基及び式（ＩＩ）中のピペリジン環は、いずれもハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良く、

が、単結合、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－、又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ―ＣＨ＝であり、
　Ｍ及びＬが、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、
水素原子；
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシカルボニル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、（ｉｖ）オキソ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、（ｖｉ）ハロゲン原子、（ｖｉｉ）ヒドロキシ基、並びに（ｖｉｉｉ）シアノ基、から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄが、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに（ｖｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
　Ｙが水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、
ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
ｃ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ヒドロキシカルボニル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は一部水素化されていても良く、
ｅ）ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
オキソ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；
－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；
－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、並びに
（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、
から選択され；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；
から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、並びに
ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、
である、［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩である。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is an aromatic heterocyclic group or an aliphatic heterocyclic group,
The aromatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group are both halogen atoms; hydroxy groups; cyano groups; alkyl groups which may be substituted with substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups; Also, the amino group may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; and may be substituted with a substituent selected from.
a and b indicate 1, 2, or 3 independently of each other,
B is an aliphatic heterocyclic group which may contain a double bond in a part of the ring and may be substituted, or a substituent represented by the formula (II).
^Ra is an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
The aliphatic heterocyclic group and the piperidine ring in the formula (II) may all be substituted with a substituent selected from a halogen atom; a hydroxy group; a cyano group; a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkoxy group; an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, and a cyano group; and an alkyl group substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group; optionally substituted with a substituent selected from

Is a single bond, -MX'-L-, or -MX'-L-CH =.
M and L are independent of each other and either single bond or exhibit a linear alkylene group, and -X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-.
R^b and R^c together to form an oxo group, or independently of each other,
Hydrogen atom;
(I) A carbonylamino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, (ii) a hydroxycarbonyl group and (iii) a halogen atom. , An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a cyano group, and an aromatic hydrocarbon group, a (iv) oxo group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with, (v) an aromatic complex optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a ring group, a (vi) halogen atom, a (vii) hydroxy group, and a (viii) cyano group;
An aromatic heterocyclic group that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; or selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d. Indicates a group
R^d is
(I) Substituent with a substituent selected from an aliphatic heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. May be an alkyl group; (ii) a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; (iii) selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic hydrocarbon group optionally substituted with a substituent, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from an alkoxy group; (iv) halogen atom, An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group and a cyano group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group. Alkyl may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group optionally substituted with a substituent selected from the group; (v) substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a good alkyl group; and (vi) an alkyl optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from a group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with an aminocarbonyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. Aromatic hydrocarbon groups; selected from
Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a group selected from a) to h),
a) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; and alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; may be substituted with a substituent selected from. Cycloalkyl group,
b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is halogen atom, hydroxy group, cyano group, and a halogen atom, may be substituted with a substituent selected from hydroxy group and a cyano group, An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; and Selected from aromatic hydrocarbon groups optionally substituted with substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups;
c) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; hydroxycarbonyl group; and alkoxycarbonyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; substituted with a substituent selected from Aromatic hydrocarbon groups that may be
d) Halogen atom; oxo group; hydroxy group; cyano group; alkyl group optionally substituted with substituents selected from halogen atom, hydroxy group, cyano group and alkoxy group; halogen atom, hydroxy group and cyano An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a group; and an amino optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from the carbonyl group; the aromatic heterocyclic group may be partially hydrogenated.
e) Halogen atom;
Hydroxy group;
Cyano group;
Oxo group;
An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group;
A cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups;
An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group;
An alkyl group represented by —SO₂ R^{f, wherein R f} may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, and a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano. Selected from groups Selected from amino groups that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a substituent;
-A group represented by^{COR g, wherein R g} is (i) a halogen atom.
(Ii) An alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iii) An alkoxy group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iv) An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and (v) a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Select from an alkyl group optionally substituted with, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group, and selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group, which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent,
Selected from;
An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; and an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Good aromatic heterocyclic group;
Aliphatic heterocyclic groups, which may be substituted with a substituent selected from
f) an alkoxy group that may be substituted with a substituent selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups.
g) From an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and h) from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. A carbonylamino group, which may be substituted with an alkyl group, which may be substituted with a substituent of choice,
The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａが、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であって、
当該芳香族複素環基及び脂肪族複素環基が、いずれもハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；アルキル基；及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基；から選択される置換基で置換されていても良く、
　Ｂが、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基、又は式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａはアルキル基を示す。）
を示し、
該脂肪族複素環基及び式（ＩＩ）中のピペリジン環は、いずれもハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良く、

が、単結合、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－、又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ―ＣＨ＝であり、
　Ｍ及びＬが、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、水素原子；ヒドロキシカルボニル基、アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基、オキソ基で置換されていても良い脂肪族複素環基、アルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄが、
（ｉ）ハロゲン原子で置換されていても良い脂肪族複素環基で置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子及びシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；（ｖ）ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに（ｖｉ）アルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
　Ｙが水素原子、ヒドロキシ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、
ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅがアルキル基で置換されていても良い脂肪族複素環基；芳香族複素環基；及びシアノ基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
ｃ）シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、及びアルコキシカルボニル基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基；アルコキシ基；及びアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は下記から選択される一部水素化された芳香族複素環基であっても良く、

ｅ）ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；オキソ基；－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがアルキル基及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルコキシ基、（ｉｉｉ）芳香族複素環基、並びに（ｉｖ）アルキル基、シクロアルキル基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、から選択され；脂肪族複素環基；並びに芳香族複素環基；から選択される置換基で置換されていても良い、脂肪族複素環基、
ｆ）アルコキシ基、
ｇ）アルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、並びに
ｈ）アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、
から選択される基である、［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩である。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is an aromatic heterocyclic group or an aliphatic heterocyclic group,
The aromatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group are both substituted with a substituent selected from a halogen atom; a hydroxy group; a cyano group; an alkyl group; and an amino group optionally substituted with an alkyl group; May be
Aliphatic heterocyclic group B may contain a double bond in a part of the ring and may be substituted, or formula (II).

(In the formula,^Ra represents an alkyl group.)
Show,
The aliphatic heterocyclic group and the piperidine ring in the formula (II) are both halogen atoms; cyano groups; alkyl groups which may be substituted with substituents selected from halogen atoms and alkoxy groups; and alkyl groups. Aminocarbonyl group which may be substituted; may be substituted with a substituent selected from;

Is a single bond, -MX'-L-, or -MX'-L-CH =.
M and L are independent of each other and either single bond or exhibit a linear alkylene group, and -X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-.
R^b and R^c combine to form an oxo group, or independently of each other, a hydrogen atom; substituted with a hydroxycarbonyl group, a carbonylamino group optionally substituted with an alkyl group, an aromatic hydrocarbon group. Selected from an alkoxy group which may be substituted, an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with an oxo group, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group that may be substituted with a substituent; or a group selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d.
R^d is
(I) Alkyl group optionally substituted with an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom; (ii) Cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom; (iii) Aromatic hydrocarbon An alkoxy group optionally substituted with a group; (iv) substituted with an aromatic heterocyclic group, a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, and a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group. Amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; (v) substituted with a halogen atom and a substituent selected from an alkyl group optionally substituted with a halogen atom. Also good aliphatic heterocyclic groups; as well as aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent selected from an aminocarbonyl group, a halogen atom, and a cyano group which may be substituted with a (vi) alkyl group; Selected from
Y is a hydrogen atom, a hydroxy group, or a group selected from a) to h),
a) A cycloalkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and an alkoxy group,
b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is an aliphatic optionally substituted with an alkyl heterocyclic group; aromatic heterocyclic group; optionally substituted with a cyano group aromatic Group hydrocarbon groups; selected from
c) An aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from a cyano group, a hydroxycarbonyl group, and an alkoxycarbonyl group.
d) Substituent with a substituent selected from a halogen atom; an oxo group; a cyano group; an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; an alkoxy group; and an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group; It may be an aromatic heterocyclic group, and the aromatic heterocyclic group may be a partially hydrogenated aromatic heterocyclic group selected from the following.

e) halogen atoms; represented by -SO₂ R^f; halogen atom, hydroxy group, cyano group, and may be substituted with a substituent selected from alkoxy alkyl group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; oxo group It is a group, even if R^f is substituted with an alkyl group and an alkyl group selected from an amino group; a group represented by -COR^g, R^g is (i) alkyl groups, (ii) Selected from alkoxy groups, (iii) aromatic heterocyclic groups, and amino groups optionally substituted with substituents selected from (iv) alkyl groups, cycloalkyl groups, and aromatic hydrocarbon groups; fats An aliphatic heterocyclic group, which may be substituted with a substituent selected from the group heterocyclic group; and the aromatic heterocyclic group;
f) Alkoxy group,
g) an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group, and h) a carbonylamino group optionally substituted with an alkyl group,
The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group selected from the above.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａがピリジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、当該テトラヒドロピラニル基はハロゲン原子で置換されていても良く、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピペリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｘ’－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
ｍが１を示し、ｎが０を示すか、又はｍが０を示し、ｎが１を示し、
－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－又は－ＮＲ^ｂ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ水素原子、及び－ＣＯＲ^ｄからなる群より独立して選択される基であって、
　Ｒ^ｄが、
ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基；並びにハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；から選択され、
　Ｙが
ｄ）アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であり、
該芳香族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から独立して選択される原子を１～３個含有する５～６員の単環式芳香族複素環基であるか、又は
ｅ）ハロゲン原子、又はアルコキシ基で置換されていても良い脂肪族複素環基であり、
該脂肪族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される原子を１～２個含有する４～８員の単環式脂肪族複素環基又は二環式脂肪族複素環基である、
［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is a pyridyl group or a tetrahydropyranyl group, and the tetrahydropyranyl group may be substituted with a halogen atom.
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m -X'-(CH₂ )_n- ,
m indicates 1 and n indicates 0, or m indicates 0 and n indicates 1.
-X'-indicates -CR^b R^c- or -NR^b-
R^b and R^c are groups independently selected from the group consisting of hydrogen atom and -COR^{d, respectively.}
R^d is
It may be substituted with an amino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a halogen atom; and a substituent selected from a halogen atom and an alkyl group which may be substituted with a halogen atom. Selected from aliphatic heterocyclic groups;
Y is an aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from d) an alkoxy group and a halogen atom.
The aromatic heterocyclic group is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, or e. ) An aliphatic heterocyclic group that may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group.
A 4- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group or a bicyclic aliphatic heterocyclic group in which the aliphatic heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Is,
The compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａがピリジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピぺリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^ｂ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
　ｍが１、ｎが０を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃはそれぞれ独立に
水素原子；又は－ＣＯＲ^ｄで示される基であって、Ｒ^ｄが脂肪族複素環基、及びハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基から選択される基
を示し、
　Ｙが
ｄ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はシアノ基で置換されていても良いアルコキシ基で置換されていても良い、ピリジル基及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環基、又は
ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、ピペリジノ基、モルホリノ基、

から選択される脂肪族複素環基である、
［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is a pyridyl group or a tetrahydropyranyl group,
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m-^{CR b} R^c- (CH₂ )_n- or-(CH₂ )_m-^{NR b-} (CH₂ )_n- .
m indicates 1 and n indicates 0,
R^b and R^c are each independently represented by a hydrogen atom; or -COR^d , and are selected from an aliphatic heterocyclic group and a cycloalkyl group in which R^{d may be substituted with a halogen atom.} Show the group,
Y is d) an aromatic heterocyclic group selected from a pyridyl group and a pyrimidinyl group, which may be substituted with a halogen atom, a hydroxy group, or a cyano group, or e) a halogen atom. , A hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, which may be substituted with a substituent selected from an alkoxy group, a piperidino group, a morpholino. Group,

Aliphatic heterocyclic groups selected from,
Examples thereof include the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａが芳香族複素環基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂが単環式脂肪族複素環基であり、

が、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－であり、
　Ｍ及びＬが、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、
－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、
水素原子；
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシカルボニル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、（ｉｖ）オキソ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、（ｖｉ）ハロゲン原子、（ｖｉｉ）ヒドロキシ基、及び（ｖｉｉｉ）シアノ基、から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
Ｒ^ｄが、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
　Ｙが
ｅ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；オキソ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、並びに
（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基で置換されていても良いアミノ基、
から選択され；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
である、［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is an aromatic heterocyclic group,
Both a and b are 2.
B is a monocyclic aliphatic heterocyclic group,

Is -MX'-L-,
M and L are independent of each other and either single bond or exhibit a linear alkylene group.
-X'-indicates^{-CR b} R^c-
R^b and R^c together to form an oxo group, or independently of each other,
Hydrogen atom;
(I) A carbonylamino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, (ii) a hydroxycarbonyl group and (iii) a halogen atom. , An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a cyano group, and an aromatic hydrocarbon group, a (iv) oxo group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with, (v) an aromatic complex optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a ring group, a (vi) halogen atom, a (vii) hydroxy group, and a (viii) cyano group;
An aromatic heterocyclic group that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; or selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d. Indicates a group
R^d is
(I) Substituent with a substituent selected from an aliphatic heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. May be an alkyl group; may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; a cycloalkyl group may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from an aromatic hydrocarbon group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic heterocyclic group optionally substituted with, a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, and a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a It may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group which may be substituted from a cycloalkyl group which may be substituted from a cycloalkyl group. May be amino group; substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. May be an aliphatic heterocyclic group; and a substituent selected from an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Selected from an aminocarbonyl group optionally substituted with, a halogen atom, a hydroxy group, and an aromatic hydrocarbon group optionally substituted with a substituent selected from cyano groups;
Y is e) a halogen atom; a hydroxy group; a cyano group; an oxo group; a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from; a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano. An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from the groups; a group represented by -SO₂ R^{f in} which R^f is substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Selected from an alkyl group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; at -COR^g . Alkyl groups in which R^g may be substituted with a substituent selected from (i) halogen atom, (ii) halogen atom, hydroxy group, and cyano group, (iii) halogen atom, the group shown. An aromatic complex optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group and a cyano group, an alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from (iv) halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It is substituted with a ring group and (v) a substituent selected from an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. A cycloalkyl group which may be substituted, and an amino group which may be substituted with an aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
Selected from; an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; and substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic heterocyclic group which may be substituted; an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from.
The compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａが芳香族複素環基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂが単環式脂肪族複素環基であり、

が、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－であり、
　Ｍ及びＬが、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、
　－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、水素原子；
ヒドロキシカルボニル基、アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基で置換されていても良い脂肪族複素環基、アルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
アルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
Ｒ^ｄが、
ハロゲン原子で置換されていても良い脂肪族複素環基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基；芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子及びシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；ハロゲン原子及びアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びにアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
　Ｙが
ｅ）ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；オキソ基；－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがアルキル基及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルコキシ基、（ｉｉｉ）芳香族複素環基、及び（ｉｖ）アルキル基、シクロアルキル基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、から選択され；脂肪族複素環基；並びに芳香族複素環基；から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
である、［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is an aromatic heterocyclic group,
Both a and b are 2.
B is a monocyclic aliphatic heterocyclic group,

Is -MX'-L-,
M and L are independent of each other and either single bond or exhibit a linear alkylene group.
-X'-indicates^{-CR b} R^c-
R^b and R^c together to form an oxo group, or independently of each other, a hydrogen atom;
A hydroxycarbonyl group, a carbonylamino group optionally substituted with an alkyl group, an alkoxy group, an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with an oxo group, an aromatic heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group, An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group;
Aromatic heterocyclic groups that may be substituted with alkyl groups; or groups selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d.
R^d is
An alkyl group optionally substituted with an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom; a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom; an alkoxy optionally substituted with an aromatic hydrocarbon group. Group: An aromatic heterocyclic group, a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, and a substituent selected from an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group. From an amino group that may be substituted; an aliphatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and an alkyl group; and an aminocarbonyl group and a cyano group that may be substituted with an alkyl group. Aromatic hydrocarbon groups that may be substituted with a substituent of choice;
Y is e) an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; an oxo group; -SO₂ R^f. a a group represented by even R^f is substituted with an alkyl group and an alkyl group selected from an amino group; a group represented by -COR^g, R^g is (i) alkyl, ( Selected from ii) an alkoxy group, (iii) an aromatic heterocyclic group, and (iv) an amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group, a cycloalkyl group, and an aromatic hydrocarbon group. An aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from; an aliphatic heterocyclic group; and an aromatic heterocyclic group;
The compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａがピリジル基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピぺリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^ｂ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
　ｍが１の時ｎは０を示し、ｍが０の時ｎは１を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ独立して
水素原子又は－ＣＯＲ^ｄを示し、
Ｒ^ｄは、アルキル基で置換されていても良いアミノ基であり、
　Ｙが
ｄ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、ピリジル基及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環基、又は
ｅ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、ピペリジノ基、モルホリノ基、

から選択される脂肪族複素環基である、［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is a pyridyl group
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m-^{CR b} R^c- (CH₂ )_n- or-(CH₂ )_m-^{NR b-} (CH₂ )_n- .
When m is 1, n indicates 0, and when m is 0, n indicates 1.
R^b and R^c independently represent a hydrogen atom or -COR^d , respectively.
R^d is an amino group that may be substituted with an alkyl group.
Y is selected from d) an aromatic heterocyclic group selected from pyridyl and pyrimidinyl groups, which may be substituted with a substituent selected from halogen atoms and alkoxy groups, or e) selected from halogen atoms and alkoxy groups. Piperidino group, morpholino group, which may be substituted with a substituent,

Examples thereof include the compound of [1], which is an aliphatic heterocyclic group selected from the above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）の好ましいある態様としては、
　Ａがピリジル基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピぺリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ－、であり、
　ｍが１を示し、ｎが０を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが共に水素原子を示し、
　Ｙが、
ｄ）アルコキシで置換されていても良いピリミジニル基、又は、
ｅ）ハロゲン原子で置換されていても良い、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選択される脂肪族複素環基である、
［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。A preferred embodiment of the formula (I) is
A is a pyridyl group
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m^{-CR b} R^c- (CH₂ )_n- , and
m indicates 1, n indicates 0,
Both R^b and R^c represent hydrogen atoms,
Y is
d) A pyrimidinyl group that may be substituted with alkoxy, or
e) An aliphatic heterocyclic group selected from a piperidino group and a morpholino group, which may be substituted with a halogen atom.
Examples thereof include the compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａがテトラヒドロピラニル基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピぺリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^ｂ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
　ｍが１を示し、ｎが０を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ独立に
水素原子又は－ＣＯＲ^ｄを示し、
　Ｒ^ｄが、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；ハロゲン原子及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；から選択され、
　Ｙがｄ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、ピリジル基及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環基、又は
ｅ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、ピペリジノ基、モルホリノ基、

から選択される脂肪族複素環基である、
［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is a tetrahydropyranyl group,
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m-^{CR b} R^c- (CH₂ )_n- or-(CH₂ )_m-^{NR b-} (CH₂ )_n- .
m indicates 1, n indicates 0,
R^b and R^c independently represent a hydrogen atom or -COR^d , respectively.
R^d is substituted with a substituent selected from a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom; a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom and an alkyl group optionally substituted with a halogen atom. Selected from an amino group optionally; an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and an alkyl group optionally substituted with a halogen atom;
Y is selected from d) an aromatic heterocyclic group selected from pyridyl and pyrimidinyl groups, which may be substituted with a substituent selected from halogen atoms and alkoxy groups, or e) selected from halogen atoms and alkoxy groups. Piperidino group, morpholino group, which may be substituted with a substituent,

Aliphatic heterocyclic groups selected from,
Examples thereof include the compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）の好ましいある態様としては、
　Ａがテトラヒドロピラニル基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピぺリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^ｂ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
　ｍが１を示し、ｎが０を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ独立して
水素原子又は－ＣＯＲ^ｄを示し、
　Ｒ^ｄが、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；並びにハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；から選択され、
　Ｙが、
ｄ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い、ピリジル基及びピリミジニル基から選択される芳香族複素環基、又は
ｅ）ハロゲン原子で置換されていても良い、ピペリジノ基、モルホリノ基、

から選択される脂肪族複素環基である、
［１］の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。A preferred embodiment of the formula (I) is
A is a tetrahydropyranyl group,
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m-^{CR b} R^c- (CH₂ )_n- or-(CH₂ )_m-^{NR b-} (CH₂ )_n- .
m indicates 1, n indicates 0,
R^b and R^c independently represent a hydrogen atom or -COR^d , respectively.
A^{cycloalkyl group in which R d} may be substituted with a halogen atom; an amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; and a halogen atom and a halogen. Selected from Alkyl Groups May Be Atomic Substituent Aggregate Hemocyclic Groups May Be Substituted with Substituents;
Y is
d) It may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and an alkoxy group, an aromatic heterocyclic group selected from a pyridyl group and a pyrimidinyl group, or e) it may be substituted with a halogen atom, piperidino. Group, morpholino group,

Aliphatic heterocyclic groups selected from,
Examples thereof include the compound of [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）のある態様としては、
好ましくは、
　Ａがテトラヒドロピラニル基であり、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピぺリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－（ＣＨ_２）_ｎ－又は－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^ｂ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
　ｍが１を示し、ｎが０を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、互いに独立して水素原子又は－ＣＯＲ^ｄを示し、
　Ｒ^ｄは脂肪族複素環基、及びハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基から選択され、
　Ｙが、
ｄ）アルコキシで置換されていても良いピリミジニル基、又は、
ｅ）ハロゲン原子で置換されていても良い、ピペリジノ基及びモルホリノ基から選択される脂肪族複素環基である、
［１］に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。As an aspect of the formula (I),
Preferably,
A is a tetrahydropyranyl group,
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m-^{CR b} R^c- (CH₂ )_n- or-(CH₂ )_m-^{NR b-} (CH₂ )_n- .
m indicates 1, n indicates 0,
R^b and R^c represent hydrogen atoms or -COR^{d independently of each other.}
R^d is selected from aliphatic heterocyclic groups and cycloalkyl groups which may be substituted with halogen atoms.
Y is
d) A pyrimidinyl group that may be substituted with alkoxy, or
e) An aliphatic heterocyclic group selected from a piperidino group and a morpholino group, which may be substituted with a halogen atom.
Examples thereof include the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）の好ましいある態様としては、
４－［４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［２－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
３－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－２－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
ｒｅｌ－（２Ｒ）－２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１，３－ジモルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
（２Ｓ）－２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
（２Ｓ）－２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパンアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソ－１－ピペリジン－１－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
（２Ｓ）－２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］オキサン－４－カルボキシアミド、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］オキサン－４－カルボキシアミド、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］シクロヘキサン－１－カルボキシアミド、及び
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。A preferred embodiment of the formula (I) is
4- [4- (2-Piperidin-1-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [4- [2- (4-Methoxypiperidine-1-yl) ethyl] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
4- [4- [2- (7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-yl) ethyl] piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
2- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholin-4-ylpropanamide,
2- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholine-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
3- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-2-morpholin-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
rel- (2R) -2- [4- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholine-4-ylpropane Amide,
2- [4- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholin-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1,3-Dimorpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbo Nitrile,
(2S) -2- [4- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-N-methyl-3-morpholin-4- Ilpropaneamide,
(2S) -2- [4- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholine-4-yl-N- (2,2) , 2-Trifluoroethyl) Propanamide,
4- [4-[(2S) -1- (2,2-dimethylmorpholin-4-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -3-morpholine-4-yl-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropane-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) ) Piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-) 4-Ilmethyl) Piperidine-4-Carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4-fluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1-( Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
(2S) -2- [4- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N- (4,54-difluorocyclohexyl) -3-morpholine -4-Ilpropaneamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropane- 2-Il] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (3,3-difluoropyrrolidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] oxane-4 -Carboxamide,
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] morpholine-4 -Carboxamide,
4- [4-[(2S) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -[(4-Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) methyl] morpholine-4 -Carboxamide,
4- [4-[(2S) -1- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -[(4-Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -3-morpholine-4-yl-1-oxo-1- [4- (trifluoromethyl) piperidine-1-yl] propan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] -1-[(4) -Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl) methyl] oxane-4 -Carboxamide,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -4,4-difluoro-N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) ) Methyl] cyclohexane-1-carboxyamide, and 1- (oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-yl) Morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
Examples thereof include a compound selected from the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）の好ましいある態様としては、
４－［４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［２－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
３－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－２－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
ｒｅｌ－（２Ｒ）－２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
　（２Ｓ）－２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパンアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
４－［４－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソ－１－ピペリジン－１－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］オキサン－４－カルボキシアミド、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］オキサン－４－カルボキシアミド、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］シクロヘキサン－１－カルボキシアミド、及び
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。A preferred embodiment of the formula (I) is
4- [4- (2-Piperidin-1-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [4- [2- (4-Methoxypiperidine-1-yl) ethyl] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
4- [4- [2- (7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-yl) ethyl] piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
2- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholin-4-ylpropanamide,
2- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholine-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
3- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-2-morpholin-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
rel- (2R) -2- [4- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholine-4-ylpropane Amide,
2- [4- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholin-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
(2S) -2- [4- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholine-4-yl-N- (2,2) , 2-Trifluoroethyl) Propanamide,
4- [4-[(2S) -1- (2,2-dimethylmorpholin-4-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile 4- [4-[(2S) -3-morpholine-4-yl-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropan-2-yl] piperazine -1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-) 4-Ilmethyl) Piperidine-4-Carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4-fluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1-( Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropane- 2-Il] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (3,3-difluoropyrrolidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] oxane-4 -Carboxamide,
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] morpholine-4 -Carboxamide,
4- [4-[(2S) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -[(4-Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) methyl] morpholine-4 -Carboxamide,
4- [4-[(2S) -1- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -[(4-Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -3-morpholine-4-yl-1-oxo-1- [4- (trifluoromethyl) piperidine-1-yl] propan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] -1-[(4) -Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl) methyl] oxane-4 -Carboxamide,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -4,4-difluoro-N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) ) Methyl] cyclohexane-1-carboxyamide, and 1- (oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-yl) Morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
Examples thereof include a compound selected from the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　式（Ｉ）の好ましいある態様としては、
４－［４－［（２Ｓ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］シクロヘキサン－１－カルボキシアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、及び
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩が挙げられる。A preferred embodiment of the formula (I) is
4- [4-[(2S) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -4,4-difluoro-N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) ) Methyl] cyclohexane-1-carboxyamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-morpholin-4-yl-1-oxopropane- 2-Il] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile, and 1- (pyridin-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
Examples thereof include a compound selected from the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられているキャリア、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、もしくは液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、もしくは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。A pharmaceutical composition containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient can be prepared by using a carrier usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient, a pharmaceutical carrier, or the like. It can be prepared by a commonly used method.
Administration is oral administration by tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal liquids such as intra-articular, intravenous, intramuscular, etc. , Ointment, transdermal patch, transmucosal solution, transmucosal patch, parenteral administration with inhalant or the like.

　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、又は顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、又は防腐剤を含有していてもよい。As the solid composition for oral administration, tablets, powders, granules and the like are used. In such a solid composition, one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient. The composition may contain an inert additive, such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer, or a solubilizing agent, according to conventional methods. Tablets or pills may be coated with a sugar-coated or gastrosoluble or enteric-coated film, if desired.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, or elixirs, and are commonly used inert diluents such as purified. Contains water or ethanol. The liquid composition may contain an auxiliary agent such as a solubilizer, a wetting agent, a suspending agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance agent, or a preservative in addition to the inert diluent.

　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol. Such compositions may further include tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizers. These are sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, formulation of a fungicide, or irradiation. In addition, these can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile injectable solvent before use.

　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、又は眼軟膏等を包含する。当該外用剤は、一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性もしくは非水性の液剤、懸濁剤、又は乳剤等を含有する。The external preparation includes an ointment, a plaster, a cream, a jelly, a poultice, a spray, a lotion, an eye drop, an eye ointment, and the like. The external preparation contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, emulsions and the like.

　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤、又は増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。As the transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent, a solid, liquid or semi-solid one is used, and it can be produced according to a conventionally known method. For example, known excipients, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate. For administration, a suitable device for inhalation or inhalation can be used. For example, using a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder of a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be for single or multiple dose administration, and dry powder or powder-containing capsules can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray or the like using a suitable propellant, for example a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.

　通常経口投与の場合、１日の投与量、すなわち有効量は、体重当たり約０．００１～１００ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～３０ ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１～１０ ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回～４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１～１０ ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１～１００ ｍｇ／ｋｇを１日１回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、又は性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。In the case of normal oral administration, the daily dose, that is, the effective amount is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. kg is appropriate, and this is administered once or in 2 to 4 divided doses. When administered intravenously, the daily dose is appropriately about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to multiple times a day. As the transmucosal agent, about 0.001 to 100 mg / kg of body weight is administered once to a plurality of times a day. The dose is appropriately determined according to each individual case in consideration of symptoms, age, gender and the like.

　投与経路、剤形、投与部位、又は賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は０．０１～１００重量％、ある態様としては０．０１～５０重量％の有効成分である１種またはそれ以上の本発明化合物又はその塩を含有する。The pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in some embodiments 0.01 to 50% by weight, depending on the route of administration, dosage form, site of administration, or the type of excipient or additive. It contains one or more components of the present invention compound or a salt thereof.

　本発明のヒスタミンＨ_３受容体アゴニストを有効成分として含有する医薬組成物は、中枢移行性の低いヒスタミンＨ_３アゴニストが有効な疾患、例えば、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療剤として用いることができる。選択される疾患としては、好ましくは早漏、片頭痛、疼痛、喘息、鼻炎、及び掻痒症から選択される疾患であり、より好ましくは、早漏、片頭痛、及び疼痛から選択される疾患であり，とりわけ好ましくは早漏である。
　本発明のヒスタミンＨ_３受容体アゴニストを有効成分として含有する早漏の予防又は治療剤としては、例えば早漏患者における射精潜時を延長させるものである。当該予防又は治療剤を服用した結果得られる射精潜時延長作用は、例えば、服用前後の射精潜時の比（服用後の射精潜時÷服用前の射精潜時）で計算するとき、１倍を超える（例えば１～１．５倍、１～２倍、１～３倍、１～５倍、又は１～１０倍）。Pharmaceutical compositions containing a histamine H₃ receptor agonists of the present invention as an active ingredient, low histamine H₃ agonists useful diseases of the central transition, e.g., premature ejaculation, migraine, pain (e.g., neuropathic pain) , Asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. The disease selected is preferably a disease selected from premature ejaculation, migraine, pain, asthma, rhinitis, and pruritus, and more preferably a disease selected from premature ejaculation, migraine, and pain. Premature ejaculation is particularly preferred.
The prophylactic or therapeutic agent for premature ejaculation containing histamine H₃ receptor agonist as an active ingredient of the present invention is intended to extend the ejaculatory latency for example in premature ejaculation patients. The ejaculation latency prolonging effect obtained as a result of taking the preventive or therapeutic agent is, for example, 1 times when calculated by the ratio of ejaculation latency before and after administration (ejaculation latency after administration ÷ ejaculation latency before administration). (For example, 1 to 1.5 times, 1 to 2 times, 1 to 3 times, 1 to 5 times, or 1 to 10 times).

　本発明のヒスタミンＨ_３受容体アゴニストとしては、ヒスタミンＨ_３受容体選択的アゴニストが挙げられる。本発明におけるヒスタミンＨ_３受容体選択的とは、ヒスタミンＨ_１受容体に対する結合阻害定数（Ｋｉ）、ヒスタミンＨ_２受容体に対するＫｉ及びヒスタミンＨ_４受容体に対するＫｉのうち最も値が小さいＫｉを、ヒスタミンＨ_３受容体に対するＫｉで除した値が、１倍を超えることを言い、好ましくは１０倍を超えることをいい、より好ましくは１００倍を超えることを言い、より更に好ましくは１０００倍を超えること言い、とりわけ好ましくは５０００倍を超える事を言う。The histamine H₃ receptor agonists of the present invention, include histamine H₃ receptor selective agonist. In the present invention, histamine H₃ receptor selective refers to Ki having the smallest binding inhibition constant (Ki) for_{histamine H 1receptor, Ki for histamine H 2} receptor, and Ki for histamine H_{4 receptor.} divided by the Ki for the histamine H₃ receptor, refers to more than one times, preferably it refers to more than 10 times, more preferably refers to more than 100-fold, even more preferably greater than 1000-fold That is, especially preferably more than 5000 times.

　更に、本発明のヒスタミンＨ_３受容体アゴニストを有効成分として含有する早漏の予防又は治療剤のある態様としては、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト作用を示す物質であれば抗体や低分子化合物などいかなるものでもよく、そのような物質としては、例えば、前記式（Ｉ）の化合物の他、特許文献１乃至３、国際公開第１９９３／０１２０９３号に記載の化合物、国際公開第１９９６／０４０１２６号に記載の化合物、国際公開第２００２／０１３８２１号に記載の化合物、及び米国特許出願公開第２０１０／０３３１２９４号明細書に記載の化合物等が挙げられ、また文献公知のヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト（例えば、Nature, 1987, 327, p.117、Nature, 1983, 302, p.832、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304、Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, p.332、及びJournal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, p.2414等）であってもよい。また、ある態様としては、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストが、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩である。Further, as one aspect of the prophylactic or therapeutic agent for premature ejaculation containing histamine H₃ receptor agonists of the present invention as an active ingredient, such as histamine H₃ be a substance showing a receptor agonist activity antibody or low-molecular compound anything As such a substance, for example, in addition to the compound of the above formula (I), the compounds described inPatent Documents 1 to 3, International Publication No. 1993/012093, and International Publication No. 1996/040126. compounds, compounds described in WO 2002/013821, and compounds described in U.S. Patent application Publication No. 2010/0331294 and the like, also known in the literature histamine_{H 3} receptor agonist (e.g., Nature, 1987, 327, p.117, Nature, 1983, 302, p.832, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, p.332, and Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 47, p.2414, etc.). Further, as an embodiment, the histamine H₃ receptor agonist is a compound or a salt thereof of the formula (I).

　本発明化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、本発明化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、本発明化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。The compound of the present invention may have tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent. In the present specification, the compound of the present invention may be described in only one form of an isomer, but the present invention also includes other isomers, and separated isomers or mixtures thereof. Include.
In addition, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom or an axial asymmetry, and an optical isomer based on this may exist. The present invention also includes separated optical isomers of the compounds of the present invention, or mixtures thereof.

　さらに、本発明は、本発明化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、又はカルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, p.2157 (1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計p.163に記載の基が挙げられる。Furthermore, the present invention also includes pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds of the present invention. A pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted into an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of the groups forming prodrugs include the groups described in Prog. Med., 5, p.2157 (1985) and "Drug Development" (Hirokawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design p.163. Can be mentioned.

　また、本発明化合物の塩とは、本発明化合物の医薬的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム等の金属陽イオンとの塩、メチルアミン、エチルアミン、及びエタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、及びオルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。The salt of the compound of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention, and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, benzoic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, and fumal. Organics such as acids, maleic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditor oil tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid. Acid addition salts with acids, salts with metal cations such as sodium, potassium, magnesium, and calcium, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine, various types such as acetylleucine, lysine, and ornithine. Examples thereof include salts with amino acids and amino acid derivatives, ammonium salts and the like.

　さらに、本発明は、本発明化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１２５Ｉ等）でラベルされた化合物も包含する。Furthermore, the present invention also includes various hydrates and solvates of the compounds of the present invention and salts thereof, and polymorphic substances. The present invention also comprises compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes (eg,² H,³ H,¹³ C,¹⁴ C,¹⁵ N,¹⁸ F,³² P,³⁵ S,¹²⁵ I, etc.). Also includes.

（製造法）
　後記本発明化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）で保護しておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。(Manufacturing method)
The compound of the present invention and a salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods by utilizing the characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of manufacturing technology to protect the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted to the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. In some cases. Examples of such protecting groups include the protecting groups described in "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Edition, 2006)" by PGM Wuts and TW Greene. , It may be appropriately selected and used according to these reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protecting group, carrying out the reaction, and then removing the protecting group if necessary.

　また、本発明化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた実施例化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、及び脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。Further, the prodrug of the compound of the present invention can be produced by introducing a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or by further reacting with the obtained Example compound, as in the case of the above-mentioned protecting group. The reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as conventional esterification, amidation, and dehydration.

　以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。Hereinafter, a typical method for producing the compound of the present invention will be described. Each production method can also be carried out with reference to the references attached to the description. The production method of the present invention is not limited to the examples shown below.
Unless otherwise specified, when a symbol in a certain chemical formula in the present specification is also used in another chemical formula, the same symbol has the same meaning.

　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。Hereinafter, a typical method for producing the compound of the formula (I) will be described. Each production method can also be carried out with reference to the references attached to the description. The production method of the present invention is not limited to the examples shown below.

　本発明の化合物又はその薬理的に許容し得る塩は、例えば、以下のようにして製造することができる。
合成法Ａ

［式中、Ａは、置換されていても良い芳香族複素環基又は置換されていても良い脂肪族複素環基であり、Ｂは、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基、又は下式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａは置換されていても良いアルキルを示す。）を示し、式（ＩＩ）中のピペリジン環は置換されていても良く、

は、単結合、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－ＣＨ＝であり、Ｍ及びＬは、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、－Ｘ’－は、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは一緒にオキソを形成するか、互いに独立して水素原子、置換されていても良いアルキル基、又は－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、当該Ｒ^ｄは（ｉ）置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）置換されていても良いアミノ基；（ｖ）置換されていても良い脂肪族複素環基；及び（ｖｉ）置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択され、Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）置換されていても良いシクロアルキル基、ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅは置換されていても良い脂肪族複素環基、置換されていても良い芳香族複素環基、及び置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択され、ｃ）置換されていても良い芳香族炭化水素基、ｄ）置換されていても良い芳香族複素環基、ｅ)置換されていても良い脂肪族複素環基、ｆ）置換されていても良いアルコキシ基、ｇ）置換されていても良いアミノカルボニル基、及びｈ）置換されていても良いカルボニルアミノ基であり、ＬＧはハロゲン原子、メタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナート、及びトリフルオロメタンスルホナートなどの脱離基を表す。］The compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced, for example, as follows.
Synthesis method A

[In the formula, A is an aromatic heterocyclic group which may be substituted or an aliphatic heterocyclic group which may be substituted, and B may contain a double bond in a part of the ring. , An aliphatic heterocyclic group which may be substituted, or the following formula (II).

(Wherein, R^a represents alkyl which may be substituted.) Indicates, piperidine ring in formula (II) may be substituted,

Is a single bond, -MX'-L- or -MX'-L-CH =, where M and L are independent of each other, single bond or exhibit a linear alkylene group. , -X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-,
R^b and R^c indicate hydrogen atoms, optionally substituted alkyl groups, or groups selected from^{-COR d} and -SO₂ R^{d, which form oxo together.d} is (i) an alkyl group which may be substituted; (ii) a cycloalkyl group which may be substituted; (iii) an alkoxy group which may be substituted; (iv) an amino group which may be substituted. Selected from (v) optionally substituted aliphatic heterocyclic groups; and (vi) optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, Y is a hydrogen atom, halogen atom, hydroxy group, cyano group, or A group selected from a) to h),
a) an optionally substituted cycloalkyl group, b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an aromatic substituted Selected from heterocyclic groups and optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, c) optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, d) optionally substituted aromatic heterocyclic groups, e). It is an aliphatic heterocyclic group which may be substituted, f) an alkoxy group which may be substituted, g) an aminocarbonyl group which may be substituted, and h) a carbonylamino group which may be substituted. LG represents a leaving group such as halogen atom, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, and trifluoromethanesulfonate. ]

　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉａ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。まず、［ａ－１］で示される化合物と一般式［ｂ］で示される化合物の縮合で一般式［ｃ］で示される化合物が得られる。この化合物を脱保護し得られた一般式［ｄ］で示される化合物と、化合物［ｅ］の還元的アミノ化あるいは化合物［ｆ］とのＳＮ２反応により、目的物［Ｉａ］を製造することができる。Among the target compounds [I] of the present invention, the compound represented by the general formula [Ia] can be produced, for example, as follows. First, the compound represented by the general formula [c] is obtained by condensing the compound represented by [a-1] and the compound represented by the general formula [b]. The target product [Ia] can be produced by deprotecting this compound and subjecting the compound represented by the general formula [d] to the reductive amination of the compound [e] or the SN2 reaction with the compound [f]. can.

　化合物［ａ－１］と化合物［ｂ］又はその塩との縮合は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフランの如きエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリル、又はこれらの２種類以上の混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、又は１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、又は４－ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。化合物［ａ－１］の使用量は化合物［ｂ］に対して、モル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｂ］に対して、モル比で０～５．０当量、好ましくは０～２．０当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ａ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ａ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．５当量とすることができる。本反応は、－７８℃～室温、好ましくは０℃～室温で実施することができる。Condensation of compound [a-1] with compound [b] or a salt thereof is carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence or absence of a base, in the presence of a condensing agent, in the presence of an activator or It can be carried out in the absence. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, amides such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and mixtures of two or more thereof. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene and the like. Examples of the condensing agent include O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 1-ethyl-3-. Examples thereof include (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and the like. Examples of the activator include 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 4-dimethylaminopyridine and the like. The amount of compound [a-1] used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [b]. The amount of the base used can be 0 to 5.0 equivalents, preferably 0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [b]. The amount of the condensing agent used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [a-1]. The amount of the activator used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [a-1]. This reaction can be carried out at −78 ° C. to room temperature, preferably 0 ° C. to room temperature.

　化合物［ｃ］の脱保護は常法に従い、適当な溶媒中、添加剤の存在下又は非存在下で、酸又はＬｅｗｉｓ酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、１，４－ジオキサン及びテトラヒドロフランの如きエーテル類、クロロホルムの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、アセトニトリル、又はこれらの２種類以上の混合物が挙げられる。添加剤としては、例えば、水又はテトラエチルシラン等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸等が挙げられる。Ｌｅｗｉｓ酸としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル等が挙げられる。添加剤の使用量は、化合物［ｃ］に対して、モル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。酸又はＬｅｗｉｓ酸の使用量は、化合物［ｃ］に対して、モル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。本反応は、０℃～８０℃、好ましくは室温～６０℃で実施することができる。Deprotection of compound [c] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent, in the presence or absence of an additive, and in the presence of an acid or a Lewis acid. The solvent may be any solvent that does not affect this reaction, for example, ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, and aromatic hydrocarbons such as toluene. , Acetonitrile, or mixtures of two or more of these. Examples of the additive include water, tetraethylsilane, and the like. Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like. Examples of the Lewis acid include triethylsilyl trifluoromethanesulfonate and the like. The amount of the additive used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [c]. The amount of the acid or Lewis acid used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [c]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 80 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.

　化合物［ｄ］又はその塩と、化合物［ｅ］との還元的アミノ化は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば還元剤と酸又はＬｅｗｉｓ酸の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、メタノールの如きアルコール類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素及びパラジウム触媒（例えば、活性炭に担持されたパラジウム触媒等）等が挙げられる。酸としては、例えば、酢酸等が挙げられる。Ｌｅｗｉｓ酸としては、例えば、塩化チタン（ＩＶ）又はチタン酸テトライソプロピル等が挙げられる。化合物［ｅ］の使用量は、化合物［ｄ］に対して、モル比で１～１０当量、好ましくは１～５当量とすることができる。還元剤の使用量は、化合物［ｄ］に対して、モル比で１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。酸又はＬｅｗｉｓ酸の使用量は、化合物［ｄ］に対して、モル比で１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。本反応は、－１０℃～１００℃、好ましくは１０℃～５０℃で実施することができる。Reductive amination of compound [d] or a salt thereof and compound [e] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent, for example, in the presence of a reducing agent and an acid or a Lewis acid. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, alcohols such as methanol, ethers such as tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as toluene. Types, or mixtures of two or more of these, and the like. Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium borohydride, hydrogen and a palladium catalyst (for example, a palladium catalyst supported on activated carbon) and the like. Examples of the acid include acetic acid and the like. Examples of the Lewis acid include titanium chloride (IV) and tetraisopropyl titanate. The amount of compound [e] used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [d]. The amount of the reducing agent used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [d]. The amount of the acid or Lewis acid used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [d]. This reaction can be carried out at −10 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C.

　化合物［ｄ］又はその塩と、化合物［ｆ］とのＳＮ２反応は、常法に従い、適当な溶媒中、例えば塩基の存在下又は非存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン及び１，４－ジオキサン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、水、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類；炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類、及び水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属類等の無機塩基；トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、並びにピリジン及びジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。化合物［ｆ］の使用量は、化合物［ｄ］に対して、モル比で１～１０当量、好ましくは１～５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｄ］に対して、モル比で１～５当量、好ましくは２～３当量とすることができる。本反応は、室温～加熱下、例えば室温～１００℃、好ましくは室温～８０℃で実施することができる。The SN2 reaction between compound [d] or a salt thereof and compound [f] can be carried out in a suitable solvent, for example, in the presence or absence of a base, according to a conventional method. The solvent may be any solvent that does not affect this reaction, for example, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, nitriles such as acetonitrile, water, or these. Two or more kinds of mixtures and the like can be mentioned. Examples of the base include alkali metals such as hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate; alkali metals carbonate such as potassium carbonate, and inorganic bases such as alkali metals hydroxide such as sodium hydroxide; alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine. And pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. The amount of compound [f] used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [d]. The amount of the base used can be 1 to 5 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [d]. This reaction can be carried out at room temperature to heating, for example, at room temperature to 100 ° C., preferably room temperature to 80 ° C.

合成法Ｂ

［式中、記号は前記と同一意味を表す。]
　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｂ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。一般式［ａ］で示される化合物と化合物［ｂ］の縮合により、目的物［Ｉｂ］を製造することができる。
　化合物［ａ］又はその塩と化合物［ｂ］又はその塩との縮合は、合成法Ａにおける化合物［ａ－１］と化合物［ｂ］の反応と同様にして実施することができる。Synthesis method B

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]
Among the target compounds [I] of the present invention, the compound represented by the general formula [Ib] can be produced, for example, as follows. The target product [Ib] can be produced by condensing the compound represented by the general formula [a] with the compound [b].
Condensation of compound [a] or a salt thereof with compound [b] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of compound [a-1] and compound [b] in Synthesis Method A.

合成法Ｃ

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は一緒になって環状アミンを表すか、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、置換されても良いアリール基、又は置換されても良いヘテロアリール基を表し、ｎは１又は２を示し、Ｌは式中に記載の意味を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。]Synthesis method C

[In the formula, R¹ and R² together represent a cyclic amine, or independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, respectively. n represents 1 or 2, L represents the meaning described in the formula, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｃ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。まず、合成法Ａの一般式［ｃ］で示される化合物のうち、一般式［ｃ－１］で示される化合物について、ハロゲン化あるいはスルホネート化した一般式［ｇ］で示される化合物に対して、化合物［ｈ］とのＳＮ２反応により一般式［ｉ］で示される化合物が得られる。これを脱保護し、一般式［ｊ］で示される化合物に変換し、化合物［ｅ］との還元的アミノ化により目的物［Ｉｃ］を製造することができる。Among the target compounds [I] of the present invention, the compound represented by the general formula [Ic] can be produced, for example, as follows. First, among the compounds represented by the general formula [c] of the synthetic method A, the compound represented by the general formula [c-1] is halogenated or sulfonated with respect to the compound represented by the general formula [g]. The compound represented by the general formula [i] is obtained by the SN2 reaction with the compound [h]. This can be deprotected, converted to the compound represented by the general formula [j], and reductively aminated with the compound [e] to produce the target product [Ic].

　ハロゲン化した化合物［ｇ］は、化合物［ｃ－１］を、常法に従い、適当な溶媒中、ホスフィン誘導体の存在下又は非存在下で、ハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、クロロホルム及びジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられる。ホスフィン誘導体としては、例えば、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンやトリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィンが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、又はＮ－ヨードスクシンイミド等が挙げられる。ホスフィン誘導体の使用量は、化合物［ｃ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ｃ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。本反応は０℃～１００℃、好ましくは室温で実施することができる。The halogenated compound [g] can be produced by reacting compound [c-1] with a halogenating agent in a suitable solvent in the presence or absence of a phosphine derivative according to a conventional method. .. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. Examples of the phosphine derivative include triarylphosphine such as triphenylphosphine and trialkylphosphine such as tributylphosphine. Examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like. The amount of the phosphine derivative used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [c-1]. The amount of the halogenating agent used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [c-1]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature.

　スルホネート化した化合物［ｇ］は、化合物［ｃ－１］を、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で、スルホニル化剤と反応させることにより製造することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、クロロホルム及びジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、並びにテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ジアザビシクロウンデセン、並びにピリジン及びジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。スルホニル化剤として、例えば、メタンスルホン酸クロライド及びｐ－トルエンスルホン酸クロライド等のスルホン酸塩化物類、並びにメタンスルホン酸無水物及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホン酸無水物類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［ｃ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。スルホニル化剤の使用量は、化合物［ｃ－１］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。本反応は－７８℃～５０℃、好ましくは－３０℃～室温で実施すことができる。The sulfonated compound [g] can be produced by reacting compound [c-1] with a sulfonylating agent in a suitable solvent in the presence of a base according to a conventional method. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Kind. Examples of the base include alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, and pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. Examples of the sulfonylating agent include sulfonates such as methanesulfonic acid chloride and p-toluenesulfonic acid chloride, and sulfonic acid anhydrides such as methanesulfonic anhydride and trifluoromethanesulfonic anhydride. .. The amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [c-1]. The amount of the sulfonylating agent used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [c-1]. This reaction can be carried out at −78 ° C. to 50 ° C., preferably −30 ° C. to room temperature.

　化合物［ｇ］と化合物［ｈ］又はその塩とのＳＮ２反応は、合成法Ａにおける化合物［ｆ］と化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［ｉ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［ｅ］と化合物［ｊ］又はその塩との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｅ］と化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。The SN2 reaction between the compound [g] and the compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction between the compound [f] and the compound [d] in the synthetic method A.
Deprotection of compound [i] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [c] in synthesis method A.
The reductive amination of the compound [e] and the compound [j] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [e] and the compound [d] in the synthetic method A.

合成法Ｄ

［式中、Ｒ^３及びＲ^４はアルキル基、置換されても良いアリール基、又は置換されても良いヘテロアリール基を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。]Synthesis method D

[In the formula, R³ and R⁴ represent an alkyl group, an aryl group which may be substituted, or a heteroaryl group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above. ]

　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｄ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。まず、合成法Ａの一般式［ｃ］で示される化合物のうち、一般式［ｃ－２］で示される化合物について、化合物［ｋ］との還元的アミノ化により一般式［ｌ］で示される化合物が得られる。これをＮ－アシル化し、一般式［ｍ］で示される化合物に変換し、脱保護することで一般式［ｎ］で示される化合物とし、化合物［ｅ］との還元的アミノ化により目的物［Ｉｃ］を製造することができる。Among the target compounds [I] of the present invention, the compound represented by the general formula [Id] can be produced, for example, as follows. First, among the compounds represented by the general formula [c] of the synthetic method A, the compound represented by the general formula [c-2] is represented by the general formula [l] by reductive amination with the compound [k]. The compound is obtained. This is N-acylated, converted to a compound represented by the general formula [m], and deprotected to obtain a compound represented by the general formula [n], which is the target product by reductive amination with the compound [e]. Ic] can be produced.

　化合物［ｃ－２］と化合物［ｋ］の還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［ｌ］のＮ－アシル化反応は常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤と反応させることで実施することができる。溶媒としては、例えば、トルエン及びキシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロホルム及びジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類等の無機塩基、並びにトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの如きアルキルアミン類、ジアザビシクロウンデセン、並びにピリジン及びジメチルアミノピリジンの如きピリジン類等の有機塩基が挙げられる。アシル化剤としては、例えば、酢酸クロライドの如き酸塩化物類、及び酢酸無水物の如き酸無水物類等が挙げられる。アシル化剤の使用量は、化合物［ｌ］に対して、モル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．５～２．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ｌ］に対して、モル比で１．０～１０．０当量、好ましくは２．０～３．０当量することができる。本反応は、０℃～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。The reductive amination of the compound [c-2] and the compound [k] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [d] and the compound [e] in the synthetic method A.
The N-acyllation reaction of compound [l] can be carried out by reacting with an acylating agent in a suitable solvent in the presence of a base according to a conventional method. Solvents include, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, nitriles such as acetonitrile, halogenation such as chloroform and dichloromethane. Examples thereof include aliphatic hydrocarbons or a mixture of two or more of these. Examples of the base include inorganic bases such as alkali metals hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, alkali metals carbonate such as potassium carbonate, alkali metals hydroxide such as sodium hydroxide, and alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine. Species, diazabicycloundecene, and organic bases such as pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. Examples of the acylating agent include acid chlorides such as chloride chloride and acid anhydrides such as acetate anhydride. The amount of the acylating agent used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.5 to 2.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [l]. The amount of the base used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 2.0 to 3.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [l]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.

　化合物［ｍ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［ｎ］と化合物［ｅ］の還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。Deprotection of compound [m] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [c] in synthesis method A.
The reductive amination of the compound [n] and the compound [e] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [d] and the compound [e] in the synthetic method A.

合成法Ｅ

［式中、Ｒ^５はアルキル基などの保護基を表し、Ｒ^６及びＲ^７は水素原子又はアルキル基を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。]Synthesis method E

[In the formula, R⁵ represents a protecting group such as an alkyl group, R⁶ and R⁷ represent a hydrogen atom or an alkyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ]

　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｅ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。まず、合成法Ａの一般式［ｃ］で示される化合物のうち、一般式［ｃ－３］で示される化合物について、分子内環化により、一般式［ｏ］で示される化合物へ変換し、脱保護することで一般式［ｐ］で示される化合物とし、化合物［ｅ］との還元的アミノ化により、目的物［Ｉｅ］を製造することができる。Among the target compounds [I] of the present invention, the compound represented by the general formula [Ie] can be produced, for example, as follows. First, among the compounds represented by the general formula [c] of the synthetic method A, the compound represented by the general formula [c-3] is converted into the compound represented by the general formula [o] by intramolecular cyclization. The compound represented by the general formula [p] can be obtained by deprotection, and the target product [Ie] can be produced by reductive amination with the compound [e].

　化合物［ｃ－３］の分子内環化は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、水素化ナトリウムの如き水素化アルカリ金属類、並びにｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム及びｔｅｒｔ－ブトキシカリウムの如きアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［ｃ－３］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。本反応は、０℃～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。Intramolecular cyclization of compound [c-3] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a base according to a conventional method. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, nitriles such as acetonitrile, and mixtures of two or more of these. Examples of the base include alkali metals carbonate such as potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metals hydrides such as sodium hydride, and alkali metal alkoxides such as tert-butoxysodium and tert-butoxypotassium. The amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [c-3]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.

　化合物［ｏ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［ｐ］と化合物［ｅ］の還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。Deprotection of compound [o] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [c] in synthesis method A.
The reductive amination of the compound [p] and the compound [e] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [d] and the compound [e] in the synthetic method A.

合成法Ｆ－１

合成法Ｆ－２

［式中、記号は前記と同一意味を表す。]Synthesis method F-1

Synthesis method F-2

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｆ－１］および一般式［Ｉｆ－２］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。まず、合成法Ａの一般式［ｄ］で示される化合物と、化合物［ｅ－１］あるいは化合物［ｅ－２］の還元的アミノ化により一般式［ｑ－１］あるいは一般式［ｑ－２］で示される化合物を得た後、脱保護により目的物［Ｉｆ－１］あるいは目的物［Ｉｆ－２］を製造することができる。Among the target compounds [I] of the present invention, the compounds represented by the general formula [If-1] and the general formula [If-2] can be produced, for example, as follows. First, the compound represented by the general formula [d] of the synthetic method A and the general formula [q-1] or the general formula [q-2] are obtained by reductive amination of the compound [e-1] or the compound [e-2]. ], The target product [If-1] or the target product [If-2] can be produced by deprotection.

　化合物［ｅ－１］あるいは化合物［ｅ－２］と化合物［ｄ］又はその塩との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｅ］と化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。化合物［ｑ－１］あるいは化合物［ｑ－２］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］の反応と同様にして実施することができる。Reductive amination of compound [e-1] or compound [e-2] and compound [d] or a salt thereof is carried out in the same manner as the reaction of compound [e] and compound [d] in Synthesis Method A. be able to. Deprotection of compound [q-1] or compound [q-2] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [c] in synthesis method A.

合成法Ｇ

［式中、ｎは０、１、又は２を示し、その他記号は前記と同一意味を表す。]Synthesis method G

[In the formula, n indicates 0, 1, or 2, and other symbols have the same meanings as described above. ]

　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｇ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。まず、合成法Ａの一般式［ｄ］で示される化合物のうち、一般式［ｄ－１］で示される化合物と化合物［ｅ］の還元的アミノ化により一般式［ｒ］で示される化合物を得た後、アルコールの酸化により一般式［ｓ］で示される化合物に変換し、化合物［ｈ］との還元的アミノ化により目的物［Ｉｇ］を製造することができる。Among the target compounds [I] of the present invention, the compound represented by the general formula [Ig] can be produced, for example, as follows. First, among the compounds represented by the general formula [d] of the synthetic method A, the compound represented by the general formula [d-1] and the compound represented by the general formula [r] are obtained by reductive amination of the compound [e]. After being obtained, it can be converted into a compound represented by the general formula [s] by oxidation of an alcohol, and the target product [Ig] can be produced by reductive amination with the compound [h].

　化合物［ｄ－１］又はその塩と化合物［ｅ］との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。Reductive amination of compound [d-1] or a salt thereof and compound [e] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [d] and compound [e] in synthesis method A.

　化合物［ｒ］のアルコール酸化反応は、常法に従い、適当な溶媒中、酸化剤の存在下に実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフランの如きエーテル類、トルエンの如き芳香族炭化水素類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。酸化剤としては、例えば、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）、及びｏ－ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）等が挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物［ｒ］対して、モル比で１～１０当量、好ましくは１～３当量とすることができる。本反応は、－１０℃～１００℃、好ましくは１０℃～５０℃で実施することができる。The alcohol oxidation reaction of compound [r] can be carried out in a suitable solvent in the presence of an oxidizing agent according to a conventional method. The solvent may be any solvent that does not affect this reaction, for example, halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, ethers such as tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as toluene, or 2 of these. Examples include more than one kind of mixture. Examples of the oxidizing agent include Dess-Martin peryodinan (DMP) and o-iodoxybenzoic acid (IBX). The amount of the oxidizing agent used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [r]. This reaction can be carried out at −10 ° C. to 100 ° C., preferably 10 ° C. to 50 ° C.

　化合物［ｓ］と化合物［ｈ］又はその塩との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｅ］と化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。The reductive amination of the compound [s] and the compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [e] and the compound [d] in the synthetic method A.

合成法Ｈ－１

〔式中、Ｐはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニル基などの保護基を表し、環Ｃは置換されていても良い芳香族複素環又は脂肪族複素環を表す。〕Synthesis method H-1

[In the formula, P represents a protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group (Boc) or a benzyloxycarbonyl group, and ring C represents an optionally substituted aromatic or aliphatic heterocycle. ]

　本発明の目的化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉｈ］で示される化合物は、例えば、以下のようにして製造することができる。まず、合成法Ｂの一般式［Ｉｂ］で示される化合物のうち、一般式［Ｉｂ－１］で示される化合物の脱保護により、一般式［ｔ］で示される化合物が得られる。これと化合物［ｕ］との還元的アミノ化により目的物［Ｉｈ］を製造することができる。Among the target compounds [I] of the present invention, the compound represented by the general formula [Ih] can be produced, for example, as follows. First, among the compounds represented by the general formula [Ib] of the synthetic method B, the compound represented by the general formula [t] can be obtained by deprotecting the compound represented by the general formula [Ib-1]. The target product [Ih] can be produced by reductive amination of this and the compound [u].

　化合物［Ｉｂ－１］において保護基Ｐがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基であるとき、脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］の反応と同様にして実施することができる。When the protecting group P is a tert-butoxycarbonyl group in compound [Ib-1], deprotection can be carried out in the same manner as the reaction of compound [c] in synthetic method A.

　化合物［Ｉｂ－１］において保護基Ｐがベンジルオキシカルボニル基であるとき、脱保護は、常法に従い、適当な溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下に反応させることで実施することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、酢酸エチルの如きエステル類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム／炭素触媒等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物［Ｉｂ－１］に対して、重量比で０．３～１．０、好ましくは０．３とすることができる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。When the protecting group P is a benzyloxycarbonyl group in compound [Ib-1], deprotection can be carried out by reacting in a suitable solvent in the presence of a catalyst and in a hydrogen atmosphere according to a conventional method. .. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, and acetate. Examples thereof include esters such as ethyl, and mixtures of two or more of these. Examples of the catalyst include palladium / carbon catalysts and the like. The amount of the catalyst used can be 0.3 to 1.0, preferably 0.3, by weight with respect to the compound [Ib-1]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.

　化合物［ｔ］と化合物［ｕ］又はその塩との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｅ］と化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。Reductive amination of compound [t] and compound [u] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of compound [e] and compound [d] in synthesis method A.

合成法Ｈ－２

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Synthesis method H-2

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　一般式［Ｉｈ］で示される化合物は、合成法Ｂの一般式［Ｉｂ］で示される化合物のうち、一般式［Ｉｂ－２］で示される化合物と化合物［ｖ］との還元的アミノ化により製造することもできる。The compound represented by the general formula [Ih] is obtained by reductive amination of the compound represented by the general formula [Ib-2] and the compound [v] among the compounds represented by the general formula [Ib] of the synthetic method B. It can also be manufactured.

　化合物［Ｉｂ－２］と化合物［ｖ］又はその塩との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｅ］と化合物［ｄ］の反応と同様にして実施することができる。Reductive amination of compound [Ib-2] and compound [v] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of compound [e] and compound [d] in synthesis method A.

中間体の合成法ａ

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method a

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　合成法ＡおよびＢで示される化合物［ｂ］については、化合物［Ａ］の脱保護により製造できる。
　化合物［Ａ］の脱保護は、合成法Ａにおける化合物［ｃ］の反応と同様にして実施することができる。The compound [b] represented by the synthetic methods A and B can be produced by deprotecting the compound [A].
Deprotection of compound [A] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [c] in synthesis method A.

中間体の合成法ｂ

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method b

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－１］で示される化合物については、化合物［Ｂ］と化合物［Ｃ］あるいは化合物［Ｄ］と化合物［Ｅ］を還元的アルキル化することで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compounds represented by the general formula [A-1] are compound [B] and compound [C] or compound [D] and compound [ It can be produced by reducingly alkylating E].

　化合物［Ｃ］と［Ｂ］又はその塩あるいは化合物［Ｄ］と［Ｅ］又はその塩の還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。Reductive amination of compounds [C] and [B] or salts thereof or compounds [D] and [E] or salts thereof is carried out in the same manner as the reaction of compounds [d] and compounds [e] in Synthesis Method A. can do.

中間体の合成法ｃ－１

〔式中、Ｒ^８は水素原子、アルキル基、又は置換されていても良いカルボキシアミド基を表し、Ｚ^１は窒素原子又はＣ－Ｒ^９を表し、Ｒ^９はヒドロキシル基、アルコキシル基、アルキル基、又はトリフルオロメチル基を表し、ｎは０又は１を示し、Ｐはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method c-1

[In the formula, R⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an optionally substituted carboxylamide group, Z¹ represents a nitrogen atom or C-R⁹ , and R⁹ is a hydroxyl group, an alkoxyl group, an alkyl group. , Or a trifluoromethyl group, n represents 0 or 1, P represents a tert-butoxycarbonyl group, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－２］で示される化合物については、化合物［Ｆ］と化合物［ｈ］を還元的アミノ化することで製造できる。
　化合物［Ｆ］と化合物［ｈ］又はその塩の還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-2] is subjected to reductive amination of the compound [F] and the compound [h]. Can be manufactured.
The reductive amination of the compound [F] and the compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [d] and the compound [e] in the synthetic method A.

中間体の合成法ｃ－２

〔式中、Ｚ^１、Ｐ、Ｌ、及びｎは式中に記載の意味を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method c-2

[In the formula, Z¹ , P, L, and n represent the meanings described in the formula, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　一般式［Ａ－２］は、化合物［Ｇ］を活性化した化合物［Ｈ］と化合物［ｈ］のＳＮ２反応あるいは化合物［Ｉ］と化合物［Ｊ］のＳＮ２反応で製造することもできる。The general formula [A-2] can also be produced by the SN2 reaction of compound [H] and compound [h] in which compound [G] is activated, or the SN2 reaction of compound [I] and compound [J].

　化合物［Ｇ］のハロゲン化は、合成法Ｃにおける化合物［ｃ－１］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［Ｇ］のスルホネート化は、合成法Ｃにおける化合物［ｃ－１］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［Ｈ］と化合物［ｈ］又はその塩のＳＮ２反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［Ｉ］と化合物［Ｊ］又はその塩のＳＮ２反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。Halogenation of compound [G] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [c-1] in synthetic method C.
The sulfonate formation of the compound [G] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [c-1] in the synthetic method C.
The SN2 reaction between compound [H] and compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction between compound [d] and compound [f] in the synthetic method A.
The SN2 reaction between compound [I] and compound [J] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction between compound [d] and compound [f] in the synthetic method A.

中間体の合成法ｄ

〔式中、ｎは０、１、又は２を示し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method d

[In the formula, n indicates 0, 1, or 2, and other symbols have the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－３］で示される化合物については、化合物［Ｋ］と化合物［Ｌ］のスルホンアミド化により製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-3] can be produced by sulfonamide formation of the compound [K] and the compound [L].

　化合物［Ｋ］又はその塩のスルホンアミド化は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で、スルホニル化剤［Ｌ］と反応させることにより製造することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、クロロホルム及びジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、並びにテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ジアザビシクロウンデセン、並びにピリジン及びジメチルアミノピリジン等のピリジン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［Ｋ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。化合物［Ｌ］の使用量は、化合物［Ｋ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．０～２．０当量とすることができる。本反応は－７８℃～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。Sulfonamide formation of compound [K] or a salt thereof can be produced by reacting with a sulfonylating agent [L] in a suitable solvent in the presence of a base according to a conventional method. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Kind. Examples of the base include alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, and pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. The amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [K]. The amount of compound [L] used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.0 to 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [K]. This reaction can be carried out at −78 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.

中間体の合成法ｅ

〔式中、環Ｄは置換されていても良い芳香族複素環を表し、Ｘａｌはハロゲン原子等の脱離基を表し、ｎは０、１、又は２を示し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method e

[In the formula, ring D represents an aromatic heterocycle which may be substituted, Xal represents a leaving group such as a halogen atom, n represents 0, 1, or 2, and other symbols have the same meanings as described above. Represents. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－４］で示される化合物については、化合物［Ｋ］と化合物［Ｍ］のカップリングにより製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-4] can be produced by coupling the compound [K] and the compound [M].

　化合物［Ｋ］又はその塩と化合物［Ｍ］とのカップリングは、常法に従い、適当な溶媒中、塩基、リガンド、及び触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、トルエン及びキシレンの如き芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、並びにｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム及びｔｅｒｔ－ブトキシカリウムの如きアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられる。リガンドとしては、例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、及びＢＲＥＴＴＰＨＯＳの如き二座ホスフィン類等が挙げられる。触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の如きパラジウム類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［Ｋ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．２当量とすることができる。化合物［Ｍ］の使用量は、化合物［Ｋ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．２当量とすることができる。リガンドの使用量は、化合物［Ｋ］に対して、モル比で０．１～１．０当量、好ましくは０．２当量とすることができる。触媒の使用量は、化合物［Ｋ］に対して、モル比で０．０５～０．５当量、好ましくは０．１当量とすることができる。本反応は、５０℃～１２０℃、好ましくは８０℃で実施することができる。Coupling of compound [K] or a salt thereof with compound [M] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a base, a ligand, and a catalyst. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, nitriles such as acetonitrile, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, amides such as dimethylformamide, or two or more of these. Examples include mixtures. Examples of the base include alkali metals carbonate such as potassium carbonate and cesium carbonate, and alkali metal alkoxides such as tert-butoxysodium and tert-butoxypotassium. Examples of the ligand include bidentate phosphines such as Xantphos, BINAP, and BRETTPHOS. Examples of the catalyst include palladium such as Pd (OAc)₂ , Pd₂ (dba)₃ , PdCl₂ (PPh₃ )₂ , PdCl₂ (dppf)₂ , and Pd (PPh₃ )₄ . The amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.2 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [K]. The amount of compound [M] used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.2 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [K]. The amount of the ligand used can be 0.1 to 1.0 equivalent, preferably 0.2 equivalent, in terms of molar ratio with respect to compound [K]. The amount of the catalyst used can be 0.05 to 0.5 equivalents, preferably 0.1 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [K]. This reaction can be carried out at 50 ° C. to 120 ° C., preferably 80 ° C.

中間体の合成法ｆ

〔式中、Ｚ^２は、ＣＲ^１Ｒ^２、酸素原子、又はＮＨを表し、ｎは０、１、又は２を示し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method f

[In the formula, Z² represents CR¹ R² , oxygen atom, or NH, n represents 0, 1, or 2, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－５］で示される化合物については、化合物［Ｎ］と化合物［Ｌ］のスルホンアミド化により製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-5] can be produced by sulfonamide formation of the compound [N] and the compound [L].

　化合物［Ｎ］又はその塩と化合物［Ｌ］のスルホンアミド化は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類、クロロホルム及びジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの如きアルキルアミン類、ジアザビシクロウンデセン、並びにピリジン及びジメチルアミノピリジンの如きピリジン類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［Ｎ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは３当量とすることができる。化合物［Ｌ］の使用量は、化合物［Ｎ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．５当量とすることができる。本反応は、０℃～８０℃、好ましくは室温で実施することができる。Sulfonamide formation of compound [N] or a salt thereof and compound [L] can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a base according to a conventional method. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, nitriles such as acetonitrile, halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2. -Ethers such as dimethoxyethane, or a mixture of two or more of these can be mentioned. Examples of the base include alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, and pyridines such as pyridine and dimethylaminopyridine. The amount of the base used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 3 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [N]. The amount of compound [L] used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [N]. This reaction can be carried out at 0 ° C to 80 ° C, preferably at room temperature.

中間体の合成法ｇ

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method g

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－６］で示される化合物については、化合物［Ｏ］と化合物［ｈ］の縮合により製造できる。
　化合物［Ｏ］と化合物［ｈ］又はその塩の縮合は、合成法Ａにおける化合物［ａ―１］と化合物［ｂ］の反応と同様にして実施することができる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-6] can be produced by condensation of the compound [O] and the compound [h].
Condensation of compound [O] and compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of compound [a-1] and compound [b] in Synthesis Method A.

中間体の合成法ｈ

〔式中、Ｒ^１０はトリフルオロメチル基、メチル基、又はｐ－メチルベンジル基を表し、Ｌは式中に記載の意味を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method h

[In the formula, R¹⁰ represents a trifluoromethyl group, a methyl group, or a p-methylbenzyl group, L represents the meaning described in the formula, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－７］で示される化合物については、化合物［Ｐ］と化合物［ｈ］のエポキシ開環反応により得られた化合物［Ｑ］を化合物［Ｌ］でスルホネート化した後、これを化合物［Ｊ］とＳＮ２反応することで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-7] is obtained by an epoxy ring-opening reaction between the compound [P] and the compound [h]. It can be produced by sulfonateizing the compound [Q] with the compound [L] and then reacting it with the compound [J] by SN2.

　化合物［Ｐ］と化合物［ｈ］又はその塩のエポキシ開裂反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばメタノール、エタノール、及びイソプロパノールの如きアルコール類、アセトニトリルの如きニトリル類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの如きアルキルアミン類、並びにジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［Ｐ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１当量とすることができる。化合物［ｈ］の使用量は、化合物［Ｐ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１当量とすることができる。本反応は、０℃～１００℃、好ましくは８０℃で実施することができる。The epoxy cleavage reaction of compound [P] and compound [h] or a salt thereof can be carried out in a suitable solvent in the presence or absence of a base according to a conventional method. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, nitriles such as acetonitrile, and a mixture of two or more of these. Examples of the base include alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and diazabicycloundecene. The amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [P]. The amount of compound [h] used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [P]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 80 ° C.

　化合物［Ｑ］の化合物［Ｌ］によるスルホネート化は、合成法Ｃにおる化合物［ｃ－１］の反応と同様にして実施することができる。
　つづく化合物［Ｊ］又はその塩とのＳＮ２反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。The sulfonate formation of the compound [Q] by the compound [L] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [c-1] in the synthetic method C.
The subsequent SN2 reaction with compound [J] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction between compound [d] and compound [f] in the synthetic method A.

中間体の合成法ｉ

〔式中、Ｒ^１０及びＬは式中に記載の意味を表し、Ｒ^１１はメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、又はベンジルオキシメチル基を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method i

[In the formula, R¹⁰ and L represent the meanings described in the formula, R¹¹ represents a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a benzyloxymethyl group, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－８］で示される化合物については、化合物［Ｒ］と化合物［ｈ］のエポキシ開環反応により得られた化合物［Ｓ］を化合物［Ｌ］でスルホネート化した後、これを化合物［Ｊ］とＳＮ２反応することで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-8] is obtained by an epoxy ring-opening reaction between the compound [R] and the compound [h]. The compound [S] is sulfonated with the compound [L] and then reacted with the compound [J] in SN2 to produce the compound [S].

　化合物［Ｒ］と化合物［ｈ］又はその塩のエポキシ開裂反応は、中間体の合成法ｈにおける化合物［Ｐ］と化合物［ｈ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［Ｓ］の化合物［Ｌ］によるスルホネート化は、合成法Ｃにおける化合物［ｃ－１］の反応と同様にして実施することができる。
　つづく化合物［Ｊ］又はその塩とのＳＮ２反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。The epoxy cleavage reaction of compound [R] and compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of compound [P] and compound [h] in the intermediate synthesis method h.
The sulfonate formation of the compound [S] by the compound [L] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [c-1] in the synthetic method C.
The subsequent SN2 reaction with compound [J] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction between compound [d] and compound [f] in the synthetic method A.

中間体の合成法ｊ

〔式中、Ｌは式中に記載の意味を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method j

[In the formula, L represents the meaning described in the formula, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－９］で示される化合物については、化合物［Ｒ］と化合物［Ｊ］のエポキシ開環反応により得られた化合物［Ｔ］を化合物［Ｌ］でスルホネート化した後、これを化合物［ｈ］とＳＮ２反応することで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-9] is obtained by an epoxy ring-opening reaction between the compound [R] and the compound [J]. It can be produced by sulfonaten the compound [T] with the compound [L] and then reacting it with the compound [h] by SN2.

　化合物［Ｒ］と化合物［Ｊ］又はその塩のエポキシ開裂反応は、中間体の合成法ｈにおける化合物［Ｐ］と化合物［ｈ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［Ｔ］の化合物［Ｌ］によるスルホネート化は、合成法Ｃにおける化合物［ｃ－１］の反応と同様にして実施することができる。
　つづく化合物［ｈ］又はその塩とのＳＮ２反応は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｆ］の反応と同様にして実施することができる。The epoxy cleavage reaction of compound [R] and compound [J] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of compound [P] and compound [h] in the intermediate synthesis method h.
The sulfonate formation of the compound [T] by the compound [L] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [c-1] in the synthetic method C.
The subsequent SN2 reaction with the compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction between the compound [d] and the compound [f] in the synthetic method A.

中間体の合成法ｋ－１

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method k-1

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－１０］で示される化合物については、化合物［Ｕ］のα－アミノメチル化により得られた化合物［Ｖ］をＥ２脱離し、化合物［Ｗ］に変換した後、これに化合物［ｈ］又はその塩を付加させることで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-10] is the compound [V] obtained by α-aminomethylation of the compound [U]. ] Is desorbed from E2, converted to compound [W], and then compound [h] or a salt thereof is added thereto.

　化合物［Ｕ］のα－アミノメチル化は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下、エッシェンモーザー試薬の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類等が挙げられる。塩基としては、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、及びリチウムテトラメチルピペリジドの如き金属アミド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［Ｕ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．３当量とすることができる。エッシェンモーザー試薬の使用量は、化合物［Ｕ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５当量とすることができる。本反応は、０℃～１００℃、好ましくは室温で実施することできる。Α-Aminomethylation of compound [U] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a base and in the presence of an Eschenmoser reagent. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Examples of the base include metal amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, and lithium tetramethylpiperidide. The amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.3 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [U]. The amount of the Eschenmoser reagent used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [U]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably room temperature.

　化合物［Ｖ］のα－メチレン化は、常法に従い、適当な溶媒中、ヨードメタンと塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリルの如きニトリル類等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金属類、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの如きアルキルアミン類、ジアザビシクロウンデセン、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。ヨードメタンの使用量は、化合物［Ｖ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｖ］に対して、モル比で２．０～１０．０当量、好ましくは３．５当量とすることができる。本反応は、０℃～５０℃、好ましくは室温で実施することができる。The α-methyleneation of compound [V] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of iodomethane and a base. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include nitriles such as acetonitrile. Examples of the base include alkali metals hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, alkyl amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, and a mixture of two or more thereof. The amount of iodomethane used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [V]. The amount of the base used can be 2.0 to 10.0 equivalents, preferably 3.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [V]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 50 ° C., preferably room temperature.

　化合物［Ｗ］と化合物［ｈ］又はその塩の付加反応は、常法に従い、適当な溶媒中、Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、及び１，２－ジクロロエタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等が挙げられる。Ｌｅｗｉｓ酸としては、例えば、塩化リチウム及び過塩素酸リチウムの如きリチウム塩類等が挙げられる。化合物［ｈ］の使用量は、化合物［Ｗ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．５当量とすることができる。Ｌｅｗｉｓ酸の使用量は、化合物［Ｗ］に対して、モル比で１．０～２．０当量、好ましくは１．０当量とすることができる。本反応は、０℃～１００℃、好ましくは８０℃で実施することができる。The addition reaction of compound [W] and compound [h] or a salt thereof can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a Lewis acid. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and 1,2-dichloroethane. Examples of the Lewis acid include lithium salts such as lithium chloride and lithium perchlorate. The amount of compound [h] used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.5 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [W]. The amount of the Lewis acid used can be 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalent, in terms of molar ratio with respect to compound [W]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 80 ° C.

中間体の合成法ｋ－２

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method k-2

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　一般式［Ａ－１０］は、化合物［Ｕ］をα―ホルミル化し、得られた化合物［Ｘ］と化合物［ｈ］との還元的アミノ化で製造することもできる。
　化合物［Ｕ］のα－ホルミル化は、常法に従い、適当な溶媒中、ブレデレック試薬の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。ブレデレック試薬の使用量は、化合物［Ｕ］に対して、モル比で１．０～１０．０当量、好ましくは３．０当量とすることができる。本反応は、室温～１２０℃、好ましくは１００℃で実施することができる。The general formula [A-10] can also be produced by α-formylating compound [U] and reducing amination of the obtained compound [X] and compound [h].
The α-formylation of compound [U] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of Brederek's reagent. The solvent may be any solvent as long as it does not interfere with this reaction. For example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxyethane, amides such as dimethylformamide, or two kinds thereof. Examples thereof include the above mixtures. The amount of the Brederek reagent used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 3.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [U]. This reaction can be carried out at room temperature to 120 ° C., preferably 100 ° C.

　化合物［Ｘ］と化合物［ｈ］又はその塩との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。Reductive amination of compound [X] and compound [h] or a salt thereof can be carried out in the same manner as the reaction of compound [d] and compound [e] in synthesis method A.

中間体の合成法ｌ

〔式中、Ｌは式中に記載の意味を表し、その他記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method l

[In the formula, L represents the meaning described in the formula, and other symbols represent the same meanings as described above. ]

　中間体の合成法ａにおいて一般式［Ａ］で示される化合物のうち、一般式［Ａ－１１］で示される化合物については、化合物［Ｕ］と化合物［Ｙ］のアルドール反応により得られた化合物［Ｚ］をスルホネート化し、化合物［ＡＡ］に変換した後、これをＥ２脱離させて、化合物［ＡＢ］とした後、水素添加させることで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [A] in the intermediate synthesis method a, the compound represented by the general formula [A-11] is a compound obtained by the aldol reaction of the compound [U] and the compound [Y]. It can be produced by sulfonating [Z], converting it to compound [AA], desorbing it from E2 to obtain compound [AB], and then hydrogenating it.

　化合物［Ｕ］と化合物［Ｙ］のアルドール反応は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類等が挙げられる。塩基としては、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、及びリチウムテトラメチルピペリジドの如き金属アミド類が挙げられる。化合物［Ｙ］の使用量は、化合物［Ｕ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．１当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［Ｕ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは１．２当量とすることができる。本反応は、－７８℃～室温、好ましくは－７８℃で実施することができる。The aldol reaction of compound [U] and compound [Y] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Examples of the base include metal amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, and lithium tetramethylpiperidide. The amount of compound [Y] used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.1 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [U]. The amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 1.2 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [U]. This reaction can be carried out at −78 ° C. to room temperature, preferably −78 ° C.

　化合物［Ｚ］のスルホネート化は、合成法Ｃにおける化合物［ｃ－１］の反応と同様にして実施することができる。The sulfonated compound [Z] can be carried out in the same manner as the reaction of the compound [c-1] in the synthetic method C.

　化合物［ＡＡ］のα－メチレン化は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン及びキシレンの如き芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、ジメチルホルムアミドの如きアミド類、アセトニトリルの如きニトリル類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム及び炭酸セシウムの如き炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム及びｔｅｒｔ－ブトキシカリウムの如きアルカリ金属アルコキシド類、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンの如きアルキルアミン類、並びにジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［ＡＡ］に対して、モル比で１．０～３．０当量、好ましくは２．０当量とすることができる。本反応は、０℃～１００℃、好ましくは８０℃で実施することができる。The α-methyleneation of compound [AA] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of a base. The solvent may be any solvent that does not affect this reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Examples thereof include amides such as dimethylformamide, nitriles such as acetonitrile, or a mixture of two or more of these. Examples of the base include alkali metals hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, alkali metals carbonate such as potassium carbonate and cesium carbonate, alkali metals hydroxide such as sodium hydroxide, tert-butoxy sodium and tert-butoxy potassium. Examples thereof include alkali metal alkoxides such as alkylamines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and diazabicycloundecene and the like. The amount of the base used can be 1.0 to 3.0 equivalents, preferably 2.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [AA]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 100 ° C., preferably 80 ° C.

　化合物［ＡＢ］に対する水素添加は、常法に従い、適当な溶媒中、触媒の存在下、水素雰囲気下に反応させることで実施することできる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであれば良く、例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、酢酸エチルの如きエステル類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。触媒としては、例えば、パラジウム／炭素触媒及びパールマン触媒等が挙げられる。触媒の使用量は、化合物［ＡＢ］に対して、重量比で０．０５～１．０、好ましくは０．２とすることができる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。Hydrogenation of compound [AB] can be carried out by reacting in a suitable solvent in the presence of a catalyst and in a hydrogen atmosphere according to a conventional method. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, and acetate. Examples thereof include esters such as ethyl, and mixtures of two or more of these. Examples of the catalyst include a palladium / carbon catalyst, a Pearlman catalyst and the like. The amount of the catalyst used can be 0.05 to 1.0, preferably 0.2 by weight, based on the compound [AB]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.

中間体の合成法ｍ

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method m

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　合成法Ｂにおいて一般式［ａ］で示される化合物のうち、一般式［ａ－２］で示される化合物については、化合物［ＡＣ］と化合物［ｅ］の還元的アミノ化により得られた化合物［ＡＤ］を加水分解することで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [a] in the synthetic method B, the compound represented by the general formula [a-2] is a compound obtained by reductive amination of the compound [AC] and the compound [e] [ It can be produced by hydrolyzing [AD].

　化合物［ＡＣ］又はその塩と化合物［ｅ］との還元的アミノ化は、合成法Ａにおける化合物［ｄ］と化合物［ｅ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［ＡＤ］の加水分解は、常法に従い、適当な溶媒中、塩基及び水の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、及び１，２－ジメトキシエタンの如きエーテル類、又はこれらの２種類以上の混合物等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムの如き水酸化アルカリ金属類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［ＡＣ］に対して、モル比で１．０～１０．０当量、好ましくは１．０～３．０当量とすることができる。本反応は、０℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。Reductive amination of compound [AC] or a salt thereof and compound [e] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [d] and compound [e] in synthesis method A.
Hydrolysis of compound [AD] can be carried out according to a conventional method in a suitable solvent in the presence of base and water. The solvent may be any solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Alternatively, a mixture of two or more of these may be mentioned. Examples of the base include alkali metals hydroxide such as sodium hydroxide. The amount of the base used can be 1.0 to 10.0 equivalents, preferably 1.0 to 3.0 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [AC]. This reaction can be carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably room temperature.

中間体の合成法ｎ

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method n

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　合成法Ｂにおいて一般式［ａ］で示される化合物のうち、一般式［ａ－３］で示される化合物については、化合物［ＡＥ］と化合物［ＡＦ］のエポキシ開裂反応により得られた化合物［ＡＧ］を加水分解することで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [a] in the synthetic method B, the compound represented by the general formula [a-3] is the compound [AG] obtained by the epoxy cleavage reaction of the compound [AE] and the compound [AF]. ] Can be produced by hydrolyzing.

　化合物［ＡＥ］又はその塩と化合物［ＡＦ］のエポキシ開裂反応は、中間体の合成法ｈにおける化合物［Ｐ］と化合物［ｈ］の反応と同様にして実施することができる。
　化合物［ＡＧ］の加水分解は、合成法ｍにおける化合物［ＡＤ］の反応と同様にして実施することができる。The epoxy cleavage reaction of compound [AE] or a salt thereof and compound [AF] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [P] and compound [h] in the intermediate synthesis method h.
Hydrolysis of compound [AG] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [AD] in the synthetic method m.

中間体の合成法ｏ

〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕Intermediate synthesis method o

[In the formula, the symbols have the same meanings as described above. ]

　合成法Ｂにおいて一般式［ａ］で示される化合物のうち、一般式［ａ－４］で示される化合物については、化合物［ＡＧ］のフッ素化により得られた化合物［ＡＨ］を加水分解することで製造できる。Among the compounds represented by the general formula [a] in the synthetic method B, for the compound represented by the general formula [a-4], the compound [AH] obtained by fluorination of the compound [AG] is hydrolyzed. Can be manufactured with.

　化合物［ＡＧ］のフッ素化は、常法に従い、適当な溶媒中、フッ素化剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、本反応に影響を与えないものであればよく、例えば、クロロホルム及びジクロロメタンの如きハロゲン化脂肪族炭化水素類等が挙げられる。フッ素化剤としては、例えば、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等が挙げられる。フッ素化剤の使用量は、化合物［ＡＧ］に対して、モル比で１．０～５．０当量、好ましくは１．３当量とすることができる。本反応は、－７８℃～室温、好ましくは室温で実施することができる。Fluorination of compound [AG] can be carried out in a suitable solvent in the presence of a fluorinating agent according to a conventional method. The solvent may be any solvent as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. Examples of the fluorinating agent include (diethylamino) sulfatrifluoride and the like. The amount of the fluorinating agent used can be 1.0 to 5.0 equivalents, preferably 1.3 equivalents, in terms of molar ratio with respect to compound [AG]. This reaction can be carried out at −78 ° C. to room temperature, preferably room temperature.

　化合物［ＡＨ］の加水分解は、合成法ｍにおける化合物［ＡＤ］の反応と同様にして実施することができる。Hydrolysis of compound [AH] can be carried out in the same manner as the reaction of compound [AD] in the synthetic method m.

　上記方法における原料化合物は、既知方法及び／又は後記実施例に記載の方法と同様にして製造できる。
　なお、官能基への保護基の導入及び官能基保護基の除去は、既知の方法（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）等）を参照して実施することができる。
　また、上記方法により製造される本発明の化合物、及び中間体化合物は、さらに、後記実施例に記載の方法及び／又は既知方法又はそれらの組合せによって、別の目的化合物、又は中間体に構造変換することができる。具体的には以下の方法が挙げられる。The raw material compound in the above method can be produced in the same manner as a known method and / or the method described in Examples described later.
The introduction of the protecting group into the functional group and the removal of the protecting group of the functional group are carried out by referring to a known method (PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, etc.)). be able to.
In addition, the compound of the present invention and the intermediate compound produced by the above method are further structurally converted into another target compound or an intermediate by the method described in Examples below and / or a known method or a combination thereof. can do. Specifically, the following methods can be mentioned.

（１）Ｎ－カルバメート化
　窒素含有化合物に対して、カルバメート化剤と反応させることにより、Ｎ－カルバメート化することができる。例えば、溶媒中（例えばクロロホルム等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、カルバメート化剤（例えばクロロギ酸メチル等）と反応させることにより、Ｎ－カルバメート化することができる。(1) N-Carbamate N-carbamate can be formed by reacting a nitrogen-containing compound with a carbamate agent. For example, N-carbamate can be formed by reacting with a carbamate agent (for example, methyl chloroformate) in a solvent (for example, chloroform or the like) and in the presence of a base (for example, N, N-diisopropylethylamine or the like).

（２）Ｎ－ウレア化
　窒素含有化合物に対して、ウレア化剤と反応させることにより、Ｎ－ウレア化することができる。例えば、溶媒中（例えばクロロホルム等）、ウレア化剤（例えばイソシアン酸イソプロピル等）と反応させることにより、Ｎ－ウレア化することができる。(2) N-Ureaization A nitrogen-containing compound can be converted to N-urea by reacting it with a urea agent. For example, N-urea can be formed by reacting with a urea agent (for example, isopropyl isocyanate) in a solvent (for example, chloroform or the like).

（３）Ｎ－アシル化
　窒素含有化合物に対して、アシル化剤と反応させることにより、Ｎ－アシル化することができる。例えば、溶媒中（例えばクロロホルム等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アシル化剤（例えば塩化アセチル等）と反応させることにより、Ｎ－アシル化することができる。(3) N-acyllation A nitrogen-containing compound can be N-acylated by reacting it with an acylating agent. For example, N-acyllation can be carried out by reacting with an acylating agent (for example, acetyl chloride) in a solvent (for example, chloroform or the like) and in the presence of a base (for example, N, N-diisopropylethylamine or the like).

（４）Ｎ－スルホニル化
　窒素含有化合物に対して、スルホニル化剤と反応させることにより、Ｎ－スルホニル化することができる。例えば、溶媒中（例えばクロロホルム等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、スルホニル化剤（例えばエタンスルホン酸クロライド等）と反応させることにより、Ｎ－スルホニル化することができる。(4) N-Sulfonylation A nitrogen-containing compound can be N-sulfonylated by reacting it with a sulfonylating agent. For example, N-sulfonyl can be formed by reacting with a sulfonylating agent (eg, ethanesulfonic acid chloride, etc.) in a solvent (eg, chloroform, etc.) and in the presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, etc.). ..

（５）Ｎ－アルキル化
　窒素含有化合物に対して、アルキル化剤と反応させることにより、Ｎ－アルキル化することができる。例えば、溶媒中（例えばアセトニトリル等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）の存在下、アルキル化剤（例えばヨウ化メチル等）と反応させることにより、Ｎ－アルキル化することができる。あるいは、窒素含有化合物を溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、還元剤（例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等）の存在下、アルデヒド（例えばホルムアルデヒド）と反応させることにより、Ｎ－アルキル化することができる。(5) N-alkylation A nitrogen-containing compound can be N-alkylated by reacting it with an alkylating agent. For example, N-alkylation can be carried out by reacting with an alkylating agent (for example, methyl iodide) in a solvent (for example, acetonitrile or the like) and in the presence of a base (for example, potassium carbonate or the like). Alternatively, the nitrogen-containing compound can be mixed with an aldehyde (eg, formaldehyde) in a solvent (eg, dichloromethane, etc.), in the presence of a base (eg, N, N-diisopropylethylamine, etc.), in the presence of a reducing agent (eg, sodium triacetoxyborohydride, etc.). By reacting, it can be N-alkylated.

（６）Ｎ－スルファモイル化
　窒素含有化合物に対して、スルファモイル化剤と反応させることにより、Ｎ－スルファモイル化することができる。例えば、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、スルファモイル化剤（例えばメチルスルファモイルクロライド等）と反応させることにより、Ｎ－スルファモイル化することができる。(6) N-Sulfamoylation N-sulfamoylation can be achieved by reacting a nitrogen-containing compound with a sulfamoylating agent. For example, N-sulfamoylation can be achieved by reacting with a sulfamoylizing agent (eg, methylsulfamoyl chloride, etc.) in a solvent (for example, dichloromethane, etc.) in the presence of a base (for example, N, N-diisopropylethylamine, etc.). can.

（７）Ｎ－アリール化（スルファモイルアミン）
　窒素含有化合物に対して、アリール上にハロゲン原子を有する化合物と反応させることにより、Ｎ－アリール化することができる。例えば、溶媒中（例えば１，４－ジオキサン等）、塩基（例えばリン酸カリウム等）、リガンド（例えばＴｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ　ｔＢｕＸＰｈｏｓ）、触媒（例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３）の存在下、ハロゲン化アリール（例えば２－ブロモピリジン）と反応させることにより、Ｎ－アリール化することができる。(7) N-aryllation (sulfamoylamine)
The nitrogen-containing compound can be converted to N-aryl by reacting with a compound having a halogen atom on the aryl. For example, in the presence of solvents (eg 1,4-dioxane, etc.), bases (eg, potassium phosphate, etc.), ligands (eg, Tetramethyl tBuXPhos), catalysts (eg, Pd₂ (dba)₃ ), aryl halides (eg, 2). It can be N-aryllated by reacting with -bromopyridine).

（８）エステルの加水分解
　中間体の合成で記述(8) Ester hydrolysis Described in the synthesis of intermediates

（９）縮合
　中間体の合成で記述(9) Described in the synthesis of condensed intermediates

（１０）エステルから３級アルコールへの変換
　エステルに対して、求核剤と反応させることにより、３級アルコールへ変換することができる。例えば、エステルを有する出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、求核剤（例えばメチルマグネシウムブロミド等のグリニア試薬）と反応させることにより、対応する３級アルコールを有する化合物を製造することができる。(10) Conversion of ester to tertiary alcohol The ester can be converted to a tertiary alcohol by reacting with a nucleophile. For example, a compound having a corresponding tertiary alcohol can be produced by reacting a starting compound having an ester with a nucleophile (for example, a grineer reagent such as methylmagnesium bromide) in a solvent (for example, tetrahydrofuran). ..

（１１）エステルからアルコールへの還元
　エステルに対して、還元剤と反応させることにより、アルコールへ変換することができる。例えば、エステルを有する出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフラン等）、還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム等）と反応させることにより、対応するアルコールを有する化合物を製造することができる。(11) Reduction of ester to alcohol The ester can be converted to alcohol by reacting it with a reducing agent. For example, a compound having a corresponding alcohol can be produced by reacting a starting compound having an ester with a reducing agent (for example, lithium aluminum hydride) in a solvent (for example, tetrahydrofuran).

（１２）ヒドロキシ基からアルコキシ基への変換
　ヒドロキシ基に対して、アルキル化剤と反応させることにより、対応するアルコキシ基へ変換することができる。例えばヒドロキシ基を有する出発化合物を、溶媒中（例えばジクロロメタン等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）の存在下、アルキル化剤（例えばヨウ化メチル等のメチル化剤）と反応させることにより、対応するアルコキシ基を有する化合物を製造することができる。(12) Conversion from Hydroxy Group to Alkoxy Group By reacting the hydroxy group with an alkylating agent, it can be converted to the corresponding alkoxy group. For example, a starting compound having a hydroxy group can be reacted by reacting it with an alkylating agent (for example, a methylating agent such as methyl iodide) in a solvent (for example, dichloromethane or the like) in the presence of a base (for example, sodium hydride or the like). A compound having an alkoxy group can be produced.

（１３）ハロゲン原子からシアノ基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対して、シアノ化剤と反応させることにより、対応するシアノ基へ変換することができる。例えばハロゲン原子を有する出発化合物を、溶媒中（例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミド等）、シアノ化剤（例えばシアン化ナトリウム）と反応させることにより、対応するシアノ基を有する化合物を製造することができる。(13) Conversion of Halogen Atom to Cyan Group A compound having a halogen atom can be converted to a corresponding cyano group by reacting it with a cyanating agent. For example, a compound having a corresponding cyano group can be produced by reacting a starting compound having a halogen atom with a cyanating agent (for example, sodium cyanide) in a solvent (for example, N, N-dimethylamide, etc.). ..

（１４）ヒドロキシ基からハロゲン原子への変換
　中間体の合成で記述(14) Conversion from hydroxy group to halogen atom Described in the synthesis of intermediates

（１５）ハロゲン原子へのＳＮ２反応
　中間体の合成で記述(15) SN2 reaction to halogen atom Described by synthesis of intermediate

（１６）ハロゲン原子からアジド基への変換
　ハロゲン原子を有する化合物に対して、アジ化剤と反応させることにより、対応するアジド基へ変換することができる。例えばハロゲン原子を有する出発化合物を、溶媒中（例えばＮ，Ｎ－ジメチルアミド等）、アジ化剤（例えばアジ化ナトリウム）と反応させることにより、対応するアジド基を有する化合物を製造することができる。(16) Conversion of Halogen Atom to Azide Group A compound having a halogen atom can be converted to a corresponding azide group by reacting it with an azizing agent. For example, a compound having a corresponding azido group can be produced by reacting a starting compound having a halogen atom with an azizing agent (for example, sodium azide) in a solvent (for example, N, N-dimethylamide, etc.). ..

（１７）アジド基からからアミノ基への変換
　アジド基に対して、還元剤と反応させることにより、対応するアミノ基へ変換することができる。例えばアジド基を有する出発化合物を、溶媒中（例えばテトラヒドロフランと水の混合物等）、還元剤（例えばトリフェニルホスフィン等）と反応させることにより、対応するアミノ基を有する化合物を製造することができる。(17) Conversion from Azide Group to Amino Group By reacting the azide group with a reducing agent, it can be converted to the corresponding amino group. For example, a compound having a corresponding amino group can be produced by reacting a starting compound having an azide group with a reducing agent (for example, triphenylphosphine or the like) in a solvent (for example, a mixture of tetrahydrofuran and water).

　以下、実施例、参考例、及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル（８０ ｍｇ）とクロロホルム（２．４ ｍＬ）の混合物に、イソニコチンアルデヒド（３１ ｍｇ）、酢酸（１４μＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１ ｍｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（７７．２ ｍｇ、収率７６％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋Example 1
Production of 4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] A mixture of piperidine-4-carbonitrile (80 mg) and chloroform (2.4 mL) with isonicotinaldehyde (31 mg), Acetic acid (14 μL) and sodium triacetoxyborohydride (61 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 23 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 80/20 to 50/50) to obtain the title compound (77.2 mg, yield 76%) as a colorless powder. rice field.
MS (ESI); m / z 426.4 [M + H] +

実施例２～４３：
　対応する原料化合物を実施例１と同様にして処理して下記表１に記載の化合物を得た。

Examples 2-43:
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1 below.

実施例４４
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１９２ ｍｇ）とトリエチルシラン（１０５ μＬ）の混合物に、クロロホルム（２ ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られた４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物とクロロホルム（４ ｍＬ）の混合物に、酢酸（２５ μＬ）及びイソニコチンアルデヒド（６６ ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３１ mｇ）を加えて８時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、標題化合物（１７６ ｍｇ、収率２工程９４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋Example 44
Production of 4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

(1) In a mixture of tert-butyl 4-cyano-4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (192 mg) and triethylsilane (105 μL) , Chloroform (2 mL) and trifluoroacetic acid (2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), the solvent was evaporated under reduced pressure, and 4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperazine was added. A crude product of -1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile was obtained.
(2) To the mixture of the crude product of 4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile obtained in (1) and chloroform (4 mL), Acetic acid (25 μL) and isonicotinaldehyde (66 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then sodium triacetoxyborohydride (131 mg) was added, and the mixture was stirred for 8 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer is filtered through Phase-separator (registered trademark), the solvent is distilled off under reduced pressure, and the mixture is purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40). As a result, the title compound (176 mg, yield 2 steps 94%) was obtained as a white powder.
MS (ESI); m / z 427.4 [M + H] +

実施例４５～１０１：
　対応する原料化合物を実施例４４と同様にして処理して下記表２に記載の化合物を得た。

Examples 45-101:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 44 to obtain the compounds shown in Table 2 below.

実施例１０２
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル　ヒドロクロリドの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（８５ ｍｇ）とクロロホルム（２ ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られた４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物とクロロホルム（３ ｍＬ）の混合物に、酢酸（１１ μＬ）及びイソニコチンアルデヒド（２９ ｍｇ）を加え、室温で５分撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ 炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物を得た。
（３）（２）で得られた１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物とメタノール（１ ｍＬ）の混合物に４Ｍ 塩化水素ジオキサン溶液（１ ｍＬ）を加えて、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、溶媒を減圧下留去して、標題化合物（６６ ｍｇ、収率３行程５９％）を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋Example 102
Production of 1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- (2-pyrrolidine-1-ylethyl) -1,4-diazepan-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile hydrochloride

(1) tert-Butyl 4-cyano-4- [4- (2-pyrrolidine-1-ylethyl) -1,4-diazepan-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (85 mg) and chloroform (2 mL) ), Trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to 4- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl)-. A crude product of 1,4-diazepan-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile was obtained.
(2) Crude product of 4- [4- (2-pyrrolidine-1-ylethyl) -1,4-diazepan-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile obtained in (1) and chloroform (3 mL) ), Acetate (11 μL) and isonicotinaldehyde (29 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, sodium triacetoxyborohydride (58 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform, the organic layer was filtered through Phase-separator®, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40) to obtain 1- (pyridin-4-ylmethyl) -4- [4- ( A crude product of 2-pyrrolidine-1-ylethyl) -1,4-diazepan-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile was obtained.
(3) 1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- (2-pyrrolidine-1-ylethyl) -1,4-diazepan-1-carbonyl] piperidine-4-carbo obtained in (2) A 4M hydrogen chloride dioxane solution (1 mL) was added to a mixture of the crude product of nitrile and methanol (1 mL), and the solvent was evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (66 mg, yield 3 steps 59%) as a light brown powder.
MS (ESI); m / z 425.4 [M + H] +

実施例１０３
４－［４－［２－［４－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－４－シアノピペリジン－１－カルボキシラート（３１１ ｍｇ，６４ ｍａｓｓ％）、ピペラジン－１－イル（２－ピリジル）メタノン（１２９ ｍｇ）、及びアセトニトリル（４ ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１７μＬ）とヨウ化ナトリウム（１０１ ｍｇ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５～８５／１５）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－［２－［４－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（７７．８ ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－［２－［４－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（７５ ｍｇ）とクロロホルム（３ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、４－［４－［２－［４－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物を得た。
（３）４－［４－［２－［４－（ピリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物とクロロホルム（４ ｍＬ）の混合物に、酢酸（８ μＬ）とイソニコチンアルデヒド（１９ ｍｇ）を加えて室温で５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８ ｍｇ）を加えて室温で２７時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ 炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、標題化合物（４６．２ ｍｇ、収率３工程１７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋Example 103
Production of 4- [4- [2- [4- (pyridin-2-carbonyl) piperazine-1-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

(1) tert-Butyl 4- [4- (2-chloroethyl) piperazine-1-carbonyl] -4-cyanopiperidine-1-carboxylate (311 mg, 64 mass%), piperazine-1-yl (2-pyridyl) ) N, N-diisopropylethylamine (117 μL) and sodium iodide (101 mg) were added to a mixture of methanone (129 mg) and acetonitrile (4 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 17 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, a 10% aqueous potassium carbonate solution was added, the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform, the organic layer was filtered through Phase-separator®, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 95/5 to 85/15) to tert-butyl 4-cyano-4- [4- [2- [4- (pyridine pyridine). A crude product (77.8 mg) of -2-carbonyl) piperazine-1-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate was obtained.
(2) Crude of tert-butyl 4-cyano-4- [4- [2- [4- (pyridin-2-carbonyl) piperazine-1-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a mixture of product (75 mg) and chloroform (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to 4- [4- [2- [4- (pyridine-2). A crude product of -carbonyl) piperazine-1-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile was obtained.
(3) Crude product of 4- [4- [2- [4- (pyridin-2-carbonyl) piperazine-1-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile and chloroform (4 mL) ), Acetate (8 μL) and isonicotinaldehyde (19 mg) were added and stirred at room temperature for 5 minutes, and sodium triacetoxyborohydride (38 mg) was added and stirred at room temperature for 27 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform, the organic layer was filtered through Phase-separator®, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40) to obtain the title compound (46.2 mg, yield 3 steps 17%). Obtained as a white powder.
MS (ESI); m / z 531.3 [M + H] +

実施例１０４
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）プロパンアミドの製造

　Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）－Ｎ－ピペリジン－４－イルプロパンアミド（５５ ｍｇ）とクロロホルム（２ ｍＬ）の混合物に、ナトリウム　４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（５０ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８５．３５ ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、水を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物（５６．７ ｍｇ、６１％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋Example 104
Production of N- [1- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N- (2-morpholine-4-ylethyl) propanamide

Sodium 4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine in a mixture of N- (2-morpholine-4-ylethyl) -N-piperidine-4-ylpropaneamide (55 mg) and chloroform (2 mL) -4-carboxylate (50 mg), N, N-diisopropylethylamine (65 μL), and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium Hexafluorophosphate (HATU) (85.35 mg) was added and stirred at room temperature for 21 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and water was added. The mixture was extracted with chloroform, the organic layer was extracted with Phase-separator®, and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to give the title compound (56.7 mg, 61%) as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 497.3 [M + H] +

実施例１０５～１４４：
　対応する原料化合物を実施例１０４と同様にして処理して下記表３に記載の化合物を得た。

Examples 105-144:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 104 to obtain the compounds shown in Table 3 below.

実施例１４５
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミドの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－（ジメチルアミノ）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（８０ ｍｇ）とジクロロメタン（１ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．８ ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をメタノールに希釈し、反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－モルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロパンアミドの粗生成物（４５．１ ｍｇ）を得た。
（２）（１）で得られたＮ，Ｎ－ジメチル－３－モルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロパンアミドの粗生成物（４５．１ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）の混合物に４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（５３ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１００ ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をメタノールに希釈し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（５７．６ ｍｇ、収率２工程５４％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋Example 145
Preparation of 2- [4- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N, N-dimethyl-3-morpholin-4-ylpropanamide

(1) Of tert-butyl 4- [1- (dimethylamino) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (80 mg) and dichloromethane (1 mL) Trifluoroacetic acid (0.8 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with methanol, and the reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to form N, N-dimethyl-3. A crude product of -morpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpropanamide (45.1 mg) was obtained.
(2) The crude product (45.1 mg) of N, N-dimethyl-3-morpholine-4-yl-2-piperazin-1-ylpropanamide obtained in (1) and N, N-dimethylformamide. 4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylic acid (53 mg), N, N-diisopropylethylamine (75 μL), and o- (7-azabenzo) in a mixture of (2 mL). Triazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (100 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was diluted with methanol and purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 80/20 to 50/50) to give the title compound (57.6 mg, yield 2 steps 54). %) Was obtained as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 498.3 [M + H] +

実施例１４６～１８３：
　対応する原料化合物を実施例１４５と同様にして処理して下記表４に記載の化合物を得た。

Examples 146-183:
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Example 145 to obtain the compounds shown in Table 4 below.

実施例１８４
３－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－２－モルホリン－４－イルプロパンアミド　ヒドロクロリドの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［３－（メチルアミノ）－２－モルホリン－４－イル－３－オキソプロピル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１０３ ｍｇ）とジクロロメタン（２ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、Ｎ－メチル－２－モルホリン－４－イル－３－ピペラジン－１－イルプロパンアミドの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られたＮ－メチル－２－モルホリン－４－イル－３－ピペラジン－１－イルプロパンアミドの粗生成物とクロロホルム（３ ｍＬ）の混合液に、ナトリウム　４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（９２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１３０ ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。さらに、ナトリウム　４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（４２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６５ ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ 炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、３－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－２－モルホリン－４－イルプロパンアミドの粗生成物を得た。
（３）（２）で得られた３－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－２－モルホリン－４－イルプロパンアミドの粗生成物に４Ｍ 塩化水素ジオキサン溶液（１ ｍＬ）を加えて３分間撹拌し固体を析出させた。得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（８３．２ ｍｇ、収率３工程６２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋Example 184
Production of 3- [4- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-methyl-2-morpholine-4-ylpropanamide hydrochloride

(1) Trifluoro in a mixture of tert-butyl 4- [3- (methylamino) -2-morpholine-4-yl-3-oxopropyl] piperazine-1-carboxylate (103 mg) and dichloromethane (2 mL) Acetic acid (1 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), the solvent was evaporated under reduced pressure, and N-methyl-2-morpholine-4-yl-3-piperazine was distilled off. A crude product of -1-ylpropaneamide was obtained.
(2) Sodium 4-cyano in a mixture of the crude product of N-methyl-2-morpholine-4-yl-3-piperazin-1-ylpropanamide obtained in (1) and chloroform (3 mL). -1- (Pyridine-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylate (92 mg), N, N-diisopropylethylamine (59 μL), and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N , N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (130 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. In addition, sodium 4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylate (42 mg), N, N-diisopropylethylamine (30 μL), and o- (7-azabenzotriazole-1-). Il) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (65 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40) to 3-[4- [4-cyano-1- (pyridine-4). A crude product of -ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-methyl-2-morpholine-4-ylpropaneamide was obtained.
(3) 3- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-methyl-2-morpholine- obtained in (2) A 4M hydrogen chloride dioxane solution (1 mL) was added to the crude product of 4-ylpropaneamide, and the mixture was stirred for 3 minutes to precipitate a solid. The obtained solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (83.2 mg, yield 3 steps 62%) as a white powder.
MS (ESI); m / z 484.3 [M + H] +

実施例１８５
４－［４－［（２Ｓ）－１，３－ジモルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ベンジル　４－［（２Ｓ）－１，３－ジモルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（７７ ｍｇ）とメタノール（３ ｍＬ）の混合物に、パラジウム／炭素（含水）（３５ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、（２Ｓ）－１，３－ジモルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロパン－１－オンの粗生成物（４８ ｍｇ）を得た。
（２）（１）で得られた（２Ｓ）－１，３－ジモルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロパン－１－オンの粗生成物（４８．２ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）の混合物に、ナトリウム　４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（４３ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７２ ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（５０．４ ｍｇ、収率２工程５３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋Example 185
4- [4-[(2S) -1,3-Dimorpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbo Manufacture of nitrile

(1) In a mixture of benzyl 4-[(2S) -1,3-dimorpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (77 mg) and methanol (3 mL), Palladium / carbon (hydrous) (35 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours under a hydrogen atmosphere. Chloroform is added to the reaction mixture, and after filtration through Celite, the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of (2S) -1,3-dimorpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpropane-1-one (2S). 48 mg) was obtained.
(2) The crude product (48.2 mg) of (2S) -1,3-dimorpholin-4-yl-2-piperazin-1-ylpropan-1-one obtained in (1) and N, N. In a mixture of -dimethylformamide (1 mL), sodium 4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylate (43 mg), N, N-diisopropylethylamine (55 μL), and o-. (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (72 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with methanol and purified by reverse phase HPLC preparative (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 80/20 to 50/50) to give the title compound (50.4 mg, yield 2 steps 53). %) Was obtained as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 547.4 [M + H] +

実施例１８６～２０６：
　対応する原料化合物を実施例１８５と同様にして処理して下記表５に記載の化合物を得た。

Examples 186-206:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 185 to obtain the compounds shown in Table 5 below.

実施例２０７
４－［４－［（２Ｓ）－１－モルホリン－４－イル－３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－クロロ－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１９３ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）の混合物に、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１７０ ｍｇ）及び２－ピペリドン（６０ ｍｇ）を加え、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液と水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去し、ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－モルホリン－４－イル－３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られたベンジル　４－［（２Ｓ）－１－モルホリン－４－イル－３－（２－オキソピペリジン－１－イル）プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの粗生成物とメタノール（４ ｍＬ）の混合物に、パラジウム／炭素（含水）（８０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。セライトろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に、パラジウム／炭素（含水）（８０ ｍｇ）及びメタノール（４ ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈後、セライトろ過し、１－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロピル］ピペリジン－２－オン（１０３．９ ｍｇ）の粗生成物を得た。
（３）（２）で得られた１－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロピル］ピペリジン－２－オン（１０３．９ ｍｇ）とクロロホルム（３ ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１０ μＬ）、４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（１５６ ｍｇ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２３１ ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（１８．５ｍｇ、収率３工程６．７％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋Example 207
4- [4-[(2S) -1-morpholin-4-yl-3- (2-oxopiperidine-1-yl) propan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4- Production of ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

(1) Of benzyl 4-[(2S) -1-chloro-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (193 mg) and N, N-dimethylformamide (4 mL) Potassium tert-butoxide (170 mg) and 2-piperidone (60 mg) were added to the mixture, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 17 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator®, the solvent was evaporated under reduced pressure, and benzyl 4-[(2S) -1-morpholin-4-yl-3- (2-oxopiperidine-1-yl)). Propane-2-yl] A crude product of piperazine-1-carboxylate was obtained.
(2) Benzyl 4-[(2S) -1-morpholin-4-yl-3- (2-oxopiperidine-1-yl) propan-2-yl] piperazine-1-carboxylate obtained in (1) Palladium / carbon (hydrous) (80 mg) was added to a mixture of the crude product of the above and methanol (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered through Celite, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Palladium / carbon (water content) (80 mg) and methanol (4 mL) were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture is diluted with chloroform and filtered through Celite to produce crude 1-[(2S) -3-morpholine-4-yl-2-piperazin-1-ylpropyl] piperidine-2-one (103.9 mg). I got something.
(3) 1-[(2S) -3-morpholine-4-yl-2-piperazin-1-ylpropyl] piperidine-2-one (103.9 mg) and chloroform (3 mL) obtained in (2). ), N, N-diisopropylethylamine (210 μL), 4-cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylic acid (156 mg), and o- (7-azabenzotriazole-). 1-Il) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (231 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 80/20 to 50/50) gives the title compound (18.5 mg, yield 3 steps 6.7%) as a pale yellow powder. Obtained.
MS (ESI); m / z 545.5 [M + H] +

実施例２０８
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イルプロパンアミドの製造

（１）ナトリウム　２－［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イルプロパノエート（６０ ｍｇ）とクロロホルム（３ ｍＬ）の混合物に、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（２８．３５ ｍｇ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５６．６６ ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にアンモニア水（２８％）（２ ｍＬ）を加え、同温下１６．５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、メタノールに希釈し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０/５０）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－アミノ－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラートの粗生成物（４１．６ ｍｇ、７４．０％）を無色粉末として得た。
（２）（１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－アミノ－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラートの粗生成物（４１．６ ｍｇ）とジクロロメタン（０．５ ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールに希釈し、ｐｏｒａ　ｐａｋ^TM（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、３－モルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロパンアミドの粗生成物（３１．９ ｍｇ）を得た。
（３）（２）で得られた３－モルホリン－４－イル－２－ピペラジン－１－イルプロパンアミド（３１．９ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）の混合物に、ナトリウム　４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（３５．２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５５．１ ｍｇ）を加え、室温で２７時間撹拌した。メタノールに希釈し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０/４０）で精製することにより、標題化合物（３２．４ ｍｇ、収率３行程４２％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋Example 208
Production of 2- [4- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholin-4-ylpropanamide

(1) Sodium 2- [4-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholine-4-ylpropanoate (60 mg) and chloroform (3 mL) N-Hydroxysuccinimide (28.35 mg) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (56.66 mg) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. .. Ammonia water (28%) (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 16.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, diluted with methanol, and purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 80/20 to 50/50) to tert-butyl 4- (1-). A crude product of amino-3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl) piperazine-1-carboxylate (41.6 mg, 74.0%) was obtained as a colorless powder.
(2) A crude product of tert-butyl 4- (1-amino-3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl) piperazine-1-carboxylate obtained in (1) (41. Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added to a mixture of 6 mg) and dichloromethane (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with^{methanol, solid-phase extracted with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), the solvent was evaporated under reduced pressure, and 3-morpholin-4-yl-2- A crude product of piperazin-1-ylpropanamide (31.9 mg) was obtained.
(3) Sodium 4 is added to the mixture of 3-morpholine-4-yl-2-piperazin-1-ylpropanamide (31.9 mg) and N, N-dimethylformamide (1 mL) obtained in (2). -Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylate (35.2 mg), N, N-diisopropylethylamine (46 μL), and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (55.1 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 27 hours. The title compound (32.4 mg, yield 3 steps 42%) was obtained by diluting with methanol and purifying with reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40). Obtained as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 470.3 [M + H] +

実施例２０９、２１０
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４－メチルピラゾル－１－イル）－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル及び４－［４－［２－（４－メチルピラゾル－１－イル）－３－モルホリン－４－イルプロピル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－クロロ－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１９５ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）の混合物に、炭酸セシウム（２６６ ｍｇ）及び４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４７ μＬ）を加え、反応混合物をマイクロ波反応装置（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、バイオタージ社製）中、１６０℃で４０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～４０／６０）で精製することにより、ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－（４－メチルピラゾル－１－イル）－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの粗生成物（１０７ ｍｇ）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋Examples 209, 210
4- [4-[(2S) -1- (4-methylpyrazol-1-yl) -3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) ) Piperidine-4-carbonitrile and 4- [4- [2- (4-methylpyrazol-1-yl) -3-morpholin-4-ylpropyl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) ) Manufacture of piperidine-4-carbonitrile

(1) Of benzyl 4-[(2S) -1-chloro-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (195 mg) and N, N-dimethylformamide (2 mL) Cesium carbonate (266 mg) and 4-methyl-1H-pyrazole (47 μL) were added to the mixture, and the reaction mixture was stirred in a microwave reactor (Initiator, manufactured by Biotage) at 160 ° C. for 40 minutes. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 80/20 to 40/60) to obtain benzyl 4-[(2S) -1- (4-methylpyrazol-1-yl). ) -3-Morpholine-4-ylpropane-2-yl] A crude product of piperazine-1-carboxylate (107 mg) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 428.4 [M + H] +

　ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－（４－メチルピラゾル－１－イル）－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１０２ ｍｇ）とメタノール（４ ｍＬ）の混合物に、パラジウム／炭素（含水）（４０ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１７時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、セライトろ過後、溶媒を減圧下留去し、４－［（２Ｓ）－３－（４－メチルピラゾル－１－イル）－２－ピペラジン－１－イルプロピル］モルホリンの粗生成物（７３ ｍｇ）を得た。Benzyl 4-[(2S) -1- (4-methylpyrazol-1-yl) -3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (102 mg) and methanol (4 mL) Palladium / carbon (hydrous) (40 mg) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under a hydrogen atmosphere. Chloroform is added to the reaction mixture, and after filtration through Celite, the solvent is distilled off under reduced pressure to crude 4-[(2S) -3- (4-methylpyrazol-1-yl) -2-piperazin-1-ylpropyl] morpholine. The product (73 mg) was obtained.

　４－［（２Ｓ）－３－（４－メチルピラゾル－１－イル）－２－ピペラジン－１－イルプロピル］モルホリンの粗生成物（７３．０ ｍｇ）とクロロホルム（２ ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０５ μＬ）、４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボン酸（８４ ｍｇ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１４ ｍｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、実施例２０９（１３．１ ｍｇ、収率３工程４．９％）の無色粘体と実施例２１０（４９ ｍｇ、ＮＭＲ純度６０％、収率３工程１１％）の無色粘体を得た。

4-[(2S) -3- (4-Methylpyrazol-1-yl) -2-piperazin-1-ylpropyl] In a mixture of crude morpholine product (73.0 mg) and chloroform (2 mL), N , N-diisopropylethylamine (105 μL), 4-cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylic acid (84 mg), and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N , N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (114 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) and reverse-phase HPLC preparative (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 70/30 to 40/60). ), The colorless viscous body of Example 209 (13.1 mg, yield 3 steps 4.9%) and the colorless of Example 210 (49 mg, NMR purity 60%, yield 3 steps 11%). I got a viscous body.

実施例２１１～２２４：
　それぞれの前記実施例で製造したラセミ混合物又はジアステレオマー混合物をキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）又はキラル超臨界流体クロマトグラフィー（キラルＳＦＣ）で分割することにより、下記表８に記載の化合物を得た。

Examples 211-224:
By dividing the racemic mixture or diastereomer mixture produced in each of the above examples by chiral high performance liquid chromatography (chiral HPLC) or chiral supercritical fluid chromatography (chiral SFC), the compounds shown in Table 8 below can be obtained. Obtained.

実施例２２５
４－［４－［２－（３－シクロプロピルモルホリン－４－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　４－［４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（８６ ｍｇ）とクロロホルム（２ ｍＬ）の混合物に、３－シクロプロピルモルフォリン（５８．３ ｍｇ）、酢酸（１３ μＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９７．２ ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、標題化合物（７１．９ｍｇ、収率６７％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋Example 225
Production of 4- [4- [4- [2- (3-Cyclopropylmorpholine-4-yl) ethyl] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

3-Cyclopropyl in a mixture of 4- [4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (86 mg) and chloroform (2 mL) Morforin (58.3 mg), acetic acid (13 μL), and sodium triacetoxyborohydride (297.2 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. Purification by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 70/30 to 40/60) gave the title compound (71.9 mg, yield 67%) as a colorless viscous substance.
MS (ESI); m / z 466.6 [M + H] +

実施例２２６～２６０：
　対応する原料化合物を実施例２２５と同様にして処理して下記表９に記載の化合物を得た。

Examples 226-260:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 225 to obtain the compounds shown in Table 9 below.

実施例２６１
４－［４－［２－（２－シクロプロピルモルホリン－４－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル　ヒドロクロリドの製造

（１）４－［４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１００ ｍｇ）とクロロホルム（２ ｍＬ）の混合物に、酢酸（１５ μＬ）と２－シクロプロピルモルホリン（６８ ｍｇ）を加えて室温で５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１３ ｍｇ）を加えて室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えクロロホルムで３回抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０／６０）で精製することにより、４－［４－［２－（２－シクロプロピルモルホリン－４－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られた４－［４－［２－（２－シクロプロピルモルホリン－４－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物と酢酸エチル（１．５ ｍＬ）の混合物に、２Ｍ 塩化水素エタノール溶液（２．９ ｍＬ）を加えて固体を析出させた。得られた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標題化合物（６３．４ ｍｇ、収率２工程４４％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋Example 261
Production of 4- [4- [2- (2-cyclopropylmorpholine-4-yl) ethyl] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile hydrochloride

(1) Acetate in a mixture of 4- [4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (100 mg) and chloroform (2 mL). (15 μL) and 2-cyclopropylmorpholine (68 mg) were added and stirred at room temperature for 5 minutes, and sodium triacetoxyborohydride (113 mg) was added and stirred at room temperature for 2.5 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 70/30 to 40/60) to 4- [4- [2- (2-cyclopropylmorpholine-4). A crude product of -yl) ethyl] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile was obtained.
(2) 4- [4- [2- (2-Cyclopropylmorpholine-4-yl) ethyl] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridine-4-ylmethyl) piperidine-4 obtained in (1) A 2M hydrogen chloride ethanol solution (2.9 mL) was added to a mixture of the crude product of carbonitrile and ethyl acetate (1.5 mL) to precipitate a solid. The obtained solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (63.4 mg, yield 2 steps 44%) as a white powder.
MS (ESI); m / z 466.6 [M + H] +

実施例２６２
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミドの製造

　４－［４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１２０ ｍｇ）とテトラヒドロフラン（０．８７ ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．２２ ｍＬ）及び４－モルホリニルカルボニルクロリド（１５４ μＬ）を加え、室温で１１６時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１～９６／４）で精製することにより、標題化合物（９９．６ｍｇ、収率６７％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５６９．５　［Ｍ＋Ｈ］＋Example 262
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] morpholine-4 -Manufacture of carboxamide

4- [4-[(6-Methoxypyridin-3-yl) methylamino] piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (120 mg) and tetrahydrofuran (0. To the mixture of 87 mL) was added triethylamine (0.22 mL) and 4-morpholinylcarbonyl chloride (154 μL), and the mixture was stirred at room temperature for 116 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 99/1 to 96/4) to give the title compound (99.6 mg, yield 67%) as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 569.5 [M + H] +

実施例２６３～２７０：
　対応する原料化合物を実施例２６２と同様にして処理して下記表１０に記載の化合物を得た。

Examples 263-270:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 262 to obtain the compounds shown in Table 10 below.

実施例２７１、２７２
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（４－メトキシシクロヘキシル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミド及びＮ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（４－メトキシシクロヘキシル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミドの製造

　４－［４－［（４－メトキシシクロヘキシル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２７５ ｍｇ）とテトラヒドロフラン（３．０ ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．５０ ｍＬ）及び４－モルホリニルカルボニルクロリド（３４９ μＬ）を加え、室温で４２時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～１０／９０）で精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～６５／３５）で精製することにより、実施例２７１（６０．９ ｍｇ、収率１８％）を無色粉末として、実施例２７２（１０４．４ ｍｇ、収率３０％）を無色粉末として得た。

Examples 271, 272
N- [1- [4-cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(4-methoxycyclohexyl) methyl] morpholine-4-carboxyamide and N- [1- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(4-methoxycyclohexyl) methyl] morpholine-4-carboxyamide Manufacturing

Of 4- [4-[(4-methoxycyclohexyl) methylamino] piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (275 mg) and tetrahydrofuran (3.0 mL) Triethylamine (0.50 mL) and 4-morpholinylcarbonyl chloride (349 μL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 42 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is purified by NH silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 60/40 to 10/90), and further reverse-phase HPLC preparative (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 70/30 to). By purification in 65/35), Example 271 (60.9 mg, yield 18%) was obtained as a colorless powder, and Example 272 (104.4 mg, yield 30%) was obtained as a colorless powder.

実施例２７３
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］アセトアミドの製造

　４－［４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１６４ ｍｇ）とクロロホルム（２ ｍＬ）の混合物に、２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（７６ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８６ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６９ ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。さらに２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）酢酸（６９ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８６ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６７ ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０の条件で不純物を除去後 クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物（１５９．４ ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　６１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋Example 273
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -2- (4,5-difluoropiperidine-1-yl) -N- [ Production of (6-methoxypyridin-3-yl) methyl] acetamide

4- [4-[(6-Methoxypyridin-3-yl) methylamino] piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (164 mg) and chloroform (2 mL) ) In a mixture of 2- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) acetic acid (76 mg), N, N-diisopropylethylamine (186 μL), and o- (7-azabenzotriazole-1-yl). -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (169 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. In addition, 2- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) acetic acid (69 mg), N, N-diisopropylethylamine (186 μL), and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N , N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (167 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble matter was filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 50/50, after removing impurities, chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to give the title compound (159. 4 mg, 76%) was obtained as a white powder.
MS (ESI); m / z 617.5 [M + H] +

実施例２７４～２７８：
　対応する原料化合物を実施例２７３と同様にして処理して下記表１３に記載の化合物を得た。

Examples 274-278:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 273 to obtain the compounds shown in Table 13 below.

実施例２７９
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）モルホリン－４－カルボキシアミドの製造

　４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２０９ ｍｇ）とジクロロメタン（４ ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１８７ μＬ）を加えた後、氷冷下でトリホスゲン（１３２ ｍｇ）を加え３０分間撹拌し、その後室温に昇温し、３時間撹拌した。反応混合物にモルホリン（１１７ μＬ）及びトリエチルアミン（３７２ μＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し不溶物をろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物（２００．８ ｍｇ、８０％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋Example 279
N- [1- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N- (2-morpholine-4-ylethyl) morpholine-4-carboxamide Manufacturing

Mixture of 4- [4- (2-morpholine-4-ylethylamino) piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (209 mg) and dichloromethane (4 mL) After adding triethylamine (187 μL) to the mixture, triphosgene (132 mg) was added under ice-cooling and the mixture was stirred for 30 minutes, then heated to room temperature and stirred for 3 hours. Morpholine (117 μL) and triethylamine (372 μL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, the insoluble matter was filtered off, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to give the title compound (200.8 mg, 80%) as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 561.6 [M + H] +

実施例２８０～２８３：
　対応する原料化合物を実施例２７９と同様にして処理して下記表１４に記載の化合物を得た。

Examples 280-283:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 279 to obtain the compounds shown in Table 14 below.

実施例２８４
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［［４－シアノ－４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（７４ ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．２１ ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、メタノールに溶解させた後、ｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、標題化合物（４７．７ ｍｇ、収率７９．４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋Example 284
Production of 4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (piperidine-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

tert-Butyl 4-[[4-Cyano-4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-yl] methyl] piperidine-1-carboxylate (74 mg) It was dissolved in dichloromethane (0.5 mL) and trifluoroacetic acid (0.21 mL) and stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, dissolved in^{methanol, and then solid-phase extracted with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol and eluted with 1 M ammonia methanol solution), and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dimethyl sulfoxide and purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40) to obtain the title compound (47.7 mg, yield). 79.4%) was obtained as a colorless oil.
MS (ESI); m / z 432.4 [M + H] +

実施例２８５～２８９：
　対応する原料化合物を実施例２８４と同様にして処理して下記表１５に記載の化合物を得た。

Examples 285-289:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 284 to obtain the compounds shown in Table 15 below.

実施例２９０
４－［［［１－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－プロパノイルアミノ］メチル］安息香酸の製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［［［１－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－プロパノイルアミノ］メチル］ベンゾアト（８３．３ ｍｇ）とジクロロメタン（０．７ ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．３ ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．３ ｍＬ）を追加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、ジメチルスルホキシドで希釈し、トリエチルアミンをｐＨ～９になるまで添加した。逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、標題化合物（６３ｍｇ、収率１０５％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５１６．４［Ｍ－Ｈ］－Example 290
4-[[[1- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -propanoylamino] methyl] production of benzoic acid

tert-Butyl 4-[[[1- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -propanoylamino] methyl] benzoato (83.3 mg) To a mixture of dichloromethane (0.7 mL) and trifluoroacetic acid (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Trifluoroacetic acid (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, diluted with dimethyl sulfoxide, and triethylamine was added until pH -9. Purification by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40) gave the title compound (63 mg, yield 105%) as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 516.4 [MH]-

実施例２９１：
　対応する原料化合物を実施例２９０と同様にして処理して下記表１６に記載の化合物を得た。

Example 291:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 290 to obtain the compounds shown in Table 16 below.

実施例２９２
１－［（３－アミノピリジン－４－イル）メチル］－４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル（７０ ｍｇ）、クロロホルム（１ ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピリジン－３－イルカルバメート（５１．１ ｍｇ）、酢酸（０．０１２ ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３．２ ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－［［４－シアノ－４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－イル］カルバマートの粗生成物を得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－［［４－シアノ－４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－イル］メチル］ピリジン－３－イル］カルバマートの粗生成物とクロロホルム（０．３ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．３２ ｍＬ）を加え、室温で４０時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解し、反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１ｍＭアンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシドで希釈し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（４９．４ ｍｇ、収率２工程５４％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４３９．６［Ｍ－Ｈ］－Example 292
Production of 1-[(3-aminopyridine-4-yl) methyl] -4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile

(1) 4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile (70 mg), chloroform (1 mL), tert-butyl 4-formylpyridine-3-3 Ilcarbamate (51.1 mg), acetic acid (0.012 mL), and sodium triacetoxyborohydride (53.2 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) by tert-butyl N- [4-[[4-cyano-4- [4- ( A crude product of 2-morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-yl] methyl] pyridine-3-yl] carbamate was obtained.
(2) tert-Butyl N- [4-[[4-Cyano-4- [4- (2-morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-yl] methyl] pyridine-3-yl ] Trifluoroacetic acid (0.32 mL) was added to a mixture of the crude product of carbamate and chloroform (0.3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 40 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in methanol, and the reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol and eluted with 1 mM ammonia methanol solution), and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with dimethyl sulfoxide and purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 80/20 to 50/50) to obtain the title compound (49.4 mg, yield). 2 steps 54%) was obtained as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 439.6 [MH]-

実施例２９３～２９８：
　対応する原料化合物を実施例２９２と同様にして処理して下記表１７に記載の化合物を得た。

Examples 293-298:
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Example 292 to obtain the compounds shown in Table 17 below.

実施例２９９
１－［（２－アミノピリジン－４－イル）メチル］－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（８５ ｍｇ）とクロロホルム（０．５ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．４ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られた４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの粗生成物とクロロホルム（２ ｍＬ）の混合物に、酢酸（１０ μＬ）とｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（４－ホルミル－２－ピリジル）カーバメート（５８ ｍｇ）を加えて室温で５分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ ｍｇ）を加えて室温で８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－［［４－シアノ－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－イル］メチル］ピリジン－２－イル］カルバマートの粗生成物を得た。
（３）ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［４－［［４－シアノ－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－イル］メチル］ピリジン－２－イル］カルバマートの粗生成物とクロロホルム（０．５ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．４ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ 炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝９０／１０～６０／４０）で精製することにより、標題化合物（５０．６ ｍｇ、収率３工程５９％）を無色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋Example 299
1-[(2-Aminopyridine-4-yl) methyl] -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1 -Mardine] Piperidine-4-Carbonitrile production

(1) tert-Butyl 4-cyano-4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-1 -Trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added to a mixture of carboxylate (85 mg) and chloroform (0.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to 4- [4- [2- [3-oxa-6-]. A crude product of azabicyclo [3.1.1] heptan-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile was obtained.
(2) 4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 obtained in (1) -To a mixture of crude carbonitrile and chloroform (2 mL), add acetic acid (10 μL) and tert-butyl N- (4-formyl-2-pyridyl) carbamate (58 mg) and stir at room temperature for 5 minutes. Then, sodium triacetoxyborohydride (58 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution is added to the reaction mixture, the aqueous layer is extracted three times with chloroform, the organic layer is filtered through a Phase-separator (registered trademark), and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain tert-butyl N- [. 4-[[4-Cyano-4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-yl ] Methyl] pyridine-2-yl] A crude product of carbamate was obtained.
(3) tert-Butyl N- [4-[[4-cyano-4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine- Trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added to a mixture of the crude product of 1-carbonyl] piperidine-1-yl] methyl] pyridin-2-yl] carbamate and chloroform (0.5 mL) for 4 hours at room temperature. Stirred. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 90/10 to 60/40) to obtain the title compound (50.6 mg, yield 3 steps 59%). Obtained as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 453.5 [M + H] +

実施例３００
４－［４－［（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　４－［４－（モルホリン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１４７ ｍｇ）とメタノール（３ ｍＬ）の混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１７４ μＬ）を加えて室温で１０分撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ ｍｇ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８５／１５～７５／２５）で精製し、さらに逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８５／１５～７５／２５）で精製することにより、標題化合物（６２．３ ｍｇ、４１％）を白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋Example 300
Production of 4- [4-[(4-methylmorpholine-3-yl) methyl] piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

37% formaldehyde in a mixture of 4- [4- (morpholine-3-ylmethyl) piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (147 mg) and methanol (3 mL) An aqueous solution (174 μL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and sodium triacetoxyborohydride (58 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and then the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue is purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 85/15 to 75/25), and further reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 85 /). Purification with 15-75 / 25) gave the title compound (62.3 mg, 41%) as a white powder.
MS (ESI); m / z 427.3 [M + H] +

実施例３０１
Ｎ－［［１－［４－シアノ－１－［ジデュウテリオ（ピリジン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メチルモルホリン－４－スルホンアミドの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－［［メチル（モルホリン－４－イルスルホニル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（４９０ ｍｇ）をジクロロメタン（４ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（３５１ ｍｇ）を白色粉体として得た。
（２）イソニコチニル－α，α－ｄ２　アルコール（４０ｍｇ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．０３９ ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣にアセトニトリル（３ ｍＬ）、Ｎ－［［１－（４－シアノピペリジン－４－カルボニル）ピペリジン－４－イル］メチル］－Ｎ－メチルモルホリン－４－スルホンアミド（１００ ｍｇ）、及び炭酸ナトリウム（７６．９ ｍｇ）を加え、５０℃で２２．５時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（８４．０ ｍｇ、収率２工程６８．５％）を褐色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋Example 301
Production of N-[[1- [4-Cyano-1- [diduuterio (pyridin-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] methyl] -N-methylmorpholine-4-sulfonamide

(1) tert-Butyl 4-cyano-4- [4-[[methyl (morpholine-4-ylsulfonyl) amino] methyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (490 mg) in dichloromethane (4) It was dissolved in mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (351 mg) as a white powder.
(2) Isonicotinyl-α, α-d2 alcohol (40 mg) was dissolved in dichloromethane (3 mL), thionyl chloride (0.039 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and acetonitrile (3 mL) and N-[[1- (4-cyanopiperidine-4-carbonyl) piperidine-4-yl] methyl] -N-methylmorpholine-4 were added to the residue. -Sulfonamide (100 mg) and sodium carbonate (76.9 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 22.5 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer is filtered through Phase-separator (registered trademark), the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 80/20 to 50/50). By purification, the title compound (84.0 mg, yield 2 steps 68.5%) was obtained as a brown powder.
MS (ESI); m / z 507.5 [M + H] +

実施例３０２、３０３
４－［４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル及び４－［４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２６５ ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（３３８ μＬ）を加え、１時間半撹拌した後、室温に昇温し１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５～９０／１０）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（１９０ ｍｇ）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（３４３ ｍｇ）とメタノール（１ ｍＬ）の混合物に４Ｍ 塩化水素 酢酸エチル溶液（１．４ ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去することにより、４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン　ヒドロクロリドの粗生成物（３４１ ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）；ｍ／ｚ　２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２）で得られた４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン　ヒドロクロリド（３４１ ｍｇ）とクロロホルム（３ ｍＬ）の混合物に、４－シアノ－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（４４９ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ ｍＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７７６ ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９６／４～９２／８）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（７６６ ｍｇ）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）；ｍ／ｚ　４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）（３）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（７６６ ｍｇ）とクロロホルム（４ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去することにより、４－［４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル　２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。
（５）（４）で得られた４－［４－フルオロ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル　２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物とクロロホルム（６ ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１．０９ ｍＬ）、イソニコチンアルデヒド（２９５ μＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６５ ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ 炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７５／２５～６５／３５）で精製することにより、実施例３０２（１１４ ｍｇ、収率５工程１１％）を無色粉末として、実施例３０３（１３２ ｍｇ、収率５工程１４％）を無色粉末として得た。

Examples 302, 303
4- [4-Fluoro-4- (2-piperidin-1-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile and 4- [4- (2-piperidine) Production of -1-ylethyl) -3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

(1) tert-Butyl 4-hydroxy-4- (2-piperidine-1-ylethyl) piperidine-1-carboxylate (265 mg) was dissolved in dichloromethane (2 mL) and cooled to 0 ° C. in an ice bath. (Diethylamino) sulfatrifluoride (338 μL) was added, and the mixture was stirred for 1 and a half hours, then heated to room temperature and stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. By purifying the obtained residue by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 95/5 to 90/10), tert-butyl 4-fluoro-4- (2-piperidine-1-ylethyl) piperidine- The crude product of 1-carboxylate (190 mg) was obtained as a yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 315.3 [M + H] +
(2) A mixture of a crude product (343 mg) of tert-butyl 4-fluoro-4- (2-piperidine-1-ylethyl) piperidine-1-carboxylate obtained in (1) and methanol (1 mL). 4M Ethyl acetate solution of hydrogen chloride (1.4 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give a crude product (341 mg) of 4-fluoro-4- (2-piperidine-1-ylethyl) piperidine hydrochloride as a pale yellow powder.
MS (APCI); m / z 215.0 [M + H] +
(3) 4-Cyano-1-[(2) to the mixture of 4-fluoro-4- (2-piperidin-1-ylethyl) piperidine hydrochloride (341 mg) and chloroform (3 mL) obtained in (2). 2-Methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] piperidine-4-carboxylic acid (449 mg), N, N-diisopropylethylamine (1.41 mL), and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (776 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 96/4 to 92/8) to tert-butyl 4-cyano-4- [4-fluoro-4- (2-piperidin)). A crude product (766 mg) of -1-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a pale yellow viscous body.
MS (APCI); m / z 451.3 [M + H] +
(4) Crude production of tert-butyl 4-cyano-4- [4-fluoro-4- (2-piperidine-1-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate obtained in (3). Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a mixture of the product (766 mg) and chloroform (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. By distilling off the solvent of the reaction mixture under reduced pressure, 4- [4-fluoro-4- (2-piperidine-1-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile 2,2,2-tri A crude product of fluoroacetate was obtained.
(5) 4- [4-Fluoro-4- (2-piperidin-1-ylethyl) piperidin-1-carbonyl] piperidin-4-carbonitrile 2,2,2-trifluoroacetate obtained in (4) Triethylamine (1.09 mL), isonicotinaldehyde (295 μL), and sodium triacetoxyborohydride (665 mg) were added to a mixture of the crude product of and chloroform (6 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform, the organic layer was filtered through Phase-separator®, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Example 302 (114 mg, yield 5 steps 11%) was colorless by purifying the obtained residue by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 75/25 to 65/35). As a powder, Example 303 (132 mg, yield 5 steps 14%) was obtained as a colorless powder.

実施例３０４、３０５
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピぺリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル及び４－［４－フルオロ－４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２２２ ｍｇ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１８０ μＬ）を加え、３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、しばらく撹拌し室温に昇温した後、反応混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　４－フルオロ－４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（９０．８ ｍｇ）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）（１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－フルオロ－４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（８５ ｍｇ）とクロロホルム（１ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．４ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、６－［２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）（２）で得られた６－［２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）エチル］－３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（６３ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ ｍＬ）の混合物に、ナトリウム　４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラート（７６ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１８ ｍｇ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝８０／２０～７５／２５）で精製することにより、実施例３０４（２８．８ ｍｇ、収率３工程１０％）を無色粉末として、実施例３０４（２８．８ ｍｇ、収率３工程１０％）を無色粉末として得た。

Examples 304, 305
1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] -3,6-dihydro-2H- Piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile and 4- [4-fluoro-4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] Production of Piperidine-1-carbonyl] -1- (Pyridine-4-ylmethyl) Piperidine-4-Carbonitrile

(1) tert-Butyl 4-hydroxy-4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carboxylate (222 mg) in dichloromethane It was dissolved in (2 mL) and cooled to 0 ° C. in an ice bath. (Diethylamino) sulfatrifluoride (180 μL) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for a while to raise the temperature to room temperature, and then the reaction mixture was extracted with chloroform three times. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to tert-butyl 4-fluoro-4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo]. A crude product (90.8 mg) of [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 329.4 [M + H] +
(2) The tert-butyl 4-fluoro-4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carboxy obtained in (1) Trifluoroacetic acid (0.4 mL) was added to a mixture of crude rat product (85 mg) and chloroform (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to 6- [2- (4-fluoropiperidine-4-yl). A crude product of ethyl] -3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] methanol was obtained.
MS (ESI); m / z 229.3 [M + H] +
(3) 6- [2- (4-Fluoropiperidin-4-yl) ethyl] -3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane (63 mg) and N, obtained in (2). In a mixture of N-dimethylformamide (1 mL), sodium 4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylate (76 mg), N, N-diisopropylethylamine (90 μL), and o -(7-Azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (118 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to obtain a crude product. By purifying the obtained crude product by reverse-phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 80/20 to 75/25), Example 304 (28.8 mg, yield 3 steps 10). %) As a colorless powder, and Example 304 (28.8 mg, yield 3 steps 10%) was obtained as a colorless powder.

実施例３０６
メチル　Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバマート　ヒドロクロリドの製造

　メチル　Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－（２－メトキシエチル）カルバマート（３１３．８ ｍｇ）と酢酸エチル（２．５ ｍＬ）の混合物に、４Ｍ 塩化水素 酢酸エチル溶液（４４０ μＬ）を加えた。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２６４．５ mｇ、７２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋Example 306
Preparation of Methyl N- [1- [4-Cyano-1- (Pyridine-4-ylmethyl) Piperidine-4-carbonyl] Piperidine-4-yl] -N- (2-Methoxyethyl) Carbamate Hydrochloride

Methyl N- [1- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N- (2-methoxyethyl) carbamate (313.8 mg) and acetate To the mixture of ethyl (2.5 mL) was added a 4M ethyl acetate solution of hydrogen chloride (440 μL). The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the title compound (264.5 mg, 72%) as a white powder.
MS (ESI); m / z 444.4 [M + H] +

実施例３０７～３３３：
　対応する原料化合物を実施例３０６と同様にして処理して下記表２２に記載の化合物を得た。

Examples 307-333:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Example 306 to obtain the compounds shown in Table 22 below.

参考例１
４－［４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　１－（オキサン－４－イルメチル）－４－（４－オキソピペリジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニトリル（２２３．３ ｍｇ）と（６－メトキシピリジンー３－イル）メタンアミン（１１１．０ ｍｇ）を実施例１と同様に処理して、標題化合物（２４８．１ ｍｇ、８１％）を淡黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 1
Production of 4- [4-[(6-methoxypyridin-3-yl) methylamino] piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- (4-oxopiperidine-1-carbonyl) piperidine-4-carbonitrile (223.3 mg) and (6-methoxypyridin-3-yl) methaneamine (111.0) mg) was treated in the same manner as in Example 1 to give the title compound (248.1 mg, 81%) as a pale yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 456.4 [M + H] +

参考例２～１０：
　対応する原料化合物を参考例１と同様にして処理して下記表２３に記載の化合物を得た。

Reference examples 2-10:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Table 23 below.

参考例１１
エチル　４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラートの製造

　エチル　４－シアノピペリジン－４－カルボキシラート（２．４１ ｇ）とイソニコチンアルデヒド（１．９８ ｍＬ）を実施例１と同様に処理して、標題化合物（３．２２ ｇ、６７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 11
Production of Ethyl 4-cyano-1- (Pyridine-4-ylmethyl) Piperidine-4-carboxylate

Ethyl 4-cyanopiperidine-4-carboxylate (2.41 g) and isonicotin aldehyde (1.98 mL) were treated in the same manner as in Example 1 to make the title compound (3.22 g, 67%) colorless. Obtained as an oil.
MS (ESI); m / z 274.3 [M + H] +

参考例１２～１８：
　対応する原料化合物を参考例２４と同様にして処理して下記表２４に記載の化合物を得た。

Reference Examples 12-18:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 24 to obtain the compounds shown in Table 24 below.

参考例１９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６００ ｍｇ）と３－オキサ－６－アザビシクロ［３．３．１］ヘプタン（２６１ ｍｇ）を実施例１と同様に処理して、標題化合物（６９９．７ ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 19
Production of tert-butyl 4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carboxylate

Treatment with tert-butyl 4- (2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate (600 mg) and 3-oxa-6-azabicyclo [3.3.1] heptane (261 mg) was similar to Example 1. , The title compound (699.7 mg, 100%) was obtained as a colorless oil.
MS (ESI); m / z 311.3 [M + H] +

参考例２０～３３：
　対応する原料化合物を参考例１９と同様にして処理して下記表２５に記載の化合物を得た。

Reference example 20-33:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 19 to obtain the compounds shown in Table 25 below.

参考例３４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［［１－（４－シアノフェニル）スルホニルピペリジン－４－イル］メチル－メチルカルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　４－［［４－（メチルアミノメチル）－１－ピペリジル］スルホニル］ベンゾニトリル　ヒドロクロリド（１５３．５ mｇ）と４－シアノ－１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－カルボン酸（１１８．３ ｍｇ）を実施例１０４と同様に処理して、標題化合物（２０３．４ ｍｇ、７９％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４３０．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋Reference example 34
Production of tert-butyl 4-cyano-4-[[1- (4-cyanophenyl) sulfonylpiperidin-4-yl] methyl-methylcarbamoyl] piperidine-1-carboxylate

4-[[4- (Methylaminomethyl) -1-piperidyl] sulfonyl] benzonitrile hydrochloride (153.5 mg) and 4-cyano-1-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] piperidine The -4-carboxylic acid (118.3 mg) was treated in the same manner as in Example 104 to give the title compound (203.4 mg, 79%) as a white powder.
MS (ESI); m / z 430.2 [M + H-Boc] +

参考例３５～９７：
　対応する原料化合物を参考例３４と同様にして処理して下記表２６に記載の化合物を得た。

Reference example 35-97:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 34 to obtain the compounds shown in Table 26 below.

参考例９８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－メチル－１－オキソ－１－ピペリジン－１－イルプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　２－メチル－２－［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］プロパン酸（６６．９ ｍｇ）とピペリジン（０．０３７ ｍＬ）を実施例１０４と同様に処理して、標題化合物（６１．３ ｍｇ、７１％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 98
Production of tert-butyl 4- (2-methyl-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropane-2-yl) piperidin-1-carboxylate

2-Methyl-2- [1-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] piperidine-4-yl] propanoic acid (66.9 mg) and piperidine (0.037 mL) were added to Example 104. The same treatment gave the title compound (61.3 mg, 71%) as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 339.4 [M + H] +

参考例９９～１３５：
　対応する原料化合物を参考例９８と同様にして処理して下記表２７に記載の化合物を得た。

Reference example 99-135:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 98 to obtain the compounds shown in Table 27 below.

参考例１３６
４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（２－ピロリジン－１－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（４９５．２ ｍｇ）をクロロホルム（３．２ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．２ ｍＬ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（６０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物（３４５．１ ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 136
Production of 4- [4- (2-pyrrolidine-1-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile

tert-Butyl 4-cyano-4- [4- (2-pyrrolidin-1-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (495.2 mg) was dissolved in chloroform (3.2 mL). , Trifluoroacetic acid (3.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (60 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), the solvent was evaporated under reduced pressure, and the crude product of the title compound (345.1 mg, 92%) was distilled off. Was obtained as a colorless oil.
MS (ESI); m / z 320.4 [M + H] +

参考例１３７～１６９：
　対応する原料化合物を参考例１３６と同様にして処理して下記表２８に記載の化合物を得た。

Reference example 137-169:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 136 to obtain the compounds shown in Table 28 below.

参考例１７０
４－（４－アミノピペリジン－１－カルボニル）－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］カルバマート（４．２ ｇ）をジクロロメタン（８ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．４ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（３．１１８ ｇ、９６％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 170
Production of 4- (4-aminopiperidine-1-carbonyl) -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

tert-Butyl N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] carbamate (4.2 g) was dissolved in dichloromethane (8 mL). , Trifluoroacetic acid (7.4 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.118 g, 96%) as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 335.3 [M + H] +

参考例１７１
エチル　Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－ピペリジン－４－イルカルバマートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［エトキシカルボニル（２－メトキシエチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（２５５．５ ｍｇ）をクロロホルム（３ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１５９．８ ｍｇ、９０％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 171
Production of Ethyl N- (2-Methoxyethyl) -N-Piperidin-4-ylcarbamate

tert-Butyl 4- [ethoxycarbonyl (2-methoxyethyl) amino] piperidine-1-carboxylate (255.5 mg) is dissolved in chloroform (3 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) is added, and at room temperature. The mixture was stirred for 1 hour. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (159.8 mg, 90%) as a colorless viscous substance.
MS (ESI); m / z 231.2 [M + H] +

参考例１７２～１８７：
　対応する原料化合物を参考例１７１と同様にして処理して下記表２９に記載の化合物を得た。

Reference example 172 to 187:
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Reference Example 171 to obtain the compounds shown in Table 29 below.

参考例１８８
メチル　Ｎ－［２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル］－Ｎ－ピペリジン－４－イルカルバマート　ヒドロクロリドの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［メトキシカルボニル－［２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（２９１．２ ｍｇ）を酢酸エチル（２ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ 塩化水素 酢酸エチル溶液（０．６６ ｍＬ）を加え、室温で３０時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２５５．９ ｍｇ、１０９％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 188
Production of Methyl N- [2- (Methylamino) -2-oxoethyl] -N-Piperidin-4-ylcarbamate Hydrochloride

tert-Butyl 4- [methoxycarbonyl- [2- (methylamino) -2-oxoethyl] amino] piperidine-1-carboxylate (291.2 mg) is dissolved in ethyl acetate (2 mL) and 4M hydrogen chloride acetate. Ethyl solution (0.66 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give the title compound (255.9 mg, 109%) as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 230.1 [M + H] +

参考例１８９～１９１：
　対応する原料化合物を参考例１８８と同様にして処理して下記表３０に記載の化合物を得た。

Reference example 189-191
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Reference Example 188 to obtain the compounds shown in Table 30 below.

参考例１９２
４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル　２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１．０４ ｇ）をクロロホルム（５ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残差にエタノールを加え、共沸し、減圧乾燥することにより、標題化合物（１．３３ ｇ、１２３％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 192
Production of 4- [4- (2-Hydroxyethyl) Piperidine-1-carbonyl] Piperidine-4-Carbonitrile 2,2,2-trifluoroacetate

tert-Butyl 4-cyano-4- [4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (1.04 g) was dissolved in chloroform (5 mL) and trifluoroacetic acid (5 mL) was dissolved. 5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, ethanol was added to the residue, the mixture was azeotropically heated, and the mixture was dried under reduced pressure to give the title compound (1.33 g, 123%) as a yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 266.2 [M + H] +

参考例１９３
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　ベンジル　Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－（２－モルホリン－４－イルエチル）カルバマート（９９４ ｍｇ）のメタノール（１０ ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム／炭素（含水）（３０４ ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルでセライトろ過後、溶媒を減圧下留去した。減圧乾燥することにより、標題化合物（７３０ ｍｇ、９１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 193
Production of 4- [4- (2-morpholine-4-ylethylamino) piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

Benzyl N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N- (2-morpholine-4-ylethyl) carbamate (994 mg) Palladium / carbon (hydrous) (304 mg) was added to a solution of methanol (10 mL) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through Celite with ethyl acetate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Drying under reduced pressure gave the title compound (730 mg, 91%) as a white powder.
MS (ESI); m / z 448.5 [M + H] +

参考例１９４～２０６：
　対応する原料化合物を参考例１９３と同様にして処理して下記表３１に記載の化合物を得た。

Reference example 194-206:
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Reference Example 193 to obtain the compounds shown in Table 31 below.

参考例２０７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［４－［アセチル－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］－４－シアノピペリジン－１－カルボキシラートの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［アセチル－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（７０ ｍｇ）のクロロホルム（０．７ ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．３ ｍＬ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、Ｎ－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル］－Ｎ－ピペリジン－４－イルアセトアミドの粗生成物（４６．４ ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
（２）（１）で得られたＮ－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル］－Ｎ－ピペリジン－４－イルアセトアミドの粗生成物（４６．４ ｍｇ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－シアノピぺリジン－４－カルボン酸（５０．５ ｍｇ）、クロロホルム（１．５ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０３ μＬ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９０．６ ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドに希釈し、逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ 炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝７０／３０～４０/６０）で精製することにより、標題化合物（８４．６ ｍｇ、収率２工程８７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 207
Production of tert-butyl 4- [4- [acetyl-[(5-fluoropyrimidine-2-yl) methyl] amino] piperidine-1-carbonyl] -4-cyanopiperidine-1-carboxylate

(1) Trifluoroacetic acid in a mixture of tert-butyl 4- [acetyl-[(5-fluoropyrimidine-2-yl) methyl] amino] piperidine-1-carboxylate (70 mg) in chloroform (0.7 mL). (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to N-[(5-fluoropyrimidine-2-yl) methyl]. A crude product of -N-piperidin-4-ylacetamide (46.4 mg) was obtained as a pale yellow oil.
(2) Crude product of N-[(5-fluoropyrimidine-2-yl) methyl] -N-piperidine-4-ylacetamide obtained in (1) (46.4 mg), 1-tert-butoxy. Carbonyl-4-cyanopiperidine-4-carboxylic acid (50.5 mg), chloroform (1.5 mL), N, N-diisopropylethylamine (103 μL), and o- (7-azabenzotriazole-1-). (Il) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (90.6 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide and purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM aqueous ammonium carbonate solution / acetonitrile = 70/30 to 40/60) to give the title compound (84.6 mg, yield 2 steps). 87%) was obtained as a colorless oil.
MS (ESI); m / z 489.4 [M + H] +

参考例２０８～２１９：
　対応する原料化合物を参考例２０７と同様にして処理して下記表３２に記載の化合物を得た。

Reference example 208-219:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 207 to obtain the compounds shown in Table 32 below.

参考例２２０
エチル　４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボキシラートの製造

（１）１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル　４－Ｏ－エチル　４－シアノピペリジン－１，４－ジカルボキシラート（３５５０ ｍｇ）のクロロホルム（５ ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．８ ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、エチル　４－シアノピペリジン－４－カルボキシラート　２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。
（２）（１）で得られたエチル　４－シアノピペリジン－４－カルボキシラート　２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物のクロロホルム（６２．９ ｍＬ）溶液に、テトラヒドロピラン－４－カルボアルデヒド（１４４０ ｍｇ）、酢酸（０．７１９ ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２００ ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１～９３／７）で精製することにより、標題化合物（２．４８５１ ｇ、収率２工程７１％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 220
Production of ethyl 4-cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carboxylate

(1) Trifluoroacetic acid (4.8 mL) was added to a solution of 1-O-tert-butyl 4-O-ethyl 4-cyanopiperidine-1,4-dicarboxylate (3550 mg) in chloroform (5 mL). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give a crude product of ethyl 4-cyanopiperidine-4-carboxylate 2,2,2-trifluoroacetate.
(2) Tetrahydropyran-4-carboxylate in a solution of the crude product of ethyl 4-cyanopiperidine-4-carboxylate 2,2,2-trifluoroacetate obtained in (1) in chloroform (62.9 mL). Carbaldehyde (1440 mg), acetic acid (0.719 mL), and sodium triacetoxyborohydride (3200 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 99/1 to 93/7) to obtain the title compound (2.4851 g, yield 2 steps 71%) as a pale yellow oil. Obtained as.
MS (ESI); m / z 281.3 [M + H] +

参考例２２１：
　対応する原料化合物を参考例２２０と同様にして処理して下記表３３に記載の化合物を得た。

Reference example 221:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 220 to obtain the compounds shown in Table 33 below.

参考例２２２
４－［４－（２－ピペリジン－１－イルアセチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）１－ピペラジン－１－イル－２－ピペリジン－１－イルエタノン（１３２ ｍｇ）とクロロホルム（３ ｍＬ）の混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２６１．２ ｍｇ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－シアノピぺリジン－４－カルボン酸（１７４．７ ｍｇ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（２－ピペリジン－１－イルアセチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートを含む溶液を得た。
（２）（１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（２－ピペリジン－１－イルアセチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートを含む溶液にトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈した後、ｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（１８８ ｍｇ、収率２工程８７％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 222
Production of 4- [4- (2-piperidine-1-ylacetyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile

(1) In a mixture of 1-piperazine-1-yl-2-piperidin-1-yletanone (132 mg) and chloroform (3 mL), o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (261.2 mg), 1-tert-butoxycarbonyl-4-cyanopiperidine-4-carboxylic acid (174.7 mg), and N, N-Diisopropylethylamine (0.162 mL) was added, stirred at room temperature for 20 hours, and tert-butyl 4-cyano-4- [4- (2-piperidin-1-ylacetyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-1. -A solution containing carboxylate was obtained.
(2) Trifluoroacetic acid in a solution containing tert-butyl 4-cyano-4- [4- (2-piperidine-1-ylacetyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate obtained in (1). (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dimethyl sulfoxide,^{solid-phase extracted with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (188 mg, Yield 2 steps 87%) was obtained as a pale yellow oil.
MS (ESI); m / z 348.3 [M + H] +

参考例２２３：
　対応する原料化合物を参考例２２２と同様にして処理して下記表３４に記載の化合物を得た。

Reference example 223:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 222 to obtain the compounds shown in Table 34 below.

参考例２２４
Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［メチル（ピペリジン－４－イルメチル）スルファモイル］ベンズアミドの製造

（１）４－［メチル－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］メチル］スルファモイル］安息香酸（１４０ ｍｇ）、２Ｍ ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（０．２５４ ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ ｍＬ）をクロロホルム（４ ｍＬ）に溶解し、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１６７．８ ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－［［［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］スルホニル－メチルアミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－［［［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］スルホニル－メチルアミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物にジクロロメタン（２ ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（６０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（１１４ ｍｇ、収率２工程９９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 224
Production of N, N-dimethyl-4- [methyl (piperidine-4-ylmethyl) sulfamoyl] benzamide

(1) 4- [Methyl-[[1-[(2-Methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] piperidine-4-yl] methyl] sulfamoyl] benzoic acid (140 mg), 2M dimethylamine tetrahydrofuran solution (0) .254 mL) and N, N-diisopropylethylamine (0.058 mL) were dissolved in chloroform (4 mL) and o- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N '-Tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (167.8 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer was filtered through Phase-separator®, the solvent was evaporated under reduced pressure, and tert-butyl 4-[[[4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] sulfonyl-methylamino] methyl] piperidine-1. -A crude product of carboxylate was obtained.
(2) Dichloromethane (2 mL) and the crude product of tert-butyl 4-[[[4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] sulfonyl-methylamino] methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in (1) Trifluoroacetic acid (2 mL) was added and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (60 cc, supported by methanol and eluted with 1 M ammonia methanol solution), and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The title compound (114 mg, yield 2 steps 99%) was obtained as a colorless oil.
MS (ESI); m / z 340.3 [M + H] +

参考例２２５：
　対応する原料化合物を参考例２２４と同様にして処理して下記表３５に記載の化合物を得た。

Reference example 225:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 224 to obtain the compounds shown in Table 35 below.

参考例２２６
４－［７－（４－シアノフェニル）スルホニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　７－（４－シアノフェニル）スルホニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシラート（１６６ ｍｇ）とトリエチルシラン（０．１３５ ｍＬ）をクロロホルム（２ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルスルホニル）ベンゾニトリル　２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。
（２）（１）で得られた４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イルスルホニル）ベンゾニトリル　２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の粗生成物とクロロホルム（４ ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６７ ｍＬ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－シアノピぺリジン－４－カルボン酸（１４０．２ｍｇ）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２０９．６ ｍｇ）を加え、室温で１９時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［７－（４－シアノフェニル）スルホニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートを含む溶液を得た。
（３）（２）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［７－（４－シアノフェニル）スルホニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートを含む溶液にトリエチルシラン（０．１６９ ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノール／ジメチルスルホキシドで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１４８ ｍｇ、収率３工程８２％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 226
Production of 4- [7- (4-Cyanophenyl) Sulfonyl-2,7-Diazaspiro [3.5] Nonane-2-carbonyl] Piperidine-4-Carbonitrile

(1) tert-Butyl 7- (4-cyanophenyl) sulfonyl-2,7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carboxylate (166 mg) and triethylsilane (0.135 mL) in chloroform (2 mL) ), Trifluoroacetic acid (2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure to give a crude product of 4- (2,7-diazaspiro [3.5] nonane-7-ylsulfonyl) benzonitrile 2,2,2-trifluoroacetate. ..
(2) Crude product of 4- (2,7-diazaspiro [3.5] nonane-7-ylsulfonyl) benzonitrile 2,2,2-trifluoroacetate obtained in (1) and chloroform (4) In a mixture of (mL), N, N-diisopropylethylamine (0.367 mL), 1-tert-butoxycarbonyl-4-cyanopiperidin-4-carboxylic acid (140.2 mg), and o- (7-azabenzo). Triazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) (209.6 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours, and tert-butyl 4-cyano- A solution containing 4- [7- (4-cyanophenyl) sulfonyl-2,7-diazaspiro [3.5] nonane-2-carbonyl] piperidin-1-carboxylate was obtained.
(3) The tert-butyl 4-cyano-4- [7- (4-cyanophenyl) sulfonyl-2,7-diazaspiro [3.5] nonan-2-carbonyl] piperidin-1- obtained in (2). Triethylsilane (0.169 mL) and trifluoroacetic acid (2 mL) were added to the solution containing carboxylate, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was subjected^{to solid-phase extraction with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol / dimethyl sulfoxide, eluted with 1 M ammonia methanol solution), the solvent was evaporated under reduced pressure, and the title compound (148 mg, yield 3 steps 82%) was distilled off. ) Was obtained as a white powder.
MS (ESI); m / z 428.3 [M + H] +

参考例２２７：
　対応する原料化合物を参考例２２６と同様にして処理して下記表３６に記載の化合物を得た。

Reference example 227:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 226 to obtain the compounds shown in Table 36 below.

参考例２２８
４－（４－ホルミルピペリジン－１－カルボニル）－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリルの製造

　４－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（３５２．６ ｍｇ）とジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合物に、デスマーチン試薬（７８０．６ ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液及び亜硫酸ナトリウムを加え、ｐＨ＞１２であることを確認後、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより、標題化合物（２３５．６ ｍｇ、６７％）を薄黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 228
Production of 4- (4-formylpiperidine-1-carbonyl) -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile

Dess-Martin reagent in a mixture of 4- [4- (hydroxymethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (352.6 mg) and dichloromethane (10 mL). (780.6 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The title compound ( 235.6 mg, 67%) was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI); m / z 341.2 [M + H] +

参考例２２９、２３０：
　対応する原料化合物を参考例２２８と同様にして処理して下記表３７に記載の化合物を得た。

Reference Examples 229, 230:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 228 to obtain the compounds shown in Table 37 below.

参考例２３１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－メトキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（４１９．６ ｍｇ）のクロロホルム（２ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５１９ ｍＬ）及びクロロぎ酸メチル（０．２３２ ｍＬ）を加え、室温で３０時間撹拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液及び水を加えて撹拌し、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を合わせてＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）に通し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～３５／６５）で精製することにより、標題化合物（４２７．６ ｍｇ、８６．３％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）；ｍ／ｚ　３３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 231
Production of tert-butyl 4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) -methoxycarbonylamino] piperidine-1-carboxylate

N, N-diisopropylethylamine (0.519 mL) in a solution of tert-butyl 4-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) amino] piperidine-1-carboxylate (419.6 mg) in chloroform (2 mL) And methyl chloroformate (0.232 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution and water were added to the reaction solution, the mixture was stirred, and the mixture was extracted with chloroform. The obtained organic layers were combined and passed through Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 80/20 to 35/65) to give the title compound (427.6 mg, 86.3%) as a colorless powder. ..
MS (APCI); m / z 330.8 [M + H] +

参考例２３２～２７３：
　対応する原料化合物を参考例２３１と同様にして処理して下記表３８に記載の化合物を得た。

Reference example 232-273:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 231 to obtain the compounds shown in Table 38 below.

参考例２７４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（２Ｓ）－２－モルホリン－４－イル－３－フェニルメトキシプロピル］ピペラジン－１－カルボキシラートの製造

　（２Ｒ）－１－モルホリン－４－イル－３－フェニルメトキシプロパン－２－オール（１．５０ ｇ）のジクロロメタン（２５ ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．４８ ｍＬ）を加え、－７８℃で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．７７ ｇ）を徐々に加え、－７８℃で１時間撹拌した。ｔ－ブチルピペラジン－１－カルボン酸（１．７８ ｇ）を加え、５分程－７８℃のまま撹拌した後、室温まで昇温し１９時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物（１．３７ ｇ、収率５４．７％）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 274
Production of tert-butyl 4-[(2S) -2-morpholin-4-yl-3-phenylmethoxypropyl] piperazine-1-carboxylate

N, N-diisopropylethylamine (2.48 mL) was added to a solution of (2R) -1-morpholine-4-yl-3-phenylmethoxypropan-2-ol (1.50 g) in dichloromethane (25 mL). It was cooled at −78 ° C. Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1.77 g) was gradually added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. After adding t-butylpiperazin-1-carboxylic acid (1.78 g) and stirring at −78 ° C. for about 5 minutes, the temperature was raised to room temperature and the mixture was stirred for 19 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 60/40 to 30/70) to give the title compound (1.37 g, (Yield 54.7%) was obtained as a pale yellow powder.
MS (ESI); m / z 420.4 [M + H] +

参考例２７５～２８５：
　対応する原料化合物を参考例２７４と同様にして処理して下記表３９に記載の化合物を得た。

Reference example 275-285:
The corresponding raw material compound was treated in the same manner as in Reference Example 274 to obtain the compounds shown in Table 39 below.

参考例２８６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（９２６ ｍｇ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７９１．６ ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．０５ ｍＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（７９１．６ ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．０５ ｍＬ）を追加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－４－［２－（４－メチルフェニル）スルホニルオキシエチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物を得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシ－４－［２－（４－メチルフェニル）スルホニルオキシエチル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物のアセトニトリル（９．２ ｍＬ）溶液にピペリジン（３．７３ ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５～９０／１０）で精製することにより、標題化合物（６１２ ｍｇ、収率２工程４９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）；ｍ／ｚ　３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 286
Production of tert-butyl 4-hydroxy-4- (2-piperidine-1-ylethyl) piperidine-1-carboxylate

(1) tert-Butyl 4-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) piperidine-1-carboxylate (926 mg) was dissolved in dichloromethane (10 mL), and p-toluenesulfonyl chloride (791.6 mg) and Triethylamine (1.05 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. p-Toluenesulfonyl chloride (791.6 mg) and triethylamine (1.05 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The mixture was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product of tert-butyl 4-hydroxy-4- [2- (4-methylphenyl) sulfonyloxyethyl] piperidine-1-carboxylate.
(2) Piperidine (3.73) in an acetonitrile (9.2 mL) solution of the crude product of tert-butyl 4-hydroxy-4- [2- (4-methylphenyl) sulfonyloxyethyl] piperidine-1-carboxylate. mL) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over sodium sulfate, the mixture was filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 95/5 to 90/10) to give the title compound (612 mg, yield 2 steps 49%) as a colorless oil. ..
MS (APCI); m / z 313.2 [M + H] +

参考例２８７、２８８：
　対応する原料化合物を参考例２８６と同様にして処理して下記表４０に記載の化合物を得た。

Reference example 287: 288:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 286 to obtain the compounds shown in Table 40 below.

参考例２８９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３００ ｍｇ）とアセトニトリル（７．０ ｍＬ）の混合物に、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１８０．４ ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２３５．０ ｍｇ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６２６ ｍＬ）を加え、９０℃で２４時間加熱撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１～９２／８）で精製することにより、標題化合物（２８７．８ ｍｇ、収率７３％）を淡褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 289
Production of tert-butyl 4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperazine-1-carboxylate

In a mixture of tert-butyl 4- (2-chloroethyl) piperazine-1-carboxylate (300 mg) and acetonitrile (7.0 mL), 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride (3.2.1) 180.4 mg), sodium iodide (235.0 mg), and N, N-diisopropylethylamine (0.626 mL) were added, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C. for 24 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 99/1 to 92/8) to give the title compound (287.8 mg, yield 73%) as a light brown powder. ..
MS (ESI); m / z 326.2 [M + H] +

参考例２９０～３０９：
　対応する原料化合物を参考例２８９と同様にして処理して下記表４１に記載の化合物を得た。

Reference example 290-309:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 289 to obtain the compounds shown in Table 41 below.

参考例３１０
ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［３－［［（４－シアノフェニル）スルホニル－メチルアミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［３－［［（４－シアノフェニル）スルホニルアミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（５８４ ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４８．８ ｍｇ）を加えて０℃で３０分撹拌した。ヨウ化メチル（０．１０１ ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～２０／８０）で精製することにより、標題化合物（３８３ ｍｇ、収率８７％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４６０．４［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋Reference example 310
Production of tert-butyl 4-cyano-4- [3-[[(4-cyanophenyl) sulfonyl-methylamino] methyl] pyrrolidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate

tert-Butyl 4-cyano-4- [3-[[(4-cyanophenyl) sulfonylamino] methyl] pyrrolidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (584 mg) in N, N-dimethylformamide (8) It was dissolved in mL), sodium hydride (48.8 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. Methyl iodide (0.101 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, the aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 70/30 to 20/80) to give the title compound (383 mg, yield 87%) as a white powder.
MS (ESI); m / z 460.4 [M + H-C4H8] +

参考例３１１～３１４：
　対応する原料化合物を参考例３１０と同様にして処理して下記表４２に記載の化合物を得た。

Reference Examples 311 to 314:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 310 to obtain the compounds shown in Table 42 below.

参考例３１５
ｔｅｒｔ－ブチル　２－［［１－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］アミノ］アセテートの製造

　４－［４－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１２５ ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ μＬ）及びブロモ酢酸ｔ－ブチル（５０ μＬ）を加え、室温で６７時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５０ μＬ）及びブロモ酢酸ｔ－ブチル（５０ μＬ）を追加し、室温で５時間撹拌後、２４時間静置した。反応混合物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製し粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ分取（溶媒：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセトニトリル＝６０／４０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物（１２．５ ｍｇ、収率７．９％）を橙色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 315
tert-Butyl 2-[[1- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl]-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] amino ] Manufacture of acetate

N, N- of 4- [4-[(6-methoxypyridin-3-yl) methylamino] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile (125 mg) N, N-diisopropylethylamine (150 μL) and t-butyl bromoacetate (50 μL) were added to a solution of dimethylformamide (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 67 hours. N, N-diisopropylethylamine (150 μL) and t-butyl bromoacetate (50 μL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours and allowed to stand for 24 hours. The reaction mixture was purified by NH silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate / methanol = 100/0 to 90/10) to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by reverse phase HPLC fractionation (solvent: 10 mM ammonium carbonate aqueous solution / acetonitrile = 60/40 to 30/70) to give the title compound (12.5 mg, yield 7.9%). ) Was obtained as an orange powder.
MS (ESI); m / z 563.4 [M + H] +

参考例３１６
３－［４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペラジン－１－イル］－２－モルホリン－４－イルプロパン酸の製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－エトキシ－２－モルホリン－４－イル－３－オキソプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラート（５９２ ｍｇ）、エタノール（５ ｍＬ）、及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．３９ ｍＬ）を加え、室温で７２時間撹拌した。１規定塩酸（２．４ ｍＬ）を加え、系中をｐＨ７とした。室温で１０分撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（６５３ ｍｇ、１１９％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 316
3- [4-[(2-Methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] piperazine-1-yl] -2-morpholine-4-ylpropanoic acid production tert-butyl 4- (3-ethoxy-2-morpholine) -4-yl-3-oxopropyl) piperazine-1-carboxylate (592 mg), ethanol (5 mL), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (2.39 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 72 hours. 1N Hydrochloric acid (2.4 mL) was added to adjust the pH of the system to 7. After stirring at room temperature for 10 minutes, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (653 mg, 119%) as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 344.2 [M + H] +

参考例３１７～３３０：
　対応する原料化合物を参考例３１６と同様にして処理して下記表４３に記載の化合物を得た。

Reference example 317-330:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 316 to obtain the compounds shown in Table 43 below.

参考例３３１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－ヒドロキシ－２－モルホリン－４－イルプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－エトキシ－２－モルホリン－４－イル－３－オキソプロピル）ピペラジン－１－カルボキシラート（７３３ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。リチウムアルミニウムヒドリド（７４．９ ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１５０ μＬ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１５０ μＬ）、及び水（４５０ μＬ）を順にゆっくりと加え、室温に昇温して４時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液と洗液を合わせて溶媒を減圧下留去し、標題化合物（６１３ ｍｇ、８８％）を薄黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 331
Production of tert-butyl 4- (3-hydroxy-2-morpholine-4-ylpropyl) piperazine-1-carboxylate

Dissolve tert-butyl 4- (3-ethoxy-2-morpholine-4-yl-3-oxopropyl) piperazine-1-carboxylate (733 mg) in tetrahydrofuran (10 mL) and cool to 0 ° C. in an ice bath. bottom. Lithium aluminum hydride (74.9 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., water (150 μL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (150 μL), and water (450 μL) were slowly added in that order, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and washed with tetrahydrofuran. The filtrate and washings were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (613 mg, 88%) as a pale yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 330.2 [M + H] +

参考例３３２、３３３：
　対応する原料化合物を参考例３３１と同様にして処理して下記表４４に記載の化合物を得た。

Reference example 332, 333:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 331 to obtain the compounds shown in Table 44 below.

参考例３３４
メチル　（２Ｒ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパノエートの製造

　メチル　（２Ｒ）－オキシラン－２－カルボキシラート（２．３０ ｇ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶解し、４，４－ジフルオロピペリジン塩酸塩（３．６９ ｇ）とトリエチルアミン（３．２ ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０～３０／７０）で精製することにより、標題化合物（４．８０５ｇ、９６％）を薄黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 334
Production of Methyl (2R) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -2-hydroxypropanoate

Methyl (2R) -oxylan-2-carboxylate (2.30 g) was dissolved in methanol (20 mL), and 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (3.69 g) and triethylamine (3.2 mL) were added. In addition, it was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 70/30 to 30/70) to give the title compound (4.805 g, 96). %) Was obtained as a pale yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 224.2 [M + H] +

参考例３３５～３３８：
　対応する原料化合物を参考例３３５と同様にして処理して下記表４５に記載の化合物を得た。

Reference example 335-338:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 335 to obtain the compounds shown in Table 45 below.

参考例３３９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－４－シアノピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２７５．０ ｍｇ）をクロロホルム（５ ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２５６．０ ｍｇ）とＮ－クロロこはく酸イミド（１３０．０ ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより、標題化合物（２２４．１ ｍｇ、８５％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３２９．１［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋Reference example 339
Production of tert-butyl 4- [4- (2-chloroethyl) piperazine-1-carbonyl] -4-cyanopiperidine-1-carboxylate

tert-Butyl 4-cyano-4- [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (275.0 mg) was dissolved in chloroform (5 mL) to make triphenylphosphine (5 mL). 256.0 mg) and N-chloroformate imide (130.0 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 95/5). The compound (224.1 mg, 85%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 329.1 [M + H-C4H8] +

参考例３４０：
　対応する原料化合物を参考例３３９と同様にして処理して下記表４６に記載の化合物を得た。

Reference example 340:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 339 to obtain the compounds shown in Table 46 below.

参考例３４１
エチル　４－シアノ－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキシラートの製造

　エチル　４－シアノ－１－［（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボキシラート（３０２．３ ｍｇ）をジクロロメタン（９ ｍＬ）に溶解し、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．１６４ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｐｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７２／２８～４８／５２）で精製することにより、標題化合物（１７４．６ ｍｇ、６０％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２９９．３　［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 341
Production of ethyl 4-cyano-1-[(4-fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carboxylate

Ethyl 4-cyano-1-[(4-hydroxyoxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carboxylate (302.3 mg) was dissolved in dichloromethane (9 mL) and (diethylamino) sulfatrifluoride (diethylamino) sulfatrifluoride ( 0.164 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The combined organic layers were washed with saturated brine, filtered through Phase-separator®, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 72 / 28-48). By purification with / 52), the title compound (174.6 mg, 60%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 299.3 [M + H] +

参考例３４２
Ｎ－（アゼチジン－３－イルメチル）－４－シアノ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２１１ ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ ｍＬ）をクロロホルム（５ ｍＬ）に溶解し、４－シアノベンゼンスルホニルクロリド（２５４．９ ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　３－［［（４－シアノフェニル）スルホニル－メチルアミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られたｔｅｒｔ－ブチル　３－［［（４－シアノフェニル）スルホニル－メチルアミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートの粗生成物にジクロロメタン（２ ｍＬ）、トリエチルシラン（０．３３７ ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（６０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２４３ ｍｇ、ＮＭＲ純度９２％、収率２工程８０％）を無色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 342
Production of N- (azetidine-3-ylmethyl) -4-cyano-N-methylbenzenesulfonamide

(1) tert-Butyl 3- (methylaminomethyl) azetidine-1-carboxylate (211 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.2 mL) are dissolved in chloroform (5 mL) to dissolve 4-cyanobenzene. Sulfonyl chloride (254.9 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer was filtered through Phase-separator®, the solvent was evaporated under reduced pressure, and tert-butyl 3-[[(4-cyanophenyl) sulfonyl-methylamino] methyl] azetidine-1-carboxylate was distilled off. Crude product was obtained.
(2) Dichloromethane (2 mL) and triethylsilane (2 mL) were added to the crude product of tert-butyl 3-[[(4-cyanophenyl) sulfonyl-methylamino] methyl] azetidine-1-carboxylate obtained in (1). 0.337 mL) and trifluoroacetic acid (3 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the residue was^{solid-phase extracted with pora pack TM} (60 cc, supported by methanol and eluted with 1 M ammonia methanol solution), and then the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (243 mg). , NMR purity 92%, yield 2 steps 80%) was obtained as a colorless powder.
MS (ESI); m / z 266.3 [M + H] +

参考例３４３
９－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル　４－Ｏ－（２－トリメチルシリルエチル）　１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４，９－ジカルボキシラートの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシラート（４００ ｍｇ）とテトラヒドロフラン（６ ｍＬ）の混合物を０℃に冷却した後、リチウムアルミニウムヒドリド（７３ ｍｇ）を加えた。同温下で１０分撹拌後、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水（７５ μＬ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（７５ μＬ）、及び水（１５０ μＬ）の順に加え、室温で１時間撹拌した。セライトろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液と洗液を合わせて溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシラートの粗生成物を得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシラートの粗生成物にクロロホルム（６ ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８５ ｍＬ）を加えて０℃に冷却した後、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（２－（トリメチルシリル）エチル）カーボネート（４２３．７ ｍｇ）を加えて０℃で１時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝９９／１～９０／１０）で精製することにより、標題化合物（２９２ ｍｇ、収率２工程４９％）を薄黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３４４．２［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋Reference example 343
Production of 9-O-tert-butyl 4-O- (2-trimethylsilylethyl) 1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-4,9-dicarboxylate

(1) A mixture of tert-butyl 5-oxo-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate (400 mg) and tetrahydrofuran (6 mL) was cooled to 0 ° C. and then lithium aluminum. Hydride (73 mg) was added. After stirring at the same temperature for 10 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Water (75 μL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (75 μL), and water (150 μL) were added to the reaction mixture in this order, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. It was filtered through Celite and washed with chloroform. The filtrate and washings were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product of tert-butyl 1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate.
(2) Chloroform (6 mL) and N, N-diisopropylethylamine (0.385 mL) were added to the crude product of tert-butyl 1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-carboxylate. After cooling to 0 ° C., 2,5-dioxopyrrolidine-1-yl (2- (trimethylsilyl) ethyl) carbonate (423.7 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layers are filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 99/1 to 90/10). , The title compound (292 mg, yield 2 steps 49%) was obtained as a pale yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 344.2 [M + H-C4H8] +

参考例３４４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［９－（４－シアノフェニル）スルホニル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

（１）２－トリメチルシリルエチル　９－（４－シアノフェニル）スルホニル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシラート（１８３ ｍｇ）をクロロホルム（２ ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）とトリエチルシラン（０．１２６ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去し、４－（１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルスルホニル）ベンゾニトリルの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られた４－（１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イルスルホニル）ベンゾニトリルの粗生成物に１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－シアノピペリジン－４－カルボン酸（１１０．２ ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２０４ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ ｍＬ）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１ＨＨ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロフォスファート（１６４．７ ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９３／７）で精製することにより、標題化合物（２１５ ｍｇ、ＮＭＲ純度８３％、収率２工程８１％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５０１．２［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋Reference example 344
Production of tert-butyl 4-cyano-4- [9- (4-cyanophenyl) sulfonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-4-carbonyl] piperidine-1-carboxylate

(1) 2-trimethylsilylethyl 9- (4-cyanophenyl) sulfonyl-1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-4-carboxylate (183 mg) was dissolved in chloroform (2 mL) to prepare a tri. Fluoroacetic acid (2 mL) and triethylsilane (0.126 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After solid-phase extraction with pora pack^TM (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), the solvent was distilled off under reduced pressure, and 4- (1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9. A crude product of -ylsulfonyl) benzonitrile was obtained.
(2) 1-tert-butoxycarbonyl-4-cyanopiperidine was added to the crude product of 4- (1,4,9-triazaspiro [5.5] undecane-9-ylsulfonyl) benzonitrile obtained in (1). -4-Carboxylic acid (110.2 mg), N, N-diisopropylethylamine (0.204 mL), N, N-dimethylformamide (4 mL), and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1HH- 1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphofate (164.7 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layers are filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 93/7). , The title compound (215 mg, NMR purity 83%, yield 2 steps 81%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 501.2 [M + H-C4H8] +

参考例３４５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－（５，５－ジメチル－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－［（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－メトキシカルボニルアミノ］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１９５．１ ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）の混合物に水素化ナトリウム（６０％）（２５．１ ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。ヨードメタン（３９．１ μＬ）を加え、更に室温で７．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（１６６．８ ｍｇ、９２％）を薄黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３３５．３［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋Reference example 345
Production of tert-butyl 4-cyano-4- [4- (5,5-dimethyl-2-oxo-1,3-oxazolidine-3-yl) piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate

tert-butyl 4-cyano-4- [4-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl) -methoxycarbonylamino] piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (195.1 mg), tetrahydrofuran (2) Sodium hydride (60%) (25.1 mg) was added to the mixture of mL) and N, N-dimethylformamide (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Iodomethane (39.1 μL) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 7.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (166.8 mg, 92%) as a pale yellow powder.
MS (ESI); m / z 335.3 [M + H-Boc] +

参考例３４６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

（１）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７５９．４ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）に懸濁させ、そこへカリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２０６．５ ｍｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。この懸濁液にｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミル－４－（トリフルオロメチル）ピぺリジン－１－カルボキシレート（１１５．０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ ｍＬ）溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７５／２５）で精製することにより、標題化合物（１０３．０ ｍｇ、９０％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２２４．０［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－エテニル－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０１．０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に溶解し、ボラン － テトラヒドロフラン コンプレックス（８．５％テトラヒドロフラン溶液、約０．９ｍｏｌ／ｍｏｌ／Ｌ）（０．５ ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。ボラン － テトラヒドロフラン コンプレックス（８．５％テトラヒドロフラン溶液、約０．９ｍｏｌ／ｍｏｌ／Ｌ）（１ ｍＬ）を追加し、室温で９時間撹拌し、その後更にボラン － テトラヒドロフラン コンプレックス（８．５％テトラヒドロフラン溶液、約０．９ｍｏｌ／ｍｏｌ／Ｌ）（２ ｍＬ）を追加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ ｍＬ）を滴下し、発泡が収まるまで撹拌した。反応混合物を室温まで昇温し、過酸化水素水（３０％）（５ ｍＬ）を滴下し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（４１．８ ｍｇ、３９％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２４２．０［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋Reference example 346
Production of tert-butyl 4- (2-hydroxyethyl) -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate

(1) Methyltriphenylphosphonium bromide (759.4 mg) was suspended in tetrahydrofuran (4 mL), potassium tert-butoxide (206.5 mg) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. A solution of tert-butyl 4-formyl-4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (115.0 mg) in tetrahydrofuran (1.5 mL) was added to this suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. bottom. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer is filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 90/10 to 75/25). The title compound (103.0 mg, 90%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 224.0 [M + H-C4H8] +
(2) Dissolve tert-butyl 4-ethenyl-4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate (101.0 mg) in tetrahydrofuran (3 mL) and borane-tetrahydrofuran complex (8.5% tetrahydrofuran solution). , Approximately 0.9 mol / mol / L) (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. Borane-tetrahydrofuran complex (8.5% tetrahydrofuran solution, about 0.9 mol / mol / L) (1 mL) was added, stirred at room temperature for 9 hours, and then further borane-tetrahydrofuran complex (8.5% tetrahydrofuran solution, Approximately 0.9 mol / mol / L) (2 mL) was added and stirred at room temperature for 15 hours. After cooling the reaction mixture to 0 ° C., a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred until foaming subsided. The reaction mixture was heated to room temperature, hydrogen peroxide solution (30%) (5 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. A saturated aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer is filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50). The title compound (41.8 mg, 39%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 242.0 [M + H-C4H8] +

参考例３４７
４－［アゼチジン－３－イルメチル（メチル）スルファモイル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの製造

（１）ｔｅｒｔ－ブチル　３－（メチルアミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１００．０ ｍｇ）をクロロホルム（３ ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ ｍＬ）及び４－クロロスルホニル安息香酸（１３２．２ ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、室温で２０分撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、４－［メチル－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アゼチジン－３－イル］メチル］スルファモイル］安息香酸の粗生成物を得た。
（２）（１）で得られた４－［メチル－［［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］アゼチジン－３－イル］メチル］スルファモイル］安息香酸の粗生成物をクロロホルム（４ ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミン（０．７５ ｍＬ）と１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロフォスファート（２８４．８ ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　３－［［［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］スルホニル－メチルアミノ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシラートの粗生成物を得た。Reference example 347
4- [Azetidine-3-ylmethyl (methyl) sulfamoyl] -N, N-Dimethylbenzamide production

(1) tert-Butyl 3- (methylaminomethyl) azetidine-1-carboxylate (100.0 mg) was dissolved in chloroform (3 mL), and N, N-diisopropylethylamine (0.216 mL) and 4- Chlorosulfonylbenzoic acid (132.2 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methanol was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, the solvent was evaporated under reduced pressure, and 4- [methyl-[[1-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] azetidine-3-] was added. A crude product of yl] methyl] sulfamoyl] benzoic acid was obtained.
(2) The crude product of 4- [methyl-[[1-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] azetidine-3-yl] methyl] sulfamoyl] obtained in (1) is used. Dissolved in chloroform (4 mL), dimethylamine (0.75 mL) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexagon Fluorophosphort (284.8 mg) was added and stirred at room temperature for 4 hours. A 10% aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer was filtered through Phase-separator®, the solvent was evaporated under reduced pressure, and tert-butyl 3-[[[4- (dimethylcarbamoyl) phenyl] sulfonyl-methylamino] methyl] azetidine-1 was used. -A crude product of carboxylate was obtained.

参考例３４８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－［［メチル－［メチル（ピリジン－２－イル）スルファモイル］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－シアノ－４－［４－［［メチル（メチルスルファモイル）アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１００．０ ｍｇ）を１，４－ジオキサン（３ ｍＬ）に溶解し、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２０．０ ｍｇ）、リン酸三カリウム（９２．８ ｍｇ）、２‐ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルホスフィノ‐３，４，５，６‐テトラメチル‐２’，４’，６’‐トリイソプロピル（２１．０ ｍｇ）、及び２－ブロモピリジンを加え、１００℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、水層をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０～０／１００）で精製することにより、標題化合物（４１．５ ｍｇ、３６％）を褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 348
Production of tert-butyl 4-cyano-4- [4-[[methyl- [methyl (pyridin-2-yl) sulfamoyl] amino] methyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate

tert-Butyl 4-cyano-4- [4-[[methyl (methylsulfamoyl) amino] methyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-1-carboxylate (100.0 mg) was added to 1,4-dioxane (100.0 mg). Dissolved in 3 mL), bis (dibenzilidenacetone) palladium (0) (20.0 mg), tripotassium phosphate (92.8 mg), 2-di-tert-butylphosphino-3,4,5 , 6-Tetramethyl-2', 4', 6'-triisopropyl (21.0 mg), and 2-bromopyridine were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 23 hours. After allowing the reaction mixture to cool to room temperature, water was added, and the aqueous layer was extracted 3 times with chloroform. The combined organic layer is filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 50/50 to 0/100). The title compound (41.5 mg, 36%) was obtained as a brown powder.
MS (ESI); m / z 535.5 [M + H] +

参考例３４９：
　対応する原料化合物を参考例３４８と同様にして処理して下記表４７に記載の化合物を得た。

Reference example 349:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 348 to obtain the compounds shown in Table 47 below.

参考例３５０
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－メトキシ－３－（オキサン－４－イル）－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

（１）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．２３ ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下－７８℃で１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（１８．９ ｍＬ）を滴下した。－７８℃で１５分撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－２－フェニルメトキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８．３７ ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解し、滴下しながら加えた。さらに２０分撹拌した後、４－ホルミルテトヒドロピラン（３．１６ ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解し、滴下しながら加え、－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二回抽出した。合わせた有機層を水で二回及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－ヒドロキシ－１－（オキサン－４－イル）－３－オキソ－３－フェニルメトキシプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（１１．３３ ｇ）を黄色粘体として得た。
（２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－ヒドロキシ－１－（オキサン－４－イル）－３－オキソ－３－フェニルメトキシプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（５．０ ｇ）をジクロロメタン（１５０ ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（０．３７ ｇ）とトリエチルアミン（３．１１ ｍＬ）を加えた。反応系を０℃に冷却し、メシルクロリド（１．１２ ｍＬ）を滴下し、０℃で６時間撹拌した。反応混合物を１０％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過し、溶媒を減圧下留去した。ヘキサンを加えて析出した粉末をろ取することにより、ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－メチルスルホニルオキシ－１－（オキサン－４－イル）－３－オキソ－３－フェニルメトキシプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（５．６９ ｇ）を無色粉末として得た。
（３）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－メチルスルホニルオキシ－１－（オキサン－４－イル）－３－オキソ－３－フェニルメトキシプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（５．６７ ｇ）及び１，８－ジアザビシクロ［５，４，０]－７－ウンデセンの水酸化カリウム溶液（３．３ ｍＬ）をトルエン（１００ ｍＬ）に溶解し、８０℃で１６時間撹拌した。反応系を放冷し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を１０％塩酸水溶液、水、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液をシリカゲルショートカラムに通し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下留去し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－（オキサン－４－イル）－３－オキソ－３－フェニルメトキシプロプ－１－エン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの粗生成物（４．７４ ｇ）を黄色粘体として得た。
（４）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［１－（オキサン－４－イル）－３－オキソ－３－フェニルメトキシプロプ－１－エン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．４３ ｇ）をエタノール（１００ ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（含水）（１０％ ｗｔ）（０．４ ｇ）を加えた。反応系を水素置換（１気圧）し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去することにより、２－［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］－３－（オキサン－４－イル）プロパン酸の粗生成物（１．７５ ｇ）を無色粉末として得た。
（５）２－［１－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニル］ピペリジン－４－イル］－３－（オキサン－４－イル）プロパン酸（３００ ｍｇ）をメタノール（１．１７ ｍＬ）及びトルエン（１．１７ ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２Ｍジエチルエーテル溶液（０．４８ ｍＬ）を加え、２０時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５５／４５）で精製することにより、標題化合物（３３３．９ ｍｇ、収率５工程９７％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２５６．３［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋Reference example 350
Production of tert-butyl 4- [1-methoxy-3- (oxane-4-yl) -1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carboxylate

(1) A 1.6 M n-butyllithium hexane solution (18.9 mL) was added dropwise to a solution of N, N-diisopropylethylamine (4.23 mL) in tetrahydrofuran (100 mL) at −78 ° C. under an argon atmosphere. After stirring at −78 ° C. for 15 minutes, tert-butyl 4- (2-oxo-2-phenylmethoxyethyl) piperidine-1-carboxylate (8.37 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) and added dropwise. Added while. After stirring for another 20 minutes, 4-formyltetohydropyran (3.16 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), added dropwise, and stirred at −78 ° C. for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layers were washed twice with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and tert-butyl 4- [1-hydroxy-1- (oxan-4-yl)). A crude product (11.33 g) of -3-oxo-3-phenylmethoxypropane-2-yl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a yellow viscous body.
(2) tert-Butyl 4- [1-hydroxy-1- (oxan-4-yl) -3-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl] piperidine-1-carboxylate (5.0 g) It was dissolved in dichloromethane (150 mL) and N, N-dimethyl-4-aminopyridine (0.37 g) and triethylamine (3.11 mL) were added. The reaction system was cooled to 0 ° C., mesyl lolide (1.12 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was washed with 10% aqueous hydrochloric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The organic layer was filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure. By adding hexane and collecting the precipitated powder, tert-butyl 4- [1-methylsulfonyloxy-1- (oxane-4-yl) -3-oxo-3-phenylmethoxypropane-2-yl] A crude product of piperidine-1-carboxylate (5.69 g) was obtained as a colorless powder.
(3) tert-Butyl 4- [1-methylsulfonyloxy-1- (oxan-4-yl) -3-oxo-3-phenylmethoxypropane-2-yl] piperidine-1-carboxylate (5.67 g) ) And 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene in potassium hydroxide (3.3 mL) were dissolved in toluene (100 mL) and stirred at 80 ° C. for 16 hours. The reaction system was allowed to cool and water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layers were washed with 10% aqueous hydrochloric acid solution, water, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The obtained solution was passed through a silica gel short column, washed with ethyl acetate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and tert-butyl 4- [1- (oxane-4-yl) -3-oxo-3-phenylmethoxypropp. A crude product (4.74 g) of -1-en-2-yl] piperidine-1-carboxylate was obtained as a yellow viscous body.
(4) tert-Butyl 4- [1- (oxane-4-yl) -3-oxo-3-phenylmethoxyprop-1-en-2-yl] piperidine-1-carboxylate (2.43 g) It was dissolved in ethanol (100 mL) and palladium / carbon (hydrated) (10% wt) (0.4 g) was added. The reaction system was hydrogen-substituted (1 atm) and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was filtered through Celite and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 2- [1-[(2-methylpropan-2-yl) oxycarbonyl] piperidine-4-yl] -3- (oxane-4-yl). Il) A crude product of propanoic acid (1.75 g) was obtained as a colorless powder.
(5) 2- [1-[(2-Methylpropane-2-yl) oxycarbonyl] piperidin-4-yl] -3- (oxane-4-yl) propanoic acid (300 mg) was added to methanol (1.17). It was dissolved in a solution of (mL) and toluene (1.17 mL), a 2M diethyl ether solution (0.48 mL) of (trimethylsilyl) diazomethane was added at room temperature, and the mixture was stirred for 20 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 75/25 to 55/45) to give the title compound (333.9 mg,). Yield 5 steps 97%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 256.3 [M + H-Boc] +

参考例３５１
ベンジル　４－［（２Ｒ）－１－アセトアミド－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの製造

（１）ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－アジド－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（７７．８ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ ｍＬ）と水（０．１８ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、トリフェニルホスフィン（７０ ｍｇ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液をメタノールに希釈し、ｐｏｒａ　ｐａｋ^ＴＭ（２０ｃｃ、メタノールで担持、１Ｍ アンモニアメタノール溶液で溶出）で固相抽出した後、溶媒を減圧下留去することにより、ベンジル　４－［（２Ｒ）－１－アミノ－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの粗生成物を得た。
（２）（１）で得られたベンジル　４－［（２Ｒ）－１－アミノ－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの粗生成物をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ ｍＬ）及びアセチルクロリド（０．０１４ ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸カリウム水溶液とクロロホルムを加え撹拌し、有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物（３８．６ ｍｇ、収率２工程４８％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 351
Preparation of benzyl 4-[(2R) -1-acetamido-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate

(1) benzyl 4-[(2S) -1-azido-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (77.8 mg) in tetrahydrofuran (1 mL) and water (0). It was dissolved in a mixed solvent of .18 mL), triphenylphosphine (70 mg) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours. The reaction solution was diluted with^{methanol, solid-phase extracted with pora pack TM} (20 cc, supported by methanol, eluted with 1 M ammonia methanol solution), and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain benzyl 4-[(2R)-. A crude product of 1-amino-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate was obtained.
(2) Dichloromethane (2 mL) was prepared as a crude product of benzyl 4-[(2R) -1-amino-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate obtained in (1). ), N, N-diisopropylethylamine (0.083 mL) and acetyl chloride (0.014 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous potassium carbonate solution and chloroform were added and stirred, the organic layer was filtered through Phase-separator®, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10) to obtain the title compound (38.6 mg, yield 2 steps 48%) as a colorless viscous body. rice field.
MS (ESI); m / z 405.3 [M + H] +

参考例３５２：
　対応する原料化合物を参考例３５１と同様にして処理して下記表４８に記載の化合物を得た。

Reference example 352:
The corresponding raw material compounds were treated in the same manner as in Reference Example 351 to obtain the compounds shown in Table 48 below.

参考例３５３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－エトキシ－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５８５３ ｇ）をジクロロメタン（２８ ｍＬ）に溶解し、過塩素酸リチウム（５９５．１ ｍｇ）及びモルフォリン（０．７３ ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下室温で１７時間攪拌した。１，２－ジクロロエタン（２８ ｍＬ）を追加し、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより、標題化合物（１．３８３ ｇ、６７％）を黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 353
Production of tert-butyl 4- (1-ethoxy-3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl) piperidine-1-carboxylate

tert-Butyl 4- (3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl) piperidine-1-carboxylate (1.5853 g) was dissolved in dichloromethane (28 mL) and lithium perchlorate (595 mL) was dissolved. .1 mg) and morpholine (0.73 mL) were added, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere at room temperature for 17 hours. 1,2-Dichloroethane (28 mL) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 8 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give the title compound (1.383 g, 67%). Obtained as a yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 371.3 [M + H] +

参考例３５４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－エトキシ－３－オキソプロプ－１－エン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［３－（ジメチルアミノ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．０１８ ｇ）をアセトニトリル（２２ ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．５７４ ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（７７４．４ ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌し、その後１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（２．０２１ ｇ）を加え、更に室温で３時間撹拌した。不溶物をろ取し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～８０／２０）で精製することにより、標題化合物（１．５８５ ｇ、９１％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２２８．１［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋Reference example 354
Production of tert-butyl 4- (3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl) piperidine-1-carboxylate

tert-Butyl 4- [3- (dimethylamino) -1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carboxylate (2.018 g) was dissolved in acetonitrile (22 mL) and iodomethane (22 mL) was dissolved. 0.574 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. Sodium hydrogen carbonate (774.4 mg) was added, stirred at room temperature for 1 hour, then 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (2.021 g) was added, and further at room temperature for 3 hours. Stirred. The insoluble material was collected by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 100/0 to 80/20) to give the title compound (1.585 g, 91%) as a colorless viscous substance.
MS (ESI); m / z 228.1 [M + H-C4H8] +

参考例３５５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［３－（ジメチルアミノ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．０ ｇ）をテトラヒドロフラン（５５ ｍＬ）に溶解し、反応系を窒素置換し、－７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（約２６％テトラヒドロフラン溶液、約１．３ｍｏｌ／Ｌ）（１１ ｍＬ）を滴下し、－７８℃で３０分間撹拌した。その後、エッシェンモーザー塩（３．０６８ ｇ）を加え、室温まで昇温し、２．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、撹拌した後、Ｐｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）で分離し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９５／５）で精製することにより、標題化合物（２．０２０ ｇ、５６％）を薄黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 355
Production of tert-butyl 4- [3- (dimethylamino) -1-ethoxy-1-oxopropane-2-yl] piperidine-1-carboxylate

tert-Butyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate (3.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (55 mL), the reaction system was nitrogen substituted and cooled to −78 ° C. Lithium bis (trimethylsilyl) amide (about 26% tetrahydrofuran solution, about 1.3 mol / L) (11 mL) was added dropwise and stirred at −78 ° C. for 30 minutes. Then, Eschenmoser's salt (3.068 g) was added, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for 2.5 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred, separated by Phase-separator (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 95/5) to give the title compound (2.020 g, 56%) as a pale yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 329.3 [M + H] +

参考例３５６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．１２ ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５５ ｍＬ）に溶解し、ブレデリック試薬（７．１２ ｍＬ）を加え、８０℃で２３時間撹拌した。ブレデリック試薬（７ ｍＬ）を追加し、１００℃に昇温し、更に２４時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え共沸によりＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９０／１０）で精製することにより、標題化合物（４．１３７ ｇ、４８％）を薄黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　２４４．１［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋Reference example 356
Production of tert-butyl 4- (1-ethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl) piperidine-1-carboxylate

Dissolve tert-butyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) piperidine-1-carboxylate (3.12 g) in N, N-dimethylformamide (55 mL) and add Brederic reagent (7.12 mL). In addition, the mixture was stirred at 80 ° C. for 23 hours. Brederic reagent (7 mL) was added, the temperature was raised to 100 ° C., and the mixture was further stirred for 24 hours. Toluene was added to the reaction mixture, N, N-dimethylformamide was distilled off by azeotrope, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 90/10). The title compound (4.137 g, 48%) was obtained as a pale yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 244.1 [M + H-C4H8] +

参考例３５７
ベンジル　４－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－メチル－１－モルホリン－４－イルブタン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの製造

　ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（２０５．０ ｍｇ）を脱水テトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却した。３Ｍ メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（０．７ ｍＬ）を滴下し、室温で４．５時間撹拌した。再度０℃に冷却し、３Ｍ メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（０．２ ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（１２８．４ ｍｇ、６５％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 357
Preparation of benzyl 4-[(2S) -3-hydroxy-3-methyl-1-morpholin-4-ylbutane-2-yl] piperazine-1-carboxylate

Benzyl 4-[(2S) -1-methoxy-3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (205.0 mg) dissolved in dehydrated tetrahydrofuran (3 mL). Then, it was cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. A diethyl ether solution (0.7 mL) of 3M methylmagnesium bromide was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. again, a diethyl ether solution (0.2 mL) of 3M methylmagnesium bromide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 75/25 to 50/50) to give the title compound (128.4 mg, 65%) as a colorless viscous substance.
MS (ESI); m / z 392.4 [M + H] +

参考例３５８
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチル－（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラートの製造

　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（５－フルオロピリミジン－２－イル）メチルアミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（９０．０ ｍｇ）をアセトニトリル（１．５ ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（０．０５４ ｍＬ）を加え、８０℃で８．５時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（０．０５４ ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ ｍＬ）を追加し、更に８０℃で８．５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０～７５／２５）で精製することにより、標題化合物（９１．３ ｍｇ、８０％）を薄黄色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 358
Production of tert-butyl 4-[(5-fluoropyrimidine-2-yl) methyl- (2,2,2-trifluoroethyl) amino] piperidine-1-carboxylate

tert-Butyl 4-[(5-fluoropyrimidin-2-yl) methylamino] piperidine-1-carboxylate (90.0 mg) was dissolved in acetonitrile (1.5 mL) and N, N-diisopropylethylamine ( 0.15 mL) and 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonic acid (0.054 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8.5 hours. Trifluoromethanesulfonic acid 2,2,2-trifluoroethyl (0.054 mL) and N, N-diisopropylethylamine (0.15 mL) were added, and the mixture was further stirred at 80 ° C. for 8.5 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 90/10 to 75/25) to give the title compound (91.3 mg, 80%) as a pale yellow viscous body.
MS (ESI); m / z 393.4 [M + H] +

参考例３５９
ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－アジド－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの製造

　ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（３００．０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（０．１４８ ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（０．２１３ ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。その後５０℃に昇温し、２１時間撹拌した。反応混合物に１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（０．２ ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（０．１ ｍＬ）を追加し、６５℃で２８時間撹拌した。更にジフェニルリン酸アジド（０．１ ｍＬ）を加え、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸カリウム水溶液及びクロロホルム加え撹拌した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０～５０／５０）で精製することにより、標題化合物（７７．８ ｍｇ， ２４％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 359
Preparation of benzyl 4-[(2S) -1-azido-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate

Benzyl 4-[(2S) -1-hydroxy-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (300.0 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL) and 1,8 -Diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (0.148 mL) and diphenylphosphoryl azide (0.213 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, the temperature was raised to 50 ° C., and the mixture was stirred for 21 hours. 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (0.2 mL) and diphenylphosphoryl azide (0.1 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 28 hours. Further, diphenylphosphoryl azide (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 16 hours. The solvent of the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, saturated aqueous potassium carbonate solution and chloroform were added, and the mixture was stirred. The organic layer is filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: hexane / ethyl acetate = 80/20 to 50/50). The title compound (77.8 mg, 24%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 389.3 [M + H] +

参考例３６０
ベンジル　４－［（２Ｒ）－１－シアノ－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラートの製造

　ベンジル　４－［（２Ｓ）－１－クロロ－３－モルホリン－４－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシラート（１１８．０ ｍｇ）をアセトニトリル（１．２ ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（約１ｍｏｌ／ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）（１ ｍＬ）及びトリメチルシリルシアニド（０．１２５ ｍＬ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ－ｓｅｐａｒａｔｏｒ（登録商標）でろ過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０～９２／８）で精製することにより、標題化合物（１０６．３ｍｇ、９２％）を無色粘体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ　３７３．３　［Ｍ＋Ｈ］＋Reference example 360
Production of benzyl 4-[(2R) -1-cyano-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate

Benzyl 4-[(2S) -1-chloro-3-morpholine-4-ylpropan-2-yl] piperazine-1-carboxylate (118.0 mg) was dissolved in acetonitrile (1.2 mL) and tetra. Butylammonium fluoride (about 1 mol / mol / L tetrahydrofuran solution) (1 mL) and trimethylsilyl cyanide (0.125 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 17 hours. A saturated aqueous potassium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer is filtered through Phase-separator®, the solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (solvent: chloroform / methanol = 100/0 to 92/8). The compound (106.3 mg, 92%) was obtained as a colorless viscous body.
MS (ESI); m / z 373.3 [M + H] +

　本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。The pharmacological activity of the compound of the present invention was confirmed by the following test.

試験例１　ヒトヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト活性の評価試験
（１）ヒトヒスタミンＨ_３受容体発現ベクターの構築
　ヒトヒスタミンＨ_３受容体遺伝子（GenBank登録番号：NM_007232.1）を、発現ベクターpcDNA3.1(+)（登録商標）に導入した。
（２）ヒトヒスタミンＨ_３受容体安定発現細胞の構築
　ヒトヒスタミンＨ_３受容体発現ベクターを、CHO-K1細胞（ATCC番号：CCL-61）に導入した。導入には、遺伝子導入試薬Lipofectoamine（登録商標）2000試薬を用いて、添付説明書に準じて行った。10%ウシ胎児血清、1%ペニシリンストレプトマイシン、1.0 mg/mL Geneticin（登録商標）を含むDulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM）を用い、37℃、5% CO₂にて8週間細胞を培養し、薬剤耐性クローンを取得した。
（３）384-wellプレートを用いたcAMP産生量測定
　上記（２）で得られた細胞を、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリンストレプトマイシン、0.5 mg/mL Geneticin（登録商標）、及び4 mM L-Glutamine (Thermo Fisher Scientific)を含むDMEM(Thermo Fisher Scientific、型番31053-028)に懸濁し、500細胞/ウェルとなるようにBioCoat（登録商標） Collagen I 384-well White Plate (Corning, 型番356665)に分注し、37℃、5% CO₂にて一晩培養した。培地をアッセイバッファー（ハンクスバランス塩溶液、20 mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES、Sigma-Aldrich）、1 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX、Sigma-Aldrich)、pH 7.4)に置き換えた後、ジメチルスルホキシド（DMSO, 関東化学）に溶解後、アッセイバッファーで希釈した被験化合物（最終濃度3.1 pM～0.1 μM、評価濃度は化合物ごとに適した濃度を選択、公比2、16濃度）もしくはヒスタミン（Sigma-Aldrich、型番H7125、最終濃度3.1 pM～0.1 μM、公比2、16濃度）を添加した。さらに最終濃度1.5μMフォルスコリン（Sigma-Aldrich）を添加し、30分間室温で静置した。その後、反応液を除去し、0.2％ Triton X-100（Thermo Fisher Scientific）含有リン酸緩衝生理食塩水（PBS）溶液を用いて細胞を溶解した。細胞溶解液中のcAMP量の測定は、LANCE（登録商標）Ultra cAMP Kit（PerkinElmer）を用い、実施した。すなわち、Eu-cAMP tracer溶液及びULight（登録商標）-anti-cAMP溶液を添加し、約1時間室温で静置した。EnVision（登録商標）（PerkinElmer）を用いて、665nmおよび620nmの二波長の蛍光強度を測定し、その蛍光強度比から検量線法を用いて溶液中のcAMP濃度を算出した。アゴニスト活性は、Sigmoid-Emaxモデル非線形回帰法により効力（EC₅₀ （nM））を算出した。
（４）96-wellプレートを用いたcAMP産生量測定
　上記（２）で得られた細胞を、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリンストレプトマイシン、及び1.0 mg/mL Geneticin（登録商標）を含むDMEM(Sigma-Aldrich、型番D6429)に懸濁し、1000 細胞/ウェルとなるようにBioCoat（登録商標） Collagen I 96-well White Plate (Corning、型番356699)に分注し、37℃、5% CO₂にて一晩培養した。培地をアッセイバッファー（ハンクスバランス塩溶液、20 mM 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES、Thermo Fisher Scientific）、1 mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX、Sigma-Aldrich)、pH 7.4)に置き換えた後、ジメチルスルホキシド（DMSO, 関東化学）に溶解後、アッセイバッファーで希釈した被験化合物（最終濃度1 pM～10 μM、評価濃度は化合物ごとに適した濃度を選択、公比10、6濃度）もしくはヒスタミン（Sigma-Aldrich、型番H7125、最終濃度10 pM～10 μM、公比10、7濃度）を添加した。さらに最終濃度5 μMフォルスコリン（Sigma-Aldrich）を添加し、30分間室温で静置した。その後、反応液を除去し、0.2％ Triton X-100（Sigma-Aldrich）含有リン酸緩衝生理食塩水（PBS）溶液を用いて細胞を溶解した。細胞溶解液中のcAMP量の測定は、LANCE（登録商標）Ultra cAMP Kit（PerkinElmer）を用い、実施した。すなわち、Eu-cAMP tracer溶液及びULight（登録商標）-anti-cAMP溶液を添加し、約1時間室温で静置した。EnVision（登録商標）（PerkinElmer）を用いて、665nmおよび615nmの二波長の蛍光強度を測定し、その蛍光強度比から検量線法を用いて溶液中のcAMP濃度を算出した。アゴニスト活性は、Sigmoid-Emaxモデル非線形回帰法により効力（EC₅₀ （nM））を算出した。Test Example 1 Evaluation Test of human histamine H₃ receptor agonist activity (1) human histamine H₃ receptor expression vector construct human histamine H₃ receptor gene (GenBank Accession No.: NM_007232.1) the expression vector pcDNA3.1 Introduced in (+) (registered trademark).
(2) Construction human histamine H₃ receptor expression vectors for human histamine H₃ receptor stably expressing cell, CHO-K1 cells (ATCC No.: CCL-61) was introduced into. The introduction was carried out using the gene transfer reagent Lipofectoamine (registered trademark) 2000 reagent according to the attached instructions. Drug-resistant cells were cultured in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) containing 10% fetal bovine serum, 1% penicillin streptomycin, and 1.0 mg / mL Geneticin®_{at 37 ° C for 8 weeks at 5% CO 2.} Obtained a clone.
(3) Measurement of cAMP production using a 384-well plate The cells obtained in (2) above were used in 10% fetal bovine serum, 1% penicillin streptomycin, 0.5 mg / mL Geneticin®, and 4 mM L. -BioCoat® Collagen I 384-well White Plate (Corning, model number 356665) suspended in DMEM (Thermo Fisher Scientific, model number 31053-028) containing Glutamine (Thermo Fisher Scientific) to give 500 cells / well. And cultured overnight at 37 ° C. and 5% CO_2. Assay buffer (Hanks balance salt solution, 20 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid (HEPES, Sigma-Aldrich), 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX, Sigma-) Aldrich), pH 7.4), dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Kanto Kagaku), and diluted with assay buffer (final concentration 3.1 pM to 0.1 μM, evaluation concentration selected suitable concentration for each compound , Common ratio 2,16 concentration) or histamine (Sigma-Aldrich, model number H7125, final concentration 3.1 pM to 0.1 μM, common ratio 2,16 concentration) was added. Further, a final concentration of 1.5 μM forskolin (Sigma-Aldrich) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The reaction was then removed and cells were lysed with a 0.2% Triton X-100 (Thermo Fisher Scientific) -containing phosphate buffered saline (PBS) solution. The amount of cAMP in the cytolytic solution was measured using the LANCE (registered trademark) Ultra cAMP Kit (PerkinElmer). That is, Eu-cAMP tracer solution and ULight (registered trademark) -anti-cAMP solution were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for about 1 hour. Using EnVision® (PerkinElmer), the fluorescence intensities of two wavelengths of 665 nm and 620 nm were measured, and the cAMP concentration in the solution was calculated from the fluorescence intensity ratio using the calibration curve method._{Agonist activity was calculated for efficacy (EC 50} (nM)) by the Sigmoid-Emax model nonlinear regression method.
(4) Measurement of cAMP production using a 96-well plate DMEM (registered trademark) containing 10% fetal bovine serum, 1% penicillin streptomycin, and 1.0 mg / mL Geneticin (registered trademark) was obtained from the cells obtained in (2) above. Suspended in Sigma-Aldrich, model number D6429) and dispensed into BioCoat® Collagen I 96-well White Plate (Corning, model number 356699) to 1000 cells / well to 37 ° C, 5% CO₂ . Was cultured overnight. The medium was assay buffer (Hanks balance salt solution, 20 mM 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid (HEPES, Thermo Fisher Scientific), 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX, Sigma-). Aldrich), pH 7.4), dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Kanto Kagaku), and diluted with assay buffer (final concentration 1 pM to 10 μM, evaluation concentration selected suitable concentration for each compound , Common ratio 10 and 6 concentrations) or histamine (Sigma-Aldrich, model number H7125, final concentration 10 pM to 10 μM, common ratio 10 and 7 concentrations) was added. Further, a final concentration of 5 μM forskolin (Sigma-Aldrich) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The reaction was then removed and cells were lysed with a 0.2% Triton X-100 (Sigma-Aldrich) -containing phosphate buffered saline (PBS) solution. The amount of cAMP in the cytolytic solution was measured using the LANCE (registered trademark) Ultra cAMP Kit (PerkinElmer). That is, Eu-cAMP tracer solution and ULight (registered trademark) -anti-cAMP solution were added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for about 1 hour. Using EnVision® (PerkinElmer), the fluorescence intensities of two wavelengths of 665 nm and 615 nm were measured, and the cAMP concentration in the solution was calculated from the fluorescence intensity ratio using the calibration curve method._{Agonist activity was calculated for efficacy (EC 50} (nM)) by the Sigmoid-Emax model nonlinear regression method.

　本発明の実施例化合物のヒトヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト活性を表４９に示す。The human histamine H₃ receptor agonist activity of example compounds of the present invention shown in Table 49.

　上記試験の結果、本実施例化合物は、ヒトＨ_３受容体アゴニスト活性を有することが明らかとなった。Results of the test, the example compounds was found to have a human H₃ receptor agonist activity.

試験例２　雄性ラット交尾行動試験における実施例化合物の評価
　9週齢以上の雄性Wistar-Imamichiラット（動物繁殖研究所)と発情前期状態にある9週齢以上の雌性Wistar-Imamichiラット(動物繁殖研究所)を暗室で観察ケージ(450×400×320 mm，ZKG-TMT17, 寺内科学器械株式会社)に床網（KG-BED17, 寺内科学器械株式会社）を敷いた上で同居させ、同居後約1時間の交尾行動をビデオ（HC-VX985M, Panasonic）のナイトモード（赤外線ライト）にて撮影し、BDディスクに記録した。実験後に記録した画像を解析した。雄性ラット（9-22週齢）は週１回の間隔で繰り返し交尾試験を実施した。交尾試験6回目の初回射精潜時（初回挿入から初回射精までの時間）をPre値として、Pre値が均等になるように雄性ラットを群わけした。7回目以降の試験時には被験化合物を5 mL/kgの容量で試験開始1時間前に経口投与した。なお、被験化合物はメチルセルロース(信越化学工業)0.5%水溶液に溶解した。下表の投与用量はフリー体相当量で記載した。
　被験化合物投与群(7～10例)における個体ごとの交尾試験6回目（Pre）と7回目以降の化合物評価時（Post）の初回射精潜時の比（Post/Pre ratio）の幾何平均値を算出した。Test Example 2 Evaluation of Example Compounds in Male Rat Mating Behavior Test Male Wistar-Imamichi rats 9 weeks or older (Animal Reproductive Research Institute) and female Wistar-Imamichi rats 9 weeks or older in preestrus state (Animal Reproductive Studies) (Place) in a dark room, lay a floor net (KG-BED17, Terauchi Scientific Instruments Co., Ltd.) on a cage (450 x 400 x 320 mm, ZKG-TMT17, Terauchi Scientific Instruments Co., Ltd.) and let them live together. The one-hour mating behavior was filmed in video (HC-VX985M, Panasonic) night mode (infrared light) and recorded on a BD disc. The images recorded after the experiment were analyzed. Male rats (9-22 weeks old) underwent repeated mating studies at weekly intervals. Male rats were grouped so that the Pre values were even, with the first ejaculation latency of the 6th mating test (the time from the first insertion to the first ejaculation) as the Pre value. In the 7th and subsequent tests, the test compound was orally administered in a volume of 5 mL /kg 1 hour before the start of the test. The test compound was dissolved in a 0.5% aqueous solution of methyl cellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). The doses in the table below are listed as free equivalents.
Geometric mean value of the first ejaculation latency ratio (Post / Pre ratio) between the 6th (Pre) and the 7th and subsequent compound evaluations (Post) for each individual in the test compound administration group (7 to 10 cases). Calculated.

　本発明のいくつかの実施例化合物投与時の射精潜時の変化を表５０に示す。Table 50 shows changes in ejaculatory latency when some of the compounds of the present invention were administered.

　上記試験の結果、いくつかの実施例化合物投与により、初回射精潜時の比（Post/Pre ratio）が増加し、射精潜時延長作用を有することが確認された。As a result of the above test, it was confirmed that the administration of some example compounds increased the ratio of the initial ejaculation latency (Post / Pre ratio) and had an ejaculation latency prolonging effect.

　上記各試験の結果に示すように、本発明化合物は、in vitroにおいてヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト活性を有することが確認され、また、in vivoにおいても潜時延長作用が確認された。従って、本発明化合物は、早漏の予防又は治療剤として有用である。As shown in the results of the above tests, the compounds of the present invention was confirmed to have histamine H₃ receptor agonist activity in in vitro, also latency prolongation in vivo as well was confirmed. Therefore, the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for premature ejaculation.

試験例３　麻酔下ラット末梢神経発火測定試験におけるImetitの評価
　Ｈ_３受容体アゴニスト活性を有する化合物の射精潜時延長作用の作用メカニズムを評価する目的で、公知のＨ_３受容体アゴニストであるImetit（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304）を用いて、陰茎刺激時の末梢神経活動を記録した。
（１）ラット末梢神経の剥離と測定
　体重160-450 g (7～15週齢)のWistar-Imamichiラット（動物繁殖研究所)をウレタン麻酔下（1.6 g/kg, i.p.、Sigma-Aldrich）で用いた。仰臥位に固定した後、下腹部から横隔膜の下にかけて皮膚・筋を正中切開し、周囲の結合組織を剥離した陰部大腿神経(genitofemoral nerve）を露出させた。電気的シールド内で生体電気用アンプ(DAM80; World Precision International）に接続した銀・塩化銀双極電極に陰部大腿神経をのせ神経の発火活動を記録した。インターフェースには、Micro1401-3（Cambridge Electro design）を用いた。大腿静脈にカテーテル(BD Intramedic Polyethylene Tubing PE 50, Becton, Dickinson)を挿入し、被験化合物投与に用いた。
（２）測定パラメーター
　陰茎のブラシ刺激による発火を誘発発火とした。なお、誘発発火は、ブラシで１０秒間刺激し、２回以上の応答を平均することで決定した。
（３）被験化合物投与
　被験化合物としてImetit（Imetit dihydrobromide、Sigma-Aldrich）を用いた。Imetitは生理食塩液に溶解した。投与用量はフリー体相当量で0.5 mg/kgおよび1 mg/kgとした。被験化合物を1 mL/kgの容量で大腿静脈内に留置したカテーテルより静脈内投与を行った。
（４）データ解析
　データ取得および解析はSpike2 (Cambridge Electro design)を用いて行った。被験化合物投与前と投与後のブラシ刺激による誘発発火を評価した。被験化合物投与前のブラシ刺激誘発発火数の平均値を100％とし、被験化合物投与後の発火数変化をStudentのt検定で比較した。有意水準は両側5%とした。１群あたりの例数は12～14例とした。To evaluate the mechanism of action of ejaculatory latency prolongation of a compound having an evaluation H₃ receptor agonist activity Imetit in Test Example 3 anesthetized rats peripheral nerve firing measurement test, a known H₃ receptor agonist Imetit ( The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304) was used to record peripheral neural activity during penile stimulation.
(1) Exfoliation and measurement of rat peripheral nerves Wistar-Imamichi rats (7 to 15 weeks old) weighing 160-450 g (7 to 15 weeks old) under urethane anesthesia (1.6 g / kg, ip, Sigma-Aldrich). Using. After fixing in the supine position, a midline incision was made in the skin and muscles from the lower abdomen to the bottom of the diaphragm to expose the genito femoral nerve from which the surrounding connective tissue had been peeled off. The pudendal femoral nerve was placed on a silver-silver chloride bipolar electrode connected to a bioelectric amplifier (DAM80; World Precision International) in an electrical shield, and the firing activity of the nerve was recorded. Micro1401-3 (Cambridge Electro design) was used for the interface. A catheter (BD IntramedicPolyethylene Tubing PE 50, Becton, Dickinson) was inserted into the femoral vein and used for administration of the test compound.
(2) Measurement parameters Ignition by brush stimulation of the penis was defined as induced ignition. The induced ignition was determined by stimulating with a brush for 10 seconds and averaging two or more responses.
(3) Administration of test compound Imetit (Imetit dihydrobromide, Sigma-Aldrich) was used as the test compound. Imetit was dissolved in saline. The doses were 0.5 mg / kg and 1 mg / kg, which are equivalent to the free form. The test compound was administered intravenously through a catheter placed in the femoral vein at a volume of 1 mL / kg.
(4) Data analysis Data acquisition and analysis were performed using Spike2 (Cambridge Electro design). Brush stimulation-induced ignition before and after administration of the test compound was evaluated. The average value of the number of brush stimulation-induced firings before administration of the test compound was set to 100%, and the change in the number of firings after administration of the test compound was compared by Student's t-test. The significance level was 5% on both sides. The number of cases per group was 12 to 14.

　被検化合物投与前後の発火回数の変化を図１及び図２に示す。
　Imetitの0.5 mg/kg静脈内投与群、1 mg/kg静脈投与群いずれにおいても、被験化合物投与後のブラシ刺激による誘発発火数は有意に減少していた。The changes in the number of firings before and after administration of the test compound are shown in FIGS. 1 and 2.
In both the 0.5 mg / kg intravenous administration group and the 1 mg / kg intravenous administration group of Imetit, the number of inflammation induced by brush stimulation after administration of the test compound was significantly reduced.

　上記試験の結果、公知のヒスタミンＨ_３受容体アゴニストであるImetit投与により、陰茎のブラシ刺激により誘発される末梢神経の発火が有意に抑制された。Results of the test, the Imetit administration known histamine H₃ receptor agonist, firing of peripheral nerves induced by brush stimulation of the penis was significantly suppressed.

試験例４　雄性ラット交尾行動試験におけるImetitの評価
　他のＨ_３受容体アゴニスト活性を有する化合物の有する射精潜時延長作用を評価する目的で、公知のＨ_３受容体アゴニストであるImetit（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304）を用いた試験を実施した。
　Imetitを試験例１の（４）と同様の手法で評価した結果、ヒトヒスタミンＨ_３受容体アゴニスト活性（EC₅₀ （nM））は0.078 nMであった。
　Imetit（3 mg/kg、経口投与）を被験化合物として、試験例２と同様の方法（13例）で評価した結果、初回射精潜時の比（Post/Pre ratio）は2.76であった。さらに、Imetit（10 mg/kg、経口投与）を被験化合物として、試験例２と同様の方法（13例）で評価した結果、初回射精潜時の比（Post/Pre ratio）は6.55であった。In order to evaluate the prolongation ejaculatory latency with the compound having an evaluation other H₃ receptor agonist activity Imetit in Test Example 4 male rats mating behavior test, a known H₃ receptor agonist Imetit (Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304) was used for the test.
Imetit of Test Example 1 (4) Results of the evaluation in the same manner as the human histamine H₃ receptor agonist activity (EC₅₀ (nM)) was 0.078 nM.
As a result of evaluation using Imetit (3 mg / kg, orally administered) as a test compound by the same method as in Test Example 2 (13 cases), the ratio of initial ejaculation latency (Post / Pre ratio) was 2.76. Furthermore, as a result of evaluation using Imetit (10 mg / kg, orally administered) as a test compound by the same method as in Test Example 2 (13 cases), the ratio of initial ejaculation latency (Post / Pre ratio) was 6.55. ..

　上記試験の結果、公知のヒスタミンＨ_３受容体アゴニストであるImetitもまた、射精潜時の延長作用を示した。Results of the test, Imetit also known histamine H₃ receptor agonist, showed prolongation of ejaculatory latency.

　以上、試験例３および試験例４から、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストは陰茎刺激時の末梢神経発火を抑制し、射精潜時の延長作用をもたらすと言える。Above, from Test Example 3 and Test Example 4, the histamine H₃ receptor agonist inhibits peripheral nerves firing during penile stimulation, it can be said that results in a prolongation of the ejaculatory latency.

試験例５　麻酔下ラット末梢神経発火測定試験におけるImetitの薬効に対するCiproxifanの影響の評価
　Ｈ_３受容体アゴニスト活性を有する化合物の射精潜時延長作用の作用メカニズムを評価する目的で、公知のＨ_３受容体アゴニストであるImetit（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304）と公知のＨ_３受容体アンタゴニストであるCiproxifan（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 287, p.658）を用いて、陰茎刺激時の末梢神経活動を記録した。
（１）ラット末梢神経の剥離と測定
　体重160-450 g (7～15週齢)のWistar-Imamichiラット（動物繁殖研究所)をウレタン麻酔下（1.6 g/kg, i.p.、Sigma-Aldrich）で用いた。仰臥位に固定した後、下腹部から横隔膜の下にかけて皮膚・筋を正中切開し、周囲の結合組織を剥離した陰部大腿神経(genitofemoral nerve）を露出させた。電気的シールド内で生体電気用アンプ(DAM80; World Precision International）に接続した銀・塩化銀双極電極に陰部大腿神経をのせ神経の発火活動を記録した。インターフェースには、Micro1401-3（Cambridge Electro design）を用いた。大腿静脈にカテーテル(BD Intramedic Polyethylene Tubing PE 50, Becton, Dickinson)を挿入し、被験化合物投与に用いた。
（２）測定パラメーター
　陰茎のブラシ刺激による発火を誘発発火とした。なお、誘発発火は、ブラシで１０秒間刺激し、２回以上の応答を平均することで決定した。
（３）被験化合物投与
　被験化合物としてImetit（Imetit dihydrobromide、Sigma-Aldrich）、又はCiproxifan（Ciproxifan maleate、Sigma-Aldrich）を用いた。被験化合物は、それぞれ生理食塩液に溶解し、投与用量がフリー体相当量で1 mg/kgとなるよう調製して1 mL/kgの容量で大腿静脈内に留置したカテーテルより静脈内投与を行った。
　被検化合物の投与は以下に示す通り、2回（投与１と投与２）に分けて行った。
　Vehicle＋Vehicle群には、投与１として生理食塩液を投与した後に、投与２として生理食塩液を投与した。
　Vehicle＋Imetit群には、投与１として生理食塩液を投与した後に、投与２としてImetitを投与した。
　Ciproxifan＋Imetit群には、投与１としてCiproxifanを投与した後に投与２としてImetitを投与した。
（４）データ解析
　データ取得および解析はSpike2 (Cambridge Electro design)を用いて行った。投与１後のブラシ刺激による誘発発火、および投与１の５分後に行った投与２後のブラシ刺激による誘発発火を評価した。投与１後のブラシ刺激誘発発火数の平均値を100％とし、投与２後の発火数変化をStudentのt検定で比較した。有意水準は両側5%とした。１群あたりの例数は11～12例とした。To evaluate the mechanism of action of ejaculatory latency prolongation of a compound having an evaluation H₃ receptor agonist activity of the effect of Ciproxifan for efficacy of Imetit in Test Example 5 anesthetized rats peripheral nerve firing measurement test, known H₃ receptor a body-agonist Imetit (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 1992, 263, p.304) with known H₃ receptor antagonist Ciproxifan (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 1998, 287, p.658) using The peripheral nerve activity during penile stimulation was recorded.
(1) Exfoliation and measurement of rat peripheral nerves Wistar-Imamichi rats (7 to 15 weeks old) weighing 160-450 g (7 to 15 weeks old) under urethane anesthesia (1.6 g / kg, ip, Sigma-Aldrich). Using. After fixing in the supine position, a midline incision was made in the skin and muscles from the lower abdomen to the bottom of the diaphragm to expose the genito femoral nerve from which the surrounding connective tissue had been peeled off. The pudendal femoral nerve was placed on a silver-silver chloride bipolar electrode connected to a bioelectric amplifier (DAM80; World Precision International) in an electrical shield, and the firing activity of the nerve was recorded. Micro1401-3 (Cambridge Electro design) was used for the interface. A catheter (BD IntramedicPolyethylene Tubing PE 50, Becton, Dickinson) was inserted into the femoral vein and used for administration of the test compound.
(2) Measurement parameters Ignition by brush stimulation of the penis was defined as induced ignition. The induced ignition was determined by stimulating with a brush for 10 seconds and averaging two or more responses.
(3) Administration of test compound Imetit (Imetit dihydrobromide, Sigma-Aldrich) or Ciproxifan (Ciproxifan maleate, Sigma-Aldrich) was used as the test compound. Each of the test compounds was dissolved in physiological saline, adjusted to a dose equivalent to 1 mg / kg in a free form, and intravenously administered in a volume of 1 mL / kg from a catheter placed in the femoral vein. rice field.
The administration of the test compound was divided into two doses (administration 1 and administration 2) as shown below.
In the Vehicle + Vehicle group, physiological saline was administered asadministration 1 and then physiological saline was administered as administration 2.
In the Vehicle + Imetit group, physiological saline was administered asadministration 1, and then Imetit was administered as administration 2.
In the Ciproxifan + Imetit group, Ciproxifan was administered asadministration 1 and then Imetit was administered as administration 2.
(4) Data analysis Data acquisition and analysis were performed using Spike2 (Cambridge Electro design). The brush-stimulated firing afteradministration 1 and the brush-stimulated firing 5 minutes afteradministration 1 were evaluated. The average value of the number of brush stimulation-induced firings afteradministration 1 was set to 100%, and the change in the number of firings after administration 2 was compared by Student's t-test. The significance level was 5% on both sides. The number of cases per group was 11 to 12.

　上記試験の結果、図３に示したように、公知のＨ_３受容体アゴニストであるImetit投与により、陰茎のブラシ刺激により誘発される末梢神経の発火が有意に抑制された。この末梢神経発火の抑制作用は、公知のＨ_３受容体アンタゴニストであるCiproxifanの投与により有意に拮抗された。
　以上により、陰茎刺激時の末梢神経発火抑制効果はＨ_３受容体アゴニスト活性を介して実現されると言える。Results of the test, as shown in FIG. 3, the Imetit administered a known H₃ receptor agonist, firing of peripheral nerves induced by brush stimulation of the penis was significantly suppressed. The inhibitory effect of peripheral nerve firing was significantly antagonized by administration of Ciproxifan a known H₃ receptor antagonist.
Thus, peripheral nerves firing suppressing effect during penis stimulation is said to be achieved through of H₃ receptor agonist activity.

試験例６　雄性ラット交尾行動試験におけるImetitの薬効に対するCiproxifanの影響の評価
　公知のＨ_３受容体アゴニストであるImetit（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1992, 263, p.304）と公知のＨ_３受容体アンタゴニストであるCiproxifan（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 287, p.658）を用いて、射精潜時の延長作用を試験した。
　9週齢以上の雄性Wistar-Imamichiラット（動物繁殖研究所)と発情前期状態にある9週齢以上の雌性Wistar-Imamichiラット(動物繁殖研究所)を暗室で観察ケージ(450×400×320 mm，ZKG-TMT17, 寺内科学器械株式会社)に床網（KG-BED17, 寺内科学器械株式会社）を敷いた上で同居させ、同居後約1時間の交尾行動をビデオ（HC-VX985M, Panasonic）のナイトモード（赤外線ライト）にて撮影し、BDディスクに記録した。実験後に記録した画像を解析した。雄性ラット（9～22週齢）は週１回の間隔で繰り返し交尾試験を実施した。交尾試験6回目の初回射精潜時（初回挿入から初回射精までの時間）をPre値として、Pre値が均等になるように雄性ラットを群わけした。7回目以降の試験時には、１）溶媒(生理食塩液)を3 mL/kgの容量で試験開始の60分前に腹腔内投与し、Imetitを溶媒(メチルセルロース(信越化学工業)0.5%水溶液)に溶解した溶液を5 mL/kgの容量で試験開始50分前に経口投与した群と、２）Ciproxifanを溶媒(生理食塩液)に溶解した溶液を3 mL/kgの容量で試験開始の60分前に腹腔内投与し、Imetitを溶媒(メチルセルロース(信越化学工業)0.5%水溶液)に溶解した溶液を5 mL/kgの容量で試験開始50分前に経口投与した群を設けた。
　各投与群（9～10例）における個体ごとの交尾試験6回目（Pre）と7回目以降の化合物評価時（Post）の初回射精潜時の比（Post/Pre ratio）の幾何平均値を算出した。なお、投与用量はフリー体相当量でCiproxifanが3 mg/kg、Imetitが3 mg/kgとした。Test Example 6, a known H₃ receptor agonist assessment of the impact of Ciproxifan for efficacy of Imetit in male rats mating behavior test Imetit (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 1992, 263, p.304) with known H₃ receptor A body antagonist, Ciproxifan (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 287, p.658), was used to test the prolongation of ejaculation latency.
Male Wistar-Imamichi rats 9 weeks old or older (Animal Breeding Institute) and female Wistar-Imamichi rats 9 weeks old or older (Animal Breeding Institute) in pre-estrus state observed in a dark room Cage (450 x 400 x 320 mm) , ZKG-TMT17, Terauchi Kagaku Kikai Co., Ltd.) with a floor net (KG-BED17, Terauchi Kagaku Kikai Co., Ltd.) and live together, and video of mating behavior for about 1 hour after living together (HC-VX985M, Panasonic) It was shot in night mode (infrared light) and recorded on a BD disc. The images recorded after the experiment were analyzed. Male rats (9-22 weeks old) underwent repeated mating tests at weekly intervals. Male rats were grouped so that the Pre values were even, with the first ejaculation latency of the 6th mating test (the time from the first insertion to the first ejaculation) as the Pre value. For the 7th and subsequent tests, 1) Intraperitoneal administration of 1) solvent (physiological saline solution) in a volume of 3 mL / kg 60 minutes before the start of the test, and Imetit in the solvent (methyl cellulose (Shinetsu Chemical Industry) 0.5% aqueous solution) The group in which the dissolved solution was orally administered in a volume of 5 mL /kg 50 minutes before the start of the test, and 2) the solution in which Ciproxifan was dissolved in a solvent (physiological saline) was administered in a volume of 3 mL / kg for 60 minutes after the start of the test. A group was provided in which intraperitoneal administration was performed before, and a solution prepared by dissolving Imetit in a solvent (0.5% aqueous solution of methyl cellulose (Shinetsu Chemical Industry)) was orally administered in a volume of 5 mL /kg 50 minutes before the start of the test.
Calculate the geometric mean value of the first ejaculation latency ratio (Post / Pre ratio) between the 6th (Pre) and 7th and subsequent compound evaluations (Post) for each individual in each administration group (9 to 10 cases). bottom. The dose was 3 mg / kg for Ciproxifan and 3 mg / kg for Imetit, which was equivalent to the free form.

　溶媒投与後に、Imetit（3 mg/kg）を経口投与した時の、初回射精潜時の比（Post/Pre ratio）は3.36であった。
　一方、Ciproxifan(3 mg/kg)を腹腔内投与した後に、Imetit（3 mg/kg）を経口投与した時の、初回射精潜時の比（Post/Pre ratio）は0.48であり拮抗された。When Imetit (3 mg / kg) was orally administered after solvent administration, the ratio of initial ejaculation latency (Post / Pre ratio) was 3.36.
On the other hand, when Ciproxifan (3 mg / kg) was intraperitoneally administered and then Imetit (3 mg / kg) was orally administered, the ratio of initial ejaculation latency (Post / Pre ratio) was 0.48, which was antagonized.

　上記試験の結果、公知のＨ_３受容体アゴニストであるImetit投与により、射精潜時が延長されることを示した。この射精潜時の延長作用は、公知のＨ_３受容体アンタゴニストであるCiproxifanの投与により拮抗された。
　以上より、射精潜時の延長作用は、Ｈ_３受容体アゴニスト活性を介して実現されると言える。Results of the test, the Imetit administered a known H₃ receptor agonist, showed that during the ejaculatory latency is extended. Extension action during the ejaculatory latency was antagonized by administration of Ciproxifan a known H₃ receptor antagonist.
Thus, prolongation of the ejaculatory latency, it can be said to be achieved through of H₃ receptor agonist activity.

　以上、試験例５及び試験例６から、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストは、そのＨ_３受容体アゴニスト活性により、陰茎刺激時の末梢神経発火を抑制し、射精潜時の延長作用をもたらすと言える。Above, from the test example 5 and Test Example 6, the histamine H₃ receptor agonist may, in its H₃ receptor agonist activity, inhibit peripheral nerve firing at penis stimulation, it can be said that results in a prolongation of the ejaculatory latency.

試験例７　中枢移行性評価試験
　「中枢移行性」とは、被検化合物の脳内総濃度（以下、C_brainと記載する）と血漿中総濃度（以下、C_plasma, tと記載する）の比である脳-血漿中濃度比（C_brain/C_plasma, tで表される値を意味し、以下、K_p, brainと記載する）を指標として示すことができると報告されている（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325, p.349）。ラットに被検化合物を経口投与し、３又は４時間後に血漿及び脳を採取した。採取した血漿には80％アセトニトリル溶液及び内部標準物質を含むアセトニトリルを添加した。採取した脳は２倍容量の生理食塩液を加えてホモジナイズし、調製した脳ホモジネートに80％アセトニトリル溶液及び内部標準物質を含むアセトニトリルを添加した。これらのサンプルを遠心し、上清をLC-MS/MSにて測定し、被検化合物のC_brain及びC_plasma, tを得た。K_p, brainは、以下の式にて算出した。
　K_p, brain= C_brain/C_plasma, tTest Example 7 Central transferability evaluation test “Central transferability” refers to the total brain concentration (hereinafter referred to as C_brain ) and plasma total concentration (hereinafter referred to as C_plasma,t ) of the test compound. It has been reported that the brain-plasma concentration ratio (_{meaning the value represented by C brain} / C_plasma,t , hereinafter referred to as K_p,brain ), which is the ratio, can be shown as an index (Journal). of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 325, p.349). The test compound was orally administered to rats, and plasma and brain were collected 3 or 4 hours later. 80% acetonitrile solution and acetonitrile containing an internal standard substance were added to the collected plasma. The collected brain was homogenized by adding twice the volume of physiological saline, and 80% acetonitrile solution and acetonitrile containing an internal standard substance were added to the prepared brain homogenate. These samples were centrifuged, and the supernatant was measured by LC-MS / MS to obtain_{C brain} and C_{plasma,t of the test compound.} K_{p andbrain} were calculated by the following formula.
K_p,brain = C_brain / C_plasma,t

　本発明のいくつかの実施例化合物投与時の中枢移行性を表５１に示す。Table 51 shows the central transferability at the time of administration of some of the compounds of the present invention.

　上記試験の結果に示すように、いくつかの実施例化合物のK_p, brain（脳-血漿中濃度比）は１を下回り、中枢移行性が低いことが確認された。As shown in the results of the above test, the K_p,brain (brain-plasma concentration ratio) of some of the compound examples was less than 1, confirming that the central transferability was low.

　上記各試験の結果に示すように、本発明化合物は中枢移行性が低く、早漏の予防又は治療剤として特に有用である。As shown in the results of each of the above tests, the compound of the present invention has low central transferability and is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for premature ejaculation.

　本発明化合物又はその塩は、ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストとして有用であり、医薬組成物、例えば早漏の予防又は治療用医薬組成物の有効成分として使用し得る。The present invention compound or a salt thereof are useful as histamine H₃ receptor agonist, pharmaceutical compositions may be used for example as the active ingredient of the pharmaceutical composition for preventing or treating premature ejaculation.

Claims (18)

Translated fromJapanese

　下式（Ｉ）

［式中、Ａは、置換されていても良い芳香族複素環基又は置換されていても良い脂肪族複素環基であり、
　ａ及びｂは互いに独立して１、２、又は３を示し、
　Ｂは、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基、又は下式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａは置換されていても良いアルキル基を示す。）
を示し、式（ＩＩ）中のピペリジン環は置換されていても良く、

は、単結合、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－、又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－ＣＨ＝であり、
　Ｍ及びＬは、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、－Ｘ’－は、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは一緒にオキソ基を形成するか、又は互いに独立して水素原子、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良い芳香族複素環基、もしくは－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄは（ｉ）置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）置換されていても良いアミノ基；（ｖ）置換されていても良い脂肪族複素環基；及び（ｖｉ）置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択され、
　Ｙは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）置換されていても良いシクロアルキル基、ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅは置換されていても良い脂肪族複素環基、置換されていても良い芳香族複素環基、及び置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択され、ｃ）置換されていても良い芳香族炭化水素基、ｄ）置換されていても良い芳香族複素環基、ｅ）置換されていても良い脂肪族複素環基、ｆ）置換されていても良いアルコキシ基、ｇ）置換されていても良いアミノカルボニル基、及びｈ）置換されていても良いカルボニルアミノ基
である。］
で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。Equation (I) below

[In the formula, A is an aromatic heterocyclic group which may be substituted or an aliphatic heterocyclic group which may be substituted.
a and b indicate 1, 2, or 3 independently of each other.
B may contain a double bond in a part of the ring, may be substituted, or an aliphatic heterocyclic group, or the following formula (II).

(In the formula,^Ra represents an optionally substituted alkyl group.)
The piperidine ring in formula (II) may be substituted.

Is a single bond, -MX'-L-, or -MX'-L-CH =.
M and L are independent of each other and are single-bonded or indicate a linear alkylene group, and -X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-.
R^b and R^c form an oxo group together, or independently of each other, a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or -COR^{d and-.} Indicates a group selected from SO₂ R^d,
R^d is (i) an alkyl group which may be substituted; (ii) a cycloalkyl group which may be substituted; (iii) an alkoxy group which may be substituted; (iv) an amino which may be substituted. Groups; (v) optionally substituted aliphatic heterocyclic groups; and (vi) optionally substituted aromatic hydrocarbon groups selected from
Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a group selected from a) to h).
a) an optionally substituted cycloalkyl group, b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, an aromatic substituted Selected from heterocyclic groups and optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, c) optionally substituted aromatic hydrocarbon groups, d) optionally substituted aromatic heterocyclic groups, e). It is an aliphatic heterocyclic group which may be substituted, f) an alkoxy group which may be substituted, g) an aminocarbonyl group which may be substituted, and h) a carbonylamino group which may be substituted. ]
A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.　Ａが、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であって、
当該芳香族複素環基及び脂肪族複素環基が、いずれもハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基；から選択される置換基で置換されていても良く、
　ａ及びｂが互いに独立して１、２、又は３を示し、
　Ｂが、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基、又は式（ＩＩ）で表される置換基であり、
　Ｒ^ａがハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基であり、
該脂肪族複素環基及び式（ＩＩ）中のピペリジン環は、いずれもハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良く、

が、単結合、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－、又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ―ＣＨ＝であり、
　Ｍ及びＬが、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、
水素原子；
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、（ｉｉ）ヒドロキシカルボニル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、（ｉｖ）オキソ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、（ｖｉ）ハロゲン原子、（ｖｉｉ）ヒドロキシ基、並びに（ｖｉｉｉ）シアノ基、から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄが、
（ｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに（ｖｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、並びにシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
　Ｙが水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、
ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
ｃ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ヒドロキシカルボニル基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は一部水素化されていても良く、
ｅ）ハロゲン原子；
ヒドロキシ基；
シアノ基；
オキソ基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；
－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；
－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、並びに
（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、
から選択され；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；
から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
ｆ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
ｇ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、並びに
ｈ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。A is an aromatic heterocyclic group or an aliphatic heterocyclic group,
The aromatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group are both halogen atoms; hydroxy groups; cyano groups; alkyl groups which may be substituted with substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups; Also, the amino group may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; and may be substituted with a substituent selected from.
a and b indicate 1, 2, or 3 independently of each other,
B is an aliphatic heterocyclic group which may contain a double bond in a part of the ring and may be substituted, or a substituent represented by the formula (II).
^Ra is an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
The aliphatic heterocyclic group and the piperidine ring in the formula (II) may all be substituted with a substituent selected from a halogen atom; a hydroxy group; a cyano group; a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkoxy group; an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group; and an alkyl group substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group; optionally substituted with a substituent selected from

Is a single bond, -MX'-L-, or -MX'-L-CH =.
M and L are independent of each other and either single bond or exhibit a linear alkylene group, and -X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-.
R^b and R^c together to form an oxo group, or independently of each other,
Hydrogen atom;
(I) A carbonylamino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, (ii) a hydroxycarbonyl group and (iii) a halogen atom. , An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group, a cyano group, and an aromatic hydrocarbon group, a (iv) oxo group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with, (v) an aromatic complex optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a ring group, a (vi) halogen atom, a (vii) hydroxy group, and a (viii) cyano group;
An aromatic heterocyclic group that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; or selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d. Indicates a group
R^d is
(I) Substituent with a substituent selected from an aliphatic heterocyclic group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. May be an alkyl group; (ii) a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; (iii) selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic hydrocarbon group optionally substituted with a substituent, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from an alkoxy group; (iv) halogen atom, An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group and a cyano group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group. , And may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; (v) substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group and a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group and an aliphatic heterocyclic group; and (vi) may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with a substituent selected from an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. It may be substituted with an aminocarbonyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a substituent selected from a cyano group. Good aromatic hydrocarbon groups; selected from
Y is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, or a group selected from a) to h),
a) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; and alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; may be substituted with a substituent selected from. Cycloalkyl group,
b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is halogen atom, hydroxy group, cyano group, and a halogen atom, may be substituted with a substituent selected from hydroxy group and a cyano group, An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; an aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; and Selected from aromatic hydrocarbon groups optionally substituted with substituents selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups;
c) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; hydroxycarbonyl group; and alkoxycarbonyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group; substituted with a substituent selected from Aromatic hydrocarbon groups that may be
d) Halogen atom; oxo group; hydroxy group; cyano group; alkyl group optionally substituted with substituents selected from halogen atom, hydroxy group, cyano group and alkoxy group; halogen atom, hydroxy group and cyano An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a group; and an amino optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent selected from the carbonyl group; the aromatic heterocyclic group may be partially hydrogenated.
e) Halogen atom;
Hydroxy group;
Cyano group;
Oxo group;
An alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. ;
A cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups;
An alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group;
An alkyl group represented by —SO₂ R^{f, wherein R f} may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group, and a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano. Selected from groups Selected from amino groups that may be substituted with an alkyl group that may be substituted with a substituent;
-A group represented by^{COR g, wherein R g} is (i) a halogen atom.
(Ii) An alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iii) An alkoxy group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iv) An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and (v) a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Select from an alkyl group optionally substituted with, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group, and selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group, which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent,
Selected from;
An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; and an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Good aromatic heterocyclic group;
Aliphatic heterocyclic groups, which may be substituted with a substituent selected from
f) an alkoxy group that may be substituted with a substituent selected from halogen atoms, hydroxy groups, and cyano groups.
g) From an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and h) from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. A carbonylamino group, which may be substituted with an alkyl group, which may be substituted with a substituent of choice,
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.　Ｙが、
ｄ）ハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は一部水素化されていても良く、又は
ｅ）－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はシアノ基で置換されていても良いアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基；オキソ基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はシアノ基で置換されていても良いアルキル基、及びハロゲン原子、ヒドロキシ基、又はシアノ基で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；
－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、
（ｉｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルコキシ基、
（ｉｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基、並びに
（ｖ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、
から選択され；
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基；
から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。Y is
d) Halogen atom; hydroxy group; cyano group; alkyl group optionally substituted with substituents selected from halogen atom, hydroxy group and cyano group; substitution selected from halogen atom, hydroxy group and cyano group Selected from an alkoxy group optionally substituted with a group; and an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; It is an aromatic heterocyclic group that may be substituted with a substituent, and the aromatic heterocyclic group may be partially hydrogenated, or is a group represented by_{e) -SO 2} R^f. R^f is a halogen atom; a halogen atom, a hydroxy group, a cyano group, and an alkyl optionally substituted with a substituent selected from an alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, or a cyano group. Group; May be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Cycloalkyl group; May be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkoxy group; an oxo group; an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, or a cyano group, and an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, or a cyano group. Selected from good amino groups;
-A group represented by^{COR g, wherein R g} is (i) a halogen atom.
(Ii) An alkyl group that may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iii) An alkoxy group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group.
(Iv) An aromatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group, and (v) a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Select from an alkyl group optionally substituted with, a halogen atom, a hydroxy group, and a cycloalkyl group optionally substituted with a substituent selected from a cyano group, and selected from a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. Amino group, which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent,
Selected from;
An aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group; and an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom, a hydroxy group and a cyano group. Good aromatic heterocyclic group;
Aliphatic heterocyclic groups, which may be substituted with a substituent selected from
The compound according to any one of claims 1 and 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.　Ａが、芳香族複素環基又は脂肪族複素環基であって、
当該芳香族複素環基及び脂肪族複素環基が、いずれもハロゲン原子；ヒドロキシ基；シアノ基；アルキル基；及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基；から選択される置換基で置換されていても良く、
　Ｂが、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基、又は式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^ａはアルキル基を示す。）
を示し、
該脂肪族複素環基及び式（ＩＩ）中のピペリジン環は、いずれもハロゲン原子；シアノ基；ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；並びにアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良く、

が、単結合、－Ｍ－Ｘ’－Ｌ－、又は－Ｍ－Ｘ’－Ｌ―ＣＨ＝であり、
　Ｍ及びＬが、互いに独立して、単結合であるか、又は直鎖アルキレン基を示し、－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－、－ＮＲ^ｂ－、又は－Ｏ－を示し、
　Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが一緒になってオキソ基を形成するか、又は
互いに独立して、水素原子；ヒドロキシカルボニル基、アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基、オキソ基で置換されていても良い脂肪族複素環基、アルキル基で置換されていても良い芳香族複素環基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；もしくは
－ＣＯＲ^ｄ及び－ＳＯ_２Ｒ^ｄから選択される基を示し、
　Ｒ^ｄが、
（ｉ）ハロゲン原子で置換されていても良い脂肪族複素環基で置換されていても良いアルキル基；（ｉｉ）ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基；（ｉｉｉ）芳香族炭化水素基で置換されていても良いアルコキシ基；（ｉｖ）芳香族複素環基、ハロゲン原子で置換されていても良いシクロアルキル基、並びにハロゲン原子及びシクロアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基；（ｖ）ハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；並びに（ｖｉ）アルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、ハロゲン原子、及びシアノ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
　Ｙが水素原子、ヒドロキシ基、又はａ）～ｈ）から選択される基、
ａ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いシクロアルキル基、
ｂ）－ＳＯ_２Ｒ^ｅで示される基であって、Ｒ^ｅがアルキル基で置換されていても良い脂肪族複素環基；芳香族複素環基；及びシアノ基で置換されていても良い芳香族炭化水素基；から選択され、
ｃ）シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、及びアルコキシカルボニル基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族炭化水素基、
ｄ）ハロゲン原子；オキソ基；シアノ基；ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基；アルコキシ基；及びアルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基；から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であって、該芳香族複素環基は下記から選択される一部水素化された芳香族複素環基であっても良く、

ｅ）ハロゲン原子；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良いアルキル基；シクロアルキル基；アルコキシ基；オキソ基；－ＳＯ_２Ｒ^ｆで示される基であって、Ｒ^ｆがアルキル基及びアルキル基で置換されていても良いアミノ基から選択され；－ＣＯＲ^ｇで示される基であって、Ｒ^ｇが（ｉ）アルキル基、（ｉｉ）アルコキシ基、（ｉｉｉ）芳香族複素環基、並びに（ｉｖ）アルキル基、シクロアルキル基、及び芳香族炭化水素基から選択される置換基で置換されていても良いアミノ基、から選択され；脂肪族複素環基；並びに芳香族複素環基；から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基、
ｆ）アルコキシ基、
ｇ）アルキル基で置換されていても良いアミノカルボニル基、並びに
ｈ）アルキル基で置換されていても良いカルボニルアミノ基、
から選択される基である、請求項１～２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。A is an aromatic heterocyclic group or an aliphatic heterocyclic group,
The aromatic heterocyclic group and the aliphatic heterocyclic group are both substituted with a substituent selected from a halogen atom; a hydroxy group; a cyano group; an alkyl group; and an amino group optionally substituted with an alkyl group; May be
Aliphatic heterocyclic group B may contain a double bond in a part of the ring and may be substituted, or formula (II).

(In the formula,^Ra represents an alkyl group.)
Show,
The aliphatic heterocyclic group and the piperidine ring in the formula (II) are both halogen atoms; cyano groups; alkyl groups which may be substituted with substituents selected from halogen atoms and alkoxy groups; and alkyl groups. Aminocarbonyl group which may be substituted; may be substituted with a substituent selected from;

Is a single bond, -MX'-L-, or -MX'-L-CH =.
M and L are independent of each other and either single bond or exhibit a linear alkylene group, and -X'-indicates -CR^b R^c- , -NR^b- , or -O-.
R^b and R^c combine to form an oxo group, or independently of each other, a hydrogen atom; substituted with a hydroxycarbonyl group, a carbonylamino group optionally substituted with an alkyl group, an aromatic hydrocarbon group. Selected from an alkoxy group which may be substituted, an aliphatic heterocyclic group which may be substituted with an oxo group, an aromatic heterocyclic group which may be substituted with an alkyl group, a halogen atom, a hydroxy group, and a cyano group. An alkyl group that may be substituted with a substituent; or a group selected from^{-COR d} and -SO₂ R^d.
R^d is
(I) Alkyl group optionally substituted with an aliphatic heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom; (ii) Cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom; (iii) Aromatic hydrocarbon An alkoxy group optionally substituted with a group; (iv) substituted with an aromatic heterocyclic group, a cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, and a substituent selected from a halogen atom and a cycloalkyl group. Amino group optionally substituted with a substituent selected from an alkyl group; (v) substituted with a halogen atom and a substituent selected from an alkyl group optionally substituted with a halogen atom. Also good aliphatic heterocyclic groups; as well as aromatic hydrocarbon groups which may be substituted with a substituent selected from an aminocarbonyl group, a halogen atom, and a cyano group which may be substituted with a (vi) alkyl group; Selected from
Y is a hydrogen atom, a hydroxy group, or a group selected from a) to h),
a) A cycloalkyl group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and an alkoxy group,
b) a group represented by -SO₂ R^e, R^e is an aliphatic optionally substituted with an alkyl heterocyclic group; aromatic heterocyclic group; optionally substituted with a cyano group aromatic Group hydrocarbon groups; selected from
c) An aromatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from a cyano group, a hydroxycarbonyl group, and an alkoxycarbonyl group.
d) Substituent with a substituent selected from a halogen atom; an oxo group; a cyano group; an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; an alkoxy group; and an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group; It may be an aromatic heterocyclic group, and the aromatic heterocyclic group may be a partially hydrogenated aromatic heterocyclic group selected from the following.

e) halogen atoms; represented by -SO₂ R^f; halogen atom, hydroxy group, cyano group, and may be substituted with a substituent selected from alkoxy alkyl group; a cycloalkyl group; an alkoxy group; oxo group It is a group, even if R^f is substituted with an alkyl group and an alkyl group selected from an amino group; a group represented by -COR^g, R^g is (i) alkyl groups, (ii) Selected from alkoxy groups, (iii) aromatic heterocyclic groups, and amino groups optionally substituted with substituents selected from (iv) alkyl groups, cycloalkyl groups, and aromatic hydrocarbon groups; fats An aliphatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from the group heterocyclic group; and the aromatic heterocyclic group;
f) Alkoxy group,
g) an aminocarbonyl group optionally substituted with an alkyl group, and h) a carbonylamino group optionally substituted with an alkyl group,
The compound according to any one of claims 1 to 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group selected from the above.　Ｂが、環の一部に二重結合を含んでいても良く、置換されていても良い脂肪族複素環基であって、
該脂肪族複素環基が窒素原子を１～３個含有する３～７員の単環式脂肪族複素環基であるか、又は
置換されていても良い二環式脂肪族複素環基であり、該二環式脂肪族複素環基が、

から選択される基である、
請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。B is an aliphatic heterocyclic group which may contain a double bond in a part of the ring and may be substituted.
The aliphatic heterocyclic group is a 3- to 7-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 nitrogen atoms, or a bicyclic aliphatic heterocyclic group which may be substituted. , The bicyclic aliphatic heterocyclic group

Is the group selected from,
The compound according to any one of claims 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.　ａ及びｂが共に２である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。The compound according to any one of claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein both a and b are 2.

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｘ’－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
ｍ及びｎが互いに独立して０、１、又は２を示す、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

Is-(CH₂ )_m -X'-(CH₂ )_n- ,
The compound according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein m and n independently indicate 0, 1, or 2.　Ａが、置換されていても良い単環式芳香族複素環基又は置換されていても良い単環式脂肪族複素環基であって、該芳香族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される原子を１～３個含有する５～７員の環基であり、該脂肪族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される原子を１～３個含有する５～７員の環基である、
請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。A is a optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic group or an optionally substituted monocyclic aliphatic heterocyclic group, wherein the aromatic heterocyclic group is an oxygen atom, a sulfur atom, and a sulfur atom. It is a 5- to 7-membered ring group containing 1 to 3 atoms selected from nitrogen atoms, and the aliphatic heterocyclic group contains 1 to 3 atoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms. It is a 5- to 7-membered ring group containing,
The compound according to any one of claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.　Ａがピリジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、当該テトラヒドロピラニル基はハロゲン原子で置換されていても良く、
　ａ及びｂが共に２であり、
　Ｂがピペリジニル基又はピペラジニル基であり、

が、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｘ’－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、
ｍが１を示し、ｎが０を示すか、又はｍが０を示し、ｎが１を示し、
－Ｘ’－が、－ＣＲ^ｂＲ^ｃ－又は－ＮＲ^ｂ－を示し、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃがそれぞれ水素原子及び－ＣＯＲ^ｄからなる群より独立して選択される基であって、
　Ｒ^ｄが、
ハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基で置換されていても良いアミノ基；並びにハロゲン原子、及びハロゲン原子で置換されていても良いアルキル基から選択される置換基で置換されていても良い脂肪族複素環基；から選択され、
Ｙが
ｄ）ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される置換基で置換されていても良い芳香族複素環基であり、
該芳香族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から独立して選択される原子を１～３個含有する５～６員の単環式芳香族複素環基であるか、又は
ｅ）ハロゲン原子、又はアルコキシ基で置換されていても良い脂肪族複素環基であり、
該脂肪族複素環基が酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択される原子を１～２個含有する４～８員の単環式脂肪族複素環基又は二環式脂肪族複素環基である、
請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。A is a pyridyl group or a tetrahydropyranyl group, and the tetrahydropyranyl group may be substituted with a halogen atom.
Both a and b are 2.
B is a piperidinyl group or a piperazinyl group,

Is-(CH₂ )_m -X'-(CH₂ )_n- ,
m indicates 1 and n indicates 0, or m indicates 0 and n indicates 1.
-X'-indicates -CR^b R^c- or -NR^b-
R^b and R^c are groups independently selected from the group consisting of hydrogen atom and -COR^{d, respectively.}
R^d is
It may be substituted with an amino group which may be substituted with an alkyl group which may be substituted with a halogen atom; and a substituent selected from a halogen atom and an alkyl group which may be substituted with a halogen atom. Selected from aliphatic heterocyclic groups;
Y is an aromatic heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from d) a halogen atom and an alkoxy group.
The aromatic heterocyclic group is a 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 atoms independently selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom, or e. ) An aliphatic heterocyclic group that may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group.
A 4- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group or a bicyclic aliphatic heterocyclic group in which the aliphatic heterocyclic group contains 1 to 2 atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. Is,
The compound according to any one of claims 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.　Ｒ^ｃが水素原子を示す、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。The compound according to any one of claims 1 to 9, wherein R^{c represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.}４－［４－（２－ピペリジン－１－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［２－（７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
３－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－２－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
ｒｅｌ－（２Ｒ）－２－［４－［４－シアノ－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１，３－ジモルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
（２Ｓ）－２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
（２Ｓ）－２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－３－モルホリン－４－イル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパンアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソ－１－ピペリジン－１－イルプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
（２Ｓ）－２－［４－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３－モルホリン－４－イルプロパンアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］オキサン－４－カルボキシアミド、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］モルホリン－４－カルボキシアミド、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］プロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－１－［（４－フルオロオキサン－４－イル）メチル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル］オキサン－４－カルボキシアミド、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］シクロヘキサン－１－カルボキシアミド、及び
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。4- [4- (2-Piperidin-1-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [4- [2- (4-Methoxypiperidine-1-yl) ethyl] piperidine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
1- (Pyridine-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
4- [4- [2- (7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-yl) ethyl] piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
2- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholin-4-ylpropanamide,
2- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholine-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperazine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
3- [4- [4-Cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-2-morpholin-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1] heptane-6-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
rel- (2R) -2- [4- [4-cyano-1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholine-4-ylpropane Amide,
2- [4- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-3-morpholin-4-ylpropanamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4 -Carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1,3-Dimorpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbo Nitrile,
(2S) -2- [4- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N-ethyl-N-methyl-3-morpholin-4- Ilpropaneamide,
(2S) -2- [4- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -3-morpholine-4-yl-N- (2,2) , 2-Trifluoroethyl) Propanamide,
4- [4-[(2S) -1- (2,2-dimethylmorpholin-4-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -3-morpholine-4-yl-1-oxo-1-piperidin-1-ylpropane-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (oxane-4-ylmethyl) ) Piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] -1- (oxane-) 4-Ilmethyl) Piperidine-4-Carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4-fluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1-( Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
(2S) -2- [4- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperazine-1-yl] -N- (4,54-difluorocyclohexyl) -3-morpholine -4-Ilpropaneamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropane- 2-Il] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (3,3-difluoropyrrolidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] oxane-4 -Carboxamide,
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] morpholine-4 -Carboxamide,
4- [4-[(2S) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -[(4-Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) methyl] morpholine-4 -Carboxamide,
4- [4-[(2S) -1- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -[(4-Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -3-morpholine-4-yl-1-oxo-1- [4- (trifluoromethyl) piperidine-1-yl] propan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1- (Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- [1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholin-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] -1-[(4) -Fluorooxane-4-yl) methyl] piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxan-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -N-[(5-fluoropyridin-2-yl) methyl] oxane-4 -Carboxamide,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -4,4-difluoro-N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) ) Methyl] cyclohexane-1-carboxyamide, and 1- (oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-yl) Morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
A compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof.４－［４－［（２Ｓ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
Ｎ－［１－［４－シアノ－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニル］ピペリジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－Ｎ－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］シクロヘキサン－１－カルボキシアミド、
１－（オキサン－４－イルメチル）－４－［４－［ｒｅｌ－（２Ｒ）－３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－［（２Ｓ）－１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－３－モルホリン－４－イル－１－オキソプロパン－２－イル］ピペラジン－１－カルボニル］－１－（オキサン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、
４－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）ピペラジン－１－カルボニル］－１－（ピリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－カルボニトリル、及び
１－（ピリジン－４－イルメチル）－４－［４－［２－［３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボニル］ピペリジン－４－カルボニトリル、
から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。4- [4-[(2S) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
N- [1- [4-Cyano-1- (oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonyl] piperidine-4-yl] -4,4-difluoro-N-[(2-methoxypyrimidine-5-yl) ) Methyl] cyclohexane-1-carboxyamide,
1- (Oxane-4-ylmethyl) -4- [4- [rel- (2R) -3- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -1-morpholin-4-yl-1-oxopropane- 2-Il] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
4- [4-[(2S) -1- (4,4-difluoropiperidine-1-yl) -3-morpholine-4-yl-1-oxopropan-2-yl] piperazine-1-carbonyl] -1 -(Oxane-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile,
4- [4- (2-Morpholine-4-ylethyl) piperazine-1-carbonyl] -1- (pyridin-4-ylmethyl) piperidine-4-carbonitrile, and 1- (pyridin-4-ylmethyl) -4- [4- [2- [3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] octane-8-yl] ethyl] piperidine-1-carbonyl] piperidine-4-carbonitrile,
A compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof.　請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.　医薬組成物が、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。13. The pharmaceutical composition is a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from premature leakage, migraine, pain (eg, neuropathic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. The pharmaceutical composition according to.　選択される疾患が早漏である、請求項１３～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to any one of claims 13 to 14, wherein the disease selected is premature ejaculation.　請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を対象に投与することを含む、早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療方法。Premature leakage, migraine, pain (eg, neuropathic pain), comprising administering to the subject an effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 12 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for preventing or treating a disease selected from asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease.　早漏、片頭痛、疼痛（例えば、神経因性疼痛）、喘息、鼻炎、糖尿病、掻痒症、及び虚血性心疾患から選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。Any of claims 13-15 for the prevention or treatment of diseases selected from premature leakage, migraine, pain (eg, neuropathic pain), asthma, rhinitis, diabetes, pruritus, and ischemic heart disease. Use of the pharmaceutical composition according to item 1.　ヒスタミンＨ_３受容体アゴニストを有効成分として含む、早漏の予防又は治療剤。Including histamine H₃ receptor agonist as an active ingredient, premature ejaculation prophylactic or therapeutic agent.

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