WO2021088458A1 - Kras mutant protein inhibitor - Google Patents

Abstract

Provided herein are a KRAS mutant protein inhibitor, as shown by formula (I), a composition containing the inhibitor and the use thereof.

Description

KRAS Mutant Protein InhibitorTechnical Field

The invention relates to a KRAS mutant protein inhibitor, as shown by formula (I) , a composition containing the inhibitor and the use thereof.

Background Art

RAS represents a population of 189 amino acid monomeric globular proteins (21 kDa molecular weight) that are associated with the plasma membrane and bind to GDP or GTP, and RAS acts as a molecular switch. When the RAS contains bound GDP, it is in a stationary or closed position and is "inactive" . When cells are exposed to certain growth-promoting stimuli, RAS is induced to exchange their bound GDP for GTP. In the case of binding to GTP, RAS is "opened" and is capable of interacting with other proteins (its "downstream targets" ) and activating the proteins. The RAS protein itself has an inherently low ability to hydrolyze GTP back to GDP, thereby turning itself into a closed state. Closing RAS requires an exogenous protein called GTPase activating protein (GAP) that interacts with RAS and greatly accelerates the conversion of GTP to GDP. Any mutation in RAS that affects its ability to interact with GAP or convert GTP back to GDP will result in prolonged protein activation, and thus conduction to the cell to inform its signalling of continued growth and division. Since these signals cause cell growth and division, over-activated RAS signaling can ultimately lead to cancer.

Structurally, the RAS protein contains a G domain responsible for the enzymatic activity of RAS, guanine nucleotide binding and hydrolysis (GTPase reaction) . It also contains a C-terminal extension called the CAAX cassette, which can be post-translationally modified and responsible for targeting the protein to the membrane. The G domain is approximately 21-25 kDa in size and contains a phosphate binding ring (P-ring) . The P-loop represents a pocket of a binding nucleotide in a protein, and this is a rigid portion of a domain with conserved amino acid residues necessary for nucleotide binding and hydrolysis (glycine 12, sul Amino acid 26 and lysine 16) . The G domain also contains a so-called switch I region (residues 30-40) and a switch II region (residues 60-76) , both of which are dynamic parts of the protein, since the dynamic portion is converted between stationary and loaded states. The ability is often expressed as a "spring loaded" mechanism. The primary interaction is the hydrogen bond formed by threonine-35 and glycine-60 with the gamma-phosphate of GTP, which maintains the active conformation of the switch 1 region and the switch 2 region, respectively. After hydrolysis of GTP and release of phosphate, the two relax into an inactive GDP conformation.

The most notable members of the RAS subfamily are HRAS, KRAS and NRAS, which are primarily involved in many types of cancer. Mutation of any of the three major isoforms of the RAS gene (HRAS, NRAS or KRAS) is one of the most common events in human tumor formation. Approximately 30%of all tumors in human tumors were found to carry some mutations in the RAS gene. It is worth noting that KRAS mutations were detected in 25%-30%of tumors. In contrast, the rate of carcinogenic mutations in  NRAS and HRAS family members was much lower (8%and 3%, respectively) . The most common KRAS mutations were found at residues G12 and G13 in the P-loop as well as at residue Q61.

G12C is a frequently occurring KRAS gene mutation (glycine-12 is mutated to cysteine) . This mutation has been found in about 13%of cancers, about 43%in lung cancer, and almost 100%in MYH-associated polyposis (familial colon cancer syndrome) . However, targeting this gene with small molecules is a challenge.

Thus, despite advances in this field, there remains a need in the art for improved compounds and methods for treating cancer, such as by inhibiting KRAS, HRAS or NRAS. The present invention fulfills this need and provides other related advantages.

Summary of Invention

In one aspect, provided herein is a compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof:

Wherein,

R₁ is selected from -C_6-10aryl substituted with 4 R₁₁, or 5-10 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂;

Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -O-C_1-6alkylene- (halo) _1-3, -SR₈, -S-C_1-6alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -NR₈SO₂R₉, -SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-6carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C_6-10aryl, or 5-10 membered heteroaryl, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂, each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-6carbocyclic, each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈  or -S (=O) ₂NR₈R₉;

R₃ is selected from -C_1-14alkyl, -C_2-14alkenyl, -C_2-14alkynyl, -C_6-10aryl, -C_1-6alkyleneC_6-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C_1-6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3-14 membered heterocyclic, -C_1-6alkylene- (3-14 membered heterocyclic) , -C_3-14carbocyclic, -C_1-6alkylene-C_3-14carbocyclic, 

each of ring C at each occurrence is independently selected from a C_3-14 carbocyclic or 3-14 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a C_6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁;

Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -C_1-6alkylene-CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -O-C_1-6alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -O-C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-6alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-6alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -SO₂R₈, -C_1-6alkylene-SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-6alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -PO (R₈) ₂, -C_1-6alkylene-PO (R₈) ₂, -C_3-6carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic, each of heterocyclic at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂, each of which at each occurrence is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

L₄ is selected from absent, (CR₅R₆) _m, C (=O) , O, NR₈, S, S (=O) or S (=O) ₂;

R₄ is selected from

each of

is independently optionally substituted by 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂;

Each of G₁, G₂, G₃ and G₄ at each occurrence is independently selected from N or CR₅;

Each of n1, n2, n3, n4, n5 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n1 and n2 is not 0 at the same time, n3 and n4 is not 0 at the same time;

Each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

Each of Q at each occurrence is independently selected from C (=O) , NR₈C (=O) , S (=O) ₂ or NR₈S (=O) ₂;

is selected from

or

Each of R_4a, R_4b and R_4c at each occurrence is independently selected from absent, hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -NR₈-C_1-6alkylene-OR₈, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-O-C_1-6aryl, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-10carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C_1-6alkylene- (3-10 membered heterocyclic) ; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or R_4b and R_4c together with the carbon which they both attach to form a C_3-10 carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a C_3-10 carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring, each of heterocyclic at each occurrence contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂ and the C_3-10 carbocyclic ring or the 3-10 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when 

is selected from

or

Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-10carbocyclic; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

is selected from

Each of R_4d at each occurrence is independently selected from halogen;

Each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from halogen, oxo, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -CN, -C_1-6alkylene-CN, -C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-6alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-6alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-6alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂R₈, -C_1-6alkyleneSO₂R₈, -NR₈SO₂R₈ or -C_1-6alkylene-NR₈SO₂R₈; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a C_3-6 carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O , each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5  or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of R₅ and R₆ at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-10carbocyclic; each of which at each occurrence is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, oxo, -C_1-6alkyl, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of R₈ and R₉ at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C_1-6alkyl; or

R₈ and R₉ together with the N atom which they both attach to form a 3-10 membered heterocyclic ring, the 3-10 membered heterocyclic ring is optionally further contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S (=O) or S (=O) ₂, and the 3-10 membered heterocyclic ring is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, oxo, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OH, -OC_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (OH) _1-3, -C_1-6alkylene- (OC_1-6alkyl) _1-3, -NH₂, -NHC_1-6alkyl, -N (C_1-6alkyl) ₂, -C_1-6alkylene-NH₂, -C_1-6alkylene-NHC_1-6alkyl, -C_1-6alkylene-N (C_1-6alkyl) ₂, -C (=O) C_1-6alkyl, -C (=O) OC_1-6alkyl, -OC (=O) C_1-6alkyl, -C (=O) NH₂, -C (=O) NHC_1-6alkyl, -C (=O) N (C_1-6alkyl) ₂, -NHC (=O) C_1-6alkyl, -N (C_1-6alkyl) C (=O) C_1-6alkyl, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂NHC_1-6alkyl, -S (=O) ₂N (C_1-6alkyl) or -C_3-6carbocyclic;

m is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6.

In some embodiments, R₁ is selected from phenyl substituted with 4 R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, 5 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 6 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 7 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 8 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 9 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁ or 10 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.

In some embodiments, R₁ is selected from phenyl substituted with 4R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, 6 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁ or 9 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N.

In some embodiments, R₁ is selected from phenyl substituted with 4 R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, pyridyl substituted with 4 R₁₁, benzo [d] oxazolyl substituted with 4 R₁₁, benzo [d] thiazolyl substituted with 4 R₁₁, pyrrolo [2, 3-c] pyridyl substituted with 4 R₁₁, pyrazolo [3, 4-c] pyridyl substituted with 4 R₁₁, pyrazolo [1, 5-a] pyridyl substituted with 4 R₁₁, imidazo [1, 2-a] pyridyl substituted with 4 R₁₁, 2-oxo-indolyl substituted with 4 R₁₁, pyrimidyl substituted with 4 R₁₁, indolyl substituted with 4 R₁₁, indazolyl substituted with 4 R₁₁, benzo [d] imidazolyl substituted with 4 R₁₁, pyrazolo [3, 4-b] pyridyl substituted with 4 R₁₁, 2 (3H) -oxo-oxazolo [4, 5-b] pyridyl substituted with 4 R₁₁ or isoquinolyl substituted with 4 R₁₁.

In some embodiments, R₁ is selected from phenyl substituted with 4 R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, pyridyl substituted with 4 R₁₁ or indazolyl substituted with 4 R₁₁.

In some embodiments, R₁ is selected from:

Each of which at each occurrence is independently substituted with 4 R₁₁.

In some embodiments, R₁ is independently selected from:

each of which at each occurrence is independently substituted with 4 R₁₁.

In some embodiments, R₁ is selected from:

Each of which at each occurrence is independently substituted with 4 R₁₁.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_2-3alkenyl, -C_2-3akynyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -O-C_1-3alkylene- (halo) _1-3, -SR₈, -S-C_1-3alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-6carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of R₈ and R₉ in R₁₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -O-methylene- (halo) _1-3, -O-ethylene- (halo) _1-3, -O-propylene- (halo) _1-3, -SR₈, -S-methylene- (halo) _1-3, -S-ethylene- (halo) _1-3, -S-propylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈,  -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl; each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of (R₈ or R₉) in R₁₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂CH₂F, -OCH₂CH₂CHF₂, -OCH₂CH₂CF₃, -SH, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH (CH₃) ₂, -SCH₂F, -SCHF₂, -SCF₃, -SCH₂CH₂F, -SCH₂CHF₂, -SCH₂CF₃, -SCH₂CH₂CH₂F, -SCH₂CH₂CHF₂, -SCH₂CH₂CF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl; each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, or 2 heteroatoms selected from N or O, each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, oxo, -OH, -NH₂, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 

methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -CF₃, -OCF₃, -NH (CH₃) , -N (CH₃) ₂, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OH, -SO₂NH₂, -CONH₂, 

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -OH, -NH₂, methyl, methoxy, -OCF₃, -CHF₂, -CF₃ or

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from halogen; -C_1-6alkyl; -C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH; -OH; -O-C_1-6alkyl; -O-C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH; -NH₂; -NH (C_1-6alkly) ; -N (C_1-6alkyl) ₂; -NHCOC_1-6alkyl; -N (C_1-6alkyl) COC_1-6alkyl; -NHSO₂C_1-6alkyl; -N (C_1-6alkyl) SO₂C_1-6alkyl; -SO₂ (C_1-6alkyl) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHC_1-6alkyl; -SO₂N (C_1-6alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F; -Cl; -Br; -C_1-3alkyl; -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -OH; -O-C_1-3alkyl; -O-C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -NH₂; -NH (C_1-3alkly) ; -N (C_1-3alkyl) ₂; -NHCOC_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) COC_1-3alkyl; -NHSO₂C_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) SO₂C_1-3alkyl; -SO₂ (C_1-3alkyl) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHC_1-3alkyl; -SO₂N (C_1-3alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F; -Cl; -Br; -C_1-3alkyl; -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -OH; -O-C_1-3alkyl; -O-C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -NH₂; -NH (C_1-3alkly) ; -N (C_1-3alkyl) ₂; -NHCOC_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) COC_1-3alkyl; -NHSO₂C_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) SO₂C_1-3alkyl; -SO₂ (C_1-3alkyl) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHC_1-3alkyl; -SO₂N (C_1-3alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F; -Cl; methyl; ethyl; propyl; isopropyl; methyl substituted with -F; ethyl substituted with -F; propyl substituted with -F; isopropyl substituted with -F; -OH; methoxyl; ethoxyl; propoxyl; isopropoxyl; methoxyl substituted with -F; ethoxyl substituted with -F; propoxyl substituted with -F; isopropoxyl substituted with -F; -NH₂; -NHCH₃; -NHCH₂CH₃; -NH (CH₂CH₂CH₃) ; -NH (CH (CH₃) ₂) ; -N (CH₃) ₂; -N (CH₂CH₃) ₂; -N (CH₃) (CH₂CH₃) ; -NHCOCH₃; -NHCOCH₂CH₃; -NHCOCH₂CH₂CH₃; -N (CH₃) COCH₃; -N (CH₃) COCH₂CH₃; -N (CH₃) COCH₂CH₂CH₃; -NHSO₂CH₃; -NHSO₂CH₂CH₃; -NHSO₂CH₂CH₂CH₃; -N (CH₃) SO₂CH₃; -N (CH₃) SO₂CH₂CH₃; -N (CH₃) SO₂CH₂CH₂CH₃; -SO₂CH₃; -SO₂CH₂CH₃; -SO₂CH₂CH₂CH₃; -SO₂ (CH (CH₃) ₂) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHCH₃; -SO₂NHCH₂CH₃; -SO₂NHCH₂CH₂CH₃; -SO₂N (CH₃) ₂; -SO₂N (CH₂CH₃) ₂; -SO₂N (CH₂CH₂CH₃) ₂; 3 membered carbocyclyl; 4 membered carbocyclyl; 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, -OCF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH (CH₂CH₂CH₃) , -NH (CH (CH₃) ₂) , -N (CH₃) ₂, -N (CH₂CH₃) ₂ , -N (CH₃) (CH₂CH₃) , -NHCOCH₃, -N (CH₃) COCH₃, -NHSO₂CH₃, -N (CH₃) SO₂CH₃, -SO₂CH₃, -SO₂CH₂CH₃, -SO₂CH₂CH₂CH₃, -SO₂ (CH (CH₃) ₂) , -SO₂NHCH₃, -SO₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclyl, 4 membered carbocyclyl, 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -CH₃, -CF₃, -OH, -OCH₃, -OCF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCOCH₃, -NHSO₂CH₃, -SO₂CH₃ or -SO₂NHCH₃.

In some embodiments, each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -OH or -NH₂.

In some embodiments, R₁ is selected from:

In some embodiments, R₁ is selected from: 

In some embodiments, R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of (R₈ or R₉) in (R₂₁ or R₂₂) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.

In some embodiments, R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂.

In some embodiments, R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂ or 

In some embodiments, R₂₁ is selected from -F, -Cl or

and R₂₂ is selected from hydrogen.

In some embodiments, R₂₁ is independently selected from hydrogen; halogen; -C_1-6alkyl; -C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH; -C_2-6alkenyl or -C_3-6carbocyclyl;

R₂₂ is selected from hydrogen, halogen or -C_1-6alkyl.

In some embodiments, R₂₁ is selected from hydrogen; -F; -Cl; -Br; -C_1-3alkyl; -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -C_2-3alkenyl or -C_3-6carbocyclyl.

In some embodiments, R₂₁ is selected from hydrogen, -F; -Cl; methyl; ethyl; propyl; isopropyl; methyl substituted with -F; ethyl substituted with -F; propyl substituted with F; isopropyl substituted with -F; ethenyl; propenyl; 3 membered carbocyclyl; 4 membered carbocyclyl; 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.

In some embodiments, R₂₁ is selected from -F, -Cl, -CF₃, 

In some embodiments, R₂₁ is -F or -Cl.

In some embodiments, R₂₂ is selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br or -C_1-3alkyl.

In some embodiments, R₂₂ is selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

In some embodiments, R₂₂ is hydrogen, or -CH₃.

In some embodiments, R₂₂ is hydrogen.

In some embodiments, R₃ is selected from -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -C_6-10aryl, -C_1-3alkyleneC_6-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C_1-3alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3-6 membered heterocyclic, -C_1-3alkylene- (3-6 membered heterocyclic) , -C_3-6carbocyclic, -C_1-3alkylene-C_3-6carbocyclic, 

each of ring C at each occurrence is independently selected from a C_3-6 carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a C_6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁.

In some embodiments, R₃ is selected from -C_1-3alkyl, -C_2-3alkenyl, -C_2-3alkynyl, phenyl, naphthyl, -methylene-C_6-10aryl, -ethylene-C_6-10aryl, -propylene-C_6-10aryl, -isopropylene-C_6-10aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -methylene- (5-10 membered heteroaryl) , -ethylene- (5-10 membered heteroaryl) , -propylene- (5-10 membered heteroaryl) , -isopropylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, -methylene- (3-6 membered heterocyclic) , -ethylene- (3-6 membered heterocyclic) , -propylene- (3-6 membered heterocyclic) , -isopropylene- (3-6 membered heterocyclic) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, -methylene-C_3-6carbocyclic, -ethylene-C_3-6carbocyclic, -propylene-C_3-6carbocyclic, -isopropylene-C_3-6carbocyclic, 

each of ring C at each occurrence is independently selected from a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered  heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁.

In some embodiments, R₃ is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, phenyl, naphthyl, -methylene-phenyl, -ethylene-phenyl, -propylene-phenyl, -isopropylene-phenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -methylene- (5-10 membered heteroaryl) , -ethylene- (5-10 membered heteroaryl) , -propylene- (5-10 membered heteroaryl) , -isopropylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, -methylene- (3-6 membered heterocyclic) , -ethylene- (3-6 membered heterocyclic) , -propylene- (3-6 membered heterocyclic) , -isopropylene- (3-6 membered heterocyclic) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, -methylene-C_3-6carbocyclic, -ethylene-C_3-6carbocyclic, -propylene-C_3-6carbocyclic, -isopropylene-C_3-6carbocyclic, 

each of ring C at each occurrence is independently selected from a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁.

In some embodiments, R₃ is selected from -C_6-10aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of 5-10 membered heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S, each of -C_6-10aryl or 5-10 membered heteroaryl at each occurrence is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.

In some embodiments, R₃ is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl or 10 membered heteroaryl, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O, each of phenyl, naphthyl, or heteroaryl at each occurrence is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.

In some embodiments, R₃ is selected from phenyl or 6 membered heteroaryl, the 6 membered heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, each of phenyl or 6 membered heteroaryl at each occurrence is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.

In some embodiments, R₃ is selected from:

Each of which is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R_31.

In some embodiments, R₃ is selected from:

Each of which is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_2-3alkenyl, -C_2-3alkynyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -C_1-3alkylene-CN, -OR₈, -C_1-3alkylene-OR₈, -O-C_1-3alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -O-C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-3alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-3alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -SO₂R₈, -C_1-3alkylene-SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-3alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -PO (R₈) ₂, -C_1-3alkylene-PO (R₈) ₂, -C_3-6carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic, each of heterocyclic at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

(R₈ or R₉) in R₃₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, -isopropylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -methylene-CN, -ethylene-CN, -propylene-CN, -isopropylene-CN, -OR₈, -methylene-OR₈, -ethylene-OR₈, -propylene-OR₈, -isopropylene-OR₈, -O-methylene- (halo) _1-3, -O-ethylene- (halo) _1-3, -O-propylene- (halo) _1-3, -O-isopropylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -isopropylene-NR₈R₉, -O-methylene-NR₈R₉, -O-ethylene-NR₈R₉, -O-propylene-NR₈R₉, -O-isopropylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -methylene-C (=O) R₈, -ethylene-C (=O) R₈, -propylene-C (=O) R₈, -isopropylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -methylene-C (=O) OR₈, -ethylene-C (=O) OR₈, -propylene-C (=O) OR₈, -isopropylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -methylene-OC (=O) R₈, -ethylene-OC (=O) R₈, -propylene-OC (=O) R₈, -isopropylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -isopropylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -isopropylene-NR₈C (=O) R₈, -SO₂R₈, -methylene-SO₂R₈, -ethylene-SO₂R₈, -propylene-SO₂R₈, -isopropylene-SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -methylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -ethylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -propylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -isopropylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -PO (R₈) ₂, -methylene-PO (R₈) ₂, -ethylene-PO (R₈) ₂, -propylene-PO (R₈) ₂, -isopropylene-PO (R₈) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5  membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic; each of heterocyclic at each occurrence independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

(R₈ or R₉) in R₃₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH (CH₃) (CF₃) , -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH₂CH₂CH₂CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂CF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -OCH₂NH₂, -OCH₂CH₂NH₂, -OCH₂CH₂CH₂NH₂, -C (=O) CH₃, -CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -PO (CH₃) ₂, -CH₂PO (CH₃) ₂, -CH₂CH₂PO (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂PO (CH₃) ₂, 

each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH (CH₃) ₂, -CN, -OCH₂CH₂NH₂, -SO₂CH₃, -PO (CH₃) ₂, 

each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected  from -F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -N (CH₃) ₂ or -CN.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH (CH₃) ₂, -CN, -OCH₂CH₂NH₂, -SO₂CH₃, -PO (CH₃) ₂, 

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -CH₃, -CH (CH₃) ₂ or

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from halogen, -C_1-6alkyl, -CN, -OH, -O-C_1-6alkyl, -NH₂, -NH (C_1-6alkyl) , -N (C_1-6alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -CN, -OH, -O-C_1-3alkyl, -NH₂, -NH (C_1-3alkyl) , -N (C_1-3alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CN, -OH, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH (CH₂CH₂CH₃) , -NH (CH (CH₃) ₂) , -N (CH₃) ₂, -N (CH₂CH₃) ₂, -N (CH₃) (CH₂CH₃) , 3 membered carbocyclyl, 4 membered carbocyclyl, 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.

In some embodiments, each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from methyl or isopropyl.

In some embodiments, R₃ is selected from:

In some embodiments, each of R₃ at each occurrence is independently selected from:

In some embodiments, R₃ is selected from

In some embodiments, L₄ is selected from absent, (CR₅R₆) _m, or NR₅;

Each of (R₅ or R₆) in L₄ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl; m in L₄ is selected from 1, 2 or 3.

In some embodiments, L₄ is selected from absent or NH.

In some embodiments, L₄ is independently selected from absent, O or NH or N (C_1-6alkyl) .

In some embodiments, L₄ is independently selected from absent, O, NH, N (CH₃) , N (CH₂CH₃) or N (CH₂CH₂CH₃) .

In some embodiments, L₄ is independently selected from absent or NH.

In some embodiments, L₄ is independently selected from absent.

In some embodiments, R₄ is selected from

each of

at each occurrence is independently optionally substituted with 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂.

In some embodiments, R₄ is selected from

independently optionally substituted with 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂.

In some embodiments, each of G₁ and G₂ at each occurrence is independently selected from N or CR₅;

Each of R₅ in (G₁ or G₂) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

In some embodiments, each of G₁ at each occurrence is independently selected from N or CH and each of G₂ at each occurrence is independently selected from N or CH.

In some embodiments, each of n1, n2, n3, n4, n5 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n1 and n2 is not 0 at the same time, n3 and n4 is not 0 at the same time.

In some embodiments, n1 is selected from 1, 2 or 3; n2 is selected from 1, 2 or 3.

In some embodiments, n1 is selected from 1 or 2; n2 is selected from 1 or 2.

In some embodiments, R₄ is selected from

each of

at each occurrence is independently optionally substituted with 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂.

In some embodiments, R₄ is selected from

the

is independently optionally substituted by 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂ or 4 R₄₂.

In some embodiments, R₄ is selected from

the

is optionally substituted with 1R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂or 6 R₄₂.

In some embodiments, each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

Each of Q at each occurrence is independently selected from -C (=O) -, -NHC (=O) -or -N (CH₃) C (=O) -.

In some embodiments, each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

In some embodiments, (R_4a, R_4b or R_4c) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -NR₈-C_1-6alkylene-OR₈, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-O-C_1-6aryl, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-6carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C_1-3alkylene- (3-6 membered heterocyclic) , each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or R_4b and R_4c together with the carbon which they both attach to form a C_3-6 carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a C_3-6 carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring; each of  heterocyclic at each occurrence contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, S or S (=O) ₂, and each of carbocyclic or heterocyclic is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

is selected from

Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_1-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-6carbocyclic; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

is selected from

Each of (R₈ or R₉) in (R_4a, R_4b or R_4c) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl;

Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -F, -Cl or -Br.

In some embodiments, R_4a, R_4b or R_4c at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -NR₈-methylene-OR₈, -NR₈-ethylene-OR₈, -NR₈-propylene-OR₈, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -methylene-O-phenyl, -ethylene-O-phenyl, -propylene-O-phenyl, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, -methylene- (3-6 heterocyclic) , -ethylene- (3-6 heterocyclic) or -propylene- (3-6 heterocyclic) ; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or R_4b and R_4c together with the carbon which they both attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring; each of heterocyclic at each occurrence contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S (=O) ₂, and each of carbocyclic or heterocyclic is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyl, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

is selected from

Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

is selected from

Each of (R₈ or R₉) in (R_4a, R_4b or R_4c) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;

Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -Cl or -Br.

In some embodiments, R_4a, R_4b or R_4c at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -NHCH₂OH, -NHCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH₂CH₂OH, -C (=O) CH₃, -COOH, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, 

-S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 

each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂; or R_4b and R_4c with the carbon which they both attach to form a 3  membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring; each of heterocyclic at each occurrence contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S (=O) ₂, and each of carbocyclic or heterocyclic may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂ when

is selected from

or

Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂ when

is selected from

Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -Br.

In some embodiments, R_4a, R_4b or R_4c at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -CH₂OH, -N (CH₃) ₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -NHCH₂CH₂OH, -COOH, -NHCOCH₃, 

or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form

Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -Br.

In some embodiments, R₄₁ is selected from

R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl or -C_1-6alkylene-N (C_1-6alkyl) ₂.

In some embodiments, R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl or -C_1-3alkylene-N (C_1-3alkyl) ₂.

In some embodiments, R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂-N (CH₃) ₂, -CH₂-N (CH₂CH₃) ₂ or -CH₂-N (CH₃) (CH₂CH₃) .

In some embodiments, R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, -F, methyl or -CH₂-N (CH₃) ₂.

In some embodiments, R_4a is selected from hydrogen or -F; R_4b is hydrogen; R_4c is selected from hydrogen or -CH₂-N (CH₃) ₂; R_4e is methyl.

In some embodiments, each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

In some embodiments, each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from:

In some embodiments, each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

In some embodiments, R₄ is independently selected from

each of

at each occurrence is independently optionally substituted with 1R₄₂, 2R₄₂, 3R₄₂, 4R₄₂, 5R₄₂ or 6 R₄₂.

In some embodiments, each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -C_2-5alkenyl, -C_2-5alkynyl, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -CN, -C_1-3alkylene-CN, -C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-3alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-3alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-3alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂R₈, -C_1-3alkylene-SO₂R₈, -NR₈SO₂R₈ or -C_1-3alkylene-NR₈SO₂R₈; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a C_3-6 carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O , each of which optionally is substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of (R₈ or R₉) in R₄₂ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.

In some embodiments, each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -C_2-5alkenyl, -C_2-5alkynyl, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -CN, -C_1-3alkylene-CN, -C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-3alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-3alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-3alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂R₈, -C_1-3alkylene-SO₂R₈, -NR₈SO₂R₈ or -C_1-3alkylene-NR₈SO₂R₈; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O , each of which optionally is substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of (R₈ or R₉) in R₄₂ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.

In some embodiments, each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, ethenyl, propenyl,  butenyl, pentenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -CN, -methylene-CN, -ethylene-CN, -propylene-CN, -C (=O) R₈, -methylene-C (=O) R₈, -ethylene-C (=O) R₈, -propylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -methylene-C (=O) OR₈, -ethylene-C (=O) OR₈, -propylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -methylene-OC (=O) R₈, -ethylene-OC (=O) R₈, -propylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -methylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -ethylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -propylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂CH₃, -methylene-SO₂CH₃, -ethylene-SO₂CH₃, -propylene-SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -N (CH₃) SO₂CH₃, -methylene-NHSO₂CH₃, -ethylene-NHSO₂CH₃ or -propylene-NHSO₂CH₃; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O , each of which optionally is substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

Each of (R₈ or R₉) in R₄₂ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.

In some embodiments, each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CH₂Cl, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -C (OH) (CH₃) ₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -C (=O) CH₃, -CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) CH₃, -COOH, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -C (=O) OCH₃, -CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂CH₂NHSO₂CH₃ or -CH₂CH₂CH₂NHSO₂CH₃; each of which is  independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂; or

Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O.

In some embodiments, each of R₄₂ is selected from -F, =O, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH (CH₃) ₂, -CHF₂, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, 

-CH₂OH, -C (OH) (CH₃) ₂, -CN, -CH₂CN, -CH₂N (CH₃) ₂, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, 

Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form

In some embodiments, each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from -C_1-6alkyl; -C_1-6alkylene-CN or -C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH.

In some embodiments, each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from -C_1-3alkyl; -C_1-3alkylene-CN or -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl.

In some embodiments, each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from methyl; ethyl; propyl; isopropyl; -methylene-CN; -ethylene-CN; -propylene-CN; methyl substituted with -F or -Cl; ethyl substituted with -F or -Cl; propyl substituted with -F or -Cl; or isopropyl substituted with -F or -Cl.

In some embodiments, each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from methyl; ethyl; -methylene-CN or methyl substituted with -F.

In some embodiments, each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CN, -CHF₂ or -CF₃.

In some embodiments, R₄ is selected from:

In some embodiments, R₄ is selected from:

In some embodiments, R₄ is selected from:

In some embodiments, R₄-L₄-is selected from:

In some embodiments, the compound is selected from:

In another aspect, provided herein is an intermediate of formula (II) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof:

Wherein,

R₄’ is selected from

the

is  independently optionally substituted by 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂;

PG is the protecting group of the N atom; preferably, PG is

the definition of (R₁, R₂₁, R₂₂, R₃, L₄, R₄, n1, n2, n3, n4, G₁, G₂, G₃ or R₄₂) is as defined in the present invention.

In some embodiments, wherein the intermediate is selected from:

In another aspect, provided herein is an intermediate, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention, wherein the intermediate is selected from:

In another aspect, provided herein is a method for preparing the compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention, comprising the following step A or step B:

step A:

step B:

In the step A, the R₁’ is selected from -C_6-10aryl substituted with (1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁) ; or 5-10 membered heteroaryl substituted with (1 R₁₁, 2 R₁₁ or 3 R₁₁) ; preferably, the R₁’ is phenyl substituted with 2R₁₁; In the step A, the definition of (R₂₁, R₂₂, R₃, L₄, R₄, R₁ or R₁₁) is as defined in

the present invention; In the step A, the compound of formula (I) is provided by halogenation of the R₁’ in the Intermediate A0, preferably, the halogenating reagent is NCS or NBS;

In the step B, the R₁’ is selected from -C_6-10aryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁; or 5-10  membered heteroaryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁; preferably, the the R₁’ is phenyl substituted with 2R₁₁; In the step B, the R₄’ is R₄ with N protecting group, such as N-Boc piperazinyl; In the step B1, the Intermediate B1 is obtained by halogenation of the R₁’ in the Intermediate B0, preferably, the halogenating reagent is NCS or NBS; In the step B2, the compound of Formula (I) is provided by deprotecting of the R₄’ in the Intermediate B1 and subsequent acylating reaction on the N atom.

In some embodiments, the R₁’ in the step A or step B is selected from:

the -L₄-R₄’ in the step B is selected from

In another aspect, provided herein is a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) , stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10. In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.01 to about 0.8. In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.02 to about 0.2. In some embodiments, the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.05 to about 0.15.

In another aspect, provided herein is use of the compound of formula (I) , an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to KRAS mutant protein. In some embodiments, the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is the diseases or conditions related to KRAS G12C mutant protein. In some embodiments, the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is cancer related to KRAS G12C mutant protein. In some embodiments, the cancer is selected from blood cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer or lung cancer. In some embodiments, the blood cancer is selected from acute myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia; the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.

In another aspect, provided herein is a method of treating a subject having a diseases or conditions related to KRAS mutant protein, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof or stereoisomer thereof of the present invention; or the pharmaceutical composition of the present invention. In some embodiments, the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is the deseases or conditions related to KRAS G12C mutant protein. In some embodiments, the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is cancer related to KRAS G12C mutant protein. In some embodiments, the cancer is selected from blood cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer or lung cancer. In some embodiments, the blood cancer is selected from acute myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia; the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.

In another aspect, provided herein is the compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention for use as a medicament.

Definition

The term “halogen” or “halo” , as used herein, unless otherwise indicated, means fluoro, chloro, bromo or iodo. The preferred halogen groups include -F, -Cl and -Br. More preferably, the halo or halogen is -F or -Cl.

The term “alkyl” , as used herein, unless otherwise indicated, includes saturated monovalent hydrocarbon radicals having straight or branched. For example, alkyl radicals include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3- (2-methyl) butyl, 2-pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 2-methylpentyl. Similary, C_1-6, as in C_1-6alkyl is defined to identify the group as having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms in a linear or branched arrangement.

The term “alkylene” means a difunctional group obtained by removal of a hydrogen atom from an alkyl group that is defined above. For example, methylene (i.e., -CH₂-) , ethylene (i.e., -CH₂-CH₂-or -CH (CH₃) -) and propylene (i.e., -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH (-CH₂-CH₃) -or -CH₂-CH (CH₃) -) .

The term “alkenyl” means a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more double bonds, typically the number of carbon atoms is from 2 to 20. For example, “C_2-6alkenyl” contains carbon atoms from 2 to 6. Alkenyl group include, but are not limited to, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 2-methyl-2-buten-1-yl, hepetenyl, octenyl and the like.

The term “alkynyl” contains a straight or branch-chained hydrocarbon radical containing one or more triple bonds, typically the number of carbon atoms is from 2 to 20 carbon atoms. For example, “C_2-6alkynyl” contains caron atoms from 2 to 6. Representative alkynyl groups include, but are not limited to, for example, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, heptynyl, octynyl and the like.

The term “alkoxy” radicals are oxygen ethers formed from the previously described alkyl groups.

The term “aryl” or “aryl ring, as used herein, unless otherwise indicated, refers to an unsubstituted or substituted mono or polycyclic aromatic ring system containing carbon ring atoms. The preferred aryls are mono cyclic or bicyclic 6-10 membered aromatic ring systems. Phenyl and naphthyl are preferred aryls.

The term “heterocyclic” or “heterocyclic ring” , as used herein, unless otherwise indicated, refers to unsubstituted and substituted mono or polycyclic non-aromatic ring system containing one or more (such as 2, 3, 4, 5 or 6) heteroatoms, which comprising moncyclic heterocyclic ring, bicyclic heterocyclic ring, bridged heterocyclic ring, fused heterocyclic ring or sipro heterocyclic ring. Preferred heteroatoms include N, O, and S, including N-oxides, sulfur oxides, and dioxides. Preferably the ring is three to ten membered and is either fully saturated or has one or more degrees of unsaturation. Heterocyclic or heterocyclic ring with multiple degrees of substitution, preferably one, two or three, are included within the present definition. Examples of such heterocyclic groups include, but are not limited to azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone or oxadiazolyl.

The term “heteroaryl” , as used herein, unless otherwise indicated, represents an aromatic ring system containing carbon (s) and at least one heteroatom. Heteroaryl may be monocyclic or polycyclic, substituted or unsubstituted. A monocyclic heteroaryl group may have 1 to 4 heteroatoms in the ring, while a polycyclic heteroaryl may contain 1 to 10 hetero atoms. A polycyclic heteroaryl ring may contain fused, spiro or bridged ring junction, for example, bycyclic heteroaryl is a polycyclic heteroaryl. Bicyclic heteroaryl rings may contain from 8 to 12 member atoms. Monocyclic heteroaryl rings may contain from 5 to 8 member atoms (cabons and heteroatoms) . Examples of heteroaryl groups include, but are not limited to thienyl, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridazinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzopyrazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl adeninyl, quinolinyl or isoquinolinyl.

The term “carbocyclic” refers to a substituted or unsubstituted monocyclic ring, bicyclic ring bridged ring, fused ring, sipiro ring non-aromatic ring system onle containing carbon atoms. Examplary “carbocyclic” groups includes but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and so on.

The term “oxo” refers to oxygen atom together with the attached carbon atom forms the group 

The term “-C_1-6alkyleneC_6-10aryl” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by C_6-10aryl as defined above.

The term “-C_1-6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) ” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by 5-10 membered heteroaryl as defined above.

The term “-C_1-6alkylene- (3-10 membered heterocyclic) ” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by 3-10 membered heterocyclic as defined above.

The term “-C_1-6alkylene-C_3-10carbocyclic” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by C_3-10carbocyclic as defined above.

The term “-C_1-6alkylene- (halo) _1-3” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by 1, 2 or 3 halogen as defined above.

The term “heteroC_2-6alkyl” refers to the C_2-6alkyl as defined above wherein one or more carbon atoms in the chain are replaced by a heteroatom selected from O, S or N, preferred heteratom is O.

The term “-C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by 1, 2 or 3 OR₈, wherein R₈ is defined as above, preferred R₈ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene- (SR₈) _1-3” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by 1, 2 or 3 SR₈, wherein R₈ is defined as above, preferred R₈ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-O-C_1-6alkylene- (halo) _1-3” refers to the oxygen ethers of -C_1-6alkylene- (halo) _1-3 as defined above.

The term “-S-C_1-6alkylene- (halo) _1-3” refers to the S ethers of -C_1-6alkylene- (halo) _1-3 as defined above.

The term “-C_1-6alkylene-NR₈R₉” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -NR₈R₉, wherein the R₈ and R₉ is defined as above. preferred R₈, R₉ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene-C (=O) R₈” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -C (=O) R₈, wherein the R₈ is defined as above, preferably, R₈ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene-C (=O) OR₈” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -C (=O) R₈, wherein the R₈ is defined as above, preferably, R₈ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene-OC (=O) R₈” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -OC (=O) R₈, wherein the R₈ is defined as above, preferably, R₈ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -C (=O) NR₈R₉, wherein the R₈ and R₉ is defined as above, preferably, R₈ or R₉ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -NR₈C (=O) R₈, preferably, R₈ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -S (=O) ₂NR₈R₉, wherein the R₈ and R₉ is defined as above, preferably, R₈ or R₉ is selected from hydrogen, methyl, ethyl or propyl.

The term “-C_1-6alkylene-CN” refers to the -C_1-6alkyl as defined above substituted by -CN.

The term “composition” , as used herein, is intended to encompass a product comprising the specified ingredients in the specified amounts, as well as any product which results, directly or indirectly, from combinations of the specified ingredients in the specified amounts. Accordingly, pharmaceutical  compositions containing the compounds of the present invention as the active ingredient as well as methods of preparing the instan

The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids. When the compound of the present invention is acidic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including inorganic bases and organic bases. When the compound of the present invention is basic, its corresponding salt can be conveniently prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Since the compounds of Formula (I) are intended for pharmaceutical use they are preferably provided in substantially pure form, for example at least 60%pure, more suitably at least 75%pure, especially at least 98%pure (%are on a weight for weight basis) .

The present invention includes within its scope the prodrugs of the compounds of this invention. In general, such prodrugs will be functional derivatives of the compounds that are readily converted in vivo into the required compound. Thus, in the methods of treatment of the present invention, the term "administering" shall encompass the treatment of the various disorders described with the compound specifically disclosed or with a compound which may not be specifically disclosed, but which converts to the specified compound in vivo after administration to the subject. Conventional procedures for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrugs" , ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

It is intended that the definition of any substituent or variable at a particular location in a molecule be independent of its definitions elsewhere in that molecule. It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of this invention can be selected by one of ordinary skill in the art to provide compounds that are chemically stable and that can be readily synthesized by techniques know in the art as well as those methods set forth herein.

The present invention includes compounds described can contain one or more asymmetric centers and may thus give rise to diastereomers and optical isomers. The present invention includes all such possible diastereomers as well as their racemic mixtures, their substantially pure resolved enantiomers, all possible geometric isomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

The present invention includes all stereoisomers of the compound and pharmaceutically acceptable salts thereof. Further, mixtures of stereoisomers as well as isolated specific stereoisomers are also included. During the course of the synthetic procedures used to prepare such compounds or in using racemization or epimerization procedures known to those skilled in the art, the products of such procedures can be a mixture of stereoisomers.

The term “stereoisomer” as used in the present invention refers to an isomer in which atoms or groups of atoms in the molecule are connected to each other in the same order but differ in spatial arrangement, including conformational isomers and conformational isomers. The configuration isomers include geometric isomers and optical isomers, and optical isomers mainly include enantiomers and diastereomers. The invention includes all possible stereoisomers of the compound.

Certain of the compounds provided herein may exist as atropisomers, which are conformational stereoisomers that occur when rotation about a single bond in the molecule is prevented, or greatly slowed, as a result of steric interactions with other parts of the molecule. The compounds provided herein include all atropisomers, both as pure individual atropisomer preparations, enriched preparations of each, or a non-specific mixture of each. Where the rotational barrier about the single bond is high enough, and interconversion between conformations is slow enough, separation and isolation of the isomeric species may be permitted.

The present invention is intended to include all isotopes of atoms occurring in the present compounds. Isotopes include those atoms having the same atomic number but different mass numbers. By way of general example and without limitation, isotopes of hydrogen include deuterium and tritium. The isotopes of hydrogen can be denoted as ¹H (hydrogen) , ²H (deuterium) and ³H (tritium) . They are also commonly denoted as D for deuterium and T for tritium. In the application, CD₃ denotes a methyl group wherein all of the hydrogen atom are deuterium. Isotopes of carbon include ¹³C and ¹⁴C. Isotopically-labeled compounds of the invention can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by prcesses analogous to those described herein, using an appropriate isotopically-labeled reagent in place of the non-labeled reagent.

When a tautomer of the compound of Formula (I) exists, the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, except where specifically stated otherwise.

When the compound of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof exist in the form of solvates or polymorphic forms, the present invention includes any possible solvates and polymorphic forms. A type of a solvent that forms the solvate is not particularly limited so long as the solvent is pharmacologically acceptable.

The pharmaceutical compositions of the present invention comprise a compound represented by Formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients or adjuvants. The compositions include compositions suitable for oral, rectal, topical, and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, and intravenous) administration, although the most suitable route in any given case will depend on the particular host, and nature and severity of the conditions for which the active ingredient is being administered. The pharmaceutical compositions may be conveniently presented in unit dosage form and prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy.

In practice, the compounds represented by Formula (I) or a prodrug or a metabolite or pharmaceutically acceptable salts thereof, of this invention can be combined as the active ingredient in intimate admixture with a pharmaceutical carrier according to conventional pharmaceutical compounding techniques. The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration, e.g. oral or parenteral (including intravenous) . Thus, the pharmaceutical compositions of the present invention can be presented as discrete units suitable for oral administration such as capsules, cachets or tablets each containing a predetermined amount of the active ingredient. Further, the  compositions can be presented as a powder, as granules, as a solution, as a suspension in an aqueous liquid, as a non-aqueous liquid, as an oil-in-water emulsion or as a water-in-oil liquid emulsion. In addition to the common dosage forms set out above, the compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may also be administered by controlled release means and/or delivery devices. The compositions may be prepared by any of the methods of pharmacy. In general, such methods include a step of bringing into association the active ingredient with the carrier that constitutes one or more necessary ingredients. In general, the compositions are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers or both. The product can then be conveniently shaped into the desired presentation.

Thus, the pharmaceutical compositions of this invention may include a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or a pharmaceutically acceptable salt, of Formula I. The compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, can also be included in pharmaceutical compositions in combination with one or more other therapeutically active compounds.

The pharmaceutical carrier employed can be, for example, a solid, liquid or gas. Examples of solid carriers include lactose, terra alba, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are sugar syrup, peanut oil, olive oil, and water. Examples of gaseous carriers include carbon dioxide and nitrogen. In preparing the compositions for oral dosage form, any convenient pharmaceutical media may be employed. For example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, coloring agents, and the like may be used to form oral liquid preparations such as suspensions, elixirs and solutions; while carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like may be used to form oral solid preparations such as powders, capsules and tablets. Because of their ease of administration, tablets and capsules are the preferred oral dosage units whereby solid pharmaceutical carriers are employed. Optionally, tablets may be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.

A tablet containing the composition of this invention may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients or adjuvants. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, the active ingredient in a free-flowing form such as powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surface active or dispersing agent. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine, a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. Each tablet preferably contains from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient and each cachet or capsule preferably containing from about 0.05mg to about 5g of the active ingredient. For example, a formulation intended for the oral administration to humans may contain from about 0.5mg to about 5g of active agent, compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 0.05 to about 95 percent of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between from about 0.0lmg to about 2g of the active ingredient, typically 0.01mg, 0.02mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, l000mg, 1500mg or 2000mg.

Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for parenteral administration may be prepared as solutions or suspensions of the active compounds in water. A suitable surfactant can be included such as, for example, hydroxypropylcellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof in oils. Further, a preservative can be included to prevent the detrimental growth of microorganisms.

Pharmaceutical compositions of the present invention suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions. Furthermore, the compositions can be in the form of sterile powders for the extemporaneous preparation of such sterile injectable solutions or dispersions. In all cases, the final injectable form must be sterile and must be effectively fluid for easy syringability. The pharmaceutical compositions must be stable under the conditions of manufacture and storage; thus, preferably should be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi. The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (e.g., glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol) , vegetable oils, and suitable mixtures thereof.

Pharmaceutical compositions of the present invention can be in a form suitable for topical use such as, for example, an aerosol, cream, ointment, lotion, dusting powder or the like. Further, the compositions can be in a form suitable for use in transdermal devices. These formulations may be prepared, utilizing a compound represented by Formula I of this invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, via conventional processing methods. As an example, a cream or ointment is prepared by admixing hydrophilic material and water, together with about 0.05wt%to about 10wt%of the compound, to produce a cream or ointment having a desired consistency.

Pharmaceutical compositions of this invention can be in a form suitable for rectal administration wherein the carrier is a solid. It is preferable that the mixture forms unit dose suppositories. Suitable carriers include cocoa butter and other materials commonly used in the art. The suppositories may be conveniently formed by first admixing the composition with the softened or melted carrier (s) followed by chilling and shaping in molds.

In addition to the aforementioned carrier ingredients, the pharmaceutical formulations described above may include, as appropriate, one or more additional carrier ingredients such as diluents, buffers, flavoring agents, binders, surface-active agents, thickeners, lubricants, preservatives (including antioxidants) and the like. Furthermore, other adjuvants can be included to render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient. Compositions containing a compound described by Formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof, may also be prepared in powder or liquid concentrate form.

Generally, dosage levels on the order of from about 0.001mg/kg to about 150mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions or alternatively about 0.05mg to about 7g per patient per day. For example, inflammation, cancer, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system (CNS) , may be effectively treated by the administration of from about 0.001 to 50mg of the compound per kilogram of body weight per day or alternatively about 0.05mg to about 3.5g per patient per day.

It is understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.

These and other aspects will become apparent from the following written description of the invention.

BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Figure 1 is a graph showing the tumor volume of mice varies with the number of days after cell inoculation in the experiment of using compound 11 to inhibit tumor growth.

Figure 2 shows the body weight of mice varies with the number of days after cell inoculation in the safety exploration experiment of using compound 11B.

METHODS OF PREPRATION

Compounds of the present invention can be synthesized from commercially available reagents using the synthetic methods and reaction schemes described herein. The examples which outline specific synthetic route, and the generic schemes below are meant to provide guidance to the ordinarily skilled synthetic chemist, who will readily appreciate that the solvent, concentration, reagent, protecting group, order of synthetic steps, time, temperature, and the like can be modified as necessary, well within the skill and judgment of the ordinarily skilled artisan. For instance, compound of the present invention may be prepared according to the following General Synthetic Schemes.

The following Examples are provided to better illustrate the present invention. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius, unless explicitly stated otherwise. The following abbreviations in the table 1 have been used in the examples:

Table 1

General Synthetic Schemes

Scheme I:

In Scheme I, X₁ represents halogen, such as Cl, Br or I; X₂ represents halogen, such as Cl, Br or I; LG represents leaving group, such as Cl, OTf; Y₁ represents H or leaving group; R₄’ represents R₄ with protecting group, such as N-Boc piperazinyl; the definition of other groups or substituents in the Scheme I are describled as above.

INT-A route:

A compound of Formula (I) as disclosed herein can be synthesized as outlined in Scheme I. In step 1, starting material such as 1, which is purchased or synthesized, can be coupled with INT-A (INT-A route) to form compound 2 by treatment with a condensation reagent such as HATU or EDCI/HOBT, or an acyl chloride (which is prepared using the compound 1) . This coupling may proceed in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as triethylamine or Hunig’s base. In step 2, 2  could be treated with suitable base such as LiHMDS or NaH to get intramolecular cyclization product compound 3. In step 3, the mono oxo group of the pyridinone (compound 3) is converted to leaving group using an activating agent to form compound 4. The activating agents include, but not limited to, thionyl chloride, triflic anhydride, phosphorus oxychloride, and phosphorus pentachloride. In step 4, the leaving group is then replaced with a -L₄-R₄’ group in the Y₁-L₄-R₄’ to form compound 5 in a solvent such as acetonitrile and a base such as DIPEA. In step 5, compounds such as 5 can be de-protected by treatment with acid, typically TFA in DCM or HCl in MeOH, to provide the amino compounds, the amino compounds was then acetylated to provide compounds such as 6, typically by treatment with acryloyl chloride in DCM with TEA or DIPEA as base. In step 6, the R₁ group could be introduced by cross-coupling reaction with the appropriate Z₁-R₁ reagent, for example in the presence of a palladium catalyst such as Pd₂ (dba) ₃/X-Phos in a solvent such as dioxane with a base such as cesium carbonate or sodium carbonate to provide Formula (I) . In some cases, the species R₁ and R₃ may contain protecting groups, which can be removed by an additional step in the synthetic sequence.

Compounds at every step may be purified by standard techniques such as column chromatography, crystallization, and reverse phase HPLC or Pre-TLC. If necessary, separation of the enantiomers of formula (I) may be carried out under standard methods known in the art such as chiral SFC or HPLC to afford single enantiomers or atropisomers.

Scheme II:

In Scheme II, X₁ represents halogen, such as Cl, Br or I; X₂ represents halogen, such as Cl, Br or I; LG represents leaving group, such as Cl, OTf; Y₁ represents H or leaving group; R₄’ represents R₄ with protecting group, such as N-Boc piperazine; the definition of other groups or substituents in the Scheme II are describled as above.

INT-A route:

A compound of Formula (I) as disclosed herein can be synthesized as outlined in Scheme II. In step 1, starting material such as 1, which is purchased or synthesized, can be coupled with INT-A (INT-A route) to form a cyano-oxobutanamide such as 2 by treatment with a condensation reagent such as HATU or EDCI/HOBT, or an acyl chloride. This coupling proceeds in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as triethylamine or Hunig’s base. In step 2, 2 could be treated with  suitable base such as LiHMDS or NaH to get intramolecular cyclization product such as 3. In step 3, the mono oxo group of the pyridinone is then converted to leaving group using an activating agent to form 4. Contemplated activating agents include, but not limited to, thionyl chloride, triflic anhydride, phosphorus oxychloride, and phosphorus pentachloride. In step 4, the leaving group is then replaced with a Y₁-L₄-R₄’ group to form a substituted compound such as 5 in a solvent such as acetonitrile and a base such as DIPEA. In step 5, the R₁ group could be introduced by cross-coupling reaction with the appropriate Z₁-R₁ reagent, for example in the presence of a palladium catalyst such as Pd₂ (dba) ₃/X-Phos in a solvent such as dioxane with a base such as cesium carbonate or sodium carbonate to provide 6. In step 6, compounds such as 6 can be de-protected by treatment with acid, typically TFA in DCM or HCl in MeOH, to provide the amino compounds, the amino compounds was then acetylated to provide Formula (I) , typically by treatment with acryloyl chloride in DCM with TEA or DIPEA as base to provide Formula (I) . In some cases, the species R₁ and R₃ may contain protecting groups, which can be removed by an additional step in the synthetic sequence.

Compounds at every step may be purified by standard techniques such as column chromatography, crystallization, and reverse phase HPLC or Pre-TLC. If necessary, separation of the enantiomers of formula (I) may be carried out under standard methods known in the art such as chiral SFC or HPLC to afford single enantiomers or atropisomers.

Scheme III:

In Scheme III, X₁ represents halogen, such as Cl, Br or I; X₂ represents halogen, such as Cl, Br or I; LG represents leaving group, such as Cl, OTf; Y₁ represents H or leaving group; R₄’ represents R₄ with protecting group, such as N-Boc piperazinyl; R₁' represents -C_6-10aryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁; or 5-10 membered heteroaryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁; the definition of other groups or substituents in the Scheme III and the definition of R₁₁ are describled as above.

INT-A route:

A compound of Formula (I) as disclosed herein can be synthesized as outlined in Scheme III. In step 1, starting material such as 1, which is purchased or synthesized can be coupled with INT-A (INT-A route) to form a cyano-oxobutanamide such as 2 by treatment with a condensation reagent such as HATU or EDCI/HOBT, or an acyl chloride. This coupling proceeds in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as triethylamine or Hunig’s base. In step 2, 2 could be treated with suitable  base such as LiHMDS or NaH to get intramolecular cyclization product such as 3. In step 3, the mono oxo group of the pyridinone is then converted to leaving group using an activating agent to form 4. Contemplated activating agents include, but not limited to, thionyl chloride, triflic anhydride, phosphorus oxychloride, and phosphorus pentachloride. In step 4, the leaving group is then replaced with a Y₁-L₄-R₄’ group to form a substituted compound such as 5 in a solvent such as acetonitrile and a base such as DIPEA. In step 5, compounds such as 5 can be de-protected by treatment with acid, typically TFA in DCM or HCl in MeOH, to provide the amino compounds, the amino compounds was then acetylated to provide compounds such as 6, typically by treatment with acryloyl chloride in DCM with TEA or DIPEA as base. In step 6, the R₁ group could be introduced by cross-coupling reaction with the appropriate Z₁-R₁' reagent, for example in the presence of a palladium catalyst such as Pd₂ (dba) ₃/X-Phos in a solvent such as dioxane with a base such as cesium carbonate or sodium carbonate to provide compounds such as 7. In step 7, compounds such as 7 could be halogenated with reagent such as NCS to provide Formula (I) . In some cases, the species R₁', R₁ and R₃ may contain protecting groups, which can be removed by an additional step in the synthetic sequence.

Compounds at every step may be purified by standard techniques such as column chromatography, crystallization, and reverse phase HPLC or Pre-TLC. If necessary, separation of the enantiomers of formula (I) may be carried out under standard methods known in the art such as chiral SFC or HPLC to afford single enantiomers or atropisomers.

Scheme IV:

In Scheme IV, X₁ represents halogen, such as Cl, Br or I; X₂ represents halogen, such as Cl, Br or I; LG represents leaving group, such as Cl, OTf; Y₁ represents H or leaving group; R₄’ represents R₄ with protecting group, such as N-Boc piperazinyl; R₁' represents -C_6-10aryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ , or 3R₁₁, or 5-10 membered heteroaryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁; the definition of other groups or substituents in the Scheme IV and the definition of R₁₁ are describled as above.

INT-A route:

A compound of Formula (I) as disclosed herein can be synthesized as outlined in Scheme IV. In step 1, starting material such as 1, which is purchased or synthesized can be coupled with INT-A (INT-A route) to form a cyano-oxobutanamide such as 2 by treatment with a condensation reagent such as HATU or  EDCI/HOBT, or an acyl chloride. This coupling proceeds in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as triethylamine or Hunig’s base. In step 2, 2 could be treated with suitable base such as LiHMDS or NaH to get intramolecular cyclization product such as 3. In step 3, the mono oxo group of the pyridinone is then converted to leaving group using an activating agent to form 4. Contemplated activating agents include, but not limited to, thionyl chloride, triflic anhydride, phosphorus oxychloride, and phosphorus pentachloride. In step 4, the leaving group is then replaced with Y₁-L₄-R₄’ group to form a substituted compound such as 5 in a solvent such as acetonitrile and a base such as DIPEA. In step 5, the R₁ group could be introduced by cross-coupling reaction with the appropriate Z₁-R₁' reagent, for example in the presence of a palladium catalyst such as Pd₂ (dba) ₃/X-Phos in a solvent such as dioxane with a base such as cesium carbonate or sodium carbonate to provide 6. In step 6, compounds such as 6 could be halogenated with reagent such as NCS to provide compounds such as 7. In step 7, compounds such as 7 can be de-protected by treatment with acid, typically TFA in DCM or HCl in MeOH, to provide the amino compounds, the amino compounds was then acetylated to provide Formula (I) , typically by treatment with acryloyl chloride in DCM with TEA or DIPEA as base to provide Formula (I) . In some cases, the species R₁', R₁ and R₃ may contain protecting groups, which can be removed by an additional step in the synthetic sequence.

Compounds at every step may be purified by standard techniques such as column chromatography, crystallization, and reverse phase HPLC or Pre-TLC. If necessary, separation of the enantiomers of formula (I) may be carried out under standard methods known in the art such as chiral SFC or HPLC to afford single enantiomers or atropisomers.

Example 1

4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpy ridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 1” )

Step 1. 4-methyl-2- (prop-1-en-2-yl) pyridin-3-amine.

Into a 350-mL sealed tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-bromo-4-methylpyridin-3-amine (BD, APL099) (15.01 g, 80.25 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (13.62 g, 81.05 mmol) , Pd (dppf) Cl₂ (5.95 g, 8.03 mmol) , K₂CO₃ (33.52 g, 240 mmol) , dioxane (150 mL) and water (20 mL) . The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 8 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was applied  onto a silica gel column eluted with EA/hexane (v: v=2: 3) . This resulted in 11.2 g (94%) of 4-methyl-2- (prop-1-en-2-yl) pyridin-3-amine as yellow oil. LCMS: m/z = 149 [M+1] ⁺.

Step 2. 2-isopropyl-4-methylpyridin-3-amine (Intermediate A) .

Into a 250-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4-methyl-2- (prop-1-en-2-yl) pyridin-3-amine (11.2 g, 75.67 mmol) , MeOH (100 mL) , Palladium on carbon (2.81 g) was added in three portions. The mixture was degassed under vacuum and then purged with H₂ in balloon for three cycles. The mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The resulting solution was filtered and got the filtrate, then concentrated under vacuum. This resulted in 11 g (crude) of 2-isopropyl-4-methylpyridin-3-amine which was used directly. LCMS: m/z = 151 [M+1] ⁺.

Step 3. 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) acetamide.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-cyanoacetic acid (3 g, 35.27 mmol) , DCM (40 mL) , oxalyl chloride (6.2 g, 48.85 mmol) was added dropwise. After the addition, DMF (0.1 mL) was added. The mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The resulting solution was concentrated under vacuum. This resulted in 3.10 g (crude) of 2-cyanoacetylchloride which was used directly.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-isopropyl-4-methylpyridin-3-amine (2.00 g, 13.31 mmol) , TEA (5.40 g, 53.36 mmol) , DCM (40 mL) and stirred. The mixture was cooled to 0 ℃ and then 2-cyanoacetylchloride (3.10 g, crude) was added in dropwise. The resulting solution was stirred for further 2 h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (100 mL) . The resulting solution was extracted with dichloromethane (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, the residues was concentrated under vacuum and applied onto a silica gel column eluted with EA/hexane (v: v=3: 2) . This resulted in 1.00 g (34%) of 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) acetamide as yellow solid. LCMS: m/z = 218 [M+1] ⁺.

Step 4. 2-cyano-3- (2, 6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxoprop anamide.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2, 6-dichloro-5-fluoronicotinic acid (3 g, 14.28 mmol) , SOCl₂ (30 mL) . The mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 1 h. The solution was concentrated under vacuum. This resulted in 3.10 g (crude) of 2, 6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride which was used directly for next step.

Into a 50-mL round-bottom flask, was placed 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methyl pyridin-3-yl) acetamide (650 mg, 2.99 mmol) and THF (10 mL) , the mixture was stirred at 0 ℃. NaH (250 mg, 6.25 mmol) was added in three batches. The mixture was stirred at 0 ℃ for further 40 min. Then 2, 6-dichloro-5-fluoronicotinoyl chloride (820 mg, 3.59 mmol) in THF (5 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The resulting crude product was further purified by C₁₈ column eluted with ACN/H₂O (v: v=3: 7) . This resulted in 1.00 g (82%) of 2-cyano-3- (2, 6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxopropanamide as yellow solid. LCMS: m/z = 409 [M+1] ⁺.

Step 5. 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthy ridine-3-carbonitrile (Intermediate B) .

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-cyano-3- (2, 6-dichloro-5-fluoropyridin-3-yl) -N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxopropanamide (1.10 g, 2.68 mmol) , THF (20 mL) and stirred at room temperature. NaH (530 mg, 13.25 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 h. The reaction was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in 40 mL water and adjusted pH to 7 with AcOH. The resulting solid was filtered and dried under vacuum to provide 0.80 g (88%) of 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 373 [M+1] ⁺.

Step 6. tert-butyl 4- (7-chloro-3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (389 mg, 1.04 mmol) , POCl₃ (552 mg, 3.60 mmol) , DIEA (651 mg, 5.04 mmol) and acetonitrile (15 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. The crude 4, 7-dichloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitril e was dissolved in acetonitrile (15 mL) , which was followed by the added of DIEA (480 mg, 3.71 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (233 mg, 1.25 mmol) . The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. After the reaction was completed, water (50 mL) was added to quench the reaction. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (2/1 (v: v) ) . This resulted in 0.45 g (79%yield) of tert-butyl 4- (7-chloro-3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) p iperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 541 [M+1] ⁺.

Step 7. tert-butyl 4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate.

Into a 20-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl 4- (7-chloro-3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) p iperazine-1-carboxylate (155 mg, 0.29 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (206 mg, 0.87 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (50 mg, 0.04 mmol) , Na₂CO₃ (107 mg, 1.01 mmol) , dioxane (2 mL) and water (0.2 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (2/1 (v: v) ) . This resulted in 187 mg (crude) of tert-butyl 4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 616 [M+1] ⁺.

Step 8. tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl 4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (150 mg, 0.24 mmol) , AcOH (4 mL) and NCS (72 mg, 0.54 mmol) . The mixture was stirred at R.T. for 2 days. The reaction was then quenched by the addition of  water (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (1 × 50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. This resulted in 150 mg (90%) of tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4 -yl) piperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 684 [M+1] ⁺.

Step 9. 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 1” ) .

Into a 20-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -3-cyano-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.15 mmol) , DCM (10 mL) , TFA (2 ml) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved by DCM (3 mL) in 25-mL round-bottom flask, followed by the added of DIEA (82 mg, 0.64 mmol) . The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (15 mg, 0.15 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was then quenched by the addition of water (20 mL) , extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) . The organic layers combined and washed with brine (1 × 50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=6/4 (v: v) ) . This resulted in 22 mg (23%in two steps) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridi n-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 1” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 638 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.90 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.30 –3.85 (m, 8H) , 3.13 –2.96 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 2

4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -6-fluoro-1- (2-is opropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 2” )

Step 1. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7-chloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-car bonitrile (389 mg, 1.04 mmol) , POCl₃ (552 mg, 3.60 mmol) , DIEA (651 mg, 5.04 mmol) and acetonitrile (15 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated  under vacuum. The crude 4, 7-dichloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile was dissolved in acetonitrile (15 mL) , which was followed by the added of DIEA (480 mg, 3.71 mmol) and 2- (piperazin-2-yl) acetonitrile (169 mg, 1.35 mmol) . The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (120 mg, 1.33 mmol) was added. The reaction was stirred for 1h. After the reaction was completed, water (50 mL) was added to quench the reaction. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (2/1 (v: v) ) . This resulted in 0.55 g (98%in two steps) of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7-chloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as light-yellow solid. LCMS: m/z = 534 [M+1] ⁺.

Step 2. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 8-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7-chloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (232 mg, 0.43 mmol) , (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) boronic acid (299 mg, 1.92 mmol, 4.41 eq) , Pd (PPh₃) ₄ (218 mg, 0.19 mmol, 0.43 eq) , Na₂CO₃ (308 mg, 2.91 mmol, 6.69 eq) , dioxane (5 mL) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2.5 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (7/3 (v: v) ) . This resulted in 62 mg (crude) of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydr o-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 610 [M+1] ⁺.

Step 3. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Comp ound 2” ) .

Into a 20-mL reaction bottle was placed 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-fluoro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-nap hthyridine-3-carbonitrile (62 mg, 0.10 mmol) , NCS (27 mg, 0.20 mmol, 2.00 eq) and AcOH (4 mL) . The reaction mixture was stirred at R.T. for 36 h. The reaction mixture was quenched by the addition of water (4 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) , the organic layers combined and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=3/2 (v: v) ) . This resulted in 13 mg of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “compound 2” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 678 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.29 (t, J = 4.7 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.36 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H) , 4.28 –3.94 (m, 4H) , 3.80 –3.40 (m, 3H) , 3.08 –2.96 (m, 1H) , 2.91 –2.77 (m, 1H) , 2.71 –2.54 (m, 1H) , 2.15 –2.90 (m, 3H) , 1.19 (dd, J = 16.1, 6.7 Hz, 3H) , 1.01 (dd, J = 19.9, 6.8 Hz, 3H) .

Example 3

4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- ( 2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 3” )

Step 1. 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) acetamide.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-cyanoacetic acid (3 g, 35.27 mmol) , DCM (40 mL) , oxalyl chloride (6.2 g, 48.85 mmol) was added dropwise. After the addition, DMF (0.1 mL) was added. The mixture was stirred for 3 h at 25 ℃. The resulting solution was concentrated under vacuum. This resulted in 3.10 g (crude) of 2-cyanoacetylchloride which was used directly.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-isopropyl-4-methylpyridin-3-amine (2.00 g, 13.31 mmol) , TEA (5.40 g, 53.36 mmol) , DCM (40 mL) and stirred. The mixture was cooled to 0 ℃ and then 2-cyanoacetylchloride (3.10 g, crude) was added in dropwise. The resulting solution was stirred for further 2 h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (100 mL) . The resulting solution was extracted with dichloromethane (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, the residues was concentrated under vacuum and applied onto a silica gel column eluted with EA/hexane (v: v=3: 2) . This resulted in 1.00 g (34%) of 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methyl pyridin-3-yl) acetamide as yellow solid. LCMS: m/z = 218 [M+1] ⁺.

Step 2. 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxo-3- (2, 5, 6-trichloropyridin-3-yl) propanamide. Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2, 5, 6-trichloronicotinic acid (5.01 g, 22.12 mmol) , SOCl₂ (30 mL) . The mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 2 h. The solution was concentrated under vacuum. This resulted in 5.10 g (crude) of 2, 5, 6-trichloronicotinoyl chloride which was used directly for next step.

Into a 250-mL round-bottom flask, was placed 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) acetamide (3.01g, 13.85 mmol) and THF (40 mL) , the mixture was stirred at 0 ℃. NaH (1.16 g, 28.99 mmol) was added in three batches. The mixture was stirred at 0 ℃ for further 40 min. Then 2, 5, 6-trichloronicotinoyl chloride (3.19g, 13.03 mmol) in THF (10 mL) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The resulting crude product was further purified by reverse phase C₁₈ column eluted with ACN/H₂O (0%～30%) . This resulted in 5.89 g (crude) of 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxo-3- (2, 5, 6-trichloropyridin-3-yl) propanamide as yellow solid. LCMS: m/z = 425 [M+1] ⁺.

Step 3. 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthy ridine-3-carbonitrile (Intermediate C) .

Into a 250-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxo-3- (2, 5, 6-trichloropyridin-3-yl) propanamide (5.89 g, 13.83 mmol) , THF (70 mL) and stirred at room temperature. NaH (2.73g, 68.25 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ℃ for 2 h. The reaction was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in 100 mL water and adjusted pH to 7 with AcOH. The resulting solid was filtered and dried under vacuum to provide 5.85 g (108%in two steps) of 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 389 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 3.01-2.88 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.14 (di, J = 6.9 Hz, 3H) .

Step 4. tert-butyl (S) -3- (cyanomethyl) piperazine-1-carboxylate.

A solution of 1-benzyl 4- (tert-butyl) (S) -2- (cyanomethyl) piperazine-1, 4-dicarboxylate (2.99 g, 8.32 mmol) in THF (40 mL) was treated with hydrogen under atmospheric pressure over 10 percent Pd/C (1.03 g) at room temperature for 2 h. The catalyst was filtered out and the filtrate was concentrated under vacuum. This resulted in 2.3 g of tert-butyl (S) -3- (cyanomethyl) piperazine-1-carboxylate as colorless oil. LCMS: m/z = 226 [M+1] ⁺.

Step 5. (S) -2- (piperazin-2-yl) acetonitrile.

Into a 100-mL round-bottom flask, purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl (S) -3- (cyanomethyl) piperazine-1-carboxylate (2.3 g, 10.21 mmol) , HCl/dioxane (10 ml) , dioxane (10 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. This resulted in 1.8 g (crude) (S) -2- (piperazin-2-yl) acetonitrile of as white solid. LCMS: m/z = 126 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.10 (s, 2H) , 4.07 –3.82 (m, 1H) , 3.80 –3.41 (m, 4H) , 3.41 –2.93 (m, 4H) .

Step 6. (S) -4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (2.51 g, 6.45 mmol) , POCl₃ (3.12 g, 20.34 mmol) , DIEA (3.21 g, 24.84 mmol) and acetonitrile (30 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (2.63 g, 6.45 mmol) , acetonitrile (30 mL) , DIEA (3.24 g, 20.05 mmol) and (S) -2- (piperazin-2-yl) acetonitrile (1.272 g, 7.87 mmol) . The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (602 mg, 6.65 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for additional 0.5 h at room temperature and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with (EA/hexane=3/2 (v: v) ) . This resulted in 1.445 g (41%in three steps) of (S) -4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as light-yellow solid. LCMS: m/z = 550 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (d, J = 3.9 Hz, 2H) , 7.37 –7.24 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 6.33 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.87 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.43 –3.89 (m, 5H) , 3.77 –3.36 (m, 2H) , 3.13 (s, 1H) , 3.02 –2.89 (m, 1H) ,  2.85 –2.47 (m, 1H) , 2.08 –1.92 (m, 3H) , 1.20 –0.98 (m, 6H) .

Step 7. 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 20-mL round-bottom flask was placed (S) -4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (204 mg, 0.37 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol (83 mg, 0.53 mmol) , Pd (dppf) Cl₂ (58 mg, 0.08 mmol) , Na₂CO₃ (140 mg, 1.32 mmol) , dioxane (5 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC CH₃CN/H₂O (0.05%NH₄HCO₃) =3/2 (v: v) . This resulted in 32 mg (41%) of 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-me thylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z =626 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.15 (d, J = 10.1 Hz, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.29 –7.15 (m, 2H) , 6.94 (s, 1H) , 6.80 –6.54 (m, 2H) , 6.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 5.31 –4.44 (m, 2H) , 4.32 –3.83 (m, 4H) , 3.68 –3.37 (m, 2H) , 3.08 –2.88 (m, 1H) , 2.84 –2.63 (m, 1H) , 1.98 –1.78 (m, 3H) , 1.23 –0.99 (m, 3H) , 0.97 –0.75 (m, 3H) .

Step 8. 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxy phenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 3” )

Into a 20-mL round-bottom flask was placed 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-napht hyridine-3-carbonitrile (124 mg, 0.20 mmol) , NCS (48 mg, 0.36 mmol) , HOAc (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC CH₃CN/H₂O (0.05%NH₄HCO₃) =2/1. This resulted in 8 mg (6%) of 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-is opropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 3” ) as yellow solid. LCMS: m/z =694 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.36 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.39 –5.11 (m, 1H) , 4.36 –3.86 (m, 4H) , 3.82 –3.37 (m, 2H) , 3.10 –2.75 (m, 2H) , 2.74 –2.45 (m, 1H) , 2.14 –1.90 (m, 3H) , 1.26 –1.12 (m, 3H) , 1.09 –0.84 (m, 3H) .

Example 4

4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-i sopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 4” )

Step 1. 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 20-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed (S) -4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2 -dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (101 mg, 0.36 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (149 mg, 1.01 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (69 mg, 0.12 mmol) , Na₂CO₃ (92 mg, 1.36 mmol) , dioxane (8 mL) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by C₁₈ column eluted with ACN/H₂O (0.5%) HCl=7/3. This resulted in 29 mg (13%) of 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 625 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.60 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 2H) , 7.75 –7.65 (m, 1H) , 7.18 –6.84 (m, 2H) , 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.43 –6.32 (m, 2H) , 5.91 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.44 –5.16 (m, 1H) , 4.40 –3.95 (m, 5H) , 3.64 (s, 2H) , 3.15 –2.90 (m, 2H) , 2.40 –2.10 (m, 3H) , 1.45 –1.00 (m, 6H) .

Step 2.4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Comp ound 4” ) .

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-meth ylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (157 mg, 0.25 mmol) , NCS (65 mg, 0.49 mmol) and AcOH (6 mL) . The reaction mixture was stirred for 48 h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (100 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (2 × 100 mL) , the organic layers combined and washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filterd and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (ACN/H₂O (0.5%) NH₄HCO₃=7/3 (v: v) ) . This resulted in 22 mg (13%in two steps) of 4- ( (S) -4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isop ropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 4” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 693 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.64 –8.56 (m, 1H) , 8.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 7.46 –7.25 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 5.48 –5.08 (m, 2H) , 4.35 –3.95 (m, 4H) , 3.61 (s, 1H) , 3.10 –2.50 (m, 3H) , 2.16 –1.88 (m, 3H) , 1.23 –1.13 (m, 3H) , 1.12 –0.93 (m, 3H) .

Example 5

4- ( (S) -4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isoprop  yl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 5” )

Step1. tert-butyl (S) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -3-methylpiperazine-1-carboxylate

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (3.68 g, 9.46 mmol) , POCl₃ (4.52 g, 29.50 mmol) , DIEA (5.21 g, 40.29 mmol) and acetonitrile (40 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 0.5 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (3.84 g, 9.46 mmol) , acetonitrile (30 mL) , DIEA (5.29 g, 40.93 mmol) and tert-butyl (S) -3-methylpiperazine-1-carboxylate (2.034 g, 10.17 mmol) . The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with (EA/hexane=3/2 (v: v) ) . This resulted in 2.24 g (41%in two steps) of tert-butyl (S) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -3-methylpiperazine-1-carboxylate as as light-yellow solid. LCMS: m/z = 571 [M+1] ⁺.

Step 2. (S) -4- (4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl (S) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -3-methylpiperazine-1-carboxylate (2.24 g, 3.92 mmol) , TFA (3 mL) and DCM (15 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h. The reaction was concentrated under vacuum. Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed (S) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -4- (2-methylpiperazin-1-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naph thyridine-3-carbonitrile (1.84 g, 3.92 mmol) , DCM (20 mL) DIEA (1.872 g, 14.48 mmol) and acryloyl chloride (0.442 g, 4.88 mmol) . The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was quenched with H₂O (100 mL) , extracted with DCM (100 mL) for 3 times, washed with brine (100 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄ and concentrated under vacuum. The residues was purified by silica gel column eluted with (EA/hexane=3/2 (v: v) ) . This resulted in 1.866 g (91%in two steps) of (S) -4- (4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine -3-carbonitrile as light-yellow solid. LCMS: m/z = 525 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.34 –7.28 (m, 1H) , 6.94 –6.76 (m, 1H) , 6.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H) , 5.87 –5.79 (m, 1H) , 4.51 –4.37 (m, 2H) , 4.01 –3.75 (m, 1H) , 3.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H) , 2.86 –2.72 (m, 1H) , 2.72 –2.62 (m, 1H) , 2.62 –2.47 (m, 1H) , 2.02 (d, J = 9.4 Hz, 3H) , 1.21 –1.15  (m, 3H) , 1.15 –1.07 (m, 3H) , 1.04 –1.02 (m, 3H) .

Step3. 4- ( (S) -4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-m ethylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 20-mL round-bottom flask was placed (S) -4- (4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (0.305 g, 0.78 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (0.524 g, 2.21 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (0.105 g, 0.09 mmol) , Na₂CO₃ (0.325 g, 3.07 mmol) , dioxane (8 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H₂O (50 mL) , extracted with DCM (50 mL) for 3 times, washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄ and concentrated under vacuum. The residues was purified by silica gel column eluted with (EA/hexane=3/2 (v: v) ) . This resulted in 269 mg (57%) of 4- ( (S) -4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z =600 [M+1] ⁺.

Step4. 4- ( (S) -4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-is opropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 5” )

Into a 20-mL round-bottom flask was placed 4- ( (S) -4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitr ile (182 mg, 0.30 mmol) , NCS (89 mg, 0.67 mmol) , HOAc (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was quenched with H₂O (50 mL) , extracted with DCM (50 mL) for 3 times, washed with saturated NaHCO₃ (aq) (50 mL) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄ and concentrated under vacuum. The residues was purified by Prep-HPLC CH₃CN/H₂O (0.05%NH₄HCO₃) =2/1. This resulted in 8 mg (6%) of 4- ( (S) -4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitr ile ( “Compound 5” ) as yellow solid. LCMS: m/z =668 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.75 –8.25 (m, 2H) , 7.58 –7.14 (m, 2H) , 7.05 –6.70 (m, 1H) , 6.36 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 5.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.73 –3.95 (m, 5H) , 3.85 –3.50 (m, 2H) , 2.95 –2.50 (m, 1H) , 2.25 –1.80 (m, 3H) , 1.50 –0.70 (m, 9H) .

Example 6

4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2 -isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 6” ) (P) -4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile And (M) -4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Step 1. 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxo-3- (2, 5, 6-trichloropyridin-3-yl) propanamide. Into a 1000-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2, 5, 6-trichloronicotinic acid (99.63 g, 439.98 mmol) , SOCl₂ (500 mL) . The mixture was heated to 80 ℃ and stirred for 3 h. The solution was concentrated under vacuum. This resulted in 100.97 g (93.68%yield) of 2, 5, 6-trichloronicotinoyl chloride which was used directly for next step.

Into a 500-mL round-bottom flask, was placed 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) acetamide (15.08 g, 69.40 mmol) and THF (150 mL) , the mixture was stirred at 0 ℃. NaH (6.05 g, 151.25 mmol) was added in three batches. The mixture was stirred at 0 ℃ for further 1 h. Then 2, 5, 6-trichloronicotinoyl chloride (15.43 g, 63.01 mmol) in THF (50 mL) was added in dropwise. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The resulting crude product was poured into 5%acetic acid aqueous solution (200 mL) and stirred for 30 min. The resulting solid was filtered and dried under vacuum to provide 21.98 g (74%yield) of 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxo-3- (2, 5, 6-trichloropyridin-3-yl) propanamide as yellow solid . LCMS: m/z = 425 [M+1] ⁺.

Step 2. 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 500-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -3-oxo-3- (2, 5, 6-trichloropyridin-3-yl) propanamide (20.08 g, 47.17 mmol) , MeCN (200 mL) and stirred at room temperature. Cs₂CO₃ (72.32 g, 221.96 mmol) was added. The mixture was stirred at 50 ℃ for 1 h. The reaction was filtered and mother liquor was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in 100 mL water and adjusted pH to 6 with AcOH. The resulting solid was filtered and dried under vacuum to provide 15 g (82%yield) of 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonit rile as yellow solid. LCMS: m/z = 389 [M+1] ⁺.

Step 3. 4- ( (3R, 5S) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 500-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (6.21 g, 15.95 mmol) , POCl₃ (6.88 g, 48.87 mmol) , DIEA (6.80 g, 52.61 mmol) and acetonitrile (100 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. This resulted in 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile which was used directly in the next step.

Into a 500-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed  4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (crude) , DIEA (6.80 g, 52.61 mmol) and acetonitrile (100 mL) , (2S, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine (2.17 g, 19.00 mmol) was added. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. LCMS showed reaction completed. Acryloyl chloride (2.61 g, 28.83 mmol) was added to the reaction solution. The mixture was stirred for 1 h at room temperature. The resulting solution was concentrated under vacuum and applied onto a silica gel column eluted with EA/hexane. This resulted in 4.30 g (50%yield) of 4- ( (3R, 5S) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridi ne-3-carbonitrile as yellow soild. LCMS: m/z = 539 [M+1] ⁺.

Step 4. 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 8-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (289 mg, 0.54 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (281 mg, 1.19 mmol, 2.21 eq) , Pd (dppf) Cl₂ (73 mg, 99.77 umol, 0.19 eq) , Na₂CO₃ (193 mg, 1.82 mmol, 3.40 eq) , dioxane (4 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (7/3 (v: v) ) . This resulted in 282 mg (crude) of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-met hylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 614 [M+1] ⁺.

Step 5. 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Comp ound 6” ) .

Into a 50-mL reaction bottle was placed 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitr ile (282 mg, 0.46 mmol) , NCS (125 mg, 0.94 mmol) and AcOH (20 mL) . The reaction mixture was stirred at R.T. for 48 h. The reaction mixture was warmed to 50 ℃ and stirred for additional 3 h. The reaction mixture was quenched by the addition of water (40 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 30 mL) , the organic layers combined and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=3/2 (v: v) ) . This resulted in 31 mg (9.88%) of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 6” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 682 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.83 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H) , 6.88 (dd, J = 16.7, 10.7 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.06 –3.92 (m, 2H) , 3.90 –3.74 (m, 2H) , 2.70 –2.63 (m, 1H) , 2.10 –1.92 (m, 3H) , 1.66 (t, J = 6.1 Hz, 6H) , 1.22 –1.11 (m, 3H) , 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H) .

The mixture of 4- ( (3R, 5S) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluoro phenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile atropisomers (150 mg, “Compound 6” ) was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions:  Column, Chiralpak IBN, 0.46 cm I. D. × 15 cm L; mobile phase, MeOH (hold 100%MeOH in 6 min) ; Detector, UV 254nm. This resulted in 61 mg (41%) of 4- ( (3R, 5S) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihyd ro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the first eluting, “Compound 6A” , M or P atropisomer) as a yellow solid;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (s, 1H) , 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 7.4, 2.8 Hz, 1H) , 7.19 –7.14 (m, 1H) , 6.88 –6.72 (m, 1H) , 6.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.96 –3.84 (m, 2H) , 3.81 –3.67 (m, 2H) , 2.73 –2.52 (m, 1H) , 2.01 –1.83 (m, 3H) , 1.56 (t, J = 5.9 Hz, 6H) , 1.07 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 3H) , 0.89 –0.76 (m, 3H) ;

And 47 mg (31%) of 4- ( (3R, 5S) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitr ile (the second eluting, “Compound 6B” , P or M atropisomer) as a yellow solid;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.73 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.89 –6.72 (m, 1H) , 6.23 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.67 (s, 2H) , 3.98 –3.85 (m, 2H) , 3.78 –3.65 (m, 2H) , 2.71–2.53 (m, 1H) , 2.02 –1.82 (m, 3H) , 1.56 (t, J = 5.8 Hz, 6H) , 1.12 –1.01 (m, 3H) , 1.00 –0.83 (m, 3H) .

Example 7

4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 7” )

Step . 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isop ropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 25-mL round-bottom flask was placed 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (150 mg, 0.28 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) phenol (83 mg, 0.53 mmol) , Pd (dppf) Cl₂ (22 mg, 0.03 mmol) , Na₂CO₃ (152 mg, 1.55 mmol) , dioxane (5 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H₂O (50 mL) , extracted with DCM (50 mL) for 3 times, washed with saturated brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄ and concentrated under vacuum. The residues was purified by Prep-HPLC CH₃CN/H₂O (0.05%NH₄HCO₃) =3/2 (v: v) . This resulted in 47 mg (26%) of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethyl piperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydr o-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z =615 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (s, 1H) , 8.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 6.97 –6.83 (m, 1H) , 6.75 –6.53 (m, 2H) , 6.35 (d, J = 16.6 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 3.89 (s, 2H) , 3.20 –3.05 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.67 (d, J = 6.0 Hz, 6H) , 1.34 (d, J =  6.6 Hz, 3H) , 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .

Step 2. 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxy phenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Com pound 7” )

Into a 25-mL round-bottom flask was placed 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyri dine-3-carbonitrile (358 mg, 0.35 mmol) , NCS (104 mg, 0.78 mmol) , HOAc (5 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was quenched with H₂O (50 mL) , extracted with DCM(50 mL) for 3 times, washed with saturated NaHCO₃ (aq) (50 mL) and brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC CH₃CN/H₂O (0.05%NH₄HCO₃) =1/1 (v: v) . This resulted in 70 mg (28%) of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxy phenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 7” ) as yellow solid. LCMS: m/z =683 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.81 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 6.89 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.32 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 4.07 –3.93 (m, 2H) , 3.91 –3.75 (m, 2H) , 2.83 –2.67 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.71 –1.59 (m, 6H) , 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

Example 8

4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopr opyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 8” )

Step 1. tert-butyl (R) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (1.05 g, 2.71 mmol) , POCl₃ (2.04 g, 13.27 mmol) , DIEA (3.09 g, 23.93 mmol) and acetonitrile (20 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. This resulted in 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile which was used directly in next step.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (crude) and acetonitrile (10 mL) . DIEA (3.09 g, 23.93 mmol) and tert-butyl (R) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (507 mg, 2.53 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2  h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=5/4) . This resulted in 0.95 g (65%in two steps) of tert-butyl (R) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2 -methylpiperazine-1-carboxylate as red solid. LCMS: m/z = 571 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 –8.45 (m, 2H) , 7.38 –7.28 (m, 1H) , 4.48 (s, 1H) , 4.20 –4.08 (m, 2H) , 3.99 –3.81 (m, 2H) , 3.74 –3.51 (m, 2H) , 2.78 –2.50 (m, 1H) , 2.10 –1.98 (m, 3H) , 1.59 –1.44 (m, 9H) , 1.34 (dd, J = 14.7, 7.2 Hz, 3H) , 1.22 –1.01 (m, 6H) .

Step 2. (R) -4- (4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 250mL round-bottom flask was placed tert-butyl (R) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (2.58g, 4.51 mmol) , DCM (60 mL) , trifluoroacetic acid (23.10 g, 202.59 mmol) . The reaction was allowed to react for 1 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated under vacuum. And the residues was dissolved in DCM (40mL) , which was followed by the added of triethylamine (2.91 g, 28.78 mmol) at room temperature and acryloyl chloride (0.644g, 7.12 mmol) between 0～10℃, the reaction was allowed to react for 30min at room temperature. The reaction mixture was concentrated under vacuum and applied onto a silica gel column, elluted with (EA/Hex (V/V=0%～45%) ) the fraction was collected and concentrated under vacuum. This resulted in 6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methyl-3-pyridyl) -4- [ (3R) -3-methyl-4-prop-2-enoyl-piperazin-1-yl] -2-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (1.69 g, 3.22 mmol, 71.29%yield) as yellow solid. LCMS: m/z = 525 [M+1] ⁺.

Step 3. 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 8-mL sealed tube, purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed (R) -4- (4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydr o-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (401 mg, 0.76 mmol) , (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) boronic acid (568 mg, 3.64 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (123 mg, 0.11 mmol) , Na₂CO₃ (320 mg, 3.02 mmol) , dioxane (5 mL) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1.5 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residues was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (7/3 (v: v) ) . This resulted in 213 mg (crude) of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxy phenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 601 [M+1] ⁺.

Step 4. 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 8” ) .

Into a 25-mL round-bottom flask was placed 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-ca rbonitrile (147 mg, 0.24 mmol) , NCS (77 mg, 0.58 mmol) and AcOH (4 mL) . The reaction mixture was stirred at R.T. for 1 h. The temperature was rose to 50 ℃ and the mixture was stirred for additional 3 h. The reaction  mixture was quenched by the addition of water (4 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 10 mL) , the organic layers combined and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=3/2 (v: v) ) . This resulted in 12 mg of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (3, 5-dichloro-2-fluoro-6-hydroxyphenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihyd ro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 8” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 669 [M+1] ⁺.

Example 9

4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isoprop yl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 9” ) , and (P) -4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-iso propyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 9” ) , and (M) -4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-iso propyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Step 1. 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 25-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed (R) -4- (4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydr o-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (403 mg, 0.77 mmol) , (2-amino-6-fluorophenyl) boronic acid (569 mg, 2.40 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (260 mg, 0.23 mmol) , Na₂CO₃ (438 mg, 4.13 mmol) , dioxane (8 mL) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=4/6 (v: v) ) . This resulted in 50 mg (11%) of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridi n-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 600 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.62 –8.52 (m, 1H) , 8.45 (dd, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H) , 7.36 –7.22 (m, 1H) , 7.17 –7.06 (m, 1H) , 6.87 (dd, J = 16.8, 10.7 Hz, 1H) , 6.57 –6.47 (m, 1H) , 6.43 –6.26 (m, 2H) , 5.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.76 –3.82 (m, 6H) , 3.66 (s, 1H) , 2.90 –2.55 (m, 1H) , 2.20 –1.85 (m, 3H) , 1.53 –1.41 (m, 3H) , 1.23 –1.12 (m, 3H) , 1.10 –0.88 (m, 3H) .

Step 2. 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 9” ) .

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridi n-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (255 mg, 0.42 mmol) , NCS (125 mg, 0.84 mmol) , and AcOH (4 mL) . The mixture was stirred at R.T. for 2 days. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) , extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) . The organic layers combined and washed with  brine (1 × 50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=6/4 (v: v) ) . This resulted in 60 mg (21%) of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4 -methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 9” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 668 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.63 –8.53 (m, 1H) , 8.49 –8.41 (m, 1H) , 7.43 –7.37 (m, 1H) , 7.32 –7.24 (m, 1H) , 6.86 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 16.7, 1.7 Hz, 1H) , 5.84 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H) , 4.50 –4.16 (m, 2H) , 4.14 –3.84 (m, 3H) , 3.79 –3.50 (m, 2H) , 2.90 –2.50 (m, 1H) , 2.19 –1.89 (m, 3H) , 1.55 –1.35 (m, 3H) , 1.25 –1.13 (m, 3H) , 1.12 –0.92 (m, 3H; , ) .

The mixture of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile atropisomers (600 mg, “Compound 9” ) was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions: Column, Chiralpak IBN, 0.46 cm I. D. × 15 cm L; mobile phase, n-Hexane/EtOH=50/50 (V/V) ; Detector, UV 254nm. This resulted in 262 mg (43.7%) of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyrid ine-3-carbonitrile (the first eluting, “Compound 9A” , M or P atropisomer) as a yellow solid;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.39 –8.26 (m, 1H) , 7.33 –7.22 (m, 1H) , 7.24 –7.15 (m, 1H) , 6.88 –6.66 (m, 1H) , 6.20 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.73 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H) , 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 2H) , 4.05 –3.70 (m, 3H) , 3.69 –3.30 (m, 2H) , 2.75 –2.63 (m, 1H) , 1.96 –1.83 (m, 3H) , 1.38 –1.25 (m, 3H) , 1.12 –0.85 (m, 6H) ;

And 272 mg (45.3%) of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the second eluting, “Compound 9B” , P or M atropisomer) as a yellow solid;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.47 (s, 1H) , 8.35 –8.28 (m, 1H) , 7.33 –7.22 (m, 1H) , 7.19 –7.10 (m, 1H) , 6.88 –6.66 (m, 1H) , 6.20 (d, J = 16.7, 1.8 Hz, 1H) , 5.73 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 2H) , 4.00 –3.76 (m, 3H) , 3.69 –3.30 (m, 2H) , 2.64 –2.40 (m, 1H) , 2.02 –1.88 (m, 3H) , 1.40 –1.31 (m, 3H) , 1.05 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 3H) , 0.96 –0.83 (m, 3H) .

Example 10

7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -4- (4- (but-2-ynoyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-met hylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 10” )

Step 1. tert-butyl 4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate

Into a 10 L three-neck round bottom flask purged and maintained with nitrogen atmosphere was placed tert-butyl 4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin- 4-yl) piperazine-1-carboxylate (183.00 g, 328.269 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (235.77 g, 994.483 mmol) , PdCl₂ (dppf) ₂ (25.14 g, 34.358 mmol) , sodium carbonate (105.32 g,993.688 mmol) , water (900 mL) 1, 4-Dioxane (3600 mL) . The reaction was allowed to react for 12 h at 89℃. The reaction was filtered and concentrated under vacuum. The residues was applied onto a silica gel column, elluted with Hexane/EA (V/V=20%-60%) . The fraction was collected and concentrated under vacuum. The crude product was beating with Hexane/EA (V/V=10/1) and the mixture was filtered. This resulted in tert-butyl 4- [7- (2-amino-6-fluoro-phenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methyl-3-pyridyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-4-yl] piperazine-1-carboxylate (154.39 g, 244.239 mmol, 74.402%yield, ) as yellow solid.

Step 2. tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methyl pyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate

Into a 100mL round bottom flask was placed tert-butyl 4- [7- (2-amino-6-fluoro-phenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methyl-3-pyridyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-4-yl] piperazine-1-carboxylate (0.933g, 1.48 mmol) , NCS (0.451 g, 3.38 mmol) , acetic acid (20 mL) , the reaction was allowed to react for 12 h at 25℃, Then the reaction was warmed to 50℃ for 2.5 h. The reaction was quenched with saturated Na₂CO₃ (aq) (150mL) , extracted with EA (80mL×3) , the organic was combined , washed with water (100mL) and brine (100mL) , dried over Na₂SO₄. The reaction was concentrated under vacuum. This resulted in tert-butyl 4- [7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluoro-phenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methyl-3-pyridyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridin-4-yl] piperazine-1-carboxylate (0.979 g, 1.40 mmol, 94.62%yield) as yellow solid.

Step 3.7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -4- (4- (but-2-ynoyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 10” ) . Into a 50-mL round-bottom flask and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2 -dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (271 mg, 0.39 mmol) , TFA (0.5 mL) , DCM (2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved by MeCN (3 mL) , followed by the added of DIEA (3.0 mL, 21.58 mmol) , HATU (179 mg, 0.47 mmol) , 2-Butynoic acid (33 mg, 0.39 mmol) . The mixture stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction was then quenched by the addition of water (30 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 20 mL) , the organic layers combined and washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=0%-60%) . This resulted in 64 mg (25%yield) of 7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -4- (4- (but-2-ynoyl) piperazin-1-yl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihy dro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 10” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 666 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.29 –7.23 (m, 1H) , 4.19 –4.09 (m, 2H) , 4.04 –3.81 (m, 6H) , 2.84 –2.70 (m, 1H) , 2.12 –1.93 (m, 6H) , 1.22 –1.12 (m, 3H) , 1.00 (dd, J = 42.8, 6.7 Hz, 3H) .

Example 11

4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylp yridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 11” ) and (P) -4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-meth  ylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile, and (M) -4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-met hylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Step 1. 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonit rile (980 mg, 2.51 mmol) , POCl₃ (1150 mg, 7.50 mmol) , DIEA (1.32 g, 10.21 mmol) and acetonitrile (12 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. This resulted in 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile which was used directly in the next step.

Step 2. tert-butyl 4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6, 7-trichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (1.20 g, crude) and acetonitrile (20 mL) , DIEA (660 mg, 5.10 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.57 g, 3.06 mmol) . The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residues was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=30%～70%) . This resulted in 0.92 g (65%in two steps) of tert-butyl 4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 557 [M+1] ⁺.

Step 3. 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 50-mL sealed tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl 4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) pipera zine-1-carboxylate (920 mg, 1.65 mmol) , TFA (4 ml) , DCM (15 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved by DCM (15 mL) in 50-mL round-bottom flask, which was followed by the added of DIEA (1.02g, 10.08 mmol) . The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (190 mg, 2.09 mmol) was added. The mixture stirred at room temperature for 2 h. The reaction was then quenched by the addition of water (30 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (30 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=40%～80%) . This resulted in 0.86 g (crude) of  4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphth yridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 511 [M+1] ⁺.

Step 4. 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methyl pyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 11-4” )

Into a 20-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphth yridine-3-carbonitrile (99 mg, 0.19 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (78 mg, 0.33 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (44 mg, 0.03 mmol) , Na₂CO₃ (65 mg, 0.61 mmol) , dioxane (4 mL) and water (1 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=1/1 (v: v) ) . This resulted in 12 mg (10%) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compund 11-4” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 586 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.56 –6.49 (m, 1H) , 6.38 –6.30 (m, 2H) , 5.90 –5.81 (m, 1H) , 4.18 –3.84 (m, 8H) , 2.82 –2.70 (m, 1H) , 2.08 –1.98 (m, 3H) , 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.10 –0.93 (m, 3H) .

Step 5. 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 8-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo -1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 11-4” ) (104 mg, 0.18 mmol) , NCS (56 mg, 0.42 mmol) and AcOH (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ overnight. The reaction mixture was concentrated under vacuum directly and purified with Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=4/1) . This resulted in 11 mg (9.46%) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridi n-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 11” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 654 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.57 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 6.90 (dd, J = 16.7, 10.7 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.14 –3.88 (m, 8H) , 2.82 –2.63 (m, 1H) , 2.15 –1.95 (m, 3H) , 1.23 –0.95 (m, 6H) .

The mixture of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile atropisomers (150 mg) was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions: Column, Chiralpak IBN, 0.46 cm I.D. × 15 cm; mobile phase, n-Hexane/EtOH =50/50 (V/V) ; Detector, UV 254nm. This resulted in 61 mg (41%) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the first eluting, “Compound 11A” , M or P atropisomer) as a yellow solid;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.39 –7.33 (m, 1H) , 7.31 –7.17 (m, 1H) , 6.87 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H) , 6.30 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H) , 4.04 –3.85 (m, 8H) , 2.92 –2.60 (m, 1H) , 2.10 –1.88 (m, 3H) , 1.18 –1.14 (m, 3H) , 1.09 –0.93 (m, 3H) .

And 47 mg (31%) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the second eluting, “Compound 11B” , P or M atropisomer) as a yellow solid;

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.39 –7.33 (m, 1H) , 7.28 –7.19 (m, 1H) , 6.87 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H) , 6.31 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H) , 5.84 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H) , 4.10 –3.84 (m, 8H) , 2.84 –2.62 (m, 1H) , 2.08 –1.94 (m, 3H) , 1.18 –1.13 (m, 3H) , 1.09 –0.93 (m, 3H) .

Example 12

4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isop ropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 12” )

Step 1. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7-chloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 7-chloro-6-fluoro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-car bonitrile (389 mg, 1.04 mmol) , POCl₃ (552 mg, 3.60 mmol) , DIEA (651 mg, 5.04 mmol) and acetonitrile (15 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 7-dichloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (408 mg, 1.04 mmol) , acetonitrile (20 mL) , DIEA (480 mg, 3.71 mmol) and 2- (piperazin-2-yl) acetonitrile (169 mg, 1.35 mmol) . The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (120 mg, 1.33 mmol) was added. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (2/1 (v: v) ) . This resulted in 0.55 g (86%in two steps) of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7-chloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as light-yellow solid. LCMS: m/z = 534 [M+1] ⁺.

Step 2. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 20-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7-chloro-6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (61 mg, 0.11 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (63 mg, 0.27 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (21 mg, 0.02 mmol) , Na₂CO₃ (81 mg, 0.76 mmol) , dioxane (1 mL) and water (0.1 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=5/4 (v: v) ) .  This resulted in 16 mg (23%) of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 609 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.91 –7.72 (m, 1H) , 7.30 –7.04 (m, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.47 –6.28 (m, 2H) , 5.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 5.29 (s, 1H) , 4.45 –3.84 (m, 4H) , 3.49 (d, J = 74.7 Hz, 2H) , 3.30 –2.88 (m, 3H) , 2.43 –2.05 (m, 3H) , 1.45 –1.21 (m, 3H) , 1.21 –1.00 (m, 3H) .

Step 3. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 20-mL round-bottom flask was placed 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carboni trile (86 mg, 0.14 mmol) , NCS (39 mg, 0.29 mmol) , HOAc (2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC CH₃CN/H₂O (0.05%NH₄HCO₃) (V/V=2/1) . This resulted in 14 mg (17%) of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-fluoro-1- (2-isopropy l-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 12” ) as yellow solid. LCMS: m/z =677 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.62 –8.42 (m, 2H) , 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.24 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 6.25 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 5.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H) , 5.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 5.35 –4.90 (m, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 3.80 –4.25 (m, 5H) , 3.04 –2.88 (m, 1H) , 2.83 –2.69 (m, 1H) , 2.04 –1.84 (m, 3H) , 1.05 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 3H) , 0.91 (dd, J = 24.1, 6.6 Hz, 3H) .

Example 13

4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isop ropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 13” )

Step 1. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-4-hydroxy-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonit rile (1.02 g, 2.63 mmol) , POCl₃ (2.81 g, 18.29 mmol) , DIEA (3.90 g, 30.18 mmol) and acetonitrile (20 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. The crude product was used directly to the next step.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 7-dichloro-6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (crude) , acetonitrile (20 mL) , DIEA (1 mL) and 2- (piperazin-2-yl) acetonitrile (586 mg, 2.96 mmol) .  The reaction mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (297 mg, 3.28 mmol) was added. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (7/3 (v: v) ) . This resulted in (0.686 g, 1.25 mmol, 47.37%yield) of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as light-yellow solid. LCMS: m/z = 550 [M+1] ⁺.

Step 2. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 25-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-di hydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (453 mg, 822.98 umol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (748 mg, 3.16 umol) , Pd (PPh₃) ₄ (279 mg, 241.44 umol) , Na₂CO₃ (390 mg, 3.68 mmol) , dioxane (10 mL) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column (EA/hexane (3/1 (v: v) ) ) . This resulted in (0.413 g, 660.70 umol, 80.28%yield) of 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpy ridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 625 [M+1] ⁺.

Step 3. 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 20-mL round-bottom flask was placed 4- (4-acryloyl-3- (cyanomethyl) piperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbon itrile (307 mg, 0.49 mmol) , NCS (148 mg, 1.11 mmol) , HOAc (6 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then the reaction was warmed to 50 ℃ and reacted for 1h. The reaction mixture was quenched with 50 mL saturated NaHCO₃ (aq) and extracted with EA (30mL × 3) concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC CH₃CN/H₂O (0.05%NH₄HCO₃) (V/V=2/1) . This resulted in 7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluoro-phenyl) -6-chloro-4- [3- (cyanomethyl) -4-prop-2-enoyl-piperazin-1-yl] -1- (2-isopropyl-4-methyl-3-pyridyl) -2-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (Compound 13, 80 mg, 115.276 umol, 23.47%yield) as yellow solid. LCMS: m/z =693 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J = 14.7, 4.9 Hz, 1H) , 7.11 (dt, J = 14.7, 6.1 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.44 –6.30 (m, 1H) , 5.90 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H) , 5.30 (s, 1H) , 4.31 –3.91 (m, 4H) , 3.59 –3.51 (m, 2H) , 3.07 –2.94 (m, 1H) , 2.92 –2.78 (m, 1H) , 2.75 –2.51 (m, 1H) , 2.16 –1.90 (m, 3H) , 1.26 –1.12 (m, 3H) , 1.10 –0.87 (m, 3H) .

Example 14

4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimid in-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 14” )

Step 1. tert-butyl 4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (2.931 g, 7.007 mmol) , POCl₃ (3.239 g, 21.124 mmol) , DIEA (3.982 g, 30.810 mmol) and acetonitrile (35 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. This resulted in 4, 6, 7-trichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile which was used directly in next step.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6, 7-trichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (crude) and acetonitrile (35 mL) . DIEA (3.982 g, 30.810 mmol) and tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.157 g, 6.212 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=2/8) . This resulted in 1.422 g (23%in two steps) of tert-butyl 4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate. LCMS: m/z = 586 [M+1] ⁺

Step 2. tert-butyl 4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate.

Into a 25-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl 4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazin e-1-carboxylate (0.502 g, 0.86 mmol) , (2-amino-6-fluorophenyl) boronic acid (0.452 g, 1.907 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (0.099 g, 0.086 mmol) , Na₂CO₃ (0.170 g, 1.604 mmol) , dioxane (10 mL) and water (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=2/1) . This resulted in 600 mg (95%) of tert-butyl 4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 661 [M+1] ⁺.

Step 3. tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropyl pyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate.

Into a 20-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl

4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-nap hthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (0.598 g, 0.91 mmol) , NCS (0.261 g, 1.955 mmol) , and AcOH (8 mL) .  The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction was then quenched by the addition of water (10 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) , the organic layers combined and washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filterd and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=7/3) . This resulted in 470 mg (71%) of tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-di hydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 729 [M+1] ⁺.

Step 4. 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropyl pyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 20-mL round-bottom flask and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl 4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-di hydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-carboxylate (0.468 g, 0.64 mmol) , TFA (4 ml) , DCM (20 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved by DCM (3 mL) in 25-mL round-bottom flask. DIEA (1.107 g, 8.57 mmol) was added. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (0.063 g, 0.70 mmol) was added. The mixture stirred at room temperature for 2 h. The reaction was then quenched by the addition of water (10 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filterd and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O (V/V=6/4) ) . This resulted in 156 mg (36%in two steps) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 14” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 683 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.08 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.89 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H) , 6.33 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H) , 5.86 (dd, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H) , 4.14 –3.85 (m, 8H) , 2.89 –2.74 (m, 1H) , 2.73 –2.57 (m, 1H) , 1.24 –1.14 (m, 6H) , 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

Example 15

4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diiso propylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 15” )

Step 1. tert-butyl (R) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate.

Into a 50-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (3.586 g, 8.57 mmol) , POCl₃ (3.961 g, 25.83 mmol) , DIEA (4.768 g, 36.89 mmol) and acetonitrile (45 mL) .  The mixture was stirred at 80 ℃ for 2 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. This resulted in 4, 6, 7-trichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile which was used directly in next step.

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6, 7-trichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (crude) and acetonitrile (45 mL) . DIEA (4.768 g, 36.89 mmol) and tert-butyl (R) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (1.911 g, 9.57 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 2 h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=2/8) . This resulted in 2.152 g (42%in two steps) of tert-butyl (R) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 600 [M+1] ⁺.

Step 2. tert-butyl (2R) -4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate.

Into a 20-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl (R) -4- (6, 7-dichloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-m ethylpiperazine-1-carboxylate (0.504 g, 0.84 mmol) , (2-amino-6-fluorophenyl) boronic acid (0.427 g, 1.801 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (0.114 g, 0.098 mmol) , Na₂CO₃ (0.163 g, 1.54 mmol) , dioxane (10 mL) and water (3 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=2/1) . This resulted in 500 mg (88%) of tert-butyl (2R) -4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 675 [M+1] ⁺.

Step 3. tert-butyl (2R) -4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropyl pyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate.

Into a 25-mL round-bottom flask and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl (2R) -4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (0.510 g, 0.76 mmol) , NCS (0.225 g, 1.685 mmol) , and AcOH (8 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction was then quenched by the addition of water (10 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL) , the organic layers combined and washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filterd and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (V/V=7/3) . This resulted in 410 mg (73%) of tert-butyl (2R) -4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropyl pyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate as yellow solid. LCMS: m/z = 743 [M+1] ⁺.

Step 4. 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 50-mL round-bottom flask and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed tert-butyl  (2R) -4- (7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) -2-methylpiperazine-1-carboxylate (0.408 g, 0.55 mmol) , TFA (4 ml) , DCM (20 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved by DCM (3 mL) in 25-mL round-bottom flask. DIEA (0.963 g, 7.45 mmol) was added. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (0.052 g, 0.57 mmol) was added. The mixture stirred at room temperature for 2 h. The reaction was then quenched by the addition of water (10 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL) , the organic layers combined and washed with brine (1 x 50 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filterd and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=6/4) . This resulted in 89 mg (23%in two steps) of 4- ( (R) -4-acryloyl-3-methylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 15” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 697 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.08 (s, 1H) , 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.87 (dd, J = 16.7, 10.7 Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 4.34 –4.22 (m, 1H) , 4.12 –3.91 (m, 3H) , 3.82 –3.48 (m, 2H) , 2.95 –2.50 (m, 3H) , 1.53 –1.41 (m, 3H) , 1.25 –1.20 (m, 3H) , 1.19 –1.15 (m, 3H) , 1.14 –1.06 (m, 3H) , 1.05 –0.92 (m, 3H) .

Example 16

4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Compound 16” )

Step 1. 4, 6-di (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-5-amine

Into a 1000-mL sealed tube purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6-Dichloropyrimidin-5-amine (50.61 g, 308.61 mmol) , 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (prop-1-en-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane (154.16 g, 917.40 mmol) , Pd (dppf) Cl₂ (21.00 g, 28.31 mmol) , K₂CO₃ (132.11 g, 955.90 mmol) , dioxane (500 mL) and water (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for overnight. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was applied onto a silica gel column eluted with EA/hexane (0%-5%) . This resulted in 56.19 g (crude) of 4, 6-di (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-5-amine as yellow oil. LCMS: m/z = 176 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.37 (s, 1H) , 5.59 –5.54 (m, 2H) , 5.44 –5.36 (m, 2H) , 2.13 (s, 6H) .

Step 2. 4, 6-diisopropylpyrimidin-5-amine

Into a 1000-mL round-bottom flask was placed 4, 6-di (prop-1-en-2-yl) pyrimidin-5-amine (56.19 g, 320.66 mmol) , MeOH (500 mL) , Pd/C (11.04 g) . The mixture was degassed under vacuum and then purged with H₂ in balloon for three cycles. The mixture was stirred for 6.5 h at room temperature. The resulting solution was filtered and concentrated under vacuum. This resulted in 41.68 g (crude) of 4, 6-diisopropylpyrimidin-5-amine  which was used directly in the next step. LCMS: m/z = 180 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.33 (s, 1H) , 3.28 –3.13 (m, 2H) , 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 12H) .

Step 3. 2-cyano-N- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) acetamide

Into a 1000-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4, 6-diisopropylpyrimidin-5-amine (41.68 g, 232.51 mmol) , 2-cyanoacetic acid (36.33 g, 427.10 mmol) , HATU (133.82 g, 351.95 mmol) , DMF (500 mL) , DIEA (96.99, 351.95 mmol) . The mixture was stirred for 1.5 h at room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water (500 mL) . The resulting solution was extracted with EA (3 x 200 mL) , the organic layers combined, washed with brine (500 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, the residue was concentrated under vacuum and applied onto a silica gel column eluted with EA/hexane (0%～40%) . This resulted in 37 g (65%yield) of 2-cyano-N- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) acetamide as white soild. LCMS: m/z = 247 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.95 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.28 –3.17 (m, 2H) , 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 13H) .

Step 4. 6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 500-mL round-bottom flask, was placed 2-cyano-N- (2-isopropyl-4-methyl pyridin-3-yl) acetamide (2.016 g, 8.18 mmol) , Cs₂CO₃ (5.416 g, 16.62 mmol) , MeCN (25 mL) , the mixture was stirred for 0.5 h at 20 ℃. Then 2, 5, 6-trichloronicotinoyl chloride (2.00 g, 8.18 mmol) in MeCN (10 mL) was added in dropwise. The reaction mixture was stirred at 20 ℃ for 3 h. The mixture was stirred at 80 ℃ for 1 h. The reaction was then quenched by the addition of water (50 mL) . The resulting solution was extracted with EA (3 × 50 mL) , the organic layers combined, washed with brine (20 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄ and concentrated under vacuum. This resulted in 3.15 g (crude) 6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (crude) as yellow soild.. LCMS: m/z = 418 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.07 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 2.76 –2.66 (m, 2H) , 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .

Step 5. 4- ( (3R, 5S) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 100-mL round-bottom flask purged and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -4-hydroxy-2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (3.15 g, 7.53 mmol) , POCl₃ (3.50 g, 22.83 mmol) , DIEA (4.13 g, 31.92 mmol) and acetonitrile (30 mL) . The mixture was stirred at 80 ℃ for 0.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under vacuum. The residues was dissolved in acetonitrile (30 mL) , which was followed by the added of DIEA (2.4 mL, 14.49 mmol) , (2S, 6R) -2, 6-dimethylpiperazine (0.868 g, 7.60 mmol) . The resulting mixture was stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction mixture was cooled to 0 ℃ and acryloyl chloride (0.71 g, 7.89 mmol) was added. The resulting mixture was stirred for additional 0.5 h at room temperature. The resulting solution was concentrated under vacuum and applied onto a silica gel column eluted with EA/hexane (0%～40%) . This resulted in 1.33 g (51%yield) of 4- ( (3R, 5S) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as red soild. LCMS: m/z = 568 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.14 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 6.87 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.36 –6.19 (m, 1H) , 5.90 –5.77 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 3.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 3.87 –3.74 (m, 2H) , 2.78 –2.61 (m, 2H) ,  1.66 –1.57 (m, 6H) , 1.21 –1.14 (m, 6H) , 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .

Step 6. 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 20-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-d ihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (0.284g, 1.20 mmol) , 3-fluoro-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) aniline (0.224g, 0.39 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (0.164g, 0.14mmol) , Na₂CO₃ (0.140g, 1.32 mmol) , dioxane (10 mL) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash (CH₃CN/H₂O, V/V=1/1) . This resulted in 150 mg of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow solid. LCMS: m/z = 643 [M+1] ⁺.

Step 7. 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 25-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyr imidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (0.178 g, 0.277 mmol) , NCS (0.06g, 0.45 mmol) and AcOH (10 mL) . The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 4 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O, V/V=1/1) . This resulted in 22 mg of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-3, 5-dichloro-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (“Compound 16” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 711 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.09 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H) , 6.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 10.7 Hz, 1H) , 4.80 –4.83 (m, 2H) , 4.01 –4.05 (m, 2H) , 3.84 –3.87 (m, 2H) , 2.80 –2.82 (m, 1H) , 2.65 –2.67 (m, 1H) , 1.66 –1.68 (m, 6H) , 1.19 (dd, J = 10.6, 6.8 Hz, 6H) , 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) .

The compounds listed in the Table 2 can be synthesized following the similar methods as described in the above-mentioned examples:

Table 2

Amgen 6

4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Amgen 6” )

Step 1. 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 8-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphth yridine-3-carbonitrile (75 mg, 0.15 mmol) , (2-fluorophenyl) boronic acid (56 mg, 0.40 mmol) , Pd (dppf) Cl₂ (25 mg, 34.17 umol, ) , Na₂CO₃ (69 mg, 0.65 mmol) , dioxane (1 mL) and water (0.2 mL) . The reaction mixture was stirred at 90 ℃ for 2 h. The reaction mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by silica gel column eluted with EA/hexane (7/3) . The Collecting fluid concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=3/2) . This resulted in 22 mg of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihy dro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Amgen 6” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 571 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.54 –7.46 (m, 1H) , 7.32 –7.13 (m, 4H) , 6.89 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.33 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.15 –3.90 (m, 8H) , 2.79 –2.65 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H) , 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

The mixture of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile atropisomers (1.59 g) was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions: Column, CHIRAL Cellulose-SB, 3cm × 25cm, 5um; mobile phase, CO₂, IPA: ACN=1: 1; Detector, UV 254nm. This resulted in 739 mg (46%) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihy dro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the first eluting) as a yellow solid; LCMS: m/z = 571 [M+1] ⁺.

And 709 mg (45%) of 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methyl pyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the second eluting) as a yellow solid; LCMS: m/z = 571 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.50 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.52 –7.37 (m, 1H) , 7.30 –7.08 (m, 4H) , 6.87 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H) , 6.38 –6.24 (m, 1H) , 5.83 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H) , 4.09 –3.82 (m, 8H) , 2.78 –2.63 (m, 1H) , 2.02 (s, 3H) , 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H) .

Amgen 6.3

4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-ox o-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Amgen 6.3” )

Step 1. 7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-4- (piperazin-1-yl) -1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 100-mL round-bottom flask was placed tert-butyl 4- (7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-3-cyano-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridin-4-yl) piperazine-1-car boxylate (5.39 g, 8.15mmol) , TFA (5 mL) and DCM (50 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. When the reaction was completed, the solution was evaporated under vacuum to obtain 4.36 g of 7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-4- (piperazin-1-yl) -1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile as yellow oil.

Step 2. 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile

Into a 100-mL round-bottom flask was placed 7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-4- (piperazin-1-yl) -1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (4.36 g, 7.77 mmol) , K₃PO₄ (7.401 g, 34.87 mmol) , THF (40 mL) and water (20 mL) . Acryloyl chloride (0.65 g, 7.14 mmol) was added to the reaction mixture at 0 ℃ in dropwise and stirred at R.T. for 1h. When the reaction is completed, the solution was evaporated to dryness and was purified by pre-HPLC to obtain 4- (4-acryloylpiperazin-1-yl) -7- (2-amino-6-fluorophenyl) -6-chloro-1- (4, 6-diisopropylpyrimidin-5-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Amgen 6.3” ) (1.168 g) as yellow solid. LCMS: m/z =615 [M+1] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.05 (q, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.93 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H) , 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 6.21 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H) , 5.77 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.90 (m, 8H) , 2.90 –2.74 (m, 1H) , 2.70 –2.55 (m, 1H) , 1.07 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 6H) , 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

Amgen 7.3

4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpy ridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Amgen 7.3” )

Step 1. 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile.

Into a 20-mL sealed tube and maintained with an inert atmosphere of nitrogen, was placed 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6, 7-dichloro-1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (109 mg, 0.20 mmol) , ( (2-fluorophenyl) boronic acid (110 mg, 0.79 mmol) , Pd (PPh₃) ₄ (85 mg, 0.073mmol) , Na₂CO₃ (69 mg, 0.65 mmol) , dioxane (6mL) and water (2 mL) . The reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 4 h. The reaction was then quenched by the addition of water (100 mL) . The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 100 mL) , the organic layers combined and washed with brine (10 mL) , dried over anhydrous Na₂SO₄, filterd and concentrated under vacuum. The residue was purified by Prep-HPLC (CH₃CN/H₂O=1/1) . This resulted in 31 mg (26%in two steps) of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridi n-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile ( “Amgen 7.3” ) as yellow solid. LCMS: m/z = 599 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H) , 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H) , 7.40 –7.22 (m, 4H) , 6.98 –6.85 (m, 1H) , 6.35 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.14 –3.79 (m, 4H) , 2.80 –2.74 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 1.68 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H) .

The mixture of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile atropisomers (1.48 g) was purified by Chiral-Prep-HPLC with the following conditions: Column, CHIRAL Cellulose-SB, 3cm × 25cm, 5um; mobile phase, Hex /EtOH =50/50 (V/V) ; Detector, UV 254nm. This resulted in 625 mg (42%) of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridi n-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the first eluting) as a yellow solid; LCMS: m/z =599 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.68 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.42 –7.30 (m, 1H) , 7.23 –7.01 (m, 4H) , 6.78 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.22 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H) , 5.73 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.99 –3.83 (m, 2H) , 3.74 –3.72 (m, 2H) , 2.63–2.61 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H) , 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.10 –1.08 (m, 3H) , 0.90-0.89 (m, 3H) .

And 669 mg (45%) of 4- ( (3S, 5R) -4-acryloyl-3, 5-dimethylpiperazin-1-yl) -6-chloro-7- (2-fluorophenyl) -1- (2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1, 8-naphthyridine-3-carbonitrile (the second eluting) as a yellow solid; LCMS: m/z = 599 [M+1] ⁺.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.57 –7.41 (m, 1H) , 7.37 –7.07 (m, 4H) , 6.90 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H) , 6.34 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H) , 5.85 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H) , 4.78 (s,  2H) , 4.07 –3.98 (m, 2H) , 3.86 –3.84 (m, 2H) , 2.76 –2.74 (m, 1H) , 2.05 (s, 3H) , 1.68–1.66 (m, 6H) , 1.12 –1.10 (m, 3H) , 0.91-0.89 (m, 3H) .

PHARMACOLOGICAL TESTING

1. SOS1 catalyzed nucleotide exchange assay

HIS-KRAS (G12C, aa 2-185, Sino biological) was diluted to 5 μM in EDTA buffer (20 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 10 mM EDTA, 0.01% (v/v) Tween-20) and incubated for 30 min at 25 ℃. The EDTA pretreated HIS-KRAS (G12C) was diluted to 12 nM in assay buffer (25 mM HEPES, pH 7.4, 120 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 0.01% (v/v) Tween 20, 0.1% (w/v) BSA) containing 120 nM GDP (Sigma) and MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold (Cisbio) and incubated for 1 hour at 25 ℃ to prepare GDP-loaded HIS-KRAS (G12C) . The GDP-loaded HIS-KRAS (G12C) was pre-incubation with diluted compounds in a 384-well plate (Greiner) for 1 hour, then purified SOS1 ExD (Flag tag, aa 564-1049) and BODIPY^TM FL GTP (Invitrogen) were added to the assay wells (Final concentration: 3 nM HIS-KRAS (G12C) , 2 μM SOS1 ExD, 80 nM BODIPY^TM FL GTP, 21 ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold) and incubated for 4 hours at 25 ℃. TR-FRET signals were then read on Tecan Spark multimode microplate reader. The parameters were F486: Excitation 340 (35) nm, Emission 486 (10) nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs; F515: Excitation 340 (35) nm, Emission 515 (10) nm, Lag time 100 μs, Integration time 200 μs. TR-FRET ratios for each individual wells were calculated by equation: TR-FRET ratio = (Signal F515/Signal F486) *10000. Then the data were analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC₅₀ values. The results of the SOS1 catalyzed nucleotide exchange assay are in the following Table 3:

Table 3

It can be seen from the Table 3 that the example compounds of the present invention had strong inhibitory activity in the SOS1 catalyzed nucleotide exchange assay.

2. Phospho-ERK1/2 (THR202/TYR204) HTRF assay

NCI-H358 cells express KRAS G12C were cultured in RPMI 1640 medium (Gibco) containing 10%fetal bovine serum (Gibco) . Cells in culture medium were plated in 96-well plates at a concentration of 40,000 cells/well and allowed to attach overnight. The next day, culture medium was removed and added compounds  diluted in assay medium (RPMI 1640, 0.1%FBS) . After 2 hours incubation in a 37℃/5%CO₂ cell incubator, the assay medium was removed, then 50 μL of 1X supplemented lysis buffer (Cisbio) was added and the plates were incubated at 25℃ for 45 min with shaking. 10 μL of cell lysates from the 96-well plates were transferred to a 384-well plate (Greiner) containing 2.5 μL/well

pre-mixed antibodies (Cisbio 64AERPEH) . Incubate 4 hours at 25 ℃ and then read HTRF signals on Tecan Spark multimode microplate reader. The data were analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC₅₀ values. The results of the Phospho-ERK1/2 (THR202/TYR204) HTRF assay are in the following Table 4:

Table 4

Compound	p-ERK IC50 (nM)	Compound	p-ERK IC50 (nM)
Compound 1	56.15	Compound 10	244.9
Compound 2	235.3	Compound 11-4	14.18
Compound 3	407.6	Compound 11	10.36
Compound 4	12.25	Compound 11A	60.63
Compound 5	42.07	Compound 11B	11.69
Compound 6	38.11	Compound 12	16.92
Compound 6A	34.26	Compound 13	14.92
Compound 6B	57.91	Compound 14	18.51
Compound 7	17.66	Compound 15	73.33
Compound 8	220.1	Compound 16	101.3
Compound 9	28.8	Amgen-6	29.9
Compound 9A	69.54	Amgen-6.3	20.1
Compound 9B	23.9	Amgen-7.3	44.5

It can be seen from the Table 4 that the example compounds of the present invention had strong inhibitory activity in Phospho-ERK1/2 (THR202/TYR204) HTRF assay.

3. Cell growth inhibition assay

NCI-H358 cells express KRAS G12C were cultured in RPMI 1640 medium (Gibco) containing 10%fetal bovine serum (Gibco) . Cells in culture medium were plated in 96-well plates at a concentration of 3000 cells/well (100μL/well) and allowed to attach overnight. The next day, compounds were diluted in culture medium and added to the plates. After 6 days incubation in a 37℃/5%CO₂ cell incubator, the medium was removed, then 100 μL of 1X CCK-8 (MCE) in culture medium was added in each well. The plates were incubated 1.5-2 hours in a 37℃/5%CO₂ cell incubator. OD450 signals were read on Tecan Spark multimode microplate reader and analyzed using a 4-parameter logistic model to calculate IC₅₀ values. The results are in the following Table 5:

Table 5

It can be seen from the Table 5 that the example compounds of the present invention had strong inhibitory  activity to NCI-H358 cells that express KRAS G12C mutant protein.

4. Mouse PK evaluation

The purpose of this study was to evaluate the PK properties of compounds in Balb/c mouse (♀) following single dose administration. The day before treatment, mice were fasted overnight and free access to water. Then the mice were divided into two groups (n=3/group) for each compound. Mice in group A were treated with a single 3mg/kg dose of compound (iv) . Mice in group B were treated with a single 10mg/kg dose of compound (po) . For group A, blood samples were collected at pre-dose, and 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 h post-dose. For group B, blood samples were collected at pre-dose, and 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 and 24 h post-dose. Blood samples were placed on ice until centrifuged to obtain plasma sample. The plasma samples ware stored at -80℃ until analysis. The concentration of compound in plasma samples were determined using a LC-MS/MS method. The results are in the following Table 6:

Table 6

It can be seen from the results of the pharmacokinetic test in mice shown in Table 6 that: the pharmacokinetic parameters in mice of the preferred compound 6 and 11 of the present invention are superior to those of the control compound 11-4, Amgen 6 and Amgen 6.3. The exposure amount of compound 6 can reach more than 10 times as much as that of the control compound Amgen 6, more than 6 times as much as that of the control compound Amgen 6.3. The exposure amount of compound 11 can reach more than 6 times as much as that of the control compound Amgen 6, more than 3 times as much as that of the control compound Amgen 6.3, more than 30 times as much as that of the control compound 11-4; Meanwhile, the half-life of the compound 6 and 11 is also greatly extended. Therefore, it is more in line with the medical requirements of administration.

5. Dog PK evaluation

The purpose of this study was to evaluate the PK properties of compounds in beagle dog following single dose administration. The day before treatment, dogs were fasted overnight and free access to water. Then the dogs were divided into two groups (one ♂ and one ♀/group) for each compound. Dogs in group A were treated with a single 1mg/kg dose of compound (iv) . Dogs in group B were treated with a single 10mg/kg dose of compound (po) . For group A, blood samples were collected at pre-dose, and 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 h. For group B, blood samples were collected at pre-dose, and 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 h post-dose. Blood samples were placed on ice until centrifuged to obtain plasma sample. The plasma samples ware stored  at -80℃ until analysis. The concentration of compound in plasma samples were determined using a LC-MS/MS method. The results are in following Table 7:

Table 7

It can be seen from Table 7 that compared with the control compounds Amgen 6, Amgen 6 (second eluting) and Amgen 6.3, especially the compound Amgen 6.3 (which is almost not absorbed in male dog) , the preferred compound 9, compound 11 and compound 11B of the present invention have excellent pharmacokinetic parameters in male or female dogs, and their exposure is significantly higher than that of the control compound. For example, the exposure of compound 11B is 5.8-12.1 times that of compound Amgen 6, is 3.4-4.2 times that of compound Amgen 6 (second eluting) . Therefore, it is more in line with the administration requirements.

6. The efficacy assay in MIA PaCa-2 xenograft model

MIA PaCa-2 cells (1.0E+07 cells) were injected subcutaneously into the right flank of female BALB/c mice (6-8 weeks) in a mixture with Matrigel (Corning) . Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible. Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the following formula: (L *W ²) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively. When the average tumor volume reached about 200 mm³, mice were grouped (n=6/group) and treated with compounds. Tumor volume and mice weight was measured twice a week during treatment (～ 3 weeks) . Tumor growth inhibition rates were calculated by TGI%= (1- (Vt-Vt₀) / (Vc-Vc₀) ) *100%, where Vc, Vt are the mean tumor volume of control and treated groups at the end of the study, and Vc₀ and Vt₀ are the  mean tumor volume of control and treated groups at the start. The results is shown in Table 8, and the tumor volume of mice varies with the number of days after cell inoculation is shown in Figure 1.

Table 8

From Table 8 and Figure 1, it can be seen that the compound 11 have good activity to inhibit tumor growth.

7. Safety exploration in NCI-H1373 xenograft model

NCI-H1373 cells (5.0E+06 cells) were injected subcutaneously into the right flank of female BALB/c mice (6-8 weeks) in a mixture with Matrigel (Corning) . Mice were monitored daily and caliper measurements began when tumors became visible. Tumor volume was calculated by measuring two perpendicular diameters using the following formula: (L*W²) /2 in which L and W refer to the length and width tumor diameter, respectively. After mice grouped, we used the remaining mice (n=8) to explore the safety. The mice were treated with 400mg/kg compound 11B (po, QD) for 15 days, and mice body weight was measured twice a week during treatment. The weight of mice varies with the number of days after cell inoculation is shown in Figure 2.

From Figure 2, it can be seen that the compound 11B have good safety.

It should be understood that if the present invention quotes any prior art publication, it should be understood that: such quotation does not mean that the publication is recognized as part of the common knowledge in the field in any country. Although for the sake of clear understanding, the present invention has been described in detail by way of examples, it is obvious to those skilled in the art that certain minor changes and modifications will be made. Therefore, the description and examples should not be construed as limiting the scope of the present invention.

Claims (123)

1. A compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof:

   

   Wherein,

   R₁ is selected from -C_6-10aryl substituted with 4 R₁₁, or 5-10 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂;

   Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -O-C_1-6alkylene- (halo) _1-3, -SR₈, -S-C_1-6alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -NR₈SO₂R₉, -SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-6carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C_6-10aryl, or 5-10 membered heteroaryl, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂, each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

   R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-6carbocyclic, each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

   R₃ is selected from -C_1-14alkyl, -C_2-14alkenyl, -C_2-14alkynyl, -C_6-10aryl, -C_1-6alkyleneC_6-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C_1-6alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3-14 membered heterocyclic, -C_1-6alkylene- (3-14 membered heterocyclic) , -C_3-14carbocyclic, -C_1-6alkylene-C_3-14carbocyclic, 

   

   each of ring C at each occurrence is independently selected from a C_3-14 carbocyclic or 3-14 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a C_6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁;

   Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -C_1-6alkylene-CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -O-C_1-6alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -O-C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-6alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-6alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -SO₂R₈, -C_1-6alkylene-SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-6alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -PO (R₈) ₂, -C_1-6alkylene-PO (R₈) ₂, -C_3-6carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic, each of heterocyclic at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂, each of which at each occurrence is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

   L₄ is selected from absent, (CR₅R₆) _m, C (=O) , O, NR₈, S, S (=O) or S (=O) ₂;

   R₄ is selected from

   

   each of

   

   

   is independently optionally substituted by 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂;

   Each of G₁, G₂, G₃ and G₄ at each occurrence is independently selected from N or CR₅;

   Each of n1, n2, n3, n4, n5 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6, provided that n1 and n2 is not 0 at the same time, n3 and n4 is not 0 at the same time;

   Each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

   

   Each of Q at each occurrence is independently selected from C (=O) , NR₈C (=O) , S (=O) ₂ or NR₈S (=O) ₂;

   

   is selected from

   

   Each of R_4a, R_4b and R_4c at each occurrence is independently selected from absent, hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -NR₈-C_1-6alkylene-OR₈, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-O-C_1-6aryl, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-10carbocyclic, 3-10 membered heterocyclic, -C_1-6alkylene- (3-10 membered heterocyclic) ; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈,  -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or R_4b and R_4c together with the carbon which they both attach to form a C_3-10 carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a C_3-10 carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring, each of heterocyclic at each occurrence contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, S, S=O or S (=O) ₂ and the C_3-10 carbocyclic ring or the 3-10 membered heterocyclic ring is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when 

   

   is selected from

   

   or

   Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-10carbocyclic; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

   

   is selected from

   

   Each of R_4d at each occurrence is independently selected from halogen;

   Each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from halogen, oxo, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -OR₈, -C_1-6alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-6alkylene-NR₈R₉, -CN, -C_1-6alkylene-CN, -C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-6alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-6alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-6alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-6alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-6alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂R₈, -C_1-6alkyleneSO₂R₈, -NR₈SO₂R₈ or -C_1-6alkylene-NR₈SO₂R₈; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

   Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a C_3-6 carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O , each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

   Each of R₅ and R₆ at each occurrence is independently selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-10carbocyclic; each of which at each occurrence is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, oxo, -C_1-6alkyl, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

   Each of R₈ and R₉ at each occurrence is independently selected from hydrogen, -C_1-6alkyl; or

   R₈ and R₉ together with the N atom which they both attach to form a 3-10 membered heterocyclic ring, the 3-10 membered heterocyclic ring is optionally further contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected  from N, O, S, S (=O) or S (=O) ₂, and the 3-10 membered heterocyclic ring is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, oxo, -C_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-6alkyl, -CN, -OH, -OC_1-6alkyl, -C_1-6alkylene- (OH) _1-3, -C_1-6alkylene- (OC_1-6alkyl) _1-3, -NH₂, -NHC_1-6alkyl, -N (C_1-6alkyl) ₂, -C_1-6alkylene-NH₂, -C_1-6alkylene-NHC_1-6alkyl, -C_1-6alkylene-N (C_1-6alkyl) ₂, -C (=O) C_1-6alkyl, -C (=O) OC_1-6alkyl, -OC (=O) C_1-6alkyl, -C (=O) NH₂, -C (=O) NHC_1-6alkyl, -C (=O) N (C_1-6alkyl) ₂, -NHC (=O) C_1-6alkyl, -N (C_1-6alkyl) C (=O) C_1-6alkyl, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂NHC_1-6alkyl, -S (=O) ₂N (C_1-6alkyl) or -C_3-6carbocyclic;

   m is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
2. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 1, wherein:

   R₁ is selected from phenyl substituted with 4 R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, 5 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 6 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 7 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 8 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, 9 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁ or 10 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
3. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 1, wherein:

   R₁ is selected from phenyl substituted with 4R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, 6 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁ or 9 membered heteroaryl substituted with 4 R₁₁, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N.
4. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-3, wherein:

   R₁ is selected from phenyl substituted with 4 R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, pyridyl substituted with 4 R₁₁, benzo [d] oxazolyl substituted with 4 R₁₁, benzo [d] thiazolyl substituted with 4 R₁₁, pyrrolo [2, 3-c] pyridyl substituted with 4 R₁₁, pyrazolo [3, 4-c] pyridyl substituted with 4 R₁₁, pyrazolo [1, 5-a] pyridyl substituted with 4 R₁₁, imidazo [1, 2-a] pyridyl substituted with 4 R₁₁, 2-oxo-indolyl substituted with 4 R₁₁, pyrimidyl substituted with 4 R₁₁, indolyl substituted with 4 R₁₁, indazolyl substituted with 4 R₁₁, benzo [d] imidazolyl substituted with 4 R₁₁, pyrazolo [3, 4-b] pyridyl substituted with 4 R₁₁, 2 (3H) -oxo-oxazolo [4, 5-b] pyridyl substituted with 4 R₁₁ or isoquinolyl substituted with 4 R₁₁.
5. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-4, wherein:

   R₁ is selected from phenyl substituted with 4 R₁₁, naphthyl substituted with 4 R₁₁, pyridyl substituted with 4 R₁₁ or indazolyl substituted with 4 R₁₁.
6. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically  acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-5, wherein:

   R₁ is selected from:

   

   Each of which at each occurrence is independently substituted with 4 R₁₁.
7. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-6, wherein:

   R₁ is independently selected from:

   

   each of which at each occurrence is independently substituted with 4 R₁₁.
8. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-7, wherein:

   R₁ is selected from:

   

   Each of which at each occurrence is independently substituted with 4 R₁₁.
9. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-8, wherein:

   Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_2-3alkenyl, -C_2-3akynyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -O-C_1-3alkylene- (halo) _1-3, -SR₈, -S-C_1-3alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈,  -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-6carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

   Each of R₈ and R₉ in R₁₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.
10. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-9, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -O-methylene- (halo) _1-3, -O-ethylene- (halo) _1-3, -O-propylene- (halo) _1-3, -SR₈, -S-methylene- (halo) _1-3, -S-ethylene- (halo) _1-3, -S-propylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl; each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

    Each of (R₈ or R₉) in R₁₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
11. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-10, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂CH₂F, -OCH₂CH₂CHF₂, -OCH₂CH₂CF₃, -SH, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH (CH₃) ₂, -SCH₂F, -SCHF₂, -SCF₃, -SCH₂CH₂F, -SCH₂CHF₂, -SCH₂CF₃, -SCH₂CH₂CH₂F, -SCH₂CH₂CHF₂, -SCH₂CH₂CF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3  membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl; each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence is independently contains 1, or 2 heteroatoms selected from N or O, each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂.
12. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-11, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, oxo, -OH, -NH₂, -CN, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 

    

    methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, -CF₃, -OCF₃, -NH (CH₃) , -N (CH₃) ₂, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂OH, -SO₂NH₂, -CONH₂, 

    

    
13. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-12, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -OH, -NH₂, methyl, methoxy, -OCF₃, -CHF₂, -CF₃ or

    
14. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-8, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from halogen; -C_1-6alkyl; -C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH; -OH; -O-C_1-6alkyl; -O-C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH; -NH₂; -NH (C_1-6alkly) ; -N (C_1-6alkyl) ₂; -NHCOC_1-6alkyl; -N (C_1-6alkyl) COC_1-6alkyl; -NHSO₂C_1-6alkyl; -N (C_1-6alkyl) SO₂C_1-6alkyl; -SO₂ (C_1-6alkyl) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHC_1-6alkyl; -SO₂N (C_1-6alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.
15. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 14, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F; -Cl; -Br; -C_1-3alkyl; -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -OH; -O-C_1-3alkyl; -O-C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -NH₂; -NH (C_1-3alkly) ; -N (C_1-3alkyl) ₂; -NHCOC_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) COC_1-3alkyl; -NHSO₂C_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) SO₂C_1-3alkyl; -SO₂ (C_1-3alkyl) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHC_1-3alkyl; -SO₂N (C_1-3alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.
16. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 14 or 15, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F; -Cl; -Br; -C_1-3alkyl; -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -OH; -O-C_1-3alkyl; -O-C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -NH₂; -NH (C_1-3alkly) ; -N (C_1-3alkyl) ₂; -NHCOC_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) COC_1-3alkyl; -NHSO₂C_1-3alkyl; -N (C_1-3alkyl) SO₂C_1-3alkyl; -SO₂ (C_1-3alkyl) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHC_1-3alkyl; -SO₂N (C_1-3alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.
17. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 14-16, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F; -Cl; methyl; ethyl; propyl; isopropyl; methyl substituted with -F; ethyl substituted with -F; propyl substituted with -F; isopropyl substituted with -F; -OH; methoxyl; ethoxyl; propoxyl; isopropoxyl; methoxyl substituted with -F; ethoxyl substituted with -F; propoxyl substituted with -F; isopropoxyl substituted with -F; -NH₂; -NHCH₃; -NHCH₂CH₃; -NH (CH₂CH₂CH₃) ; -NH (CH (CH₃) ₂) ; -N (CH₃) ₂; -N (CH₂CH₃) ₂; -N (CH₃) (CH₂CH₃) ; -NHCOCH₃; -NHCOCH₂CH₃; -NHCOCH₂CH₂CH₃; -N (CH₃) COCH₃; -N (CH₃) COCH₂CH₃; -N (CH₃) COCH₂CH₂CH₃; -NHSO₂CH₃; -NHSO₂CH₂CH₃; -NHSO₂CH₂CH₂CH₃; -N (CH₃) SO₂CH₃; -N (CH₃) SO₂CH₂CH₃; -N (CH₃) SO₂CH₂CH₂CH₃; -SO₂CH₃; -SO₂CH₂CH₃; -SO₂CH₂CH₂CH₃; -SO₂ (CH (CH₃) ₂) ; -SO₂NH₂; -SO₂NHCH₃; -SO₂NHCH₂CH₃; -SO₂NHCH₂CH₂CH₃; -SO₂N (CH₃) ₂; -SO₂N (CH₂CH₃) ₂; -SO₂N (CH₂CH₂CH₃) ₂; 3 membered carbocyclyl; 4 membered carbocyclyl; 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.
18. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 14-17, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, -OCF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH (CH₂CH₂CH₃) , -NH (CH (CH₃) ₂) , -N (CH₃) ₂, -N (CH₂CH₃) ₂ , -N (CH₃) (CH₂CH₃) , -NHCOCH₃, -N (CH₃) COCH₃, -NHSO₂CH₃, -N (CH₃) SO₂CH₃, -SO₂CH₃, -SO₂CH₂CH₃, -SO₂CH₂CH₂CH₃, -SO₂ (CH (CH₃) ₂) , -SO₂NHCH₃, -SO₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclyl, 4 membered carbocyclyl, 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.
19. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 14-18, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -CH₃, -CF₃, -OH, -OCH₃,  -OCF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCOCH₃, -NHSO₂CH₃, -SO₂CH₃ or -SO₂NHCH₃.
20. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 14-19, wherein:

    Each of R₁₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -OH or -NH₂.
21. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 14-20, wherein:

    R₁ is selected from:

    
22. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-21, wherein:

    R₁ is selected from: 

    
23. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-22, wherein:

    R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

    Each of (R₈ or R₉) in (R₂₁ or R₂₂) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.
24. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-23, wherein:

    R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃,  -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂.
25. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-24, wherein:

    R₂₁ or R₂₂ is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂ or

    
26. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-25, wherein:

    R₂₁ is selected from -F, -Cl or

    

    and

    R₂₂ is selected from hydrogen.
27. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-23, wherein:

    R₂₁ is independently selected from hydrogen; halogen; -C_1-6alkyl; -C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH; -C_2-6alkenyl or -C_3-6carbocyclyl;

    R₂₂ is selected from hydrogen, halogen or -C_1-6alkyl.
28. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 27, wherein:

    R₂₁ is selected from hydrogen; -F; -Cl; -Br; -C_1-3alkyl; -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl; -C_2-3alkenyl or -C_3-6carbocyclyl.
29. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 27 or 28, wherein:

    R₂₁ is selected from hydrogen, -F; -Cl; methyl; ethyl; propyl; isopropyl; methyl substituted with -F;  ethyl substituted with -F; propyl substituted with F; isopropyl substituted with -F; ethenyl; propenyl; 3 membered carbocyclyl; 4 membered carbocyclyl; 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.
30. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 27-29, wherein:

    R₂₁ is selected from -F, -Cl, -CF₃, 

    
31. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 27-30, wherein:

    R₂₁ is -F or -Cl.
32. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 27-31, wherein:

    R₂₂ is selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br or -C_1-3alkyl.
33. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 27-32, wherein:

    R₂₂ is selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
34. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 27-33, wherein:

    R₂₂ is hydrogen, or -CH₃.
35. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 27-34, wherein:

    R₂₂ is hydrogen.
36. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-35, wherein:

    R₃ is selected from -C_1-6alkyl, -C_2-6alkenyl, -C_2-6alkynyl, -C_6-10aryl, -C_1-3alkyleneC_6-10aryl, 5-10 membered heteroaryl, -C_1-3alkylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3-6 membered heterocyclic,  -C_1-3alkylene- (3-6 membered heterocyclic) , -C_3-6carbocyclic, -C_1-3alkylene-C_3-6carbocyclic, 

    

    

    each of ring C at each occurrence is independently selected from a C_3-6 carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a C_6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁.
37. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-36, wherein:

    R₃ is selected from -C_1-3alkyl, -C_2-3alkenyl, -C_2-3alkynyl, phenyl, naphthyl, -methylene-C_6-10aryl, -ethylene-C_6-10aryl, -propylene-C_6-10aryl, -isopropylene-C_6-10aryl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -methylene- (5-10 membered heteroaryl) , -ethylene- (5-10 membered heteroaryl) , -propylene- (5-10 membered heteroaryl) , -isopropylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, -methylene- (3-6 membered heterocyclic) , -ethylene- (3-6 membered heterocyclic) , -propylene- (3-6 membered heterocyclic) , -isopropylene- (3-6 membered heterocyclic) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, -methylene-C_3-6carbocyclic, -ethylene-C_3-6carbocyclic, -propylene-C_3-6carbocyclic, -isopropylene-C_3-6carbocyclic, 

    

    

    each of ring C at each occurrence is independently selected from a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁.
38. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-37, wherein:

    R₃ is selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, phenyl, naphthyl, -methylene-phenyl, -ethylene-phenyl, -propylene-phenyl, -isopropylene-phenyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl, 10 membered heteroaryl, -methylene- (5-10 membered heteroaryl) , -ethylene- (5-10 membered heteroaryl) , -propylene- (5-10 membered heteroaryl) , -isopropylene- (5-10 membered heteroaryl) , 3  membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, -methylene- (3-6 membered heterocyclic) , -ethylene- (3-6 membered heterocyclic) , -propylene- (3-6 membered heterocyclic) , -isopropylene- (3-6 membered heterocyclic) , 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, -methylene-C_3-6carbocyclic, -ethylene-C_3-6carbocyclic, -propylene-C_3-6carbocyclic, -isopropylene-C_3-6carbocyclic, 

    

    

    each of ring C at each occurrence is independently selected from a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of ring D at each occurrence is independently selected from a phenyl, 5 membered heteroaryl or 6 membered heteroaryl ring, each of heterocyclic and heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which at each occurrence is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R₃₁.
39. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-38, wherein:

    R₃ is selected from -C_6-10aryl or 5-10 membered heteroaryl, each of 5-10 membered heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S, each of -C_6-10aryl or 5-10 membered heteroaryl at each occurrence is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.
40. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-39, wherein:

    R₃ is selected from phenyl, naphthyl, 5 membered heteroaryl, 6 membered heteroaryl, 7 membered heteroaryl, 8 membered heteroaryl, 9 membered heteroaryl or 10 membered heteroaryl, each of heteroaryl at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N or O, each of phenyl, naphthyl, or heteroaryl at each occurrence is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.
41. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-40, wherein:

    R₃ is selected from phenyl or 6 membered heteroaryl, the 6 membered heteroaryl contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, each of phenyl or 6 membered heteroaryl at each occurrence is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.
42. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-40, wherein:

    R₃ is selected from:

    

    Each of which is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R_31.
43. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-42, wherein:

    R₃ is selected from:

    

    Each of which is independently optionally substituted by 1 R₃₁, 2 R₃₁, 3 R₃₁, 4 R₃₁, 5 R₃₁ or 6 R₃₁.
44. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-43, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_2-3alkenyl, -C_2-3alkynyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -C_1-3alkylene-CN, -OR₈, -C_1-3alkylene-OR₈, -O-C_1-3alkylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -O-C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-3alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-3alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -SO₂R₈, -C_1-3alkylene-SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-3alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -PO (R₈) ₂, -C_1-3alkylene-PO (R₈) ₂, -C_3-6carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic, each of heterocyclic at each occurrence independently contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S, each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

    (R₈ or R₉) in R₃₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.
45. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-44, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, -isopropylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -methylene-CN, -ethylene-CN, -propylene-CN, -isopropylene-CN, -OR₈, -methylene-OR₈, -ethylene-OR₈, -propylene-OR₈, -isopropylene-OR₈, -O-methylene- (halo) _1-3, -O-ethylene- (halo) _1-3, -O-propylene- (halo) _1-3, -O-isopropylene- (halo) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉,  -isopropylene-NR₈R₉, -O-methylene-NR₈R₉, -O-ethylene-NR₈R₉, -O-propylene-NR₈R₉, -O-isopropylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -methylene-C (=O) R₈, -ethylene-C (=O) R₈, -propylene-C (=O) R₈, -isopropylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -methylene-C (=O) OR₈, -ethylene-C (=O) OR₈, -propylene-C (=O) OR₈, -isopropylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -methylene-OC (=O) R₈, -ethylene-OC (=O) R₈, -propylene-OC (=O) R₈, -isopropylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -isopropylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -isopropylene-NR₈C (=O) R₈, -SO₂R₈, -methylene-SO₂R₈, -ethylene-SO₂R₈, -propylene-SO₂R₈, -isopropylene-SO₂R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -methylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -ethylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -propylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -isopropylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -PO (R₈) ₂, -methylene-PO (R₈) ₂, -ethylene-PO (R₈) ₂, -propylene-PO (R₈) ₂, -isopropylene-PO (R₈) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic; each of heterocyclic at each occurrence independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

    (R₈ or R₉) in R₃₁ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
46. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-45, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, ethenyl, propenyl, ethynyl, propynyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH (CH₃) (CF₃) , -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH₂CH₂CH₂CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -OCF₃, -OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂CF₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -OCH₂NH₂, -OCH₂CH₂NH₂, -OCH₂CH₂CH₂NH₂, -C (=O) CH₃, -CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -PO (CH₃) ₂, -CH₂PO (CH₃) ₂,  -CH₂CH₂PO (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂PO (CH₃) ₂, 

    

    

    

    each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂.
47. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-46, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH (CH₃) ₂, -CN, -OCH₂CH₂NH₂, -SO₂CH₃, -PO (CH₃) ₂, 

    

    each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -N (CH₃) ₂ or -CN.
48. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-47, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH (CH₃) ₂, -CN, -OCH₂CH₂NH₂, -SO₂CH₃, -PO (CH₃) ₂, 

    
49. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-48, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -CH₃, -CH (CH₃) ₂ or

    
50. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-43, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from halogen, -C_1-6alkyl, -CN, -OH, -O-C_1-6alkyl, -NH₂, -NH (C_1-6alkyl) , -N (C_1-6alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.
51. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a  pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-50, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -CN, -OH, -O-C_1-3alkyl, -NH₂, -NH (C_1-3alkyl) , -N (C_1-3alkyl) ₂ or -C_3-6carbocyclyl.
52. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 50 or 51, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CN, -OH, methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NH (CH₂CH₂CH₃) , -NH (CH (CH₃) ₂) , -N (CH₃) ₂, -N (CH₂CH₃) ₂, -N (CH₃) (CH₂CH₃) , 3 membered carbocyclyl, 4 membered carbocyclyl, 5 membered carbocyclyl or 6 membered carbocyclyl.
53. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 50-52, wherein:

    Each of R₃₁ at each occurrence is independently selected from methyl or isopropyl.
54. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-53, wherein:

    R₃ is selected from:

    
55. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-53, wherein:

    Each of R₃ at each occurrence is independently selected from:

    
56. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-55, wherein:

    R₃ is selected from

    
57. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-56, wherein:

    L₄ is selected from absent, (CR₅R₆) _m, or NR₅;

    Each of (R₅ or R₆) in L₄ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl; m in L₄ is selected from 1, 2 or 3.
58. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-57, wherein:

    L₄ is selected from absent or NH.
59. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-56, wherein:

    L₄ is independently selected from absent, O or NH or N (C_1-6alkyl) .
60. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 58 or 59, wherein:

    L₄ is independently selected from absent, O, NH, N (CH₃) , N (CH₂CH₃) or N (CH₂CH₂CH₃) .
61. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 58 to 60, wherein:

    L₄ is independently selected from absent or NH.
62. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 58-61, wherein:

    L₄ is independently selected from absent.
63. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-62, wherein:

    R₄ is selected from

    

    each of

    

    at each  occurrence is independently optionally substituted with 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂.
64. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-63, wherein:

    R₄ is selected from

    

    independently optionally substituted with 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂.
65. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-64, wherein:

    Each of G₁ and G₂ at each occurrence is independently selected from N or CR₅;

    Each of R₅ in (G₁ or G₂) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
66. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-65, wherein:

    Each of G₁ at each occurrence is independently selected from N or CH and each of G₂ at each occurrence is independently selected from N or CH.
67. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-66, wherein:

    Each of n1, n2, n3, n4, n5 at each occurrence is independently selected from 0, 1, 2 or 3, provided that n1 and n2 is not 0 at the same time, n3 and n4 is not 0 at the same time.
68. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-67, wherein:

    n1 is selected from 1, 2 or 3;

    n2 is selected from 1, 2 or 3.
69. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-68, wherein:

    n1 is selected from 1 or 2;

    n2 is selected from 1 or 2.
70. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-69, wherein:

    R₄ is selected from

    

    

    each of

    

    

    at each occurrence is independently optionally substituted with 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂.
71. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-70, wherein:

    R₄ is selected from

    

    the

    

    is independently optionally substituted by 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂ or 4 R₄₂.
72. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-71, wherein:

    R₄ is selected from

    

    the

    

    is optionally substituted with 1R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂or 6 R₄₂.
73. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-72, wherein:

    Each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

    

    Each of Q at each occurrence is independently selected from -C (=O) -, -NHC (=O) -or -N (CH₃) C (=O) -.
74. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-73, wherein: each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

    

    
75. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-74, wherein:

    (R_4a, R_4b or R_4c) at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -NR₈-C_1-6alkylene-OR₈, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-O-C_1-6aryl, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_3-6carbocyclic, 3-6 membered heterocyclic, -C_1-3alkylene- (3-6 membered heterocyclic) , each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or R_4b and R_4c together with the carbon which they both attach to form a C_3-6 carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a C_3-6 carbocyclic ring or a 3-6 membered heterocyclic ring; each of heterocyclic at each occurrence contains 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O, S or S (=O) ₂, and each of carbocyclic or heterocyclic is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

    

    is selected from

    

    Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_1-3alkyl, -CN, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉ or -C_3-6carbocyclic; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

    

    is selected from

    

    Each of (R₈ or R₉) in (R_4a, R_4b or R_4c) at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl;

    Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -F, -Cl or -Br.
76. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-75, wherein:

    R_4a, R_4b or R_4c at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉,  -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -NR₈-methylene-OR₈, -NR₈-ethylene-OR₈, -NR₈-propylene-OR₈, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -methylene-O-phenyl, -ethylene-O-phenyl, -propylene-O-phenyl, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic, 6 membered heterocyclic, -methylene- (3-6 heterocyclic) , -ethylene- (3-6 heterocyclic) or -propylene- (3-6 heterocyclic) ; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or R_4b and R_4c together with the carbon which they both attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring; each of heterocyclic at each occurrence contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S (=O) ₂, and each of carbocyclic or heterocyclic is optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyl, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

    

    is selected from

    

    Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, -CN, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉ when

    

    is selected from

    

    Each of (R₈ or R₉) in (R_4a, R_4b or R_4c) at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;

    Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -Cl or -Br.
77. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-76, wherein:

    R_4a, R_4b or R_4c at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl,  propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -NHCH₂OH, -NHCH₂CH₂OH, -NHCH₂CH₂CH₂OH, -C (=O) CH₃, -COOH, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, 

    

    -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 

    

    

    

    each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂; or R_4b and R_4c with the carbon which they both attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic, or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring; each of heterocyclic at each occurrence contains 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S (=O) ₂, and each of carbocyclic or heterocyclic may be optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂ when

    

    is selected from

    

    or

    Each of R_4a is absent and one of R_4b and R_4c is absent, another of R_4b and R_4c is selected from hydrogen, -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, -CN, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂,  -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic or 6 membered carbocyclic; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂ when

    

    is selected from

    

    Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -Br.
78. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-77, wherein:

    R_4a, R_4b or R_4c at each occurrence is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂OCH₃, -CN, -CH₂OH, -N (CH₃) ₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -NHCH₂CH₂OH, -COOH, -NHCOCH₃, 

    

    

    or R_4a and R_4c with the carbon they respectively attach to form

    

    Each of R_4d at each occurrence is independently selected from -Br.
79. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-72, wherein:

    R₄₁ is selected from

    

    R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, halogen, -C_1-6alkyl or -C_1-6alkylene-N (C_1-6alkyl) ₂.
80. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 79, wherein:

    R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl or -C_1-3alkylene-N (C_1-3alkyl) ₂.
81. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 79 or 80, wherein:

    R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂-N (CH₃) ₂, -CH₂-N (CH₂CH₃) ₂ or -CH₂-N (CH₃) (CH₂CH₃) .
82. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 79-81, wherein:

    R_4a, R_4b, R_4c or R_4e is independently selected from hydrogen, -F, methyl or -CH₂-N (CH₃) ₂.
83. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 79-82, wherein:

    R_4a is selected from hydrogen or -F;

    R_4b is hydrogen;

    R_4c is selected from hydrogen or -CH₂-N (CH₃) ₂;

    R_4e is methyl.
84. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-83, wherein:

    Each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

    

    
85. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-84, wherein:

    Each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from:

    
86. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-85, wherein:

    Each of R₄₁ at each occurrence is independently selected from

    
87. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-85, wherein:

    R₄ is independently selected from

    

    each of

    

    

    at each occurrence is independently optionally substituted with 1R₄₂, 2R₄₂, 3R₄₂, 4R₄₂, 5R₄₂ or 6 R₄₂.
88. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-87, wherein:

    Each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -C_2-5alkenyl, -C_2-5alkynyl, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -CN, -C_1-3alkylene-CN, -C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-3alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-3alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-3alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂R₈, -C_1-3alkylene-SO₂R₈, -NR₈SO₂R₈ or -C_1-3alkylene-NR₈SO₂R₈; each of which is independently optionally substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

    Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a C_3-6 carbocyclic or 3-6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O , each of which optionally is substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from halogen, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

    Each of (R₈ or R₉) in R₄₂ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.
89. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-88, wherein:

    Each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, -Br, oxo, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkylene- (halo) _1-3, heteroC_2-3alkyl, -C_2-5alkenyl, -C_2-5alkynyl, -OR₈, -C_1-3alkylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -C_1-3alkylene-NR₈R₉, -CN, -C_1-3alkylene-CN, -C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C_1-3alkylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C_1-3alkylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -C_1-3alkylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -C_1-3alkylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -C_1-3alkylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂R₈, -C_1-3alkylene-SO₂R₈, -NR₈SO₂R₈ or -C_1-3alkylene-NR₈SO₂R₈; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3,  4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

    Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O , each of which optionally is substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, -Br, -C_1-3alkyl, -C_1-3alkoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

    Each of (R₈ or R₉) in R₄₂ at each occurrence is independently selected from hydrogen or -C_1-3alkyl.
90. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-89, wherein:

    Each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -methylene- (halo) _1-3, -ethylene- (halo) _1-3, -propylene- (halo) _1-3, heteroethyl, heteropropyl, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -OR₈, -methylene- (OR₈) _1-3, -ethylene- (OR₈) _1-3, -propylene- (OR₈) _1-3, -NR₈R₉, -methylene-NR₈R₉, -ethylene-NR₈R₉, -propylene-NR₈R₉, -CN, -methylene-CN, -ethylene-CN, -propylene-CN, -C (=O) R₈, -methylene-C (=O) R₈, -ethylene-C (=O) R₈, -propylene-C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -methylene-C (=O) OR₈, -ethylene-C (=O) OR₈, -propylene-C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -methylene-OC (=O) R₈, -ethylene-OC (=O) R₈, -propylene-OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -methylene-C (=O) NR₈R₉, -ethylene-C (=O) NR₈R₉, -propylene-C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈, -methylene-NR₈C (=O) R₈, -ethylene-NR₈C (=O) R₈, -propylene-NR₈C (=O) R₈, -S (=O) ₂NR₈R₉, -methylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -ethylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -propylene-S (=O) ₂NR₈R₉, -SO₂CH₃, -methylene-SO₂CH₃, -ethylene-SO₂CH₃, -propylene-SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -N (CH₃) SO₂CH₃, -methylene-NHSO₂CH₃, -ethylene-NHSO₂CH₃ or -propylene-NHSO₂CH₃; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉; or

    Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O , each of which optionally is substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OR₈, -NR₈R₉, -CN, -C (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -OC (=O) R₈, -C (=O) NR₈R₉, -NR₈C (=O) R₈ or -S (=O) ₂NR₈R₉;

    Each of (R₈ or R₉) in R₄₂ at each occurrence is independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
91. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically  acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-90, wherein:

    Each of R₄₂ is selected from -F, -Cl, oxo, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -CH₂F, -CH₂Cl, -CHF₂, -CF₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂F, -CH₂CH₂CHF₂, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂CH₂OCH₃, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, -OH, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH (CH₃) ₂, -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -C (OH) (CH₃) ₂, -NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CH₂CH₃, -NHCH (CH₃) ₂, -N (CH₃) ₂, -N (CH₃) CH₂CH₃, -N (CH₃) CH₂CH₂CH₃, -N (CH₃) CH (CH₃) ₂, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂, -CN, -CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -CH₂CH₂CN, -C (=O) CH₃, -CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂C (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) CH₃, -COOH, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -C (=O) OCH₃, -CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -CH₂CH₂CH₂C (=O) OCH₃, -C (=O) OCH₂CH₃, -C (=O) OCH₂CH₂CH₃, -OC (=O) CH₃, -CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -CH₂CH₂CH₂NHC (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) , -S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -CH₂CH₂CH₂S (=O) ₂N (CH₃) ₂, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂SO₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂CH₂NHSO₂CH₃ or -CH₂CH₂CH₂NHSO₂CH₃; each of which is independently optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 substituents selected from -F, -Cl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, oxo, -OH, -NH₂, -NHCH₃, -N (CH₃) ₂, -CN, -C (=O) CH₃, -C (=O) OCH₃, -OC (=O) CH₃, -C (=O) NH₂, -C (=O) NH (CH₃) , -C (=O) N (CH₃) ₂, -NHC (=O) CH₃, -N (CH₃) C (=O) CH₃, -S (=O) ₂NH₂, -S (=O) ₂NH (CH₃) or -S (=O) ₂N (CH₃) ₂; or

    Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form a 3 membered carbocyclic, 4 membered carbocyclic, 5 membered carbocyclic, 6 membered carbocyclic, 3 membered heterocyclic, 4 membered heterocyclic, 5 membered heterocyclic or 6 membered heterocyclic ring, each of the heterocyclic ring independently contains 1 or 2 heteroatoms selected from N or O.
92. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-91, wherein:

    Each of R₄₂ is selected from -F, =O, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH (CH₃) ₂, -CHF₂, -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, 

    

    -CH₂OH, -C (OH) (CH₃) ₂, -CN, -CH₂CN, -CH₂N (CH₃) ₂, -COOH, -CH₂COOH, -CONH₂, 

    

    or

    Two R₄₂ together with the atom which they both or respectively attach to form

    

    
93. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically  acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-87, wherein:

    Each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from -C_1-6alkyl; -C_1-6alkylene-CN or -C_1-6alkyl substituted with halogen, -NH₂, -CN or -OH.
94. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 93, wherein:

    Each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from -C_1-3alkyl; -C_1-3alkylene-CN or -C_1-3alkyl substituted with -F or -Cl.
95. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 94, wherein:

    Each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from methyl; ethyl; propyl; isopropyl; -methylene-CN; -ethylene-CN; -propylene-CN; methyl substituted with -F or -Cl; ethyl substituted with -F or -Cl; propyl substituted with -F or -Cl; or isopropyl substituted with -F or -Cl.
96. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 94 or 95, wherein:

    Each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from methyl; ethyl; -methylene-CN or methyl substituted with -F.
97. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 94-96, wherein:

    Each of R₄₂ at each occurrence is independently selected from -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CN, -CHF₂ or -CF₃.
98. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-97, wherein:

    R₄ is selected from:

    

    
99. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-98, wherein:

    R₄ is selected from:

    

    
100. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-99, wherein:

     R₄ is selected from:

     
101. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-99, wherein:

     R₄-L₄-is selected from:

     
102. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-101, the compound is selected from:

     

     

     

     

     
103. An intermediate of formula (II) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof:

     

     Wherein,

     R₄’ is selected from

     

     the

     

     is independently optionally substituted by 1 R₄₂, 2 R₄₂, 3 R₄₂, 4 R₄₂, 5 R₄₂ or 6 R₄₂;

     PG is the protecting group of the N atom; preferably, PG is

     

     the definition of (R₁, R₂₁, R₂₂, R₃, L₄, R₄, n1, n2, n3, n4, G₁, G₂, G₃ or R₄₂) is as defined in any one of claims 1-101.
104. The intermediate of formula (II) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to claim 103, wherein the intermediate is selected from:

     

     

     

     

     
105. An intermediate, a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof, wherein the intermediate is selected from:

     

     

     

     
106. A method for preparing the compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer  thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-102, comprising the following step A or step B:

     step A:

     

     step B:

     

     In the step A, the R₁’ is selected from -C_6-10aryl substituted with (1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁) ; or 5-10 membered heteroaryl substituted with (1 R₁₁, 2 R₁₁ or 3 R₁₁) ; preferably, the R₁’ is phenyl substituted with 2R₁₁; In the step A, the definition of (R₂₁, R₂₂, R₃, L₄, R₄, R₁ or R₁₁) is as defined in any one of claims 1-102; In the step A, the compound of formula (I) is provided by halogenation of the R₁’ in the Intermediate A0, preferably, the halogenating reagent is NCS or NBS;

     In the step B, the R₁’ is selected from -C_6-10aryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁; or 5-10 membered heteroaryl substituted with 1R₁₁, 2R₁₁ or 3R₁₁; preferably, the the R₁’ is phenyl substituted with 2R₁₁; In the step B, the R₄’ is R₄ with N protecting group, such as N-Boc piperazinyl; In the step B1, the Intermediate B1 is obtained by halogenation of the R₁’ in the Intermediate B0, preferably, the halogenating reagent is NCS or NBS; In the step B2, the compound of Formula (I) is provided by deprotecting of the R₄’ in the Intermediate B1 and subsequent acylating reaction on the N atom.
107. The method according to claim 106, wherein the R₁’ in the step A or step B is selected from:

     

     the -L₄-R₄’ in the step B is selected from

     
108. A pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) , stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable  salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-102, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
109. The pharmaceutical composition according to claim 108, wherein the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.0001 to about 10.
110. The pharmaceutical composition according to claim 108 or 109, wherein the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.01 to about 0.8.
111. The pharmaceutical composition according to any one of claims 108-110, wherein the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.02 to about 0.2.
112. The pharmaceutical composition according to any one of claims 108-111, wherein the said compound in a weight ratio to the said excipient within the range from about 0.05 to about 0.15.
113. Use of the compound of formula (I) , an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-102; or the pharmaceutical composition according to any one of claims 108-112 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases or conditions related to KRAS mutant protein.
114. The use according to claim 113, wherein the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is the diseases or conditions related to KRAS G12C mutant protein.
115. The use according to claim 113 or 114, wherein the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is cancer related to KRAS G12C mutant protein.
116. The use according to claim 115, wherein the cancer is selected from blood cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer or lung cancer.
117. The use according to claim 116, wherein the blood cancer is selected from acute myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia; the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
118. A method of treating a subject having a diseases or conditions related to KRAS mutant protein, said method comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) , a pharmaceutically acceptable salt thereof or stereoisomer thereof according to any one of claims 1-102; or the pharmaceutical composition according to any one of claims 108-112.
119. The method according to claim 118, wherein the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is the deseases or conditions related to KRAS G12C mutant protein.
120. The method according to claim 118 or 119, wherein the diseases or conditions related to KRAS mutant protein is cancer related to KRAS G12C mutant protein.
121. The method according to claim 119, wherein the cancer is selected from blood cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer or lung cancer.
122. The method according to claim 121, wherein the blood cancer is selected from acute myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia; the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
123. The compound of formula (I) , a stereoisomer thereof, an atropisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt of the atropisomer thereof according to any one of claims 1-102 or the pharmaceutical composition according to any one of claims 108-112 for use as a medicament.

Images