WO2011078226A1 - Tricyclic compound - Google Patents

Abstract

Disclosed is a tricyclic compound which is represented by formula (I) and has antitumor activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or the like.(In the formula, ring A represents an optionally substituted monocyclic aromatic heterocyclic ring or the like; Z represents an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring or the like; X represents C=O or the like; R¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aryl group or the like; R² represents an optionally substituted lower alkyl group or the like; R³ and R⁴ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or the like; and m represents an integer from 0 to the number which can be substituted.)

Description

三環系化合物Tricyclic compounds

　本発明は抗腫瘍活性を有する三環系化合物またはその薬学的に許容される塩等に関する。The present invention relates to a tricyclic compound having antitumor activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　癌の化学療法において、タキサン、ビンカアルカロイド等の微小管作用薬、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤等、種々のタイプの抗腫瘍剤が用いられている。しかし、これらは骨髄毒性や神経障害等の副作用や耐性出現の問題点を有しており、これらを改善した新規抗腫瘍剤が常に求められている。
　一方、二環系構造を有する抗腫瘍剤（特許文献1～3）が知られている。また、ピロロ[2,3-h]キナゾリン-4-オン構造を有するバニロイド拮抗剤（特許文献4及び5）、及び5-ヒドロキシトリプタミン-6リガンド（特許文献6）が知られている。In cancer chemotherapy, various types of antitumor agents such as microtubule agonists such as taxanes and vinca alkaloids, topoisomerase inhibitors, alkylating agents and the like are used. However, these have problems such as side effects such as bone marrow toxicity and neuropathy and emergence of resistance, and new antitumor agents that have improved these are always in demand.
On the other hand, antitumor agents having a bicyclic structure (Patent Documents 1 to 3) are known. Further, vanilloid antagonists having a pyrrolo [2,3-h] quinazolin-4-one structure (Patent Documents 4 and 5) and a 5-hydroxytryptamine-6 ligand (Patent Document 6) are known.

国際公開第2006/081337号パンフレットInternational Publication No. 2006/081337 Pamphlet国際公開第2007/076085号パンフレットInternational Publication No. 2007/076085 Pamphlet国際公開第2007/076087号パンフレットInternational Publication No. 2007/076087 Pamphlet国際公開第2007/065663号パンフレットInternational Publication No. 2007/065663 Pamphlet国際公開第2005/049613号パンフレットInternational Publication No. 2005/049613 Pamphlet国際公開第2007/053352号パンフレットInternational Publication No. 2007/053352 Pamphlet

　本発明の目的は、抗腫瘍活性を有する三環系化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。An object of the present invention is to provide a tricyclic compound having antitumor activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　本発明は以下の（1）～（20）に関する。
（1）式（I）The present invention relates to the following (1) to (20).
(1) Formula (I)

［式中、[Where:

は置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよい単環性脂肪族複素環または置換基を有していてもよい単環性芳香族複素環を表し、
Zは置換基を有していてもよい単環性含窒素脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい縮環性含窒素脂肪族複素環基を表し、該単環性含窒素脂肪族複素環基または縮環性含窒素脂肪族複素環基はその窒素原子で隣接する炭素原子に結合し、
Xは、C＝O、C＝S、-NH-または酸素原子を表し、
R¹は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、Represents a benzene ring which may have a substituent, a monocyclic aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent or a monocyclic aromatic heterocyclic ring which may have a substituent,
Z represents a monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent or a condensed nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and the monocyclic nitrogen-containing group An aliphatic heterocyclic group or a condensed nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group is bonded to an adjacent carbon atom at the nitrogen atom;
X represents C═O, C═S, —NH— or an oxygen atom,
R¹ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. Good cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aroyl , An arylsulfonyl which may have a substituent, a lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. Represents an aromatic heterocyclic group,

R²はシアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR^5aR^5b（式中、R^5a及びR^5bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表すか、またはR^5aとR^5bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-OR⁶（式中、R⁶は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）または-CONR^7aR^7b（式中、R^7a及びR^7bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表し、R² has cyano, carboxy, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted. Aroyl, which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent Aromatic heterocyclic group which may be substituted, -NR^5a R^5b (wherein R^5a and R^5b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl which may have a substituent, or a substituent. May have lower alk , Optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aliphatic heterocyclic group or optionally substituted aromatic Represents a heterocyclic group, or R^5a and R^5b together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group), —OR⁶ (wherein R⁶ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted. Aryl, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or an optionally substituted aromatic heterocyclic group) or -CONR^7a R^7b (wherein R^7a and R^7b May be the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl optionally having a substituent, or a substituent. Cycloalkyl, aryl optionally having substituent (s) or aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s))

R³及びR⁴は、同一または異なって、水素原子、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは-CONR^8aR^8b（式中、R^8a及びR^8bはそれぞれ前記R^7a及びR^7bと同義である）を表し、
mは0から2の整数を表し、mが2の場合、2つのR²は同一でも異なっていてもよい］で表される三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。R³ and R⁴ are the same or different and each has a hydrogen atom, cyano, carboxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, or optionally substituted. Lower alkynyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, lower alkanoyl which may have a substituent, lower alkoxycarbonyl which may have a substituent or -CONR^8a R^8b (wherein , R^8a and R^8b are as defined above for R^7a and R^7b , respectively,
m represents an integer of 0 to 2, and when m is 2, two R² may be the same or different.] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（2）R³及びR⁴が、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルである前記（1）記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（3）mが0または1である前記（1）または（2）記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（4）R¹が置換基を有していてもよいフェニルである前記（1）～（3）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（5）(2) R³ and R⁴ may be the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl optionally having a substituent, a lower alkenyl optionally having a substituent, or a substituent. The tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1), which is a good lower alkynyl, an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted lower alkanoyl.
(3) The tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (2), wherein m is 0 or 1.
(4) The tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (3), wherein R¹ is phenyl optionally having substituent (s).
(Five)

が置換基を有していてもよい単環性芳香族複素環である前記（1）～（4）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（6）式（IA）The tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (4), wherein is a monocyclic aromatic heterocycle optionally having a substituent.
(6) Formula (IA)

［式中、R^3A、R^4A及びZ^Aはそれぞれ前記R³、R⁴及びZと同義であり、
nAは0～5の整数を表し、
R^9Aは水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR^11aR^11b（式中、R^11a及びR^11bはそれぞれ前記R^5a及びR^5bと同義である）または-OR¹²（式中、R¹²は前記R⁶と同義である）を表し、[Wherein R^3A , R^4A and Z^A have the same meanings as R³ , R⁴ and Z, respectively.
nA represents an integer of 0 to 5,
R^9A is a hydrogen atom, cyano, carboxy, halogen, lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkynyl optionally having substituent, substituent Cycloalkyl, which may have a substituent, lower alkanoyl which may have a substituent, lower alkoxycarbonyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, Aroyl which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, a substituent An aromatic heterocyclic group that may have, —NR^11a R^11b (wherein R^11a and R^11b have the same meanings as R^5a and R^5b , respectively) or —OR¹² (wherein R¹² represents The same as R⁶ above),

R^10Aはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR^13aR^13b（式中、R^13a及びR^13bはそれぞれ前記R^5a及びR^5bと同義である）、-OR¹⁴（式中、R¹⁴は前記R⁶と同義である）または-CONR^15aR^15b（式中、R^15a及びR^15bは、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、nAが2、3、4または5である場合、それぞれのR^10Aは同一でも異なっていてもよい］で表される三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。R^10A has cyano, carboxy, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted. Aroyl, which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent An aromatic heterocyclic group which may be: -NR^13a R^13b (wherein R^13a and R^13b have the same^{meanings as} R^5a and R^5b , respectively), -OR¹⁴ (wherein R¹⁴ represents R⁶ synonymous) or -CONR^15a R^15b (wherein, R^15a and R^15b , Identical or different, represent a hydrogen atom or a lower alkyl which may have a substituent), if nA is 2, 3, 4 or 5, also each R^10A are identical or different Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（7）R^3A及びR^4Aが、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルである前記（6）記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（8）R^3Aが水素原子である前記（6）または（7）記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（9）R^9Aが水素原子である前記（6）～（8）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（10）nAが1であり、R^10Aが-OR^14a（式中、R^14aは低級アルキルを表す）である前記（6）～（9）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（11）Z^Aが(7) R^3A and R^4A may be the same or different and each may have a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, or optionally substituted. The tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (6), which is a good lower alkynyl, an optionally substituted cycloalkyl, or an optionally substituted lower alkanoyl.
(8) The tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (6) or (7), wherein R^3A is a hydrogen atom.
(9) The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (6) to (8), wherein R^9A is a hydrogen atom.
(10) The tricyclic compound or the pharmaceutical thereof according to any one of (6) to (9), wherein nA is 1, and R^10A is —OR^14a (wherein R^14a represents lower alkyl) Acceptable salt.
(11) Z^A is

（式中、pは1または2を表し、
R¹⁶は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す）である前記（6）～（10）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（12）式（IB）(Wherein p represents 1 or 2,
R¹⁶ represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. The tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (6) to (10) above, which represents a good cycloalkyl or a lower alkanoyl optionally having substituent (s).
(12) Formula (IB)

（式中、R^4B、R^9B、R^10B及びZ^Bは、それぞれ前記R^4A、R^9A、R^10A及びZと同義であり、
nBは0～4の整数を表し、nBが2、3または4である場合、それぞれのR^10Bは同一でも異なっていてもよく、
R¹⁷は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）で表される三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（13）Z^Bが(Wherein R^4B , R^9B , R^10B and Z^B are as defined above for R^4A , R^9A , R^10A and Z, respectively)
nB represents an integer of 0 to 4, and when nB is 2, 3 or 4, each R^10B may be the same or different,
R¹⁷ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted. A tricyclic compound represented by a preferable aryl, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.
(13) Z^B is

（式中、p及びR¹⁶はそれぞれ前記と同義である）である前記（12）記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（14）R¹⁷が低級アルキルである前記（12）または（13）記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（15）R^9Bが水素原子である前記（12）～（14）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。(Wherein p and R¹⁶ are as defined above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(14) The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (12) or (13), wherein R¹⁷ is lower alkyl.
(15) The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (12) to (14), wherein R^9B is a hydrogen atom.

（16）前記（1）～（15）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（17）前記（1）～（15）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（18）前記（1）～（15）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
（19）腫瘍の治療に使用するための、前記（1）～（15）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。
（20）抗腫瘍剤の製造のための、前記（1）～（15）のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。(16) A medicament comprising as an active ingredient the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15).
(17) An antitumor agent comprising the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15) as an active ingredient.
(18) A method for treating a tumor, comprising a step of administering an effective amount of the tricyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15).
(19) The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15) for use in the treatment of tumors.
(20) Use of the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (15) for the manufacture of an antitumor agent.

　本発明により、抗腫瘍活性を有する三環系化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。The present invention provides a tricyclic compound having antitumor activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

　以下、式（I）で表される化合物を化合物（I）という。他の式番号の化合物についても同様である。
　式（I）の各基の定義において、
（i）低級アルキルならびに低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル及び低級アルコキシカルボニルにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数1～10のアルキルがあげられる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
（ii）低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数2～10のアルケニルがあげられる。具体的には、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、デセニル等があげられる。
（iii）低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数2～10のアルキニルがあげられる。具体的には、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等があげられる。Hereinafter, the compound represented by formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to the compounds of other formula numbers.
In the definition of each group of formula (I):
(I) Examples of the lower alkyl moiety in lower alkyl and lower alkylsulfonyl, lower alkanoyl and lower alkoxycarbonyl include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
(Ii) Examples of lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms. Specific examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, methacryl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, decenyl and the like.
(Iii) Examples of lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms. Specific examples include ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like.

（iv）シクロアルキルとしては、例えば炭素数3～10の環状アルキル等があげられる。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等があげられる。
（v）アリールならびにアリールスルホニル及びアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数6～14のアリールがあげられる。具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられる。(Iv) Examples of cycloalkyl include cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
Examples of (v) aryl and the aryl moiety of arylsulfonyl and aroyl include aryl having 6 to 14 carbon atoms. Specific examples include phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl and the like.

（vi）脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3～8員の単環性脂肪族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロジベンゾアゼピニル等があげられる。(Vi) Examples of the aliphatic heterocyclic group include a 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring. And condensed bicyclic or tricyclic and containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, Pyrrolidinyl, piperidino, piperidyl, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrazolinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 5,6-dihydro-2H- Pyranyl, tetrahydrothiopyranyl, oxazolidinyl, morpholino, morpholinyl, thioxazolidinyl, thiomorphol Lino, thiomorpholinyl, 2H-oxazolyl, 2H-thioxazolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzofuranyl, benzimidazolidinyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzodioxolinyl, Tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydro-2H-chromanyl, dihydro-1H-chromanyl, dihydro-2H-thiochromanyl, dihydro-1H-thiochromanyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroquinazolinyl, dihydrobenzodioxanyl, Examples include dihydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, dihydrodibenzazepinyl and the like.

（vii）単環性含窒素脂肪族複素環基としては、少なくとも1個の窒素原子を含む3～8員の単環性含窒素脂肪族複素環基があげられ、該単環性含窒素脂肪族複素環基はさらに別の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子をその環内に有していてもよい。具体的には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等があげられる。
（viii）縮環性含窒素脂肪族複素環基としては、少なくとも1個の窒素原子を含む3～8員の単環性含窒素脂肪族複素環基（該単環性含窒素脂肪族複素環基はさらに別の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子をその環内に有していてもよい）が、1または2の脂肪族炭素環、脂肪族複素環、芳香族炭素環または芳香族複素環と縮合した基があげられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロジベンゾアゼピニル等があげられる。(Vii) Examples of the monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group include 3- to 8-membered monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic groups containing at least one nitrogen atom. The group heterocyclic group may further have another hetero atom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom in the ring. Specific examples include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridyl, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
(Viii) The condensed nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group includes a 3- to 8-membered monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group). Group may further have another nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom or other hetero atom in its ring), but 1 or 2 aliphatic carbocycle, aliphatic heterocycle, aromatic carbocycle or And a group condensed with an aromatic heterocycle. Specifically, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzodioxolinyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydroquinoxalinyl, tetrahydroquinazolinyl, dihydroquinolyl , Dihydroisoquinolyl, dihydrodibenzazepinyl and the like.

（ix）単環性脂肪族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含み、少なくとも1つの炭素－炭素二重結合を含む5または6員の単環性脂肪族複素環があげられる。具体的にはピロリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン等が挙げられる。
（x）単環性芳香族複素環としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5または6員の単環性芳香族複素環があげられる。具体的にはピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアジン、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
（xi）芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3～8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられる。具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキソピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾアゼピニル等があげられる。(Ix) The monocyclic aliphatic heterocycle includes, for example, a 5- or 6-membered single ring containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and containing at least one carbon-carbon double bond. And cycloaliphatic heterocycles. Specific examples include pyrroline, tetrahydropyridine, dihydropyridine, dihydroazepine, tetrahydroazepine, tetrahydropyrazine, dihydrofuran, dihydropyran, dihydrothiophene, and dihydrothiopyran.
Examples of the (x) monocyclic aromatic heterocycle include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specific examples include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazine, triazole, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole and the like.
(Xi) As the aromatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, Examples thereof include condensed bicyclic or tricyclic condensed rings containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Specifically pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxopyridazinyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazinyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl, furyl, thialyl, Isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzoimidazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, pyrazolopyridyl, pyrazolopyrimidinyl, purinyl, dibenzo Examples include furanyl and dibenzoazepinyl.

（xii）隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3～8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等があげられる。
（xiii）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。(Xii) The nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic heterocyclic group). The ring group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring and containing at least one nitrogen atom. Ring group (the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl. , Imidazolidinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, homopiperazinyl, oxazolidinyl, 2H-oxazolyl, thioxazolidinyl, 2H-thioxazolyl, morpholino, thio Morpholino, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indolyl, isoindolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzothioxazolyl, benzoimidazolidinyl, benzimidazolyl, dihydroindazolyl, indazolyl Benzotriazolyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, imidazopyridinyl, purinyl and the like.
(Xiii) Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

（xiv）置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル及び置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル、シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、-NR^X1R^Y1（式中、R^X1及びR^Y1は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環基、低級アルカノイル、アロイルまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルを表す）、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等があげられる。(Xiv) Lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkynyl optionally having substituent, lower alkoxy optionally having substituent The substituents in carbonyl, optionally substituted lower alkanoyl and optionally substituted lower alkylsulfonyl are the same or different, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, sulfanyl, Nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, N-lower alkylcarbamoyl, N, N-dilower alkylcarbamoyl, cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aliphatic heterocycle Group, optionally substituted aromatic heterocyclic group, optionally substituted lower alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, Grade alkanoyloxy, aroyloxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, in -NR^X1 R^Y1 (wherein, R^X1 and R^Y1 each independently represent a hydrogen atom, which may have a substituent Lower alkyl, lower alkylsulfonyl, cycloalkyl, aryl, aromatic heterocyclic group, lower alkanoyl, aroyl or lower alkoxycarbonyl which may have a substituent), lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxycarbonyl, aryl And oxycarbonyl.

　ここで示した置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基及び置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基（xiv-1）としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；N-低級アルキルカルバモイル；N,N-ジ低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；カルボキシ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アリール等があげられる。The substituents in the aryl which may have a substituent shown here, the aliphatic heterocyclic group which may have a substituent and the aromatic heterocyclic group which may have a substituent (xiv- 1) are the same or different, for example, halogen having 1 to 3 substituents; lower alkyl; lower alkoxy; lower alkoxycarbonyl; N-lower alkylcarbamoyl; N, N-dilower alkylcarbamoyl; lower alkanoyl; Cyano; oxo; hydroxy; aryl and the like.

　ここで示した置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル及び置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基（xiv-2）としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、ハロゲン；低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル； N-低級アルキルカルバモイル；N,N-ジ低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；カルボキシ；シアノ；ヒドロキシ；アリール等があげられる。
（xv）置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、及び置換基を有していてもよい単環性芳香族複素環における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、脂肪族複素環基、アリール、芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、-NR^X2R^Y2（式中、R^X2及びR^Y2はそれぞれ前記R^X1及びR^Y1と同義である）、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル等があげられる。The substituent (xiv-2) in the lower alkyl optionally having substituent, the lower alkoxycarbonyl optionally having substituent, and the lower alkoxy optionally having substituent may be as follows: , The same or different, for example, a halogen having 1 to 3 substituents; lower alkoxy; lower alkoxycarbonyl; N-lower alkylcarbamoyl; N, N-dilower alkylcarbamoyl; lower alkanoyl; carboxy; cyano; hydroxy; can give.
(Xv) aryl which may have a substituent, phenyl which may have a substituent, benzene ring which may have a substituent, aroyl which may have a substituent, substituent As the arylsulfonyl optionally having a substituent, the aromatic heterocyclic group optionally having a substituent, and the monocyclic aromatic heterocyclic ring optionally having a substituent are the same or Differently, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, lower alkyl, trifluoromethyl, cycloalkyl, aliphatic heterocyclic group, aryl, aromatic heterocyclic group, substituent Lower alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, lower alkanoyloxy, aroyloxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl , Lower alkylsulfonyloxy, —NR^X2 R^Y2 (wherein R^X2 and R^Y2 are as defined above for R^X1 and R^Y1 ), lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, N-lower, Examples thereof include alkylcarbamoyl, N, N-di-lower alkylcarbamoyl and the like.

　ここで示した置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基（xv-1）としては、同一または異なって、例えば置換数1～3の、置換基を有していてもよいアリール等があげられる。
　該置換アリールの置換基（xv-1-1）としては、例えばハロゲン；低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル； N-低級アルキルカルバモイル；N,N-ジ低級アルキルカルバモイル；低級アルカノイル；カルボキシ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；アリール等があげられる。
（xvi）置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい単環性脂肪族複素環、置換基を有していてもよい単環性含窒素脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい縮環性含窒素脂肪族複素環基、及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1～3のオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、低級アルカノイルオキシ、アロイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、-NR^X3R^Y3（式中、R^X3及びR^Y3はそれぞれ前記R^X1及びR^Y1と同義である）、低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル等があげられる。The substituent (xv-1) in lower alkoxy which may have a substituent shown here is the same or different, for example, an aryl having a substituent having 1 to 3 substituents, etc. Can be given.
Examples of the substituted aryl substituent (xv-1-1) include halogen; lower alkyl; lower alkoxy; lower alkoxycarbonyl; N-lower alkylcarbamoyl; N, N-dilower alkylcarbamoyl; lower alkanoyl; carboxy; Oxo; hydroxy; aryl and the like.
(Xvi) a cycloalkyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, a monocyclic aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent, a substituent It is formed together with a monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have, a condensed nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and an adjacent nitrogen atom. Examples of the substituent in the nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent are the same or different, for example, oxo, halogen, hydroxy, sulfanyl, nitro, cyano, carboxy, carbamoyl, lower alkyl having 1 to 3 substituents. Cycloalkyl, aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, optionally substituted lower alkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, lower alkanoyloxy, aroyloxy, lower alkyl group Aniru, lower alkylsulfonyl, -NR^X3 R^Y3 (wherein, R^X3 and R^Y3 are the same meanings as the R^X1 and R^Y1), lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, N- lower Examples thereof include alkylcarbamoyl, N, N-di-lower alkylcarbamoyl and the like.

　ここで示した置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基（xvi-1）としては、同一または異なって、例えば、置換数1～3の、置換基を有していてもよいアリール等があげられる。
　該置換アリールの置換基（xvi-1-1）としては、上記（xv-1-1）であげた置換基等があげられる。The substituent (xvi-1) in the lower alkoxy which may have a substituent shown here is the same or different, for example, an aryl having a substituent having 1 to 3 substituents. Etc.
Examples of the substituent (xvi-1-1) of the substituted aryl include the substituents mentioned in the above (xv-1-1).

　上記（xiv）～（xvi）で示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、N-低級アルキルカルバモイル及びN,N-ジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分としては、例えば前記（i）低級アルキルの例示であげた基が例示される。N,N-ジ低級アルキルカルバモイルにおける2つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよい。Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, lower alkanoyloxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, N-lower alkylcarbamoyl and N, N represented by the above (xiv) to (xvi) Examples of the lower alkyl moiety of the -di-lower alkylcarbamoyl include the groups listed above as examples of (i) lower alkyl. The two lower alkyls in N, N-dilower alkylcarbamoyl may be the same or different.

　シクロアルキル及びシクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基があげられる。
　アリールならびにアリールオキシ、アロイル、アリールスルホニルオキシ、アロイルオキシ及びアリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基があげられる。Examples of the cycloalkyl part of cycloalkyl and cycloalkoxy include the groups exemplified in the above-mentioned cycloalkyl.
Examples of aryl and the aryl moiety of aryloxy, aroyl, arylsulfonyloxy, aroyloxy and aryloxycarbonyl include the groups exemplified in the above-mentioned aryl.

　脂肪族複素環基、芳香族複素環基及びハロゲンとしては、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基及び前記ハロゲンの例示であげた基があげられる。
　化合物（I）において、mとしては0または1が好ましく、R¹としては置換基を有していてもよいアリールが好ましく、R³としては水素原子が好ましく、XとしてはC=Oが好ましく、Examples of the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group and the halogen include the groups exemplified in the aliphatic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group and the halogen, respectively.
In the compound (I), m is preferably 0 or 1, R¹ is preferably an aryl which may have a substituent, R³ is preferably a hydrogen atom, and X is preferably C═O,

としてはピロールが好ましい。R⁴としては水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルが好ましく、水素原子、メチル、エチルまたはプロピルがより好ましい。Zとしては置換基を有していてもよい単環性含窒素脂肪族複素環基が好ましく、置換基を有していてもよいホモピペラジン-1-イルがより好ましい。Is preferably pyrrole. R⁴ is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl or an optionally substituted lower alkenyl, and more preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or propyl. Z is preferably a monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and more preferably homopiperazin-1-yl which may have a substituent.

　化合物（IA）において、nAとしては0または1が好ましく、R^3Aとしては水素原子が好ましく、R^10Aとしては-OR¹⁴（式中、R¹⁴は前記と同義である）が好ましく、R^9Aとしては水素原子、ハロゲンまたは置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。R^4Aとしては、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルケニルが好ましく、水素原子、メチル、エチルまたはプロピルがより好ましい。Z^Aとしては置換基を有していてもよい単環性含窒素脂肪族複素環基が好ましく、置換基を有していてもよいホモピペラジン-1-イルがより好ましい。In the compound (IA), nA is preferably 0 or 1, R^3A is preferably a hydrogen atom, R^10A is preferably —OR¹⁴ (wherein R¹⁴ is as defined above), and R^9A is Is preferably a hydrogen atom, a halogen, or an optionally substituted lower alkyl. R^4A is preferably a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl or optionally substituted lower alkenyl, more preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or propyl. Z^A is preferably a monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and more preferably homopiperazin-1-yl which may have a substituent.

　化合物（IB）において、nBとしては0が好ましく、R^4Bとしては水素原子が好ましく、R^9Bとしては水素原子が好ましく、R¹⁷としては置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。Z^Bとしては置換基を有していてもよい単環性含窒素脂肪族複素環基が好ましく、置換基を有していてもよいホモピペラジン-1-イルがより好ましい。
　化合物（I）の薬学的に許容される塩としては、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。In compound (IB), nB is preferably 0, R^4B is preferably a hydrogen atom, R^9B is preferably a hydrogen atom, and R¹⁷ is preferably an optionally substituted lower alkyl. Z^B is preferably a monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and more preferably homopiperazin-1-yl which may have a substituent.
Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.

　化合物（I）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, methanesulfone, and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, and the like. Examples of the pharmaceutically acceptable ammonium salt include salts such as ammonium and tetramethylammonium. Examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include morpholine and piperidine. Examples of pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine and the like.

　本発明は、化合物（I）のプロドラッグも包含する。プロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物（I）に変換する化合物である。本発明に適用可能なプロドラッグは多くの種類が知られ、公知の文献（例えば、医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ参照）から適当なプロドラッグを選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物（I）のプロドラッグとしては、化合物（I）がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物；化合物（I）がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物；化合物（I）がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化、アミド化された化合物等が例示される。また、化合物（I）のプロドラッグは、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物（I）と同様に薬学的に許容される塩を形成していてもよい。The present invention also includes a prodrug of compound (I). A prodrug is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body. Many types of prodrugs applicable to the present invention are known, and an appropriate prodrug is selected from known literature (for example, see Drug Development, Yodogawa Shoten, 1990, Vol. 7, page 163). It is possible to synthesize using this method. For example, as a prodrug of compound (I), when compound (I) has an amino, the amino is acylated, alkylated or phosphorylated; when compound (I) has a hydroxy, the hydroxy is Compounds acylated, alkylated, phosphorylated, borated; when compound (I) has carboxy, examples thereof include compounds in which carboxy is esterified or amidated. In addition, the prodrug of compound (I) may be any of hydrate, non-hydrate and solvate, and forms a pharmaceutically acceptable salt in the same manner as compound (I). Also good.

　次に化合物（I）の製造法について説明する。
　なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入及び除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第4版（Protective Groups in Organic Synthesis, forth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（2006年）等に記載の方法］等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
　化合物（I）のうち、化合物（I-A）は以下の方法によって製造することができる。Next, the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
In the production method shown below, when the defined group changes under the conditions of the production method or is inappropriate for carrying out the production method, introduction of a protective group commonly used in organic synthetic chemistry and Removal methods [e.g., Protective Groups in Organic Synthesis, forth edition, written by TWGreene, John Wiley & Sons Inc. (2006), etc. ] Can be used to produce the target compound. Further, the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary.
Production method 1
Among the compounds (I), the compound (IA) can be produced by the following method.

［式中、R^3A、R^4A、R^10A、nA及びZ^Aはそれぞれ前記と同義であり、R¹⁸及びR²²は同一または異なって、低級アルキルを表し、R¹⁹、R²⁰及びR²¹は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アリールまたは置換基を有していてもよい低級アルコキシ（該置換基を有していてもよい低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、置換数1～3のハロゲン、低級アルコキシ、アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基等が挙げられる）を表し、Wは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子または-OR²³（式中、R²³は低級アルキルスルホニルまたは置換基を有してもよいアリールスルホニルを表し、該置換基を有していてもよいアリールスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数1～3の低級アルキル等があげられる）を表す。ここで、低級アルキルならびに低級アルコキシ及び低級アルキルスルホニルにおける低級アルキル部分は前記低級アルキル（i）と同義であり、アリール及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は前記アリール（v）と同義であり、脂肪族複素環基は前記脂肪族複素環基（vi）と同義であり、芳香族複素環基は前記芳香族複素環基（xi）と同義であり、ハロゲンは前記ハロゲン（xiii）と同義である］
工程1
　化合物（III）は、化合物（II）を溶媒中、室温と120 ℃の間の温度で、1～30当量の塩基存在下、5分間から100時間処理することにより製造することができる。^{Wherein, R 3A, R 4A, R} 10A, nA and Z^A have the same meanings as defined above, R¹⁸ and R²² are the same or different and each represents a lower alkyl, R^19, R²⁰ and R²¹ are The same or different, a hydrogen atom, halogen, hydroxy, lower alkyl, aryl, or lower alkoxy which may have a substituent (substituents in the lower alkoxy which may have a substituent are the same or different And halogen having 1 to 3 substituents, lower alkoxy, aryl, aliphatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group and the like, and W is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom or —OR²³ (formula R²³ represents lower alkylsulfonyl or arylsulfonyl which may have a substituent, and the substituents in arylsulfonyl which may have a substituent may be the same or different, and may have 1 to 3 substituents. Lower of Alkyl and the like). Here, lower alkyl and the lower alkyl part in lower alkoxy and lower alkylsulfonyl have the same meaning as the lower alkyl (i), and the aryl part in aryl and arylsulfonyl have the same meaning as the aryl (v), and an aliphatic heterocyclic ring. The group is synonymous with the aliphatic heterocyclic group (vi), the aromatic heterocyclic group is synonymous with the aromatic heterocyclic group (xi), and the halogen is synonymous with the halogen (xiii).
Process 1
Compound (III) can be produced by treating compound (II) in a solvent at a temperature between room temperature and 120 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a base for 5 minutes to 100 hours.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン（NMP）、水等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデカ-7-エン（DBU）等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N -Methylpyrrolidone (NMP), water, etc. are mentioned, and these can be used alone or in combination.
Examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, 1,8-diazabicyclo- [5.4.0] -undec-7-ene (DBU) and the like. These can be used alone or in combination.

　化合物（II）は、参考例記載の方法、または公知の方法（例えば、国際公開第2007/065663号パンフレット等）に準じて得ることができる。
工程2
　化合物（IV）は、化合物（III）とハロゲン化剤またはスルホニル化剤を、溶媒中、室温と120 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の塩基を加え、反応を促進させることもできる。Compound (II) can be obtained according to the method described in Reference Examples or a known method (for example, International Publication No. 2007/065663 pamphlet).
Process 2
Compound (IV) can be produced by reacting compound (III) with a halogenating agent or sulfonylating agent in a solvent at a temperature between room temperature and 120 ° C. for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of base can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP等があげられる。
　ハロゲン化剤としては、例えば塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、臭素、ヨウ素、N-塩化コハク酸イミド（NCS）、N-臭化コハク酸イミド（NBS）、N-ヨウ化コハク酸イミド（NIS）、一塩化ヨウ素、ピリジニウムブロミドペルブロミド、4-ジメチルアミノピリジニウムブロミドペルブロミド等があげられる。Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP and the like.
Examples of the halogenating agent include chlorine, hydrogen chloride gas, concentrated hydrochloric acid, hydrobromic acid, tetra-n-butylammonium tribromide, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide (NCS), and N-brominated succinic acid. Examples include imide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), iodine monochloride, pyridinium bromide perbromide, 4-dimethylaminopyridinium bromide perbromide.

　スルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、4-トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。
　塩基としては、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等があげられる。
工程3
　化合物（I-Aa）は、化合物（IV）と化合物（V）を、溶媒中、室温と120 ℃の間の温度で、5分間から100時間反応させることにより製造することができる。このとき、0.01～30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。Examples of the sulfonylating agent include methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, 4-toluenesulfonyl chloride and the like.
Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and the like.
Process 3
Compound (I-Aa) can be produced by reacting compound (IV) and compound (V) in a solvent at a temperature between room temperature and 120 ° C. for 5 minutes to 100 hours. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.

　溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、ジメチルスルホキシド（DMSO）等が挙げられ、添加剤としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、n-テトラブチルアンモニウムヨージド（TBAI）等があげられる。
　化合物（V）は、市販品として、または公知の方法（例えば、第5版実験化学講座14　有機化合物の合成II　アルコール・アミン」、第5版、p.352、丸善等）に準じて得ることができる。
工程4
　化合物（I-Ab）は、化合物（I-Aa）に溶媒中、-50 ℃と150 ℃の間の温度で、0～10当量の触媒存在下、1当量～大過剰量の水素を作用させ、5分間～72時間処理することにより製造することができる。Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, dimethyl sulfoxide (DMSO), and the like. Examples of the additive include sodium iodide, Examples thereof include potassium iodide and n-tetrabutylammonium iodide (TBAI).
Compound (V) can be obtained as a commercial product or according to a known method (for example, 5th edition, Experimental Chemistry Course 14, Synthesis of Organic Compounds II Alcohol / Amine, 5th edition, p.352, Maruzen, etc.) Can do.
Process 4
Compound (I-Ab) is obtained by allowing 1 equivalent to a large excess of hydrogen to act on compound (I-Aa) in a solvent at a temperature between −50 ° C. and 150 ° C. in the presence of 0 to 10 equivalents of catalyst. Can be produced by treating for 5 minutes to 72 hours.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、THF、1,4-ジオキサン、DME、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。
　触媒としては、パラジウム／炭素、パラジウム／アルミナ、水酸化パラジウム／炭素、プラチナ／炭素、酸化プラチナ、ロジウム／炭素、ウィルキンソン（Wilkinson）触媒、イリジウム、ルテニウム／炭素等があげられる。
工程5
　化合物（I-A）は、化合物（I-Aa）を溶媒中、室温と120 ℃の間の温度で、1～30当量の塩基存在下、5分間から100時間処理することにより製造することができる。Examples of the solvent include methanol, ethanol, ethyl acetate, toluene, THF, 1,4-dioxane, DME, water and the like, and these can be used alone or in combination.
Examples of the catalyst include palladium / carbon, palladium / alumina, palladium hydroxide / carbon, platinum / carbon, platinum oxide, rhodium / carbon, Wilkinson catalyst, iridium, ruthenium / carbon and the like.
Process 5
Compound (IA) can be produced by treating compound (I-Aa) in a solvent at a temperature between room temperature and 120 ° C. in the presence of 1 to 30 equivalents of a base for 5 minutes to 100 hours.

　溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、THF、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
　塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、DBU等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
製造法2
　化合物（I）のうち、化合物（I-B）は以下の製造法2によって製造することができる。Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination. .
Examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, DBU and the like, and these can be used alone or in combination.
Production method 2
Among the compounds (I), the compound (IB) can be produced by the following production method 2.

（式中、R^3A、R^4A、R^9A、R^10A、nA、Z^A及びWはそれぞれ前記と同義であり、Meはメチルを表す）
工程1
　化合物（VII）は、化合物（VI）を用い、製造法1の工程1に準じて製造することができる。(Wherein R^3A , R^4A , R^9A , R^10A , nA, Z^A and W are the same as defined above, and Me represents methyl)
Process 1
Compound (VII) can be produced according to Step 1 of Production Method 1 using Compound (VI).

　化合物（VI）は、参考例記載の方法、または公知の方法（例えば、国際公開第2007/065663号パンフレット等）に準じて得ることができる。
工程2
　化合物（VIII）は、化合物（VII）を用い、製造法1の工程2に準じて製造することができる。
工程3
　化合物（I-B）は、化合物（VII）を用い、製造法1の工程3に準じて製造することができる。Compound (VI) can be obtained according to the methods described in Reference Examples or known methods (for example, International Publication No. 2007/065663 pamphlet).
Process 2
Compound (VIII) can be produced according to production method 1, step 2 using compound (VII).
Process 3
Compound (IB) can be produced according to production method 1, step 3 using compound (VII).

　化合物（I）及びその中間体に含まれる各基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第2版（Comprehensive Organic Transformations 2nd edition）、R. C. ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellscaft Mbh（1999年）等に記載の方法］で、またはそれらに準じて行うこともできる。
　上記各製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。The conversion of each group contained in the compound (I) and its intermediate can be carried out by a known method [for example, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, RC Larock, The method described in Vch Verlagsgesellscaft Mbh (1999) etc.] or in accordance with them.
The intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatography. be able to. The intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.

　化合物（I）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
　化合物（I）の塩を取得したいとき、化合物（I）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。Some compounds (I) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers, etc., but the present invention includes all possible isomers including these. And mixtures thereof.
When it is desired to obtain a salt of compound (I), it can be purified as it is when compound (I) is obtained in the form of a salt. When it is obtained in a free form, compound (I) can be obtained in an appropriate solvent. It may be dissolved or suspended and isolated and purified by adding acid or base.

　また、化合物（I）及びその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
　本発明によって得られる化合物（I）の具体例を表1に示す。なお、表中Meはメチルを表す。Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
Specific examples of the compound (I) obtained by the present invention are shown in Table 1. In the table, Me represents methyl.

 
 

 
 

　次に、代表的な化合物（I）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1：ヒト線維肉腫細胞に対する細胞増殖阻害試験
　線維肉腫細胞株として、ヒト線維肉腫細胞HT-1080（JCRB番号：9113）を使用した。細胞の培養には、ウシ胎児血清（SAFC　Biosciences社、カタログ番号12203C）を10%、Non-Essential Amino Acids Solution 10 mmol/L, liquid（インビトロジェン社、カタログ番号11140-050）を1%含むMinimum Essential medium Earle's, liquid（インビトロジェン社、カタログ番号11095-080）を使用した。細胞は37 ℃、5%炭酸ガス条件下で培養した。Next, the pharmacological action of a representative compound (I) will be specifically described with reference to test examples.
Test Example 1: Cell proliferation inhibition test for human fibrosarcoma cells As a fibrosarcoma cell line, human fibrosarcoma cells HT-1080 (JCRB number: 9113) were used. For cell culture, 10% fetal calf serum (SAFC Biosciences, catalog number 12203C), 10% / L non-Essential Amino Acids Solution, 1% containing liquid (Invitrogen, catalog number 11140-050) Medium Earle's, liquid (Invitrogen, catalog number 11095-080) was used. The cells were cultured at 37 ° C. and 5% carbon dioxide.

　HT-1080細胞（180細胞/ウェル）を96ウェルプレート（ヌンク社、カタログ番号167008）の各ウェルに播種し、一晩培養した。段階的に希釈した試験化合物を加えて、さらに72時間培養した（最終容量100 μL/ウェル）。各ウェルにCell Proliferation Reagent WST-1（ロシュ・ダイアグノスティックス社、カタログ番号11644087001）を10 μL加えて、37 ℃でインキュベートした。60分後に450 nm（対照波長655 nm）での吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、SpectraMax 340PC³⁸⁴）で測定した。溶媒（ジメチルスルホキシド（DMSO））で処理したコントロールウェルの細胞の72時間での増殖率を100%として、試験化合物で処理したウェルの細胞の増殖率を計算した。HT-1080 cells (180 cells / well) were seeded in each well of a 96-well plate (Nunk, catalog number 167008) and cultured overnight. Serially diluted test compounds were added and incubated for a further 72 hours (final volume 100 μL / well). 10 μL of Cell Proliferation Reagent WST-1 (Roche Diagnostics, catalog number 11644087001) was added to each well and incubated at 37 ° C. After 60 minutes, the absorbance at 450 nm (control wavelength: 655 nm) was measured with a plate reader (Molecular Device, SpectraMax 340PC³⁸⁴ ). The growth rate of cells in control wells treated with a solvent (dimethyl sulfoxide (DMSO)) at 72 hours was calculated as 100%, and the growth rate of cells in wells treated with a test compound was calculated.

　化合物5はヒト線維肉腫細胞株HT-1080細胞に対し、32 nmol/Lの濃度において、細胞増殖を95%以上阻害した。
　以上より、化合物（I）はヒト癌細胞に対して、細胞増殖阻害活性を有することがわかった。即ち、化合物（I）は抗腫瘍剤として有用であると考えられる。
 
　化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物及び人に使用されるものである。Compound 5 inhibited cell proliferation by 95% or more at a concentration of 32 nmol / L against human fibrosarcoma cell line HT-1080 cells.
From the above, it was found that compound (I) has cell growth inhibitory activity against human cancer cells. That is, compound (I) is considered useful as an antitumor agent.

Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals and humans.

　本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それらの医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。The pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. In addition, these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
　投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
　経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。As the administration route, it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
Examples of the dosage form include tablets and injections.
For example, tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.

　非経口投与に適当な、例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合液等を用いて製造できる。
　化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、経口の場合、成人1人当たり0.01 mg～1 g、好ましくは0.05～100 mgを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人1人当たり0.001～100 mg、好ましくは0.01～10 mgを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。For example, an injection suitable for parenteral administration can be produced using a salt solution, a glucose solution, a mixed solution of a salt solution and a glucose solution, or the like.
The dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. In addition, 0.01 mg to 1 g, preferably 0.05 to 100 mg per adult is administered once to several times a day. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 10 mg per adult is administered once to several times a day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.

　以下に、本発明の態様を実施例及び参考例で説明する。特に記載のない場合、用いた原料及び試薬は市販品として、または既知の方法に準じて得た。なお、本発明はこれら実施例及び参考例に限定されるものではない。
参考例1
工程1：2-(2-アセトキシアセトアミド)-4-ニトロ安息香酸（化合物R1）
　4-ニトロアントラニル酸（9.00 g, 49.4 mmol）をジクロロメタン（130 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（34.4 mL, 247 mmol）を加え、氷浴を用いて0 ℃に冷却した。そこへアセトキシアセチルクロリド（26.6 mL, 247 mmol）のジクロロメタン（50.0 mL）溶液をゆっくり加え、引き続き室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を酢酸エチルを用いてスラリー精製し、化合物R1（11.7 g, 84.0%）を得た。
ESIMS m/z: 283 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 2.26 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 8.29-8.47 (m, 3H).
工程2：酢酸{[3-(2-エトキシフェニル)-7-ニトロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R2）
　化合物R1（7.90 g, 28.0 mmol）をアセトニトリル（400 mL）に溶解させ、o-フェネチジン（5.48 mL, 42.0 mmol）を加え、氷浴を用いて0 ℃に冷却した。そこへ三塩化リン（2.50 mL, 29.4 mol）を加え、50 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液へゆっくり加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体をジエチルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物R2（11.3 g, 99.9%）を得た。
ESIMS m/z: 384 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.00-4.18 (m, 2H), 4.64-4.89 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H).Below, the aspect of this invention is demonstrated with an Example and a reference example. Unless otherwise specified, the raw materials and reagents used were obtained as commercially available products or according to known methods. The present invention is not limited to these examples and reference examples.
Reference example 1
Step 1: 2- (2-acetoxyacetamido) -4-nitrobenzoic acid (Compound R1)
4-Nitroanthranilic acid (9.00 g, 49.4 mmol) was dissolved in dichloromethane (130 mL), triethylamine (34.4 mL, 247 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. using an ice bath. A solution of acetoxyacetyl chloride (26.6 mL, 247 mmol) in dichloromethane (50.0 mL) was slowly added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was purified by slurry using ethyl acetate to obtain Compound R1 (11.7 g, 84.0%).
ESIMS m / z: 283 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 2.26 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 8.29-8.47 (m, 3H).
Step 2: Acetic acid {[3- (2-ethoxyphenyl) -7-nitro-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methyl} (Compound R2)
Compound R1 (7.90 g, 28.0 mmol) was dissolved in acetonitrile (400 mL), o-phenetidine (5.48 mL, 42.0 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. using an ice bath. Thereto was added phosphorus trichloride (2.50 mL, 29.4 mol), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was slowly added to aqueous sodium bicarbonate and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was purified by slurry using diethyl ether to obtain Compound R2 (11.3 g, 99.9%).
ESIMS m / z: 384 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 4.00-4.18 ( m, 2H), 4.64-4.89 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H).

工程3：酢酸{[7-アミノ-3-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R3）
　化合物R2（10.7 g, 27.9 mmol）をエタノール（200 mL）と水（200 mL）の混合溶液に溶解させ、還元鉄（7.70 g, 140 mmol）と塩化アンモニウム（298 mg, 5.58 mmol）を加え、75 ℃で2.5時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液の溶媒を減圧下で留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶液を用いてスラリー精製し、化合物R3（10.3 g, 99.9%）を得た。
ESIMS m/z: 354 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.97-4.13 (m, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.58-4.86 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99-7.12 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
工程4：酢酸{[7-アミノ-3-(2-エトキシフェニル)-8-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R4）
　化合物R3（5.00 g, 14.1 mmol）をクロロホルム（100 mL）に溶解させ、N-ヨードスクシンイミド（3.50 g, 15.6 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、化合物R4（6.71 g, 99.9%）を得た。
ESIMS m/z: 480 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.00-4.18 (m, 2H), 4.62-4.90 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H).Step 3: Acetic acid {[7-amino-3- (2-ethoxyphenyl) -4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methyl} (Compound R3)
Compound R2 (10.7 g, 27.9 mmol) is dissolved in a mixed solution of ethanol (200 mL) and water (200 mL), reduced iron (7.70 g, 140 mmol) and ammonium chloride (298 mg, 5.58 mmol) are added, The mixture was stirred at 75 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was purified by slurry using a mixed solution of diisopropyl ether and ethyl acetate to obtain Compound R3 (10.3 g, 99.9%).
ESIMS m / z: 354 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.97-4.13 ( m, 2H), 4.24 (br s, 2H), 4.58-4.86 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99- 7.12 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Step 4: Acetic acid {[7-amino-3- (2-ethoxyphenyl) -8-iodo-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methyl} (Compound R4)
Compound R3 (5.00 g, 14.1 mmol) was dissolved in chloroform (100 mL), N-iodosuccinimide (3.50 g, 15.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound R4 (6.71 g, 99.9%).
ESIMS m / z: 480 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.00-4.18 ( m, 2H), 4.62-4.90 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.41 -7.50 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

工程5：酢酸{[7-アセトアミド-3-(2-エトキシフェニル)-8-ヨード-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R5）
　化合物R4（1.00 g, 2.08 mmol）をTHF（66.6 mL）に溶解させ、無水酢酸（3.40 mL）と、濃塩酸10滴を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、化合物R5（1.08 g, 99.9%）を得た。
ESIMS m/z: 522 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.64-4.90 (m, 2H), 7.04-7.53 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程6：酢酸{[7-アセトアミド-3-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-8-ビニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R6）
　化合物R5（860 mg, 1.65 mmol）を1,2-ジメトキシエタン（30.0 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（460 mg, 3.30 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（380 mg, 0.330 mmol）及びビニルボロン酸無水物ピリジン複合体（440 mg, 1.82 mmol）を加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、化合物R6（394 mg, 56.7%）を得た。
ESIMS m/z: 422 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.97-4.17 (m, 2H), 4.61-4.87 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 1.7, 18.5 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 1.7, 11.6 Hz, 1H), 7.02-7.52 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47-8.61 (m, 1H).Step 5: Acetic acid {[7-acetamido-3- (2-ethoxyphenyl) -8-iodo-4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methyl} (Compound R5)
Compound R4 (1.00 g, 2.08 mmol) was dissolved in THF (66.6 mL), acetic anhydride (3.40 mL) and 10 drops of concentrated hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound R5 (1.08 g, 99.9%).
ESIMS m / z: 522 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.64-4.90 (m, 2H), 7.04-7.53 (m, 4H), 8.05 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Step 6: Acetic acid {[7-acetamido-3- (2-ethoxyphenyl) -4-oxo-8-vinyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methyl} (Compound R6)
Compound R5 (860 mg, 1.65 mmol) dissolved in 1,2-dimethoxyethane (30.0 mL), potassium carbonate (460 mg, 3.30 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (380 mg, 0.330 mmol) and vinyl boron Acid anhydride pyridine complex (440 mg, 1.82 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound R6 (394 mg, 56.7%).
ESIMS m / z: 422 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.97-4.17 (m, 2H), 4.61-4.87 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 1.7, 18.5 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 1.7, 11.6 Hz, 1H), 7.02 -7.52 (m, 5H), 7.93 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47-8.61 (m, 1H).

工程7：酢酸{[7-(N-アリルアセトアミド)-3-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-8-ビニル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R7）
　化合物R6（390 mg, 0.925 mmol）をDMF（6.00 mL）に溶解させ、アリルブロミド（0.400 mL, 4.625 mmol）と、炭酸セシウム（600 mg, 1.85 mmol）を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1）にて精製し、化合物R7（175 mg, 37.9%）を得た。
ESIMS m/z: 462 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.84 (s, 1.5H), 1.89 (s, 1.5H), 2.15 (s, 3H), 3.67-3.85 (m, 1H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.64-4.91 (m, 3H), 4.98-5.19 (m, 2H), 5.71-6.01 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 1.8, 17.6 Hz, 1H), 6.97-7.17 (m, 3H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H).
工程8
酢酸{[7-アセチル-3-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R8）
　化合物R7（173 mg, 0.375 mmol）を1,2-ジクロロエタン（15.0 mL）に溶解させ、Grubbs触媒(2^nd generation)［(1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム］（31.0 mg, 0.038 mmol）を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1～1/1）にて精製し、化合物R8（175 mg, 99.9%）を得た。
ESIMS m/z: 434 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.03-4.16 (m, 2H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.65-4.89 (m, 2H), 6.21-6.30 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).Step 7: Acetic acid {[7- (N-allylacetamido) -3- (2-ethoxyphenyl) -4-oxo-8-vinyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methyl} (Compound R7)
Compound R6 (390 mg, 0.925 mmol) was dissolved in DMF (6.00 mL), allyl bromide (0.400 mL, 4.625 mmol) and cesium carbonate (600 mg, 1.85 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/0 to 1/1) to obtain Compound R7 (175 mg, 37.9%).
ESIMS m / z: 462 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.84 (s, 1.5H), 1.89 (s , 1.5H), 2.15 (s, 3H), 3.67-3.85 (m, 1H), 4.03-4.19 (m, 2H), 4.64-4.91 (m, 3H), 4.98-5.19 (m, 2H), 5.71- 6.01 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 1.8, 17.6 Hz, 1H), 6.97-7.17 (m, 3H), 7.18-7.32 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 8.23 ( dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H).
Process 8
Acetic acid {[7-acetyl-3- (2-ethoxyphenyl) -4-oxo-3,4,7,8-tetrahydropyrido [2,3-h] quinazolin-2-yl] methyl} (compound R8)
Compound R7 (173 mg, 0.375 mmol) was dissolved in 1,2-dichloroethane (15.0 mL) and Grubbs catalyst (2^nd generation) [(1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -2- Imidazolidinylidene) dichloro (phenylmethylene) (tricyclohexylphosphine) ruthenium] (31.0 mg, 0.038 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1 to 1/1) to obtain Compound R8 (175 mg, 99.9%).
ESIMS m / z: 434 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.03-4.16 (m, 2H), 4.49-4.57 (m, 2H), 4.65-4.89 (m, 2H), 6.21-6.30 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.23- 7.28 (m, 1H), 7.30-7.42 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

参考例2
工程1：酢酸{[7-アミノ-3-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-8-{(トリメチルシリル)エチニル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R9）及び酢酸{[3-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-8-(トリメチルシリル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-h]キナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R10）
　化合物R4（300 mg, 0.626 mmol）をDMF（3.00 mL）に溶解させ、ヨウ化銅（48.0 mg, 0.252 mmol）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（144 mg, 0.125 mmol）、トリメチルシリルアセチレン（0.438 mL, 3.10 mmol）及びトリエチルアミン（0.438 mL, 3.10 mmol）を加え、マイクロウェーブ照射下120 ℃にて10分間撹拌した。同様の操作を3度行い、全ての反応混合物を混ぜ合わせ、室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/0～1/1）にて精製し、化合物R9と化合物R10の混合物（520 mg, 61.6%）を得た。
ESIMS m/z: 450 (M + H)⁺.
工程2：酢酸{[3-(2-エトキシフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-h]キナゾリン-2-イル]メチル}（化合物R11）
　化合物R9と化合物R10の混合物（520 mg, 1.16 mmol）をメタノール（20.0 mL）に溶解させ、酢酸銀（386 mg, 2.32 mmol）を加え、50 ℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/6～2/1）にて精製し、化合物R11（242 mg, 55.4%）を得た。
ESIMS m/z: 378 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.95-4.17 (m, 2H), 4.74-4.98 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.83 (br s, 1H).Reference example 2
Step 1: Acetic acid {[7-amino-3- (2-ethoxyphenyl) -4-oxo-8-{(trimethylsilyl) ethynyl} -3,4-dihydroquinazolin-2-yl] methyl} (compound R9) and Acetic acid {[3- (2-ethoxyphenyl) -4-oxo-8- (trimethylsilyl) -4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3-h] quinazolin-2-yl] methyl} (Compound R10)
Compound R4 (300 mg, 0.626 mmol) is dissolved in DMF (3.00 mL), copper iodide (48.0 mg, 0.252 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (144 mg, 0.125 mmol), trimethylsilylacetylene (0.438 mL) , 3.10 mmol) and triethylamine (0.438 mL, 3.10 mmol) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 10 minutes under microwave irradiation. The same operation was performed 3 times, all reaction mixtures were combined, allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/0 to 1/1) to obtain a mixture of Compound R9 and Compound R10 (520 mg, 61.6%).
ESIMS m / z: 450 (M + H)⁺ .
Step 2: Acetic acid {[3- (2-ethoxyphenyl) -4-oxo-4,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3-h] quinazolin-2-yl] methyl} (Compound R11)
A mixture of Compound R9 and Compound R10 (520 mg, 1.16 mmol) was dissolved in methanol (20.0 mL), silver acetate (386 mg, 2.32 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 / 6-2 / 1) to obtain Compound R11 (242 mg, 55.4%).
ESIMS m / z: 378 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.95-4.17 ( m, 2H), 4.74-4.98 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.83 (br s, 1H).

工程3：3-(2-エトキシフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-3H-ピロロ[2,3-h]キナゾリン-4(7H)-オン（化合物R12）
　化合物R11（240 mg, 1.06 mmol）にメタノール（5.00 mL）と2.00 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.00 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、化合物R12（212 mg, 99.4%）を得た。
ESIMS m/z: 336 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.98-4.30 (m, 5H), 7.04-7.15 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.33-7.56 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).Step 3: 3- (2-Ethoxyphenyl) -2- (hydroxymethyl) -3H-pyrrolo [2,3-h] quinazolin-4 (7H) -one (compound R12)
Methanol (5.00 mL) and a 2.00 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.00 mL) were added to compound R11 (240 mg, 1.06 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound R12 (212 mg, 99.4%).
ESIMS m / z: 336 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.98-4.30 (m, 5H), 7.04- 7.15 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.33-7.56 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H).

3-(2-エトキシフェニル)-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]ピリド[2,3-h]キナゾリン-4(3H)-オン（化合物1）
7-アセチル-3-(2-エトキシフェニル)-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-4(3H)-オン（化合物2）
　化合物R8（160 mg, 0.369 mmol）をメタノール（3.00 mL）と水（2.00 mL）の混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウム（56.0 mg, 0.406 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン（2.00 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.130 mL, 0.935 mmol）を加え、氷浴を用いて0 ℃に冷却した。そこへメシルクロリド（0.066 mL, 0.623 mmol）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にTHF（1.00 mL）、N-メチルホモピペラジン（0.194 mL, 1.56 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=1/0～7/1）にて精製し、化合物1（26.0 mg, 15.9%）と化合物2（80.0 mg, 44.4%）を得た。
化合物1；ESIMS m/z: 444 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ):1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74-1.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.51-3.02 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 1H), 9.34-9.41 (m, 1H).
化合物2；ESIMS m/z: 488 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ):1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.69-1.92 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.51-2.96 (m, 8H), 3.38-3.55 (m, 2H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.45-4.61 (m, 2H), 6.21-6.32 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 3H), 7.53-7.63 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H).3- (2-Ethoxyphenyl) -2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl] pyrido [2,3-h] quinazolin-4 (3H) -one (compound 1)
7-acetyl-3- (2-ethoxyphenyl) -2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl] -7,8-dihydropyrido [2,3-h] quinazoline-4 ( 3H) -one (compound 2)
Compound R8 (160 mg, 0.369 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (3.00 mL) and water (2.00 mL), potassium carbonate (56.0 mg, 0.406 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (2.00 mL), triethylamine (0.130 mL, 0.935 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. using an ice bath. The mesyl chloride (0.066 mL, 0.623 mmol) was added there, and it stirred at room temperature for 0.5 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue were added THF (1.00 mL) and N-methylhomopiperazine (0.194 mL, 1.56 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 1/0 to 7/1) to obtain Compound 1 (26.0 mg, 15.9%) and Compound 2 (80.0 mg, 44.4%).
Compound 1; ESIMS m / z: 444 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74-1.94 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H), 2.51-3.02 (m, 8H), 3.50-3.66 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04-7.16 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.10 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 1H), 9.34-9.41 (m, 1H).
Compound 2; ESIMS m / z: 488 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.69-1.92 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.51-2.96 (m, 8H), 3.38-3.55 (m, 2H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.45-4.61 (m , 2H), 6.21-6.32 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 3H), 7.53-7.63 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H ).

7-アセチル-3-(2-エトキシフェニル)-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-4(3H)-オン（化合物3）
　化合物2（80.0 mg, 0.164 mmol）をエタノール（2.00 mL）に溶解させ、10%パラジウム炭素（8.00 mg）を加えた。水素雰囲気下、室温で1時間撹拌後、60 ℃で2時間撹拌した。さらに室温にて終夜撹拌し、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物3（74.7 mg, 93.0%）を得た。
ESIMS m/z: 490 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.73-1.99 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.59-3.07 (m, 8H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.79-3.94 (m, 2H), 3.97-4.14 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H).7-acetyl-3- (2-ethoxyphenyl) -2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl] -7,8,9,10-tetrahydropyrido [2,3- h] quinazolin-4 (3H) -one (compound 3)
Compound 2 (80.0 mg, 0.164 mmol) was dissolved in ethanol (2.00 mL), and 10% palladium carbon (8.00 mg) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere and then stirred at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was further stirred at room temperature overnight, the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 3 (74.7 mg, 93.0%).
ESIMS m / z: 490 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.73-1.99 (m, 2H), 2.01- 2.16 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.59-3.07 (m, 8H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.79- 3.94 (m, 2H), 3.97-4.14 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H), 8.11 ( d, J = 8.8 Hz, 1H).

3-(2-エトキシフェニル)-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-7,8,9,10-テトラヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-4(3H)-オン（化合物4）
　化合物3（74.0 mg, 0.151 mmol）をメタノール（1.50 mL）に溶解させ、炭酸カリウム（100 mg, 0.724 mmol）を加え、室温で2日間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘキサンを加えスラリー精製することで、化合物4（43.0 mg, 67.2%）を得た。
ESIMS m/z: 448 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.42-2.93 (m, 8H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31-3.48 (m, 4H), 4.04 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.38 (br s, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H).3- (2-Ethoxyphenyl) -2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl] -7,8,9,10-tetrahydropyrido [2,3-h] quinazoline- 4 (3H) -one (compound 4)
Compound 3 (74.0 mg, 0.151 mmol) was dissolved in methanol (1.50 mL), potassium carbonate (100 mg, 0.724 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Compound 4 (43.0 mg, 67.2%) was obtained by slurry purification by adding hexane to the residue.
ESIMS m / z: 448 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.94- 2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.42-2.93 (m, 8H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31-3.48 (m, 4H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.38 (br s, 1H), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.33 -7.42 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H).

3-(2-エトキシフェニル)-2-[(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)メチル]-3H-ピロロ[2,3-h]キナゾリン-4(7H)-オン（化合物5）
　化合物R12（380 mg, 1.13 mmol）をジクロロメタン（8.00 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.470 mL, 3.39 mmol）を加え、氷浴を用いて0 ℃に冷却した。そこへメシルクロリド（0.240 mL, 2.26 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にTHF（8.00 mL）及びN-メチルホモピペラジン（0.700 mL, 5.65 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/酢酸エチル=1/0～1/1）にて精製し、化合物5（330 mg, 67.4%）を得た。
ESIMS m/z: 432 (M + H)⁺; ¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, δ): 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.42-2.93 (m, 8H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H).3- (2-Ethoxyphenyl) -2-[(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) methyl] -3H-pyrrolo [2,3-h] quinazolin-4 (7H) -one (compound Five)
Compound R12 (380 mg, 1.13 mmol) was dissolved in dichloromethane (8.00 mL), triethylamine (0.470 mL, 3.39 mmol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. using an ice bath. Mesyl chloride (0.240 mL, 2.26 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue were added THF (8.00 mL) and N-methylhomopiperazine (0.700 mL, 5.65 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / ethyl acetate = 1/0 to 1/1) to obtain Compound 5 (330 mg, 67.4%).
ESIMS m / z: 432 (M + H)⁺ ;¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃ , δ): 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.34 ( s, 3H), 2.42-2.93 (m, 8H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.79 (br s, 1H).

　本発明により、抗腫瘍活性を有する三環系化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
 The present invention provides a tricyclic compound having antitumor activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Claims (20)

1. 式（I）
   

   

   ［式中、
   

   

   は置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよい単環性脂肪族複素環または置換基を有していてもよい単環性芳香族複素環を表し、
   Zは置換基を有していてもよい単環性含窒素脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい縮環性含窒素脂肪族複素環基を表し、該単環性含窒素脂肪族複素環基または縮環性含窒素脂肪族複素環基はその窒素原子で隣接する炭素原子に結合し、
   Xは、C＝O、C＝S、-NH-または酸素原子を表し、
   R¹は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
   R²はシアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR^5aR^5b（式中、R^5a及びR^5bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表すか、またはR^5aとR^5bが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）、-OR⁶（式中、R⁶は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）または-CONR^7aR^7b（式中、R^7a及びR^7bは、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表し、
   R³及びR⁴は、同一または異なって、水素原子、シアノ、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは-CONR^8aR^8b（式中、R^8a及びR^8bはそれぞれ前記R^7a及びR^7bと同義である）を表し、
   mは0から2の整数を表し、mが2の場合、2つのR²は同一でも異なっていてもよい］で表される三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。Formula (I)
   

   

   [Where:
   

   

   Represents a benzene ring which may have a substituent, a monocyclic aliphatic heterocyclic ring which may have a substituent or a monocyclic aromatic heterocyclic ring which may have a substituent,
   Z represents a monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent or a condensed nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and the monocyclic nitrogen-containing group An aliphatic heterocyclic group or a condensed nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group is bonded to an adjacent carbon atom at the nitrogen atom;
   X represents C═O, C═S, —NH— or an oxygen atom,
   R¹ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. Good cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aroyl , An arylsulfonyl which may have a substituent, a lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent. Represents an aromatic heterocyclic group,
   R² has cyano, carboxy, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted. Aroyl, which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent Aromatic heterocyclic group which may be substituted, -NR^5a R^5b (wherein R^5a and R^5b are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkylsulfonyl which may have a substituent, or a substituent. May have lower alk , Optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aliphatic heterocyclic group or optionally substituted aromatic Represents a heterocyclic group, or R^5a and R^5b together with the adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group), —OR⁶ (wherein R⁶ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted. Aryl, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or an optionally substituted aromatic heterocyclic group) or -CONR^7a R^7b (wherein R^7a and R^7b May be the same or different and each may have a hydrogen atom, a lower alkyl optionally having a substituent, or a substituent. Cycloalkyl, aryl optionally having substituent (s) or aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s))
   R³ and R⁴ are the same or different and each has a hydrogen atom, cyano, carboxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, or optionally substituted. Lower alkynyl which may have a substituent, cycloalkyl which may have a substituent, lower alkanoyl which may have a substituent, lower alkoxycarbonyl which may have a substituent or -CONR^8a R^8b (wherein , R^8a and R^8b are as defined above for R^7a and R^7b , respectively,
   m represents an integer of 0 to 2, and when m is 2, two R² may be the same or different.] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. R³及びR⁴が、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルである請求項１記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。R³ and R⁴ are the same or different and each is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl. The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted lower alkanoyl.
3. mが0または1である請求項１または２記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。3. The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein m is 0 or 1.
4. R¹が置換基を有していてもよいフェニルである請求項１～３のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R¹ is an optionally substituted phenyl.
5. 

   が置換基を有していてもよい単環性芳香族複素環である請求項１～４のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。

   

   The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein is a monocyclic aromatic heterocyclic ring which may have a substituent.
6. 式（IA）
   

   

   ［式中、R^3A、R^4A及びZ^Aはそれぞれ前記R³、R⁴及びZと同義であり、
   nAは0～5の整数を表し、
   R^9Aは水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR^11aR^11b（式中、R^11a及びR^11bはそれぞれ前記R^5a及びR^5bと同義である）または-OR¹²（式中、R¹²は前記R⁶と同義である）を表し、
   R^10Aはシアノ、カルボキシ、ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよいアリールスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、-NR^13aR^13b（式中、R^13a及びR^13bはそれぞれ前記R^5a及びR^5bと同義である）、-OR¹⁴（式中、R¹⁴は前記R⁶と同義である）または-CONR^15aR^15b（式中、R^15a及びR^15bは、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、nAが2、3、4または5である場合、それぞれのR^10Aは同一でも異なっていてもよい］で表される三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。Formula (IA)
   

   

   [Wherein R^3A , R^4A and Z^A have the same meanings as R³ , R⁴ and Z, respectively.
   nA represents an integer of 0 to 5,
   R^9A is a hydrogen atom, cyano, carboxy, halogen, lower alkyl optionally having substituent, lower alkenyl optionally having substituent, lower alkynyl optionally having substituent, substituent Cycloalkyl, which may have a substituent, lower alkanoyl which may have a substituent, lower alkoxycarbonyl which may have a substituent, aryl which may have a substituent, Aroyl which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, a substituent An aromatic heterocyclic group that may have, —NR^11a R^11b (wherein R^11a and R^11b have the same meanings as R^5a and R^5b , respectively) or —OR¹² (wherein R¹² represents The same as R⁶ above),
   R^10A has cyano, carboxy, halogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. Optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted. Aroyl, which may have a substituent, arylsulfonyl which may have a substituent, lower alkylsulfonyl which may have a substituent, an aliphatic heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent An aromatic heterocyclic group which may be: -NR^13a R^13b (wherein R^13a and R^13b have the same^{meanings as} R^5a and R^5b , respectively), -OR¹⁴ (wherein R¹⁴ represents R⁶ synonymous) or -CONR^15a R^15b (wherein, R^15a and R^15b , Identical or different, represent a hydrogen atom or a lower alkyl which may have a substituent), if nA is 2, 3, 4 or 5, also each R^10A are identical or different Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7. R^3A及びR^4Aが、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルである請求項６記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。R^3A and R^4A are the same or different and are a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl. The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6, which is an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted lower alkanoyl.
8. R^3Aが水素原子である請求項６または７記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6 or 7, wherein R^3A is a hydrogen atom.
9. R^9Aが水素原子である請求項６～８のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 6 to 8, wherein R^9A is a hydrogen atom.
10. nAが1であり、R^10Aが-OR^14a（式中、R^14aは低級アルキルを表す）である請求項６～９のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 6 to 9, wherein nA is 1, and R^10A is -OR^14a (wherein R^14a represents lower alkyl). .
11. Z^Aが
    

    

    （式中、pは1または2を表し、
    R¹⁶は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す）である請求項６～１０のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。Z^A
    

    

    (Wherein p represents 1 or 2,
    R¹⁶ represents a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, optionally substituted lower alkynyl, optionally substituted. The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 6 to 10, which represents a good cycloalkyl or a lower alkanoyl which may have a substituent.
12. 式（IB）
    

    

    （式中、R^4B、R^9B、R^10B及びZ^Bは、それぞれ前記R^4A、R^9A、R^10A及びZと同義であり、
    nBは0～4の整数を表し、nBが2、3または4である場合、それぞれのR^10Bは同一でも異なっていてもよく、
    R¹⁷は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）で表される三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。Formula (IB)
    

    

    (Wherein R^4B , R^9B , R^10B and Z^B are as defined above for R^4A , R^9A , R^10A and Z, respectively)
    nB represents an integer of 0 to 4, and when nB is 2, 3 or 4, each R^10B may be the same or different,
    R¹⁷ is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted. A tricyclic compound represented by a preferable aryl, an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Salt.
13. Z^Bが
    

    

    （式中、p及びR¹⁶はそれぞれ前記と同義である）である請求項１２記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。Z^B
    

    

    (Wherein p and R¹⁶ are as defined above), or a tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
14. R¹⁷が低級アルキルである請求項１２または１３記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 12 or 13, wherein R¹⁷ is lower alkyl.
15. R^9Bが水素原子である請求項１２～１４のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 12 to 14, wherein R^9B is a hydrogen atom.
16. 請求項１～１５のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。A medicament comprising the tricyclic compound according to any one of claims 1 to 15 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
17. 請求項１～１５のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。An antitumor agent comprising the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 15 as an active ingredient.
18. 請求項１～１５のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。A method for treating a tumor, comprising a step of administering an effective amount of the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 15.
19. 腫瘍の治療に使用するための、請求項１～１５のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩。The tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 15, for use in the treatment of a tumor.
20. 抗腫瘍剤の製造のための、請求項１～１５のいずれかに記載の三環系化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。Use of the tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 15 for the manufacture of an antitumor agent.