WO2007105650A1

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Publication number: WO2007105650A1
Application number: PCT/JP2007/054716
Authority: WO
Inventors: Satoshi Katayama; Munetaka Tokumasu; Atsushi Konishi; Misato Noguchi; Noriko Kawasaki
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2006-03-10
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2007-09-20

Abstract

Stable 4-hydroxyisoleucine derivatives; and a process for producing the derivatives. The compounds of the formula (I) and compounds of the formula (III) are obtained by first protecting 4-hydroxyisoleucine with aminal and an amino protective group; reacting the same with any of various amino acid derivatives or amine compounds; and thereafter removing the protection. (In the formulae, the characters are as defined in the description.)

Description

4_ヒドロキシイソロイシン誘導体および同誘導体の製造方法技術分野 4_Hydroxyisoleucine derivative and method for producing the same

[0001] 本発明は 4ーヒドロキシイソロイシン誘導体および同誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a 4-hydroxyisoleucine derivative and a method for producing the derivative.

背景技術 Background art

[0002] 4—ヒドロキシイソロイシン（以下「HIL」と省略することがある）は非タンパク性ァミノ酸のひとつであり、コロノ、（Trigonella foenum- graecum L.)種子などから抽出されることが知られて、る (非特許文献 1)。 [0002] 4-Hydroxyisoleucine (hereinafter abbreviated as “HIL”) is one of the non-protein amino acids and is known to be extracted from corono and (Trigonella foenum-graecum L.) seeds. (Non-Patent Document 1).

この 4—ヒドロキシイソロイシンにっ、ては、血糖値依存的なインスリン分泌促進活性 (非特許文献 2、特許文献 1)、インスリン感受性の増強作用（非特許文献 3、特許文献 2)、筋中でのグリコーゲン生成促進活性 (非特許文献 4、特許文献 3)、肌や頭皮の保護作用（特許文献 4)などが報告されており、これらの作用を応用した医薬品や健康食品素材、香粧品素材として有用である。 This 4-hydroxyisoleucine has a blood glucose level-dependent insulin secretion promoting activity (Non-patent Document 2, Patent Document 1), an insulin sensitivity enhancing action (Non-patent Document 3, Patent Document 2), Have been reported to promote glycogen production (Non-patent Document 4, Patent Document 3), and protect skin and scalp (Patent Document 4). Drugs, health food materials and cosmetics to which these effects are applied Useful as a material.

特許文献 1 : EP587476 Patent Document 1: EP587476

特許文献 2 :WO200lZ015689 Patent Document 2: WO200lZ015689

特許文献 3： WO2005Z039626 Patent Document 3: WO2005Z039626

特許文献 4 :WO2004Z087091、 US2005/019357 Patent Document 4: WO2004Z087091, US2005 / 019357

特許文献 5 :WO2005Z012334、 WO2005/012542 Patent Document 5: WO2005Z012334, WO2005 / 012542

非特許文献 l : Phytochemistry, vol.12, 1707, 1973 Non-patent literature l: Phytochemistry, vol.12, 1707, 1973

非特許文献 2 : Diabetes, Vol. 47, Issue 2 206-210, 1988 Non-Patent Document 2: Diabetes, Vol. 47, Issue 2 206-210, 1988

非特許文献 3 : American Journal of Pnysiology Endocrinology ana Metabolism, Vol.2 87, E463-E471, 2004 Non Patent Literature 3: American Journal of Pnysiology Endocrinology ana Metabolism, Vol.2 87, E463-E471, 2004

非特許文献 4 : Amino Acids, vol.28, 71, 2005 Non-Patent Document 4: Amino Acids, vol.28, 71, 2005

非特許文献 5 : European Journal of Pharmacology, vol.390, 339, 2000 Non-Patent Document 5: European Journal of Pharmacology, vol.390, 339, 2000

非特許文献 6 : Liebigs Annalen der Chemie, vol.9, 803, 1987 Non-Patent Document 6: Liebigs Annalen der Chemie, vol.9, 803, 1987

発明の開示 Disclosure of the invention

発明が解決しょうとする課題 [0003] 4ーヒドロキシイソロイシンの構造的特徴は、側鎖にメチル基と水酸基を独特の立体配置で有することであり、この点が他のアミノ酸と大きく異なる。そしてこの特徴的な側鎖の構造が独特の生理活性発現に寄与していると考えられる。しかし、この特徴的な構造は、下記スキームに示すように、分子内の水酸基とカルボン酸とが容易にラクトンを形成し、生理活性を失ってしまうという欠点を持っている。そのラタトンィ匕は、酸性条件下で起こりやすぐ特に胃などで顕著である (非特許文献 5)。また、酸性物質と混合するような化粧品、食品などにおいても同様の構造変化が予想される。Problems to be solved by the invention [0003] A structural feature of 4-hydroxyisoleucine is that it has a methyl group and a hydroxyl group in the side chain in a unique configuration, and this point is greatly different from other amino acids. This characteristic side chain structure is thought to contribute to the expression of a unique physiological activity. However, this characteristic structure has the disadvantage that the hydroxyl group and carboxylic acid in the molecule easily form lactone and lose its physiological activity, as shown in the following scheme. The ratatatoni occurs under acidic conditions and is particularly prominent especially in the stomach (Non-patent Document 5). Similar structural changes are also expected in cosmetics and foods that are mixed with acidic substances.

[0004] [化 1] [0004] [Chemical 1]

[0005] したがって、本発明は、 4ーヒドロキシイソロイシンの安定な誘導体を提供することを目的とし、さらには力かる誘導体の製造方法を提供することをも目的とする。 [0005] Therefore, an object of the present invention is to provide a stable derivative of 4-hydroxyisoleucine, and also to provide a method for producing a powerful derivative.

課題を解決するための手段 Means for solving the problem

[0006] 本発明者らは、上記問題点に鑑み、側鎖の水酸基を維持したまま、ラ外ン化を防ぐ方法として、カルボン酸のアミドィ匕に着眼し、各種アミド誘導体の合成を検討した。しかしながら、 4—ヒドロキシイソロイシンの C末端カルボン酸をアミドィ匕しょうとした場合、 N末端のアミノ基を通常の保護基で保護した後に、ァミン化合物と縮合しようとしても分子内でのラタトンィ匕が速やかに進行してしまい、目的とするアミド誘導体が得られないことが判明した。[0006] In view of the above problems, the present inventors have focused on the amides of carboxylic acids and studied the synthesis of various amide derivatives as a method for preventing exogeneization while maintaining the hydroxyl group of the side chain. did. However, when the C-terminal carboxylic acid of 4-hydroxyisoleucine is used as an amido compound, the ratatoni in the molecule is not obtained even if the N-terminal amino group is protected with a normal protecting group and then condensed with the amine compound. It progressed quickly and it was found that the desired amide derivative could not be obtained.

[0007] そこで、本発明者らは、 4ーヒドロキシイソロイシンの水酸基とアミノ基をアミナールで保護した後、 N末端を一般的な保護基で保護した後に縮合反応に供する方法に着眼した。 2 アミノー 4 ヒドロキシ一 (4 ヒドロキシフエ-ル) 3 メチルブタン酸などの特殊な γ位に水酸基を有する α位アミノ酸における水酸基およびアミノ基をァミナールで保護する方法は既知であつたが (非特許文献 6)、力かる方法を 4—ヒドロキシイソロイシンに適用できるかについての知見はなかった。本発明者らは、 4ーヒドロキシイソロイシンをホルムアルデヒドまたは ρ -トロベンズアルデヒド等と反応させることで水酸基とァミノ基とのアミナール体とし、次いで、必要に応じてアミノ基保護基で N末端を保護した化合物とアミノ酸などのアミン化合物を縮合してアミド化合物を得ることができること、すなわち、このように水酸基と N末端アミノ基を適切に保護することで、その後のアミドィ匕が可能になることを見出した。しかる後に、 N末端の保護基とアミナールを脱保護することにより、 4—ヒドロキシイソロイシンの C末端カルボン酸がアミド化された誘導体を得ることができた。[0007] Therefore, the present inventors have focused on a method of protecting the hydroxyl group and amino group of 4-hydroxyisoleucine with aminal and then protecting the N-terminal with a general protecting group and then subjecting it to a condensation reaction. 2 Amino-4-hydroxy mono (4-hydroxyphenol) 3 Methyl butanoic acid and other special γ-positioned hydroxyl group A method for protecting the hydroxyl group and amino group in amino acid with amino acid is known (non-patent Reference 6), there was no knowledge about whether the powerful method could be applied to 4-hydroxyisoleucine. The present inventors reacted 4-hydroxyisoleucine with formaldehyde or ρ-trobenzaldehyde to form an aminal form of a hydroxyl group and an amino group, and then, if necessary, an amino group protecting group. Thus, it is possible to obtain an amide compound by condensing an N-terminal protected compound and an amine compound such as an amino acid, that is, by appropriately protecting the hydroxyl group and the N-terminal amino group in this way, Found that it would be possible. Thereafter, by deprotecting the N-terminal protecting group and aminal, it was possible to obtain a derivative in which the C-terminal carboxylic acid of 4-hydroxyisoleucine was amidated.

[0008] 力かる方法にて 4 ヒドロキシイソロイシンの C末端のカルボン酸を種々のアミノ酸などのアミン化合物で修飾した結果、 4 ヒドロキシイソロイシン誘導体の安定ィ匕が達成されうることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の [1]〜[15]に関する。[0008] As a result of modifying the C-terminal carboxylic acid of 4-hydroxyisoleucine with amine compounds such as various amino acids by a powerful method, it was found that the stability of the 4-hydroxyisoleucine derivative could be achieved, and the present invention was completed. did. That is, the present invention relates to the following [1] to [15].

[ 1 ] 4 ヒドロキシイソロイシンまたはその塩と式 (A) [1] 4 Hydroxyisoleucine or its salt and formula (A)

[0009] [化 2]

[0009] [Chemical 2]

[0010] (式中、 Q¹および Q²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロ環基または置換基を有してヽてもよヽシクロアルキル基を示す。 )で表される化合物（以下、化合物 (A)ともいう。）またはそのァセタール体を反応させ、一般式 (IV)[Wherein, Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a substituent. A compound having a heterocyclic group or a substituent which may be optionally represented by a cycloalkyl group (hereinafter also referred to as compound (A)) or an acetal form thereof. Reacted with general formula (IV)

[0011] [化 3] [0011] [Chemical 3]

[0012] (式中、 Q¹および Q²は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物 (IV)ともいう。）またはその塩を得、更に必要に応じて化合物 (IV)またはその塩の NHに保護基を導入することを特徴とする、一般式 (V)[0012] (wherein Q¹ and Q² have the same meanings as described above) or a salt thereof is obtained, and a compound (wherein IV) or a salt thereof, which is characterized by introducing a protective group into NH (V)

[0013] [化 4]

[0013] [Chemical 4]

[0014] (式中、 Q¹および Q²は前記と同義を示し、 PGは水素原子またはアミノ基保護基を示す。）で表される化合物（以下、化合物 (V)ともいう。）またはその塩の製造方法。[Wherein Q¹ and Q² are as defined above, and PG represents a hydrogen atom or an amino group-protecting group] (hereinafter also referred to as compound (V)) or A method for producing the salt.

[2]化合物 (V)またはその塩と一般式 (VI) [2] Compound (V) or a salt thereof and general formula (VI)

[0015] [化 5] [0015] [Chemical 5]

H ~ X (VI) H ~ X (VI)

[0016] 〔式中、 Xは、一般式 (Via) [In the formula, X represents a general formula (Via)

[0017] [化 6][0017] [Chemical 6]

[0018] (式中、 n、 m、 o、 pおよび 1は、それぞれ独立して 0または 1を示し（ただし、 n+mおよび o+pが 0になることはない。 )； [In the formula, n, m, o, p and 1 each independently represent 0 or 1 (provided that n + m and o + p are not 0);

R^3a、 R^3b、 R^3c、 R^3d、 R^4a、 R^4b、 R^4cおよび R^4dはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいへテロ環アルキル基、置換基を有していてもよいスルホ-ル基、置換基を有していてもよいスルフィエル基、置換基を有していてもよいカルボ-ル基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有して、てもよ、力ルバモイル基または置換基を有して、てもよ、スルファモィル基を示し；R^3a , R^3b , R^3c , R^3d , R^4a , R^4b , R^4c and R^4d each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An alkenyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent. An aralkyl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl group which may have a substituent, a sulfol group which may have a substituent, It may have a sulfiel group which may have a substituent, a carbo group which may have a substituent, a carboxyl group which may have a substituent, or a substituent. Having a rubamoyl group or a substituent, may be a sulfamoyl group;

R⁵は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^3a、 R^3b、 R^3cおよび R^3d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く；R⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. May have A cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted aralkyl group, a substituent! /, Or a heterocyclic group or a substituent A heterocyclic ring alkyl group, or R^3a , R^3b , R^3c and R^3d forces may be bonded to one of the selected^ones and have a substituent. May form;

R⁶は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^4a、 R^4b、 R^4cおよび R^4d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く；R⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Optionally having a cycloalkyl group, optionally having an aryl group, optionally having an aralkyl group, having a substituent! /, Or a heterocyclic group Or having a substituent and having a substituent which can be bonded to one of the forces selected to represent a heterocyclic alkyl group, or R^4a , R^4b , R^4c and R^4d. May also form a heterocycle;

Yは保護基を有して、てもよ、水酸基または保護基を有して、てもよ、アミノ基を示す。）で表される基 (以下、基 (Via)ともいう。）、または一般式 (Vlb) Y may have a protecting group, may be a hydroxyl group or a protecting group, and may be an amino group. ) Group (hereinafter also referred to as group (Via)), or general formula (Vlb)

[0019]

[0019]

[0020] (式中、環 Aは置換基を有していてもよいへテロ環を示す。）で表される基 (以下、基（ Vlb)とも、う。）を示す。〕で表される化合物（以下、化合物 (VI)とも、う。）またはその塩を反応させることを特徴とする、一般式 (VII) [0020] (In the formula, ring A represents a heterocyclic ring which may have a substituent.) (Hereinafter referred to as group (Vlb)). A compound represented by the general formula (VII), characterized by reacting a compound represented by the following formula (VII) or a salt thereof:

[0021] [化 8] [0021] [Chemical 8]

[0022] (式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物 (VII)ともいう。）またはその塩の製造方法。 [0022] A method for producing a compound represented by the formula (wherein each symbol is as defined above) (hereinafter also referred to as compound (VII)) or a salt thereof.

[3]化合物 (V)またはその塩を活性エステルイ匕して、一般式 (VIII) [3] Compound (V) or a salt thereof is converted into an active ester to give a compound of general formula (VIII)

[0023] [化 9]

[0023] [Chemical 9]

[0024] (式中、 Eは活性エステル残基を示し、他の記号は前記と同義を示す。 )で表される活性エステル化合物（以下、活性エステル化合物 (VIII)ともいう。）を得、これを化合物 (VI)またはその塩と反応させることを特徴とする、上記 [2]記載の製造方法。 [0024] (wherein E represents an active ester residue, and other symbols have the same meanings as described above)), an active ester compound (hereinafter also referred to as active ester compound (VIII)) is obtained. The method according to [2] above, wherein this is reacted with compound (VI) or a salt thereof.

[4]化合物 (VII)またはその塩の PGがァミノ基保護基の場合は PGを脱保護し、およびアミナール基を脱保護することを特徴とする、一般式 (Γ ) [4] When PG of the compound (VII) or a salt thereof is an amino group-protecting group, PG is deprotected and the aminal group is deprotected.

[0025] [化 10]

[0025] [Chemical 10]

[0026] (式中、記号は前記と同義を示す。）で表される化合物 (以下、化合物 (Γ )ともいう。 ) またはその塩の製造方法。 [0026] (wherein the symbols are as defined above) (hereinafter also referred to as compound (Γ)) or a salt thereof.

[5]上記 [1]、 [2]および [4]記載の方法を含むことを特徴とする、化合物 (Γ )またはその塩の製造方法。 [5] A method for producing a compound (Γ) or a salt thereof, comprising the method according to [1], [2] and [4] above.

[6]上記 [1]、 [3]および [4]記載の方法を含むことを特徴とする、化合物 (Γ )またはその塩の製造方法。 [6] A method for producing a compound (Γ) or a salt thereof, comprising the method according to [1], [3] and [4] above.

[7] Q¹および Q²がそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有して、てもよ、ァリール基または置換基を有して、てもよ、ヘテロ環基を示す、上記 [ 1]〜 [6]のヽずれかに記載の製造方法。[7] Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a substituent, or an aryl group or a substituent. However, the production method according to any one of the above [1] to [6], which represents a heterocyclic group.

[8] Q¹および Q²が水素原子であり、 PGが tert ブトキシカルボ-ル基またはべンジルォキシカルボ-ル基である、上記 [1]〜 [6]の、ずれかに記載の製造方法。[8] The production method according to any one of [1] to [6] above, wherein Q¹ and Q² are hydrogen atoms, and PG is a tert butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group.

[9] Q¹が水素原子であり、 Q²が p -トロフエ-ル基、シクロへキシル基、フエ-ル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口フエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 フルオロフヱ-ル基、 4 シァノフ -ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 2 -トロフエ-ル基、 3 -トロフエ-ル基、 2 チェ-ル基または 2 フリル基であり、 PGが水素原子である、上記 [1]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。[9] Q¹ is a hydrogen atom, and Q² is a p-trophenyl group, a cyclohexyl group, a phenol group, a 4-pyridyl group, a 4-chlorophenol group, a 4-methoxyphenol group, 4 Methylphenol group, 4 trifluoromethylphenyl group, 4 fluorophenyl group, 4 cyanol group [2] to [6] above, wherein 2 is a closed mouth group, 2 -trophenyl group, 3 -trophenyl group, 2 chael group or 2 furyl group, and PG is a hydrogen atom The manufacturing method in any one of.

[10]化合物 (VI) 1S Gly、 Alaゝ Val、 Leuゝ lieゝ Metゝ Pheゝ Tyr、 Trpゝ His, Lysゝ Arg、 Ser、 Thr、 Asp、 Glu、 Asn、 Gln、 Cysおよび Proから選ばれるアミノ酸およびそのカルボン酸保護体力選ばれる、上記 [2]、 [3]、 [5]および [6]のいずれかに記載の製造方法。 [10] Compound (VI) 1S Gly, Ala ゝ Val, Leu ゝ lie ゝ Met ゝ Phe ゝ Tyr, Trp ゝ His, Lys ゝ Arg, Ser, Thr, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys and Pro The production method according to any one of the above [2], [3], [5] and [6], wherein the amino acid and its carboxylic acid protecting power are selected.

[11]Eがー OSu (Suは、スクシンイミド基を示す。）である、上記 [3]または [6]記載の製造方法。 [11] The production method of the above-mentioned [3] or [6], wherein E is -OSu (Su represents a succinimide group).

[12]—般式 (IV' ) [12] —General formula (IV ')

[0027] [化 11] [0027] [Chemical 11]

[0028] 〔式中、 Q¹および Q²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロ環基または置換基を有して、てもよ、シクロアルキル基を示し、 PGは水素原子またはアミノ基保護基を示し；[Wherein, Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a substituent. Optionally having a heterocyclic group or a substituent, it may be a cycloalkyl group, PG represents a hydrogen atom or an amino group protecting group;

X'は水酸基、活性エステル残基、基 (Via)または基 (VIb)を示す。〕で表される化合物（以下、化合物 (IV' )とも、う。）またはその塩。 X ′ represents a hydroxyl group, an active ester residue, a group (Via) or a group (VIb). Or a salt thereof (hereinafter, also referred to as compound (IV ′)).

[ 13] Q¹および Q²がそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有して、てもよ、ァリール基または置換基を有して、てもよ、ヘテロ環基を示す、上記 [12]記載の化合物またはその塩。[13] Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a substituent, or an aryl group or a substituent. The compound or a salt thereof according to the above [12], which represents a heterocyclic group.

および Q²が水素原子であり、 PGが水素原子、 t ブトキシカルボ-ル基またはベンジルォキシカルボニル基であり、 X'が水酸基、活性エステル残基または、 Gly ゝ Alaゝ Val、 Leuゝ lieゝ Metゝ Pheゝ Tyrゝ Trpゝ Hisゝ Lysゝ Argゝ Serゝ Thrゝ Aspゝ Gl u、 Asn、 Gln、 Cysおよび Proから選ばれるアミノ酸残基（カルボン酸は保護されていてもよい。）である、上記 [12]記載の化合物またはその塩。And Q² is a hydrogen atom, PG is a hydrogen atom, t-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group, and X ′ is a hydroxyl group, an active ester residue, or Gly ゝ Ala ゝ Val, Leu ゝ lieゝ Met ゝ Phe ゝ Tyr ゝ Trp ゝ His ゝ Lys ゝ Arg ゝ Ser アミノ酸 Thr ゝ Asp ゝ Amino acid residue selected from Glu, Asn, Gln, Cys and Pro (carboxylic acid is protected) May be. Or the salt thereof according to [12] above.

[ 15] Q¹が水素原子であり、 Q²が p -トロフエ-ル基、シクロへキシル基、フエ-ル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口フエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 メチルフエ- ル基、 4 トリフルォロメチルフヱ-ル基、 4 フルオロフヱ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 2 -トロフエ-ル基、 3 -トロフエ-ル基、 2 チェ-ル基または 2—フリル基であり、 PGが水素原子であり、 X'が水酸基または、 Gly、 Ala, Val、 Leuゝ lieゝ Metゝ Pheゝ Tyrゝ Trpゝ Hisゝ Lysゝ Argゝ Serゝ Thrゝ Aspゝ Gluゝ As n、 Gln、 Cysおよび Pro力も選ばれるアミノ酸残基 (カルボン酸は保護されていてもよい。）である、上記 [12]記載の化合物またはその塩。[15] Q¹ is a hydrogen atom, and Q² is a p-trophenyl group, a cyclohexyl group, a phenol group, a 4-pyridyl group, a 4-chlorophenol group, a 4-methoxyphenol group, 4 Methylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 4-cyanophenyl group, 2-chlorophenol group, 2-trifluorophenyl group, 3-trifluorophenyl group, 2 Chayl group or 2-Furyl group, PG is hydrogen atom, X 'is hydroxyl group, Gly, Ala, Val, Leu ゝ lie ゝ Met ゝ Phe ゝ Tyr ゝ Trp ゝ His ゝ Lys ゝ Arg ゝSer ゝ Thr ゝ Asp ゝ Glu ゝ Asn, Gln, Cys and Pro The compound according to [12] or a salt thereof, which is an amino acid residue (carboxylic acid may be protected).

[0029] また、本発明は以下の [ 1 ' ]〜 [9 ' ]も提供する。 [0029] The present invention also provides the following [1 '] to [9'].

[1 ' ]一般式 (I) [1 '] General formula (I)

[0030] [化 12] [0030] [Chemical 12]

[0031] (式中、 R¹および R²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ -ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいへテロ環アルキル基、置換基を有していてもよいスルホ-ル基、置換基を有していてもよいスルフィエル基、置換基を有していてもよい力ルボニル基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基または置換基を有して、てもよ、スルファモイル基を示し； n、 m、 o、 pおよび 1は、それぞれ独立して 0または 1を示し（ただし、 n+mおよび o+p が 0になることはない。 )；(Wherein R¹ and R² are each independently a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and an aralkyl which may have a substituent. Group, a heterocyclic group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl group which may have a substituent, a sulfo group which may have a substituent, and a substituent. A sulfiel group which may have a substituent, a carbonyl group which may have a substituent, a carboxyl group which may have a substituent, a rubamoyl group which may have a substituent or a substituent. And may represent a sulfamoyl group; n, m, o, p and 1 each independently represent 0 or 1 ( However, n + m and o + p is never becomes 0).;

R^3a、 R^3b、 R^3c、 R^3d、 R^4a、 R^4b、 R^4cおよび R^4dはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいへテロ環アルキル基、置換基を有していてもよいスルホ-ル基、置換基を有していてもよいスルフィエル基、置換基を有していてもよいカルボ-ル基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有して、てもよ、力ルバモイル基または置換基を有して、てもよ、スルファモィル基を示し；R^3a , R^3b , R^3c , R^3d , R^4a , R^4b , R^4c and R^4d each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An alkenyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a substituent An aryl group which may have a group, an aralkyl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl which may have a substituent Group, a sulfo group optionally having a substituent, a sulfiel group optionally having a substituent, a carbo group optionally having a substituent, and a substituent. A good carboxyl group, having a substituent, or a strong rubamoyl group or having a substituent, may be a sulfamoyl group;

R⁵は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^3a、 R^3b、 R^3eおよび R^3d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く；R⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Optionally having a cycloalkyl group, optionally having an aryl group, optionally having an aralkyl group, having a substituent! /, Or a heterocyclic group Or having a substituent and having a substituent that is bonded to one of the forces selected to represent a heterocyclic alkyl group, or R^3a , R^3b , R^3e and R^3d May also form a heterocycle;

Yは保護基を有して、てもよ、水酸基または保護基を有して、てもよ、アミノ基を示す。）で示される化合物（以下、化合物 (I)ともいう。）またはその塩。Y may have a protecting group, may be a hydroxyl group or a protecting group, and may be an amino group. ) Or a salt thereof (hereinafter also referred to as compound (I)).

[2' ]—般式 (II)[2 '] — General formula (II)

[化 13][Chemical 13]

(式中、 Xaaは、 Gly、 Alaゝ Val、 Leuゝ lieゝ Metゝ Pheゝ Tyr、 Trp、 His、 Lysゝ Argゝ Ser、 Thr、 Asp、 Glu、 Asn、 Gln、 Cysおよび Proから選ばれるアミノ酸残基（カルボン酸は保護されていてもよい。）を示し、アミノ基は保護されていてもよい。）で表される上記 [1 ' ]記載の化合物（以下、化合物 (Π)ともいう。）およびその塩。 [3 ' ]ァミノ基が保護されて、な、、上記 [2 ' ]記載の化合物または塩。(Where Xaa is an amino acid selected from Gly, Ala ゝ Val, Leu ゝ lie ゝ Met ゝ Phe ゝ Tyr, Trp, His, Lys ゝ Arg ゝ Ser, Thr, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys and Pro. A residue (a carboxylic acid may be protected) and an amino group may be protected.) The compound described in [1 ′] above (hereinafter also referred to as a compound (Π)) .) And its salts. [3 ′] A compound or salt as described in [2 ′] above, wherein the amino group is protected.

[4' ]Xaaが、 Proである、上記 [2' ]または [3 ' ]記載の化合物およびその塩。 [4 ′] The compound or salt thereof according to [2 ′] or [3 ′] above, wherein Xaa is Pro.

[5 ' ]下記一般式 (III) [5 '] General formula (III)

[0034] [化 14]

[0034] [Chemical 14]

[0035] (式中、アミノ基は保護されていてもよぐ環 Aは置換基を有していてもよいへテロ環を示す。）で表される化合物（以下、化合物 (ΠΙ)ともいう。）およびその塩。 [Wherein the amino group may be protected, ring A represents an optionally substituted heterocyclic ring] (hereinafter also referred to as compound (ΠΙ)) .) And its salts.

[6 ' ]上記 [ ]〜 [5 ' ]の、ずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、医薬組成物。 [6 ′] A pharmaceutical composition comprising the compound or salt thereof according to any one of [] to [5 ′] above.

[7' ]糖尿病治療または予防剤である、上記 [6 ' ]記載の医薬組成物。 [7 ′] The pharmaceutical composition according to [6 ′] above, which is an agent for treating or preventing diabetes.

[8 ' ]上記 [ ]〜 [5 ' ]の、ずれかに記載の化合物またはその塩を含有する、食品組成物。 [8 ′] A food composition comprising the compound or salt thereof according to any one of [] to [5 ′] above.

[9 ' ]糖尿病治療または予防用食品である、上記 [8 ' ]記載の食品組成物。 [9 ′] The food composition according to [8 ′] above, which is a food for treating or preventing diabetes.

発明の効果 The invention's effect

[0036] 本発明により、 4—ヒドロキシイソロイシンの C末端カルボン酸をアミドィ匕した誘導体に導く新規合成法が確立された。 [0036] According to the present invention, a novel synthesis method has been established that leads to a derivative obtained by amidating the C-terminal carboxylic acid of 4-hydroxyisoleucine.

[0037] 本発明の 4ーヒドロキシイソロイシン誘導体は、 4ーヒドロキシイソロイシンの持つ特徴的な側鎖構造を有しており、その独特の生理活性や物性を維持または新規な効果を発現すると考えられ、さらには C末端カルボン酸をアミドィ匕して安定化されたことにより、その作用および持続性が向上するものと考えられる。 [0037] The 4-hydroxyisoleucine derivative of the present invention has a characteristic side chain structure possessed by 4-hydroxyisoleucine and is thought to maintain its unique physiological activity and physical properties or to exhibit a novel effect. In addition, the C-terminal carboxylic acid is stabilized by amidation, and its action and durability are considered to be improved.

[0038] アミノ酸とのペプチドは一般に、プロリンなどは加水分解されにくい一方、グリシンなどは加水分解されやすいことが知られている（特許文献 5)。本発明の 4ーヒドロキシィソロイシン誘導体がグリシンなどとのペプチドである場合に、仮にアミド結合が生体内や生体表面で加水分解されたとしても、生成する HILによる作用が期待でき、また、もう一方の分解物であるグリシン等が安全性の高いアミノ酸であることが利点として挙げられる。 [0039] このように本発明の 4ーヒドロキシイソロイシン誘導体は、 C末端カルボン酸を修飾することによりラ外ンィ匕を防止することができるので安定化され、医薬品、食品など種々の用途への利用が期待できる。[0038] It is known that peptides with amino acids are generally difficult to hydrolyze proline and the like, whereas glycine and the like are easily hydrolyzed (Patent Document 5). When the 4-hydroxysoleucine derivative of the present invention is a peptide with glycine or the like, even if the amide bond is hydrolyzed in vivo or on the surface of the living body, the action of the generated HIL can be expected, and the other degradation can be expected. An advantage is that glycine, which is a product, is a highly safe amino acid. [0039] As described above, the 4-hydroxyisoleucine derivative of the present invention can be stabilized by modifying the C-terminal carboxylic acid, so that it can be stabilized and used for various uses such as pharmaceuticals and foods. Can be used.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[0040] 以下、本発明について詳細に説明する。[0040] Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本明細書中において「アルキル基」とは、炭素数 1〜： LO、好ましくは炭素数 1〜6の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 sec ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、 2—ェチルブチル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、イソブチルまたは t ブチルである。 In the present specification, the “alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to LO, preferably 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, propyl, isobutyl, sec butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, etc., preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, isobutyl Or t-butyl.

[0041] 本明細書中において「アルケニル基」とは、炭素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜6 の直鎖または分枝のァルケ-ル基、例えばェテュル、 1—プロべ-ル、ァリル、 1ーメチルー 2 プロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニル、 3 ブテニル、 1 ペンテニル、 2—ペンテ-ノレ、 1—へキセ-ノレ、 2—へキセ-ノレ、 1—ヘプテ-ノレ、 2—ヘプテ-ノレ、 1—オタテュル、 2—オタテュル、 1 ノネ-ル、 2—ノネ-ル、 1—デセ -ル、 2—デセ-ル等が挙げられ、好ましくはェテュル、ァリル、 1—プロべ-ル、 1ーメチルー 2— プロぺニル、 1ーブテニル、 2 ブテニルまたは 3 ブテニルである。 In the present specification, the “alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, such as ethyl, 1-probe, Aryl, 1-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenol, 1-hexenol, 2-hexenol, 1-heptenol, 2 —Hepte-Nole, 1-Otatur, 2-Otatur, 1-None, 2-Nonel, 1-Desele, 2-Deser, etc. Probe, 1-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl or 3-butenyl.

[0042] 本明細書中において「アルキニル基」とは、炭素数 2〜10、好ましくは炭素数 2〜6 の直鎖または分枝のアルキ-ル基、例えばェチュル、 1 プロビュル、 2—プロピ- ル、 1ーメチルー 2 プロピニル、 1ーブチニル、 2 ブチニル、 3 ブチニル、 1ーぺンチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 1一へキシニノレ、 2—へキシニノレ、 1一へプチ二ノレ、 2— ヘプチュル、 1ーォクチ-ル、 2—ォクチ-ル、 1ーノ- -ル、 2—ノ二-ル、 1 デシ -ル、 2—デシ-ル等が挙げられ、好ましくはェチュル、 1 プロビュル、 2—プロピ- ル、 1ーメチルー 2 プロピニル、 1ーブチニル、 2 ブチニルまたは 3 ブチニルである。 In the present specification, the “alkynyl group” means a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, such as etul, 1-probule, 2-propy- 1-methyl-2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentininole, 2-pentyninore, 1-hexyninole, 2-hexyninole, 1-heptinol, 2-heptul, 1-octyl -L-, 2-octyl, 1-no-l, 2-non-l, 1-decyl, 2-decyl, etc., preferably etlur, 1-probule, 2-propyl 1-methyl-2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl or 3-butynyl.

[0043] 本明細書中において「シクロアルキル基」とは、炭素数 3〜10、好ましくは炭素数 3 〜6のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シクロへプチル等が挙げられ、好ましくはシクロへキシル、シクロペンチルである。In the present specification, the “cycloalkyl group” means a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclyl. Examples thereof include oral hexyl and cycloheptyl, and cyclohexyl and cyclopentyl are preferable.

[0044] 本明細書中において「ァリール基」とは、炭素数 6〜14、好ましくは炭素数 6〜10のァリール基、例えばフエ-ル、 1一、または 2—ナフチル、ビフエ-ル等が挙げられ、好ましくはフエ-ルである。 In the present specification, the term “aryl group” refers to an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, such as a phenol, 11 or 2-naphthyl, biphenyl and the like. Preferably, it is a file.

[0045] 本明細書中にぉ、て「ァラルキル基」とは、上記で定義された「アルキル基」の任意の位置に上記で定義された「ァリール基」が置換して形成されるァラルキル基、例えばベンジル、 1—または 2 フエ-ルェチル、 1—、 2 または 3 フエ-ルプロピル、 1 または 2—ナフチルメチル、 1 または 2—（1 ナフチル）ェチル、 1 または 2— (2—ナフチル）ェチル、 2—ェチルー 1 フエニルブチル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられ、好ましくはべンジルである。 In the present specification, the term “aralkyl group” means an aralkyl group formed by substituting the above-defined “aryl group” at any position of the above-defined “alkyl group”. For example, benzyl, 1- or 2 pheethyl, 1—, 2 or 3 propylpropyl, 1 or 2—naphthylmethyl, 1 or 2— (1 naphthyl) ethyl, 1 or 2— (2 naphthyl) ethyl , 2-ethyl-1-phenylbutyl, benzhydryl, trityl and the like, preferably benzyl.

[0046] 本明細書中において「ヘテロ環基」とは、例えば炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子力も選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含む 5〜10員の芳香族複素環基または非芳香族複素環、及びその縮合環基が挙げられる。 In the present specification, the “heterocyclic group” means, for example, a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atomic energy in addition to carbon atoms. Or a non-aromatic heterocyclic ring and its condensed ring group are mentioned.

[0047] 芳香族の複素環基またはその縮合環基としては、 2—、又は 3 チェ-ル、 2—、又 ίま 3 フリノレ、 1一、 2—、又 ίま 3 ピロリノレ、 1一、 2—、 4一、又 ίま 5 イミダリノレ、 2 一、 4 、又 ίま 5—才キサリノレ、 2—、 4 、又 ίま 5—チア:/リノレ、 1—、 3—、 4 、又は 5—ピラゾリル、 3—、 4一、又は 5—イソォキサゾリル、 3—、 4一、又は 5—イソチアゾリル、 1, 2, 4 トリァゾール— 1—、 3—、 4 、又は 5—ィル、 1, 2, 3 トリァゾールー 1一、 2—、又は 4 ィル、 1H—テトラゾールー 1一、又は 5 ィル、 2Η—テトラゾ、一ノレ 2—、又 ίま 5—ィノレ、 2—、 3—、又 ίま 4 ピリジノレ、 2—、 4一、又 ίま 5 ピリミジ -ル、 1—、 2—、 3—、 4—、 5—、 6 、又は 7—インドリル、 2—、 3—、 4—、 5—、 6 、又は 7 ベンゾフリル、 2—、 3—、 4一、 5—、 6—、又は 7 ベンゾチェニル、 1 ―、 2—、 4—、 5—、 6 、又は 7 ベンズイミダゾリル、 2—、 3—、 4—、 5—、 6—、 7 一、又は 8 キノリル、 1—、 3—、 4—、 5—、 6—、 7 、又は 8—イソキノリル等が挙げられる。 [0047] The aromatic heterocyclic group or its condensed ring group includes 2—, 3 chaels, 2—, or ί or 3 frinoles, 1 or 2; or ί or 3 pyrrolinoles, 1; 2—4, 1 or 5 or 5 Imida Linole, 2 or 4 or 5 or 5—Aged Kilinole, 2—, 4 or 5—Cheer: / Linole, 1—, 3—, 4, Or 5-pyrazolyl, 3-, 41, or 5-isoxazolyl, 3-, 41, or 5-isothiazolyl, 1, 2, 4 triazole, 1-, 3-, 4, or 5-yl, 1, 2, 3 Triazol 1 1, 2— or 4 yl, 1H—Tetrazol 1 1 or 5 il, 2Η—Tetrazo, 1 nore 2—, or ί or 5—inore, 2—, 3 —, Ί or 4 pyridinole, 2—, 4 1, or ί or 5 pyrimidyl, 1—, 2—, 3—, 4—, 5—, 6 or 7—indolyl, 2—, 3— 4—, 5—, 6 or 7 benzofuryl, 2— 3-, 4-1, 5-, 6-, or 7 Benzocenyl, 1-, 2-, 4-, 5-, 6, or 7 Benzimidazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 One or 8 quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7, or 8-isoquinolyl.

[0048] 非芳香族の複素環基またはその縮合環基としては、 2—、又は 3 ジヒドロチェ-ル、 2—、又 ίま 3 ジヒドロフリノレ、 1一、 2—、又 ίま 3 ピロリニノレ、 1一、 2—、 4一、又【ま 5—イミダ /リニノレ、 2—、 4 、又 ίま 5—才キサ /リニノレ、 2—、 4 、又 ίま 5—チア:/リ二ノレ、 1—、 3—、 4 、又 ίま 5 ビラ:/リニノレ、 3—、 4 、又 ίま 5—イソ才キサゾ、リニノレ、 3—、 4 、又 ίま 5—イソチア:/リニノレ、 1, 2, 4 トリア:/リン一 1—、 3—、 4 、又【ま 5—ィル、 1, 2, 3 トリァゾリン— 1—、 2 、又は 4—ィル、 1H—テトラゾリン— 1—、又は 5—ィル、 2Η—テトラゾリン一 2 、又は 5—ィル、 2—、 3 、又は 4ージヒドロピリジノレ、 2—、 4 、又 ίま 5 ジヒドロピリミジニノレ、 1—、 2—、 3—、 4—、 5—、 6 、又は 7 ジヒドロインドリル、 2—、 3—、 4一、 5—、 6—、又は 7 ジヒドロべンゾフリル、 2 一、 3—、 4—、 5—、 6 、又 ίま 7 ジヒドロベン:/チェ二ノレ、 1—、 2—、 4—、 5—、 6 一、又 ίま 7 ジヒドロべンズイミダリノレ、 2—、 3—、 4一、 5—、 6—、 7—、又 ίま 8 ジヒドロキノリノレ、 1一、 3—、 4一、 5—、 6—、 7—、又 ίま 8 ジヒドロイソキノリノレ、 2—、又は 3—テトラヒドロチェニル、 2—、又は 3—テトラヒドロフリル、 1一、 2—、又は 3—テトラヒドロビラ-ル、 1一、 2—、又は 3 ピロリジ -ル、 1一、 2—、 4一、又は 5—イミダゾリジニル、 2—、 4一、又は 5 ォキサゾリジニル、 2—、 4一、又は 5 チアゾリジニノレ、 1—、 3—、 4 、又 ίま 5 ビラ:/リジニノレ、 3—、 4 、又 ίま 5—イソ才キサゾ、リジニル、 3—、 4 、又は 5—イソチアゾリジ -ル、 1, 2, 4 トリァゾリジン— 1—、 3—、 4— 、又は 5 ィル、 1, 2, 3 トリアゾリジンー1一、 2—、又は 4 ィル、 1H—テトラゾリジン— 1—、又は 5—ィル、 2Η—テトラゾリジン— 2 、又は 5—ィル、 2—、 3 、又は 4 —ピペリジニノレ、 1—、又 ίま 2 ピぺラジュノレ、 1、 2、又 ίま 3 モノレホリニノレ、 1、 2、又 ίま 3 チ才モノレホリニノレ、 2—、 3—、 4一、 5—、 6—、 7—、又 ίま 8—テトラヒドロキノリル、 1—、 3—、 4—、 5—、 6—、 7 、又は 8—テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる[0048] Non-aromatic heterocyclic groups or condensed ring groups thereof include 2— or 3 dihydrochel, 2—, or 3 dihydrofurinole, 1, 1, 2—, or 3 pyrrolininore, 1 1、2― 、 4 1 、 5—Imida / Lininore, 2—, 4 or ί 5—Old Kisah / Lininore, 2—, 4 or ί 5—Chia: / Li Ninore, 1—, 3—, 4 or ί 5 Villa: / Lininore, 3—, 4 or Mt. 5—Iso-aged xazo, Lininore, 3—, 4, Mt.—Isothia: / Lininore, 1, 2, 4 Tria: / Rin 1—, 3 —, 4, or 5—yl, 1, 2, 3 triazoline— 1—, 2 or 4 —yl, 1H—tetrazoline—1—, or 5—yl, 2Η—tetrazoline 1 or 2, 5-yl, 2-, 3, or 4-dihydropyridinole, 2-, 4, or 5 Dihydropyrimidinole, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, or 7 dihydro Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, or 7 Dihydrobenzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, or 7 Dihydroben: / Cheninore, 1 —, 2—, 4—, 5—, 6 1 or ί or 7 Lovens Imida Linole, 2—, 3—, 41, 5—, 6—, 7—, or ί 8 Dihydroquinolinole, 1-1, 3—, 41, 5—, 6—, 7—, or ί 8 Dihydroisoquinolinole, 2-, or 3-tetrahydrocenyl, 2-, or 3-tetrahydrofuryl, 11, 2-, or 3-tetrahydroviral, 11, 2-, or 3 pyrrolidi 1-, 2-, 4-, or 5--imidazolidinyl, 2--, 4-, or 5-oxazolidinyl, 2--, 4--1, or 5 thiazolidinyl, 1-, 3--, 4, or ί 5 Villa: / Lisinole, 3—, 4 or 5—Isozoxazo, Rinil, 3—, 4, or 5—Isothiazolidyl, 1, 2, 4 Triazolidine— 1—, 3—, 4— , Or 5 yl, 1, 2, 3 Triazolidine 1, 2, or 4 yl, 1H-tetrazolidin 1- or 5 yl, 2Η-tetrazolidine 2— or 5—yl, 2—, 3 or 4 —piperidinole, 1— or 2 piperage, 1, 2, or 3 monoreforino, 1, 2, or 3 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or 8--tetrahydroquinol, 1-, 3--, 4--, 5--, 6-, 7, or 8 -Tetrahydroisoquinolyl and the like

[0049] 「ヘテロ環基」としては、ピリジル、チェ-ル、フリル、 4 イミダゾリルまたは 3 インドリル等が好ましい。[0049] The "heterocyclic group" is preferably pyridyl, chael, furyl, 4 imidazolyl or 3 indolyl.

[0050] 本明細書中において「ヘテロ環アルキル基」とは、上記で定義された「アルキル基」の任意の位置に上記で定義された「ヘテロ環基」が置換して形成されるへテロ環アルキル基が挙げられ、好ましくは 4 イミダゾリルメチルまたは 3—インドリルメチル等が好ましい。 [0050] In this specification, the "heterocyclic alkyl group" is a heterogeneous group formed by substituting the above-defined "heterocyclic group" at any position of the above-defined "alkyl group". Examples thereof include a cyclic alkyl group, preferably 4-imidazolylmethyl or 3-indolylmethyl.

[0051] R⁵が R^3a、 R^3b、 R^3cおよび R^3dから選ばれる一つと結合して形成する「ヘテロ環」、 R⁶ が R^4a、 R^4b、 R^4eおよび R^4dカゝら選ばれる一つと結合して形成する「ヘテロ環」、ならびに環 Aにおける「ヘテロ環」とは、窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力も選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜10員の脂肪族複素環、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ホモピペリジン、ホモピぺラジン、ォキサジン等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。[0051] A "heterocycle" formed by R⁵ combining with one selected from R^3a , R^3b , R^3c and R^3d , R⁶ Is formed by combining with one selected from R^4a , R^4b , R^4e and R^4d , and the “heterocycle” in ring A is not only a nitrogen atom, but also a nitrogen atom, oxygen Atoms and sulfur Nuclear power may also be selected 1 to 4 heteroatoms may contain 1 to 4 heteroatoms, e.g. pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperidine , Homopiperazine, oxazine and the like, and pyrrolidine is preferable.

[0052] 本明細書にぉ、て、「置換基を有して、てもよ、」とは、「無置換または置換可能な位置に置換基を有する」ことを意味する。「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキ- ル基」、「シクロアルキル基」、「ァリール基」、「ァラルキル基」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環アルキル基」、「力ルバモイル基」および「スルファモイル基」の場合、特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではなぐ 2個以上の置換基で置換されてヽる場合、それらの置換基は同一であっても異なって、てちょい。In the present specification, “having a substituent may be” means “having a substituent at an unsubstituted or substitutable position”. "Alkyl group", "Alkenyl group", "Alkyl group", "Cycloalkyl group", "Aryl group", "Aralkyl group", "Heterocyclic group", "Heterocyclic alkyl group", "Strengthened rubamoyl group" ”And“ sulfamoyl group ”, unless otherwise specified, the position and number of substituents are arbitrary, and are not particularly limited, and may be substituted with two or more substituents. The substituents of are the same, but are different.

[0053] 力かる置換基としては、以下のもの（以下、置換基群 Aと、う。）が例示される。 [0053] The following substituents are exemplified as the following substituents (hereinafter referred to as substituent group A).

(1)アルキル基（上記と同義。例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等。但し、アルキル基、ァルケ-ル基およびアルキ-ル基の置換基とはならない。）、 (1) Alkyl group (as defined above, eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc., but not a substituent of an alkyl group, an alkenyl group or an alkyl group),

(2)ァルケ-ル基（上記と同義。例、ェテュル、 1—プロべ-ル、ァリル等。但し、アルキル基、アルケニル基の置換基とはならない。）、 (2) alkenyl groups (as defined above, eg, etul, 1-probe, aryl, etc., but not substituted for alkyl groups or alkenyl groups),

(3)アルキ-ル基（上記と同義。例、ェチュル、 1 プロビュル、 2 プロピ-ル等。伹し、アルキル基、アルキ-ル基の置換基とはならない。）、 (3) Alkyl group (same as above, eg, Etul, 1-Probule, 2-Propyl, etc., but it is not a substituent of alkyl group or alkyl group),

(4)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 (4) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom),

(5)シクロアルキル基（上記と同義。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、 (5) a cycloalkyl group (as defined above, eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.),

(6)ァリール基、（上記と同義。例、フエニル等。但し、アルキル基の置換基とはならない） (6) aryl group (as defined above, eg, phenyl, etc., but not a substituent of an alkyl group)

(7)ヘテロ環基 (上記と同義。例、ピリジル等。但し、アルキル基の置換基とはならない。）、 (7) Heterocyclic group (as defined above, eg, pyridyl etc., but not a substituent of an alkyl group),

(8)ハロアルキル基 (好ましい炭素数 1〜10。例、トリフルォロメチル等）、 (8) a haloalkyl group (preferably having 1 to 10 carbon atoms, such as trifluoromethyl),

(9)アルコキシ基 (好ましい炭素数 1〜10。例、メトキシ、エトキシ等）、 10 ハロアルコキシ基 (好ましい炭素数 1〜10。例、トリフルォロメトキシ等）、 11 ァリールォキシ基 (ァリール環部分は上記と同義。例、フエノキシ等）、(9) alkoxy group (preferably having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, etc.), 10 haloalkoxy groups (preferably having 1 to 10 carbon atoms, eg, trifluoromethoxy, etc.), 11 aryloxy groups (the aryl ring moiety is as defined above, eg, phenoxy, etc.),

12 ヘテロ環ォキシ基 (ヘテロ環部分は上記と同義。例、ピリジルォキシ等）、 13 ァラルキルォキシ基 (ァラルキル部分は上記と同義。例、ベンジルォキシ等）、 14 シクロアルキルアルキル基（シクロアルキル部分は上記と同義。例、シクロプロピルメチル等）、 12 heterocyclic oxy group (heterocyclic moiety is as defined above, eg, pyridyloxy, etc.), 13 aralkyloxy group (aralkyl moiety is as defined above, eg, benzyloxy, etc.), 14 cycloalkylalkyl group (cycloalkyl moiety is as defined above) E.g., cyclopropylmethyl)

15 シクロアルキルアルコキシ基（シクロアルキル部分は上記と同義。例、シクロプロピルメトキシ等）、 15 Cycloalkylalkoxy groups (the cycloalkyl moiety is as defined above, eg cyclopropylmethoxy etc.),

16 ヘテロ環アルコキシ基 (ヘテロ環部分は上記と同義。例、ピリジルメトキシ等）、 17 アルキルチオ基 (好ましい炭素数 1〜10。例、メチルチオ等）、 16 heterocyclic alkoxy group (the heterocyclic moiety is as defined above, eg, pyridylmethoxy, etc.), 17 alkylthio group (preferably having 1 to 10 carbon atoms, eg, methylthio, etc.),

18 ァリールチオ基 (ァリール部分は上記と同義。例、フエ-ルチオ等）、 18 arylthio group (the aryl moiety has the same meaning as above, eg phenol)

19 ヘテロ環チォ基 (ヘテロ環部分は上記と同義。例、ピリジルチオ等)、 19 heterocyclic thio group (the heterocyclic moiety is as defined above, eg, pyridylthio, etc.),

20 ニトロ基、 20 Nitro group,

21 シァノ基、 21 Cyan group,

22メノレカプト基、 22 menolecapto group,

23 水酸基、 23 hydroxyl group,

24 ォキソ基、 24 oxo groups,

25 カルボキシル基、 25 carboxyl group,

26 アミノ基、 26 amino group,

27 ァシル基 (好ましい炭素数 1〜7。例、ホルミル、ァセチル、ベンゾィル等）、 28 モノアルキルアミノ基 (好ましい炭素数 1〜： L0。例、メチルアミ入ェチルァミノ等 27 acyl groups (preferably 1 to 7 carbon atoms, eg, formyl, acetyl, benzoyl, etc.) 28 monoalkylamino groups (preferably 1 to carbon atoms: L0, eg, methylaminoethylamino, etc.)

29 ジアルキルアミノ基 (好ましい炭素数 2〜20。例、ジメチルアミ入ジェチルァミノ N- -メチルー N—ェチルァミノ等）、29 dialkylamino groups (preferably having 2 to 20 carbon atoms, such as dimethylamino-containing ketylamino N--methyl-N-ethylamino),

30 アルキルスルホニル基 (好ましい炭素数 1〜10。例、メタンスルホニル等）、 31 力ルバモイル基、 30 alkylsulfonyl groups (preferably having 1 to 10 carbon atoms, eg, methanesulfonyl etc.), 31 force rubamoyl groups,

32 モノアルキル力ルバモイル基（好ましい炭素数 2〜 10。例、メチルカルバモイル 32 monoalkyl-powered rubermoyl group (preferably having 2 to 10 carbon atoms, eg methylcarbamoyl

、ェチルカルバモイル等）、 (33)ジアルキル力ルバモイル基（好ましい炭素数 3〜20。例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、 N—メチルー N ェチルカルバモイル等）、, Ethylcarbamoyl, etc.), (33) Dialkyl-powered rubermoyl group (preferably having 3 to 20 carbon atoms, such as dimethylcarbamoyl, jetylcarbamoyl, N-methyl-Nethylcarbamoyl, etc.),

(34)スルファモイル基、 (34) sulfamoyl group,

(35)モノアルキルスルファモイル基（好ましい炭素数 1〜10。例、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイル等）、 (35) monoalkylsulfamoyl groups (preferably having 1 to 10 carbon atoms, eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, etc.),

(36)ジアルキルスルファモイル基（好ましい炭素数 2〜20。例、ジメチルスルファモイル、ジェチルスルファモイル、 N—メチルー N ェチルスルファモイル等）、 (36) Dialkylsulfamoyl groups (preferably having 2 to 20 carbon atoms, such as dimethylsulfamoyl, jetylsulfamoyl, N-methyl-Nethylsulfamoyl, etc.),

(37)アルコキシカルボ-ル基（好ましい炭素数 2〜 10。例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等）、 (37) Alkoxycarbon groups (preferably having 2 to 10 carbon atoms, such as methoxycarbol and ethoxycarbol),

(38)ァシルォキシ基 (好ましい炭素数 1〜 10。例、ホルミルォキシ、ァセチルォキシ等)、 (38) an acyloxy group (preferably having a carbon number of 1 to 10. For example, formyloxy, acetyloxy, etc.),

(39)アルキルスルホ -ルァミノ基（好ましい炭素数 1〜10。例、メチルスルホ -ルアミ入ェチルスルホ -ルァミノ等）、 (39) Alkylsulfo-lumino groups (preferably having 1 to 10 carbon atoms, such as methylsulfo-amino-ethylsulfo-ramino),

(40)ァリールスルホ -ルァミノ基（ァリール部分は上記と同義。例、フエ-ルスルホ- ルァミノ等）、 (40) arylsulfo-lumino group (the aryl moiety is as defined above, eg, phenol sulfo-amino),

(41)グァ -ジノ基、および (41) a gua-dino group, and

(42)アルキル基で置換されたグァ-ジノ基 (好ましい炭素数 2〜 10。例、 3 メチルグァニジノ等)。 (42) A guanidino group substituted with an alkyl group (preferably having 2 to 10 carbon atoms, for example, 3 methylguanidino, etc.).

[0057] Y等における「保護基を有して!/ヽてもよヽ水酸基」および Xaa等における「カルボン酸は保護されて、てもよ、」の「保護基」は、自体公知のカルボキシル基の保護基を特に制限なく用いることができる。 [0057] The "protecting group" of "having a protecting group! / May be a hydroxyl group" in Y etc. and "the carboxylic acid may be protected" in Xaa etc. is a carboxyl group known per se The protecting group for the group can be used without particular limitation.

[0058] 力かるカルボキシル基の保護基としては、例えば、 [0058] Examples of the protective group for the carboxyl group that can be used include:

(1)アルキルエステル（好ましい炭素数 1〜10。例、メチルエステル、ェチルエステル、 t ブチルエステル等）、 (1) alkyl ester (preferably having 1 to 10 carbon atoms, eg, methyl ester, ethyl ester, t-butyl ester, etc.),

(2)ァリールエステル (好ましい炭素数 6〜 10。例、フニルエステル等）、 (2) aryl ester (preferably having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl ester),

(3)ァラルキルエステル (例、好ましい炭素数 7〜14。ベンジルエステル等）、 (3) aralkyl ester (e.g., preferred 7 to 14 carbon atoms, such as benzyl ester),

(4)アルキルアミド（好ましい炭素数 1〜 10。例、メチルアミド、ェチルアミド、ジメチルアミド等)、 (5)ァリールアミド (好ましい炭素数 6〜10。例、フ -ルアミド等）、(4) alkylamides (preferably having 1 to 10 carbon atoms, such as methylamide, ethylamide, dimethylamide, etc.), (5) arylamide (preferably 6 to 10 carbon atoms, such as furamide),

(6)ァラルキルアミド (好ましい炭素数 7〜 14。例、ベンジルアミド等） (6) aralkylamide (preferably 7 to 14 carbon atoms, such as benzylamide)

など; g けられる。ま 7こ、 Protective uroups in Organic Syntnesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999)に記載のカルボキシル基の保護基も使用することができる。 G; Also, the protecting group for carboxyl group described in Protective uroups in Organic Syntnesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999) can be used.

[0059] Y等における「保護基を有していてもよいァミノ基」、化合物 (Π)、化合物 (III)等における「アミノ基は保護されて、てもよ、」、および PGにおける「ァミノ基保護基」の「保護基」としては、自体公知のァミノ基の保護基を特に制限なく用いることができる。 [0059] “Amino group optionally having a protecting group” in Y, etc., “Amino group may be protected” in compound (Π), compound (III), etc., and “in PG” As the “protecting group” of the “amino group-protecting group”, a known protecting group for an amino group can be used without particular limitation.

[0060] 力かるアミノ基の保護基としては、例えば、 [0060] Examples of a powerful amino-protecting group include:

(1)アルキル (好ましい炭素数 1〜10。例、メチル、ェチル等）、 (1) alkyl (preferably having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, etc.),

(2)ァシル (好まし、炭素数 1〜10。例、ァセチル (Ac)、ベンゾィル (Bz)等）、 (2) Asil (preferably, 1 to 10 carbon atoms, eg, acetyl (Ac), benzoyl (Bz), etc.),

(3)アルコキシカルボ-ル（好ましい炭素数 1〜 10。例、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 t ブトキシカルボ-ル（Boc)等）、(3) Alkoxycarbol (preferably having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxycarbol, ethoxycarbol, t-butoxycarbol (Boc), etc.),

(4)ァリールォキシカルボ-ル（例、フエノキシカルボ-ル等）、 (4) aryloxy balls (eg, phenoxy balls),

(5)ァラルキルォキシカルボ-ル（例、ベンジルォキシカルボ-ル（Z)、 9 フルォレ -ルメトキシカルボ-ル（Fmoc)等）、 (5) aralkyloxycarbol (eg, benzyloxycarbol (Z), 9 fluoromethoxycarbole (Fmoc), etc.),

(6)ァラルキル (好ましい炭素数 7〜20。例、ベンジル (Bn)、トリフニルメチル等）など; g けられる。ま 7こ、 Protective uroups in Organic Syntnesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999)に記載のァミノ基の保護基も使用することができる (6) aralkyl (preferably 7-20 carbon atoms, such as benzyl (Bn), triphenylmethyl, etc.), etc .; Also, protecting groups for amino groups described in Protective uroups in Organic Syntnesis 3rd edition, Wiley, John & Sons, Incorporated (1999) can be used.

[0061] Eにおける「活性エステル残基」とは、求核試薬による求核攻撃を受けて、自らは容易に脱離しうる基を意味し、例えば、スクシンイミドォキシ (OSu)、 1—ベンゾトリアゾリルォキシ、 4—ニトロフエノキシ、ペンタフルオロフエノキシ、 N—ヒドロキシ一 5—ノルボルネン 2, 3 ジカルボン酸イミドォキシなどが挙げられ、好ましくはスクシンイミドォキシである。[0061] The "active ester residue" in E means a group that can be easily removed by a nucleophilic attack by a nucleophile, such as succinimidoxy (OSu), 1-benzotriazolyl. Examples include ruoxy, 4-nitrophenoxy, pentafluorophenoxy, N-hydroxy-15-norbornene 2,3 dicarboxylic acid imidooxy, and succinimideoxy is preferable.

[0062] 本明細書において、 Xaaなどにおけるアミノ基残基の略号は以下のアミノ酸を意味する。 [0062] In this specification, abbreviations of amino group residues in Xaa and the like mean the following amino acids.

(1) HIL： 4 -ヒドロキシイソロイシン (2) cHIL：一般式 (IVa)で表される化合物(1) HIL: 4-hydroxyisoleucine (2) cHIL: Compound represented by general formula (IVa)

[0063] [化 15][0063] [Chemical 15]

〇 Yes

、0H (IVa), 0H (IVa)

〇、 ^NH 〇, ^ NH

[0064] (3) cHIL (pNBA)：一般式 (IVb)で表される化合物[0064] (3) cHIL (pNBA): compound represented by the general formula (IVb)

[0065] [化 16][0065] [Chemical 16]

.4)Gly:グリシン .4) Gly: Glycine

:5) Ala:ァラニン : 5) Ala: Alanin

:6)Val:バリン : 6) Val: Valine

:7) Leu:ロイシン : 7) Leu: Leucine

:8) lie:イソロイシン : 8) lie: isoleucine

9) Met:メチォニン 9) Met: Methionine

10) Phe：フエニノレアラニン 10) Phe: Phenenolealanine

11) Tyr:チロシン 11) Tyr: Tyrosine

12) Trp:トリプトファン 12) Trp: Tryptophan

13) His:ヒスチジン 13) His: Histidine

14) Lys:リジン 14) Lys

15) Arg:アルギニン 15) Arg: Arginine

16) Arg(NO )： N- γ一二トロアノレギ 16) Arg (NO): N-γ12 Troanoregi

2 2

17) Ser:セリン 17) Ser: Serine

18) Thr:トレオニン 18) Thr: Threonine

19) Asp:ァスパラギン酸 (20) Glu:グルタミン酸19) Asp: Aspartic acid (20) Glu: Glutamic acid

(21) Asn:ァスパラギン (21) Asn: Asparagine

(22) Gin:グルタミン (22) Gin: Glutamine

(23) Cys :システィン (23) Cys

(24) Pro :プロリン (24) Pro: Proline

(25) Orn:オル-チン (25) Orn

(26) Sar:サルコシン (26) Sar: Sarcosine

[0067] 本発明の 4ーヒドロキシイソロイシン誘導体を、例えば、 H— HIL—Xaa— OHと表示した場合は、左側が N末端、右側が C末端であり、 N末端および C末端がそれぞれ保護されて、な、ことを意味する。 [0067] When the 4-hydroxyisoleucine derivative of the present invention is represented as, for example, H-HIL-Xaa-OH, the left side is the N-terminus, the right side is the C-terminus, and the N-terminus and C-terminus are protected respectively. It means that.

この場合において、例えば、 N末端カ^ーブトキシカルボ-ル、 C末端力 ¾ ブチルで保護されている場合は、 Boc— HIL—Xaa— OtBuと表示し、また N末端力 ¾—ブトキシカルボニルで保護され、 C末端がスクシンイミドォキシで活性ィ匕されてヽる場合は、 Boc— HIL—Xaa— OSuと表示するものとする。 In this case, for example, when it is protected with N-terminal carboxycarbol or C-terminal force butyl, it is expressed as Boc-HIL-Xaa-OtBu, and is protected with N-terminal force tert-butoxycarbonyl. When the C-terminal is activated with succinimidoxy, it is expressed as Boc-HIL-Xaa-OSu.

[0068] 本発明の化合物は塩の形態であってもよい。本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。 [0068] The compound of the present invention may be in the form of a salt. Where the compound of the present invention can be in the form of a salt, a pharmaceutically acceptable salt is preferred.

[0069] このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモ-ゥム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルァミン、エタノールァミン、モルホリン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。 [0069] Examples of such pharmaceutically acceptable salts include ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, and calcium for compounds having an acidic group such as a carboxyl group. , Salts with alkaline earth metals such as magnesium, aluminum salts, zinc salts, salts with organic amines such as morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, dicyclohexylamine, arginine And salts with basic amino acids such as lysine.

[0070] 塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クェン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、ェナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シユウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。 [0071] 塩を形成する方法としては、本発明の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の状態より陽イオン交換または陰ィォン交換を行うことによつても得られる。[0070] For compounds having a basic group, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, citrate, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid , Succinic acid, tannic acid, butyric acid, hybenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, salt with organic carboxylic acid such as malic acid, methanesulfonic acid And salts with organic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. [0071] As a method of forming a salt, the compound of the present invention and a necessary acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or a dispersant, or cation exchange or anion is performed depending on the state of other salts. It can also be obtained by exchanging ions.

また、本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。 The compounds of the present invention also include solvates thereof such as hydrates and alcohol adducts.

[0072] 本発明の化合物には、存在する場合には、その光学異性体、立体異性体、位置異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。 [0072] When present, the compounds of the present invention include optical isomers, stereoisomers, positional isomers, tautomers, rotamers, and mixtures thereof in any ratio. It is. Each of these can be obtained as a single product by a synthesis method and a separation method known per se. For example, an optical isomer can be obtained by using an optically active synthetic intermediate, or by optical resolution of a synthetic intermediate or a final racemate in accordance with a conventional method.

[0073] 本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、または、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグィ匕する際には本発明の化合物はアミノ酸、糖類と結合していてもよい。 [0073] The compounds of the present invention can also be converted into prodrugs. The prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention. For example, when the active substance contains a carboxyl group, examples thereof include esters and amides thereof, or groups that can be converted into a carboxyl group by oxidation metabolism, such as a hydroxymethyl group. Further, when the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned. When the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned. When the compound of the present invention is converted into a prodrug, the compound of the present invention may be bound to an amino acid or a saccharide.

[0074] 一般式 (I)および (Via)中、 [0074] In the general formulas (I) and (Via),

R¹および R²としては、水素原子または炭素数 1〜6の低級アルキル基が好ましい。 n、 m、 o、 p、 1としては、 1が 0であり、 n力、かつ mが 1である態様が好ましい。R¹ and R² are preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. As n, m, o, p, and 1, an embodiment in which 1 is 0, n force and m is 1 is preferable.

R^3a、 R³ R^4aおよび R^4cとしては、水素原子が好ましい。R^3a , R³ R^4a and R^4c are preferably hydrogen atoms.

R^3b、 R^3d、 R^4bおよび R^4dとしては、水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 2—メチルチオェチル基、フエ-ルメチル基、 4ーヒドロキシフエ- ルメチル基、 3—インドリルメチル基、 4—イミダゾリルメチル基、 4 アミノブチル基、 3 ーグァ -ジノプロピル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、メルカプトメチル基等カゝら選択される各種アミノ酸側鎖が好ましい。 R⁵およびとしては、水素原子が好ましい。R^3b , R^3d , R^4b and R^4d include a hydrogen atom, a methyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a sec butyl group, a 2-methylthioethyl group, a phenylmethyl group, a 4-hydroxyphenylmethyl group, a 3- Indolylmethyl group, 4-imidazolylmethyl group, 4 aminobutyl group, 3-gua-dinopropyl group, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, rubamoylmethyl group, 2 —Strengthening Various amino acid side chains selected from groups such as a group and a mercaptomethyl group are preferred. R⁵ and are preferably hydrogen atoms.

Yとしては、水酸基が好ましい。 Y is preferably a hydroxyl group.

あるいは、 R⁵が R^3a、 R^3b、 R^3cおよび R^3d力も選ばれる一つと結合してヘテロ環を形成する態様、もしくは R⁶が R^4a、 R^4b、 R^4eおよび R^4d力選ばれる一つと結合してヘテロ環を形成する態様も好ましぐ該ヘテロ環としてはピロリジン環が好まし、。Alternatively, R⁵ is combined with one of R^3a , R^3b , R^3c and R^3d forces to form a heterocycle, or R⁶ is R^4a , R^4b , R^4e and R^4d forces. A pyrrolidine ring is preferred as the heterocycle, in which a heterocycle is preferably formed by bonding to one.

[0075] 一般式 (I)で表される 4ーヒドロキシイソロイシン誘導体は、ペプチド誘導体である一般式 (Π)により示される化合物が好ましい。[0075] The 4-hydroxyisoleucine derivative represented by the general formula (I) is preferably a compound represented by the general formula (IV) which is a peptide derivative.

一般式 (Π)式中、 In general formula (Π),

Xaaとしては、血糖降下活性の観点から、 Gly、 Ile、 Met, Phe、 Trp、 Thr、 Lysまたは Proが好ましい。また、安定性の観点からは、特に Proが好ましい。 Xaa is preferably Gly, Ile, Met, Phe, Trp, Thr, Lys or Pro from the viewpoint of hypoglycemic activity. From the viewpoint of stability, Pro is particularly preferable.

N末端および C末端は保護されて、な、態様が好ま、。 The N-terminus and C-terminus are protected, and the embodiment is preferred.

[0076] また、本発明の化合物は、一般式 (III)により表される化合物をも含有する。[0076] The compound of the present invention also contains a compound represented by the general formula (III).

一般式 (III)中、 In general formula (III),

環 Aは、ピロリジンが好ましい。 Ring A is preferably pyrrolidine.

環 Aが有していてもよい置換基としては、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基、炭素数 2〜6のアルキ-ル基、水酸基、カルボキシル基、置換基群 A を有していてもよいアミノ基が好ましぐ中でも、カルボキシル基が好ましい。 Examples of the substituent that ring A may have include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, a carboxyl group, Among the amino groups that may have the substituent group A, a carboxyl group is preferable.

[0077] 一般式 (IV)、 (V)、 (VII)および (VIII)中、[0077] In the general formulas (IV), (V), (VII) and (VIII),

Q¹および Q²が水素原子であり、 PGが tert ブトキシカルボ-ル基またはベンジルォキシカルボ-ル基である態様、あるいはAn embodiment in which Q¹ and Q² are hydrogen atoms, and PG is a tert butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group, or

Q¹が水素原子であり、 Q²がフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4 クロ口フエ-ル基、 2 クロ口フエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 4—メトキシフエ-ル基、 2 シァノフエ-ル基、 4 -トロフエ-ル基、 3 -トロフエ-ル基、 2 -トロフエ-ル基、 4ートリフルォロメチルフヱニル基、 4 ピリジル基、 2-チェ-ル基、 2-フリル基またはシクロアルキル基 (好ましくはシクロへキシル基）（より好ましくは、フエニル基または p 二ト口フエ-ル基)であり、 PGが水素原子である態様が好ま、。Q¹ is a hydrogen atom, Q² is a phenyl group, a 4-methylphenol group, a 4-chlorophenol group, a 2-chlorophenol group, a 4-fluorophenol group, a 4-methoxyphenol group , 2 Cyanphenol group, 4-Trophenyl group, 3-Trophenyl group, 2-Trophenyl group, 4-Trifluoromethylphenyl group, 4-Pyridyl group, 2-Chell Preferred is an embodiment in which PG is a hydrogen atom, a 2-furyl group or a cycloalkyl group (preferably a cyclohexyl group) (more preferably a phenyl group or a p-type 2-phenyl group).

[0078] 本発明において、特に断りがなければ 4ーヒドロキシイソロイシン (HIL)は、 (2S, 3 R, 4S)— 4—ヒドロキシイソロイシン、（2R, 3R, 4S)—4—ヒドロキシイソロイシン、（2 S, 3S, 4R)— 4—ヒドロキシイソロイシン、（2R, 3S, 4R)—4—ヒドロキシイソ口イシン等全ての立体異性体を含むが、 4—ヒドロキシイソロイシン (HIL)や、一般式 (1)、 ( Γ)、（Π)および (III)中、 HIL対応部分の立体構造は、下記式に示される、 2S、 3R、 4S体であることが好まし!/、。In the present invention, unless otherwise specified, 4-hydroxyisoleucine (HIL) is (2S, 3 R, 4S) — 4-hydroxyisoleucine, (2R, 3R, 4S) — 4-hydroxyisoleucine, (2 S, 3S, 4R) — 4-hydroxyisoleucine, (2R, 3S, 4R) — 4-hydroxyisolocine Including all stereoisomers such as isine, 4-Hydroxyisoleucine (HIL), and general formulas (1), (Γ), (Π) and (III), the three-dimensional structure of the HIL corresponding part is As shown in the 2S, 3R, 4S body is preferred! / ,.

[0079] [化 17]

[0079] [Chemical 17]

[0080] 一般式 (IV)、 (V)、 (VII)および (VIII)の立体構造は、下記式に示される立体配置であることが好ましい。 [0080] The steric structures of the general formulas (IV), (V), (VII) and (VIII) preferably have the steric configuration represented by the following formula.

[0081] [化 18][0081] [Chemical 18]

[0082] 本発明の一般式 (I)乃至 (ΠΙ)で表される化合物またはその医薬的に許容し得る塩 [0082] The compounds represented by the general formulas (I) to (I) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof

(以下、単に本発明の化合物と称する）は、ヒトをはじめゥシ、ゥマ、ィヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れた血糖上昇抑制作用を有するため、糖尿病予防'治療剤として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、経口もしくは非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で 1 g〜10g、非経口投与の場合で 0. 01 μ g〜lgを用い、 1日 1回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約 0. 01重量％〜100重量％である。 (Hereinafter, simply referred to as the compound of the present invention) has an excellent inhibitory effect on blood glucose elevation for humans and other mammals such as mice, horses, dogs, mice, rats and the like. As a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier as it is or according to a method known per se, it can be used orally or parenterally (for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema) , Ointments, patches, sublingual, eye drops, inhalation routes). The dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc. Use 1 g to 10 g for oral administration and 0.01 μg to lg for parenteral administration, once to several times daily. The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is about 0.01% to 100% by weight of the whole composition.

[0083] 本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。[0083] As a pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention, Examples include various conventional organic or inorganic carrier materials, such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, water-soluble polymers, basic inorganic salts in solid preparations; solvents, dissolution aids in liquid preparations, Suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like can be mentioned. In addition, additives such as ordinary preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used as necessary.

[0084] このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デポー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤 (錠)、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼り布剤、テープ剤、点眼剤にしてよぐ普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。 [0084] Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, syrups, suspensions, and emulsions. , Lozenges, sublinguals, patches, buccal disintegrants (tablets), inhalants, enemas, ointments, adhesives, tapes, ophthalmic preparations And can be produced according to conventional methods.

[0085] 本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。 [0085] The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. The specific production method of the preparation is described in detail below.

例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビュルアルコール、ポリビニルエーテル、ェチルセルロース、メチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等力崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリェチレンダリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているもの力矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳香酸、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。 For example, when the compound of the present invention is prepared as an oral preparation, an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent and the like are added, followed by a conventional method. For example, tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, solutions, dragees, depots, or syrups. Examples of excipients include lactose, corn starch, sucrose, butter sugar, sorbit, crystalline cellulose, etc., and examples of binders include polybutyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methinorescenellose, gum arabic, Tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, etc. Examples of disintegrants include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, pectin, etc. However, as lubricants, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as colorants. As a flavoring agent, cocoa Powders, potatoes, buckwheat brains, aromatic acids, hearth oil, dragon brains, cinnamon powders, etc. are used. Of course, these tablets or granules may be coated with sugar, gelatin or other appropriate coatings.

[0086] 注射剤を調製する場合には必要により pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。 [0087] また、本発明の化合物は前述のとおり、糖尿病の予防 ·治療剤として用いることが出来るが、通常用いられる他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防'治療剤と併用して用いることも出来る。通常用いられる糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防'治療剤とは、 f列えば、、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分、泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、 β 3アドレナリン受容体ァゴ-スト、グルカゴン様ペプチド- 1 (7 — 37)、グルカゴン様ペプチド- 1 (7— 37)類縁体、グルカゴン様ペプチド- 1受容体ァゴ-スト、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ -3阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬などの 1種又は 2種以上の組み合わせや混合物が挙げられる。[0086] When preparing an injection, a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a preservative, etc. are added as necessary, and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method. [0087] Further, as described above, the compound of the present invention can be used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, but it is used in combination with other commonly used therapeutic agents for diabetes and the prevention of diabetic complications' therapeutic agents. You can also Commonly used treatments for diabetes, prevention of diabetic complications' treatment agents include, for example, insulin preparations, insulin derivatives, insulin-like agents, insulin components, promotion agents, insulin resistance improving agents, biguanides, Glucogenesis inhibitor, sugar absorption inhibitor, renal glucose reabsorption inhibitor, β 3 adrenergic receptor agonist, glucagon-like peptide-1 (7 — 37), glucagon-like peptide-1 (7-37) analogues , Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, aldose reductase inhibitor, terminal glycation product production inhibitor, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, One or a combination of two or more of antihyperlipidemic drugs, appetite suppressants, lipase inhibitors, antihypertensives, peripheral circulation improvers, antioxidants, diabetic neuropathies Or a mixture.

[0088] 本発明の化合物と組み合わせて使用される薬剤は、混合して一剤とするか、それぞれを別途製剤化するか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤（セット、キット、ノック）としてもよい。 [0088] The drugs used in combination with the compound of the present invention are mixed to form one agent, each is formulated separately, or each is formulated separately in one container. The combined preparation (set, kit, knock) may be used.

[0089] 併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、（1)単一の製剤としての投与、（2)別製剤の同一投与経路での同時投与、（3)別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)別製剤の異なる投与経路での同時投与、（5)別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。 [0089] The form of administration when used in combination is not particularly limited. For example, (1) administration as a single preparation, (2) simultaneous administration of different preparations in the same route of administration, (3) same preparation of different preparations Examples include administration with a time difference in the administration route, (4) simultaneous administration of different preparations in different administration routes, and (5) administration of the different preparations in different administration routes with a time difference.

[0090] 組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につ!、て下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなぐ具体的な化合物においてはそのフリー体、及び Ζ又はその他の薬理学的に許容される塩を含む。 [0090] Specific compounds of drugs used in combination and suitable diseases to be treated are exemplified as follows, but the contents of the present invention are not limited thereto, and are specific compounds In the free form and sputum or other pharmacologically acceptable salts.

[0091] インスリン製剤としては、 ΝΡΗ、レンテ、ウルトラレンテ、経肺吸収可能なインスリンなどが挙げられる。 [0091] Examples of insulin preparations include sputum, lente, ultralente, and insulin that can be absorbed through the lungs.

インスリン誘導体とは、インスリンカゝら誘導されるタンパク質又はペプチドでインスリン作用を保持しているものをいい、例えばリスプ口、 B10Asp、 glargineなどが挙げられるインスリン様作用剤とは、細胞への糖取り込み促進作用などのインスリンの生理作用を、ある程度インスリンに依存せずに発揮することによって、血糖降下作用を発揮する、インスリン誘導体以外のものをいい、例えばインスリン受容体キナーゼ刺激薬（ ί列えば、 L— 783281、 TER— 17411、 CLX— 0901、 KRX— 613など）、ノナジゥムなど力 S 挙げられる。Insulin derivatives refer to proteins or peptides derived from insulin capsules that retain insulin action, such as the spout mouth, B10Asp, glargine, etc. An insulin-like agent is a substance other than an insulin derivative that exerts a hypoglycemic effect by exerting insulin physiological actions such as promoting glucose uptake into cells without depending on insulin to some extent. Examples include insulin receptor kinase stimulants (eg, L-783281, TER-17411, CLX-0901, KRX-613) and nonadium.

[0092] インスリン分泌促進剤とは、脾臓 β細胞に作用し、血液中へのインスリン分泌を増カロさせることによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えばスルホニルゥレア剤（例えば、トルプタミド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、ダリクラジド、グリメピリド、グリピジド、ダリベンクラミド (グリブリド)など）、メグリチ -ド類 (例えば、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドなど）、スルホ -ルゥレア剤'メグリチ -ド類以外の ΑΤΡ感受性カリウムチャネル阻害剤（例えば BTS-67-582など）などが挙げられる。 [0092] An insulin secretagogue refers to an agent that exerts a hypoglycemic effect by acting on spleen β-cells and increasing the secretion of insulin into the blood, such as a sulfonylurea agent (eg, tolptamide, Chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, daliclazide, glimepiride, glipizide, dalibenclamide (glyburide), etc., meglitides (eg, nateglinide, repaglinide, mitiglinide, etc.), sulfo-lurea agents ΑΤΡ-sensitive potassium channel inhibitors (such as BTS-67-582).

[0093] インスリン抵抗性改善剤とは、インスリンの標的糸且織におけるインスリンの作用を増強すること〖こよって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、ペルォキシソーム増殖薬活性ィ匕受容体 (PPAR) γァゴニスト（例えば、ピォグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾンなどのチアゾリジンジオン系化合物、あるいは GI- 26257 0、 GW- 1929、 JTT- 501、 ΥΜ- 440などの非チアゾリジンジオン系化合物など）、 ΡΡ AR yアンタゴ-スト（例えば bisphenol A diglycidyl etherゝ LG— 100641など）、 PPAR αァゴ-スト（クロフイブラート、ベザフイブラート、クリノフイブラートなどのフイブラート系化合物、あるいは非フイブラート系化合物など）、 PPAR a / yァゴニスト（例えば K RP- 297など）、レチノイド X受容体ァゴ-スト（例えば LG- 100268など）、レチノイド X 受容体アンタゴニスト（例えば HX531など）、プロテインチロシンホスファターゼ -1B阻害剤（例えば PTP-112など)などが挙げられる。 [0093] An insulin resistance ameliorating agent refers to an agent that exerts a hypoglycemic effect by enhancing the action of insulin in the target yarn and tissue of insulin, for example, peroxisome proliferator activity is received. Body (PPAR) γ-agonist (eg, thiazolidinedione compounds such as pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, ciglitazone, or non-thiazolidinedione compounds such as GI-262570, GW-1929, JTT-501, ΥΜ-440) ΡΡ y AR y antagonist (eg bisphenol A diglycidyl ether ゝ LG-100641), PPAR α agonist (fibrates such as clofibrate, bezafibrate, clinofibrate or non-fibrate compounds), PPAR a / y agonist (eg K RP-297), retinoid X receptor agonist (eg LG- 100268), retinoid X receptor antagonist (eg, HX531), protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor (eg, PTP-112) and the like.

[0094] ビグアナイド剤とは、肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは末梢におけるインスリン抵抗性改善作用などによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンなどが挙げられる糖新生阻害剤とは、主に糖新生を阻害することによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、グルカゴン分泌抑制剤（例えば M&B 39890Aなど）、グルカゴン受容体アンタゴ-スト（例えば CP- 99711、 NNC-92-1687, L- 168049、 BAY27 -9955など）、グルコース- 6-ホスファターゼ阻害剤などが挙げられる。[0094] Biguanide refers to an agent that exhibits a hypoglycemic effect by inhibiting gluconeogenesis in the liver, promoting anaerobic glycolysis in the tissue, or improving insulin resistance in the periphery. For example, metformin Examples of gluconeogenesis inhibitors include those that exert a hypoglycemic effect by inhibiting gluconeogenesis, such as glucagon secretion inhibitors (such as M & B 39890A), glucago, etc. Receptor receptor antagonists (for example, CP-99711, NNC-92-1687, L-168049, BAY27-9955, etc.), glucose-6-phosphatase inhibitors, and the like.

[0095] 糖吸収阻害剤とは、食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内への糖の吸収を阻害又は遅延することによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、 α -ダルコシダーゼ阻害剤（例えばァカルボース、ボグリボース、ミグリトールなど）、 α -アミラーゼ阻害剤（例えば AZM-127など)などが挙げられる。[0095] A sugar absorption inhibitor refers to a substance that exerts a hypoglycemic action by inhibiting enzyme digestion in the digestive tract of carbohydrates contained in food and inhibiting or delaying absorption of sugar into the body. Examples include α-darcosidase inhibitors (eg, carbolose, voglibose, miglitol, etc.), α-amylase inhibitors (eg, AZM-127, etc.), and the like.

腎糖再吸収阻害剤とは、腎尿細管中の糖の再吸収を阻害することによって、血糖降下作用を発揮するものをいい、例えば、ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤 (例えば Τ-1095、フロリジンなど）などが挙げられる。 Renal glucose reabsorption inhibitors refer to those that exert a hypoglycemic effect by inhibiting the reabsorption of sugars in renal tubules, such as sodium-dependent glucose transporter inhibitors (for example, Τ-1095, Phlorizin and the like).

[0096] β 3アドレナリン受容体ァゴ-ストとは、脂肪細胞における β 3アドレナリン受容体を刺激し、脂肪酸酸ィ匕を亢進させてエネルギーを消費させることによって、肥満症、高インスリン血症の改善作用を発揮するものをいい、例えば、 CL- 316243、 ΤΑΚ-677 などが挙げられる。[0096] β 3 -adrenergic receptor agonists are used to stimulate obesity and hyperinsulinemia by stimulating β 3 -adrenergic receptors in adipocytes, increasing fatty acid acid and consuming energy. This refers to those that exhibit an improving action, such as CL-316243 and ΤΑΚ-677.

グルカゴン様ペプチド- 1 (7— 37)類縁体としては、例えば、ェキセンジン- 4、 ΝΝ-2 211などが挙げられ、グルカゴン様ペプチド- 1受容体ァゴ-ストとしては、例えば、 A ZM-134などが挙げられ、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤としては、例えば、 N VP-DPP-728などが挙げられる。グルカゴン様ペプチド- 1類縁体、グルカゴン様ぺプチド -1受容体ァゴ-スト、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤及びグルカゴン様ペプチド- 1は、細胞におけるグルカゴン様ペプチド- 1の作用を模倣又は増強することによって、糖尿病改善作用を発揮するものをいう。 Examples of glucagon-like peptide-1 (7-37) analogs include exendin-4, ΝΝ-2211 and the like, and examples of glucagon-like peptide-1 receptor agonists include, for example, A ZM-134 Examples of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor include NVP-DPP-728. Glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, dipeptidylpeptidase IV inhibitor and glucagon-like peptide-1 mimics or enhances the action of glucagon-like peptide-1 in cells By doing this, it means a substance that exerts an action to improve diabetes.

アルドース還元酵素阻害剤とは、糖尿病性合併症の処置に好ましいもののうち、糖尿病性合併症を発症する組織にぉヽて認められる、高血糖状態の持続に起因するポリオール代謝経路の亢進によって過剰に蓄積される細胞内ソルビトールを、アルドース還元酵素を阻害することによって低下させるものをいい、例えば、エノルレスタツト、トルレスタツト、フィダレスタツト、ゼネレスタツトなどが挙げられる。 Among aldose reductase inhibitors, which are preferable for the treatment of diabetic complications, they are observed in tissues that develop glycouric complications. This refers to a substance that lowers intracellular sorbitol accumulated excessively by inhibiting aldose reductase. Examples thereof include enolrestat, tolrestat, fidarestat, and generestat.

[0097] 終末糖ィ匕産物生成阻害剤とは、糖尿病性合併症の処置に好ましいもののうち、糖尿病状態における高血糖状態の持続によって亢進する終末糖化産物の生成を阻害することによって細胞障害を軽減させるものをいい、本発明の糖尿病合併症予防 '治療剤もこのカテゴリーに含まれるが、本発明の糖尿病合併症予防'治療剤と併用する場合は、本発明の糖尿病合併症予防'治療剤以外であって、例えば、 NNC-39-00 28、 OPB- 9195など力挙げられる。[0097] Among the compounds that are preferable for the treatment of diabetic complications, the production of terminal glycosylation products inhibits the generation of terminal glycation products that are enhanced by the persistence of the hyperglycemic state in the diabetic state. In this category, the therapeutic agents for diabetic complications of the present invention are also included in this category, but when used in combination with the therapeutic agents for the prevention of diabetic complications of the present invention, For example, NNC-39-00 28, OPB-9195, etc.

グリコーゲン合成酵素キナーゼ -3阻害薬としては、例えば、 SB- 216763、 CHIR- 9 8014などが挙げられ、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、例えば CP-9114 9などが挙げられる。 Examples of the glycogen synthase kinase-3 inhibitor include SB-216763 and CHIR-98014, and examples of the glycogen phosphorylase inhibitor include CP-91149.

[0098] 抗高脂血症薬としては、例えば、ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害剤（例えばプラバスタチン、シンパスタチン、フルパスタチン、アトルバスタチンなど）、フイブラート系薬剤（例えばクロフイブラート、ベザフイブラート、シンフイブラートなど)、胆汁酸排泄促進薬などが挙げられる。 [0098] Antihyperlipidemic drugs include, for example, hydroxymethyldartalylcoenzyme A reductase inhibitors (for example, pravastatin, sympastatin, flupastatin, atorvastatin, etc.), fibrates (for example, clofib) Lato, bezafibrate, symfibrate, etc.) and bile acid excretion promoters.

食欲抑制薬としては、例えば、シブトラミン、マジンドールなどが挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、例えば、オルリスタツトなどが挙げられる。 Examples of the appetite suppressant include sibutramine and mazindol, and examples of the lipase inhibitor include orlistat.

血圧降下剤としては、例えば、アンジォテンシン変換酵素阻害薬 (例えばカプトプリル、ァラセプリルなど）、アンジォテンシン II受容体拮抗薬 (例えばカンデサルタンシレキセチル、バルサルタンなど）、カルシウム拮抗薬（例えばシル-ジピン、アムロジピン、二カルジピンなど）、利尿薬 (例えばトリクロルメチアジド、スピロノラタトンなど）、交感神経遮断薬 (例えばクロ-ジン、レセルピンなど）などが挙げられる。 Examples of antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (for example, captopril, alaceptril, etc.), angiotensin II receptor antagonists (for example, candesartan cilexetil, valsartan, etc.), calcium antagonists (for example, sil-dipine) , Amlodipine, dicardipine, etc.), diuretics (eg, trichlormethiazide, spironolataton), sympathetic blockers (eg, clodin, reserpine, etc.).

末梢循環改善薬としては、例えば、ィコサペント酸ェチルなどが挙げられる。 Examples of the peripheral circulation improving drug include icosapentate ethyl.

抗酸化剤としては、例えば、リポ酸、プロブコールなどが挙げられる。 Examples of the antioxidant include lipoic acid and probucol.

糖尿病性神経障害治療薬としては、例えば、メコバラミン、塩酸メキシレチンなどが挙げられる。 Examples of the therapeutic agent for diabetic neuropathy include mecobalamin and mexiletine hydrochloride.

[0099] また、本発明の化合物は食品添加物としても有用である。 [0099] The compounds of the present invention are also useful as food additives.

本発明の化合物を含有する食品組成物は、糖尿病の予防 '治療用食品として有用である。 The food composition containing the compound of the present invention is useful as a food for preventing or treating diabetes.

[0100] 本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。 [0101] 本発明の食品組成物の形態は特に限定はなぐ経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。[0100] "Food" in the present invention means all foods, but also includes general foods including so-called health foods, as well as specific health foods and nutritional functional foods stipulated in the Health Functional Food System of the Ministry of Health, Labor and Welfare. In addition, dietary supplements are also included. [0101] The form of the food composition of the present invention is not particularly limited, and may be any form as long as it can be taken orally.

例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体 (飲料、ゼリ一飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。 Examples include powders, granules, tablets, hard capsules, soft capsules, liquids (beverages, jelly drinks, etc.), candy, chocolate, etc., all of which can be produced by methods known per se in the art. .

食品組成物における本発明の化合物の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。 The content of the compound of the present invention in the food composition is appropriately determined so as to obtain an appropriate dose within the indicated range.

[0102] 本発明の食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。 [0102] The food composition of the present invention may use other food additives as necessary.

このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類 (果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類)、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、ァガリタス、キチン、キトサン、フラボノイド類、力ロテノイド類、ルティン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。 Such food additives include fruit juice, dextrin, cyclic oligosaccharides, sugars (monosaccharides and polysaccharides such as fructose and glucose), acidulants, flavors, matcha tea powder, etc. that improve the taste and texture. Emulsifiers, collagen, whole milk powder, thickening polysaccharides and agar, vitamins, eggshell calcium, calcium pantothenate, other minerals, royal jelly, propolis, honey, dietary fiber, agaritas, chitin, chitosan, flavonoids, Examples include strengths used as ingredients in normal health foods such as rotenoids, rutin, herbal medicine, chondroitin, and various amino acids.

[0103] 次に、本発明の化合物の製造方法を説明する。本発明化合物の製造方法を下記スキームに示す。 [0103] Next, a method for producing the compound of the present invention will be described. The production method of the compound of the present invention is shown in the following scheme.

[0104] [化 19][0104] [Chemical 19]

a )a)

H— X アミド化工程（b )H—X amidation process (b)

(VI) (VI)

脱保 β工程 (

Deprotection β process (

[0105] (式中、各記号は前記と同義を示す。 ) [Wherein each symbol has the same meaning as described above.]

本方法にぉ、ては、アミナール化工程 (a)で HILの水酸基とアミノ基をアミナールによって保護することにより、アミドィ匕反応におけるラタトンィ匕を防止することができるので、高収率で HILのアミド化体である化合物 (Γ)に導くことができる。得られた化合物 (Γ )は、その N末端および Zまたは C末端をペプチド合成の分野で自体公知に方法によって、保護および Zまたは修飾することによって、化合物 (I)乃至 (ΠΙ)に導くことがでさる。 In this method, ratatonii in the amidy reaction can be prevented by protecting the hydroxyl group and amino group of HIL with aminal in the aminalization step (a), so that the amide of HIL can be obtained in high yield. Compound (Γ) which is a chemical compound. The resulting compound (Γ) leads to compounds (I) to (ΠΙ) by protecting and Z or modifying its N-terminus and Z- or C-terminus by methods known per se in the field of peptide synthesis. This comes out.

[0106] 以下、各工程について詳述する。なお、後述の反応を行う際に、反応に関与する部位以外の官能基については必要に応じてあら力じめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程において、単離精製は結晶化、再結晶ィ匕、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、 HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。また、各工程において特に単離精製することなぐ次工程を行ってもよい。[0106] Hereinafter, each step will be described in detail. When performing the reaction described later, functional groups other than the sites involved in the reaction are protected and protected as necessary, at an appropriate stage. It may be deprotected. Furthermore, in each step, isolation and purification may be performed by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, and HPLC. Further, in each step, the next step without isolation and purification may be performed.

[0107] 1.アミナール化工程 (a) [0107] 1. Aminal process (a)

工程 (a)は、 4—ヒドロキシイソロイシンと化合物 (A)またはそのァセタール体とを反応させ化合物 (IV)とする第一工程と、必要に応じ NHに保護基を導入する第二工程力なる化合物 (V)の製造方法である。 Step (a) comprises the first step of reacting 4-hydroxyisoleucine with compound (A) or its acetal form to form compound (IV), and the second step of introducing a protecting group into NH as necessary. It is a manufacturing method of a compound (V).

なお、 NHに保護基を導入しない場合は、化合物）中の PGは水素原子を表し、化合物 (IV)と等価である。 When no protecting group is introduced into NH, PG in compound) represents a hydrogen atom and is equivalent to compound (IV).

[0108] Q¹および Q²が水素原子または置換基を有して、てもよ、アルキル基である場合は、化合物 (IV)の NHに保護基を導入する態様が好ましぐ Q¹および Q²の少なくとも一方が置換基を有して、てもよ、ァリール基、置換基を有して、てもよ、ヘテロ環基もしくは置換基を有して、てもよ、シクロアルキル基である場合、化合物（IV)の NH に保護基を導入しなヽ態様が好ましヽ。[0108] and Q¹ and Q² are a hydrogen atom or a substituent, I also, when it is alkyl group, compound (IV) is preferably fixture Q¹ and aspects of introducing protecting groups to NH of At least one of Q² may have a substituent, may be an aryl group or a substituent, may be a heterocyclic group or a substituent, and may be a cycloalkyl group. In some cases, a mode in which a protecting group is not introduced into NH of compound (IV) is preferred.

[0109] 第一工程は、具体的には、例えば、溶媒中において、塩基性条件下、 4-ヒドロキシィソロイシンと化合物 (A)またはそのァセタール体とを混合することによって行われる。添加順序は特に限定はない。 [0109] Specifically, the first step is performed, for example, by mixing 4-hydroxysoloisine with compound (A) or its acetal form in a solvent under basic conditions. The order of addition is not particularly limited.

[0110] 化合物（A)としては、例えば、ホルムアルデヒド（ホルマリン水溶液、パラホルムアルデヒド、メタホルムアルデヒドなどの関連化合物を包含する。）、アセトン、置換基を有していてもよいべンズアルデヒド（例、ベンズアルデヒド、 p—メチルベンズアルデヒド、 p—クロ口べンズアルデヒド、 o—クロ口べンズアルデヒド、 p—フルォロベンズアルデヒド、 ρ—メトキシベンズアルデヒド、 p—シァノベンズアルデヒド、 p— -トロベンズアルデヒド、 m—-トロベンズアルデヒド、 o— -トロベンズアルデヒド、 p—トリフルォロメチルベンズアルデヒド等）、シクロアルキルアルデヒド（例、シクロへキシルアルデヒド、シク口ペンチルアルデヒド等）、置換基を有していてもよいへテロ環アルデヒド（例、 4ーピリジンカルボアルデヒド、 2—チォフェンカルボアルデヒド、フルフラール等）等が挙げられ、ホルムアルデヒドまたは p— -トロベンズアルデヒドが好まし!/、。化合物（A)のァセタール体としては、メチラール、アセトンジメチルァセタール、ベンズアルデヒドジメチルァセタール、トリフルォロアセトアルデヒドェチルへミアセタール、 p -トロベンズアルデヒドジメチルァセタール等が挙げられる。[0110] Examples of the compound (A) include formaldehyde (including related compounds such as formalin aqueous solution, paraformaldehyde, and metaformaldehyde), acetone, and benzaldehyde optionally having a substituent (eg, Benzaldehyde, p-Methylbenzaldehyde, p-Chlorobenzaldehyde, o-Chlorobenzaldehyde, p-Fluorobenzaldehyde, ρ-Methoxybenzaldehyde, p-Cyanobenzaldehyde, p--Trobenzaldehyde , M--trobenzaldehyde, o--trobenzaldehyde, p-trifluoromethylbenzaldehyde, etc.), cycloalkyl aldehyde (eg, cyclohexyl aldehyde, cyclopentyl aldehyde, etc.), may have a substituent Heterocyclic aldehydes (eg 4-pyridine carboa) Dehydrogenase, 2-Chio Fen-carbaldehyde, furfural, etc.) and the like, formaldehyde or p--! Toro benzaldehyde preferably /,. Examples of the acetal form of the compound (A) include methylal, acetone dimethyl acetal, benzaldehyde dimethyl acetal, trifluoroacetaldehyde ethyl hemiacetal, p-trobenzaldehyde dimethyl acetal, and the like.

化合物（A)またはそのァセタール体の使用量は、 4—ヒドロキシイソロイシンに対して通常 1〜3当量、好ましく 1〜1. 5当量である。 The amount of compound (A) or its acetal compound to be used is generally 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to 4-hydroxyisoleucine.

[0111] 塩基性条件にするために使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、水酸ィ匕ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムが好ましぐ炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。塩基の使用量は、 4ーヒドロキシイソロイシンに対して、通常 1〜5当量、好ましく 1〜3当量である。[0111] Examples of the base used for the basic conditions include sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and the like. Sodium bicarbonate is preferred, with sodium or sodium bicarbonate being preferred. The amount of base used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 4-hydroxyisoleucine.

[0112] 溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよぐ例えば、水、ァセトニトリル、アセトン、ジメチルホルムアミド、 1, 4 ジォキサンなどまたはこれらの 2種以上の混合溶媒が挙げられ、水、アセトン、ァセトニトリルなど、またはこれらの 2種以上の混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、 4—ヒドロキシイソロイシンに対して、通常 1〜 100倍重量であり、好ましくは 1〜 50倍重量である。 [0112] The solvent may be any solvent that does not inhibit this reaction. Examples thereof include water, acetonitrile, acetone, dimethylformamide, 1,4 dioxane, and a mixed solvent of two or more of these. , Water, acetone, acetonitrile, or a mixed solvent of two or more of these. The amount of the solvent to be used is usually 1 to 100 times weight, preferably 1 to 50 times weight, with respect to 4-hydroxyisoleucine.

[0113] 反応温度は、通常 10°C〜50°C、好ましくは 0°C〜30°Cの範囲内である。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 0. 5時間〜 24時間である。[0113] The reaction temperature is usually in the range of 10 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is usually 0.5 hours to 24 hours within the above temperature range.

[0114] 第二工程は、採用する PGで表されるアミノ基保護基の自体公知の導入法を制限なく用いることができる。[0114] In the second step, a known method for introducing an amino group-protecting group represented by PG to be used can be used without limitation.

以下に、アミノ基保護基の好ま、態様である Boc基または Z基である場合を説明するが第二工程はこれに限定されない。 In the following, the case where the amino group protecting group is preferred and is a Boc group or Z group which is an embodiment will be described, but the second step is not limited thereto.

[0115] 具体的には、溶媒中において、塩基性条件下、化合物 (IV)と保護試薬を混合することにより行われる。添加順序は特に限定はない。Specifically, the reaction is carried out by mixing compound (IV) and a protective reagent in a solvent under basic conditions. The order of addition is not particularly limited.

[0116] 保護試薬としては、ジ tーブチルージカーボネート、ベンジルォキシカルボ-ルクロリド等が挙げられる。[0116] Examples of the protective reagent include di-tert-butyl dicarbonate, benzyloxycarbonyl chloride and the like.

保護試薬の使用量は、化合物 (IV)に対して通常 1〜10当量、好ましく 1〜3当量である。 The amount of the protective reagent to be used is generally 1-10 equivalents, preferably 1-3 equivalents, relative to compound (IV).

[0117] 塩基性条件にするために使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、トリェチルァミンなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物 (IV)に対して、通常 1〜4当量、好ましく 1〜2当量である。[0117] Examples of bases used for basic conditions include sodium hydroxide and hydroxy hydroxide. And triethylamine. The amount of the base to be used is generally 1 to 4 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (IV).

また、反応を促進するために触媒量のヒドロキシルァミンある、はその塩を加えても良い。触媒の使用量は、化合物 (IV)に対して通常 0. 05-0. 5当量、好ましく 0. 05 〜0. 2当量である。 In order to accelerate the reaction, a catalytic amount of hydroxylamine may be added. The amount of the catalyst to be used is generally 0.05 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to compound (IV).

[0118] 溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよぐ例えば、水、ァセトン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、 1, 4 ジォキサンなど、またはこれらの 2 種以上の混合溶媒が挙げられ、水、アセトン、ァセトニトリルまたはこれらの 2種以上の混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物 (IV)に対して、通常 1〜： LOO倍重量であり、好ましくは 1〜50倍重量である。 [0118] The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit this reaction. Examples thereof include water, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, 1,4 dioxane, and a mixture of two or more of these. Water, acetone, acetonitrile, or a mixed solvent of two or more of these is preferable. The amount of the solvent to be used is generally 1 to: LOO double weight, preferably 1 to 50 times weight with respect to compound (IV).

[0119] 反応温度は、通常 10°C〜50°C、好ましくは 0°C〜30°Cの範囲内である。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 0. 5時間〜 24時間である。 [0119] The reaction temperature is usually in the range of 10 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. The reaction time is usually 0.5 hours to 24 hours within the above temperature range.

[0120] 2.アミドィ匕工程 (b) [0120] 2. Amido process (b)

アミドィ匕工程 (b)は、化合物 (V)と化合物 (VI)を反応させる化合物 (VII)の製造方法である。 The amidite step (b) is a method for producing compound (VII) by reacting compound (V) with compound (VI).

アミド化工程（b)は、アミド化反応に一般に用いられる、 Peptides: Chemistry and Bi ology Wiley-VCH (2002)に記載の方法で実施することができる。具体的には、例えば、溶媒中にお!ヽて、化合物 (V)、化合物 (VI)および縮合剤を混合することによつて行われる。添加順序は特に限定はない。 The amidation step (b) can be carried out by the method described in Peptides: Chemistry and Biology Wiley-VCH (2002) generally used for amidation reaction. Specifically, for example, it is carried out by mixing compound (V), compound (VI) and a condensing agent in a solvent. The order of addition is not particularly limited.

[0121] 化合物 (VI)の使用量は、化合物 (V)に対して、通常 1〜2当量、好ましく 1〜1. 2 当量である。[0121] The amount of compound (VI) to be used is generally 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to compound (V).

[0122] 縮合剤としては、例えば、 N, N，一ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 N— (3 —ジメチルァミノプロピル） N，—ェチルカルボジイミド塩酸塩（EDC)、 N, N' ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC)等のカルボジイミド系縮合剤、（ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ）トリス (ジメチルァミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（ BOP)、（ベンゾトリアゾール 1—ィルォキシ）トリピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（PyBOP)、ブロモトリピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフエート（PyBroP)等のホスホ-ゥム塩系縮合剤、 O— (ベンゾトリアゾール— 1—ィル） — N, N, N，， N，一テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（HBTU)、 O ベンゾトリアゾール 1—ィル一 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルゥ口-ゥムテトラフルォロボレート（TBTU)、 Ο （7 ァザべンゾトリァゾールー 1 ィル）—N, N, N ， , N，一テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェイト（HATU)等のゥ口-ゥム塩系縮合剤、あるいはカルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 N エトキシカルボ-ル— 2—エトキシ一 1, 2—ジヒドロキシキノリン（EEDQ)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DP PA)等が挙げられ、 EDC、 DCCが好ましい。縮合剤の使用量は、化合物 (V)に対して通常 1〜2当量、好ましく 1〜1. 5当量である。[0122] Examples of the condensing agent include N, N, monodicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) N, -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N, N ' Carbodiimide condensing agents such as isopropylcarbodiimide (DIPC), (benzotriazole-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphohexafluorophosphate (BOP), (benzotriazole 1-yloxy) tripyrrolidinophospho- Phospho-um salt condensing agents such as humhexafluorophosphate (PyBOP) and bromotripyrrolidinophospho-hexafluorophosphate (PyBroP), O— (benzotriazole-1-yl) ) — N, N, N, N, monotetramethyl hexafluorophosphate (HBTU), O benzotriazole 1-yl N, N, Ν ', Ν, monotetramethyl num Fluoroborate (TBTU), Ο (7 azabenzotriazole-1 il) —N, N, N,, N, one tetramethyl sulfoxide-um Hexafluorophosphate (HATU), etc. -Um salt-based condensing agent, or carbodiimidazole (CDI), N ethoxycarbole-2-ethoxy-1,2-dihydroxyquinoline (EEDQ), diphenylphosphoryl azide (DP PA), etc. , EDC and DCC are preferred. The amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (V).

[0123] 化合物 (V)または化合物 (VI)を酸付加塩として使用した場合には中和するため、または反応を促進するために、好ましくは塩基が添加される。該塩基としては、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリンなどが挙げられる。該塩基の使用量は、化合物 (V)および Zまたは化合物 (VI)に対して、通常 1 〜3当量、好ましく 1〜2当量である。 [0123] When compound (V) or compound (VI) is used as an acid addition salt, a base is preferably added to neutralize or accelerate the reaction. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like. The amount of the base to be used is generally 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (V) and Z or compound (VI).

[0124] または反応を促進するために、好ましくはエステル活性化剤が添加される。該エステル活性化剤としては、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1—ヒドロキシ一 7 ァザべンゾトリァゾール、 3 ヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー 4 ォキソ 1. 2. 3 べンゾトリァジン、ペンタフルオロフェノール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネン一 2, 3 ジカルボキシミド、 N ヒドロキシスクシンイミドなどが挙げられる。該エステル活性化剤の使用量は、化合物）に対して、通常 0. 1〜2当量、好ましく 1〜1. 5当量である。 [0124] Alternatively, an ester activator is preferably added to facilitate the reaction. Examples of the ester activator include 1-hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, 3 hydroxy3,4 dihydro-4-oxo1.2.3 benzotriazine, pentafluorophenol, N-hydroxymono 5 Norbornene 1,3 dicarboximide, N-hydroxysuccinimide and the like. The amount of the ester activator to be used is generally 0.1 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound).

[0125] 溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよぐ例えば、塩化メチレン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸ェチルなどまたはそのこれらの 2種以上の混合溶媒が挙げられ、塩化メチレンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物 (V) に対して、通常 1. 0〜： LOO倍重量であり、好ましくは 10〜80倍重量である。 [0125] The solvent may be any solvent that does not inhibit this reaction. Examples thereof include methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent of two or more thereof. Methylene is preferred. The amount of the solvent to be used is generally 1.0 to LOO times weight, preferably 10 to 80 times weight, relative to compound (V).

[0126] 反応温度は、通常 0°C〜50°C、好ましくは 10°C〜30°Cの範囲内である。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 1時間〜 24時間である。 [0126] The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours within the above temperature range.

[0127] アミドィ匕工程 (b)は、化合物 (V)を一旦対応する活性化体、即ち活性エステル、酸ハライド、酸無水物、ァシルアジド等に変換した後に、溶媒中、化合物 (VI)と混合する方法によっても実施することができる。そのうち、活性エステル化合物 (VIII) [0128] [化 20][0127] In the amidification step (b), compound (V) is once converted into a corresponding activated form, that is, active ester, acid halide, acid anhydride, acyl azide, etc., and then mixed with compound (VI) in a solvent. This method can also be implemented. Of these, active ester compounds (VIII) [0128] [Chemical 20]

[0129] (式中、 Eは活性エステル残基を、 Q¹および Q²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよ、シクロアルキル基を、 PGは水素原子またはアミノ基保護基を示す。）を経由する方法は、活性エステルイ匕合物 (VIII)を安定に保存することができ、その後の展開が容易になるという利点から特に好ましい。[Wherein E represents an active ester residue, and Q¹ and Q² each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. A good aryl group, having a substituent! /, Or a heterocyclic group or a substituent, may be a cycloalkyl group, and PG represents a hydrogen atom or an amino group protecting group.) The method via is particularly preferred from the advantage that the active ester compound (VIII) can be stably stored and the subsequent development becomes easy.

[0130] 化合物 (V)の活性エステル化合物 (VIII)への変換工程は、先に示した縮合剤を用 V、るアミドィ匕工程の方法および条件にぉ、て、化合物 (VI)の代わりに活性エステルィ匕剤を使用することにより行うことができる。 [0130] The conversion step of compound (V) to active ester compound (VIII) can be carried out by using the condensing agent shown above in place of compound (VI) according to the method and conditions of the amidy step. This can be done by using an active esterifying agent.

活性エステル化剤としては、 N ヒドロキシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール、 4— -トロフエノール、ペンタフルオロフェノール、 N ヒドロキシ一 5—ノルボルネン 2, 3 ジカルボン酸イミド等が挙げられる。その他の反応条件の詳細については省略する。 Examples of the active esterifying agent include N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 4--trophenol, pentafluorophenol, N-hydroxy-1-norbornene 2,3 dicarboxylic imide and the like. Details of other reaction conditions are omitted.

[0131] 活性エステル化合物 (VIII)のアミドィ匕合物 (VII)への変換工程は、例えば、溶媒中にお、て、塩基性条件下、化合物 (VIII)および化合物 (VI)を混合することによって行われる。添加順序は特に限定はない。 [0131] In the step of converting the active ester compound (VIII) to the amido compound (VII), for example, the compound (VIII) and the compound (VI) are mixed under a basic condition in a solvent. Is done by. The order of addition is not particularly limited.

[0132] 化合物 (VI)の使用量は、化合物 (VIII)に対して、通常 1〜2当量、好ましく 1〜1. [0132] The amount of compound (VI) to be used is generally 1-2 equivalents, preferably 1-1.1, relative to compound (VIII).

2当量である。 2 equivalents.

[0133] 化合物 (VIII)または化合物 (VI)を酸付加塩として使用した場合には中和するため、または反応を促進するために、好ましくは塩基が添加される。該塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリンなどが挙げられる。該塩基の使用量は、化合物 (VIII)および Zまたは化合物 (VI)に対して、通常 1〜5当量、好ましく 1〜2当量である。[0133] When compound (VIII) or compound (VI) is used as an acid addition salt, a base is preferably added to neutralize or accelerate the reaction. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like. I can get lost. The amount of the base to be used is generally 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (VIII) and Z or compound (VI).

[0134] 溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよぐ例えば、塩化メチレン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸ェチルなどまたはそれらの混合溶媒が挙げられ、塩化メチレンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物 (VIII)に対して、通常 1〜 100倍重量であり、好ましくは 2〜 20倍重量である。[0134] The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit this reaction. Examples thereof include methylene chloride, acetonitrile, dimethylformamide, ethyl acetate and the like, or a mixed solvent thereof, and methylene chloride is preferable. The amount of the solvent to be used is generally 1 to 100-fold weight, preferably 2 to 20-fold weight, relative to compound (VIII).

[0135] 反応温度は、通常 0°C〜50°C、好ましくは 10°C〜30°Cの範囲内である。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 1時間〜 24時間である。[0135] The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours within the above temperature range.

[0136] 3.脱保護工程 (c)[0136] 3. Deprotection step (c)

脱保護工程 (c)は、化合物 (VII)の PGがァミノ基保護基の場合は PGを脱保護し、およびアミナール基を脱保護する化合物 (Γ )の製造方法である。 The deprotection step (c) is a method for producing a compound (Γ) in which, when PG of the compound (VII) is an amino group protecting group, PG is deprotected and the aminal group is deprotected.

PGおよびアミナール基の脱保護の順番は、 PGを脱保護した後、アミナール基を脱保護する順番が好ましぐ可能であれば同時に行ってもよい。 The order of deprotection of PG and aminal groups may be carried out simultaneously after deprotection of PG, if the order of deprotection of aminal groups is preferable.

また、化合物 (VII)の C末端やその他の官能基が保護されている場合は、当該脱保護反応において同時に脱保護されてもよい。 Further, when the C-terminus of compound (VII) and other functional groups are protected, they may be simultaneously deprotected in the deprotection reaction.

[0137] PGの脱保護は、採用されるァミノ基保護基に適した自体公知の脱保護法を特に制限なく採用することができる。例えば、 Boc基の場合は、トリフルォロ酢酸、塩酸、蟻酸、臭化水素酸、液体フッ化水素などの酸と、室温中、 0. 5時間〜 24時間反応させることにより脱保護することができる。また、 Z基の場合は、ノラジウム炭素などの触媒を用いた水素化反応、あるいは臭化水素酢酸溶液、液体フッ化水素により脱保護することができる。[0137] For deprotection of PG, a per se known deprotection method suitable for the amino group protecting group to be employed can be employed without any particular limitation. For example, the Boc group can be deprotected by reacting with acids such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, formic acid, hydrobromic acid, and liquid hydrogen fluoride at room temperature for 0.5 to 24 hours. it can. In the case of the Z group, it can be deprotected by a hydrogenation reaction using a catalyst such as noradium carbon, or a hydrobromic acid solution or liquid hydrogen fluoride.

[0138] アミナール基の脱保護は、例えば、溶媒中、化合物 (VII)またはその PG脱保護体を、ァミン化合物と混合することにより行なうことができる。添加順序は特に限定はない。 [0138] Deprotection of the aminal group can be carried out, for example, by mixing compound (VII) or its PG deprotected form with an amine compound in a solvent. The order of addition is not particularly limited.

[0139] アミンィ匕合物としては、ヒドロキシルァミンなどまたはその酸付加塩が挙げられる。 [0139] Examples of amine compounds include hydroxylamine and acid addition salts thereof.

アミンィ匕合物の使用量は、化合物 (VII)またはその PG脱保護体に対して通常 1〜 10当量、好ましく 1〜5当量である。 The amount of the amine compound used is usually 1-10 equivalents, preferably 1-5 equivalents, relative to compound (VII) or its PG deprotected form.

[0140] 溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよぐ例えば、メタノール、エタノール、水、ァセトニトリルなどまたはこれらの混合溶媒が挙げられ、メタノールまたは水が好ましい。溶媒の使用量は、化合物 (VII)またはその PG脱保護体に対して、通常 1〜200倍重量であり、好ましくは 50〜 100倍重量である。[0140] The solvent may be any solvent that does not inhibit this reaction. For example, methanol , Ethanol, water, acetonitrile, or a mixed solvent thereof, and methanol or water is preferable. The amount of the solvent to be used is generally 1 to 200 times by weight, preferably 50 to 100 times by weight, relative to compound (VII) or its PG deprotected form.

[0141] 反応温度は、通常 0°C〜100°C、好ましくは 10°C〜80°Cの範囲内である。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 0. 1時間〜 24時間である。 [0141] The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 10 ° C to 80 ° C. The reaction time is usually 0.1 hour to 24 hours within the above temperature range.

[0142] また、アミナール基の脱保護は、例えば、溶媒中、水素雰囲気下、接触還元によつてち行なうことがでさる。 [0142] Further, deprotection of the aminal group can be carried out, for example, by catalytic reduction in a solvent in a hydrogen atmosphere.

[0143] 接触還元に使用される金属触媒としては、パラジウム、ロジウム、プラチナなどが挙げられる。 [0143] Examples of the metal catalyst used for catalytic reduction include palladium, rhodium, platinum and the like.

金属触媒の使用量は、化合物 (VII)またはその PG脱保護体に対して通常 0. 01〜 1当量、好ましく 0. 05〜0. 5当量である。 The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.01-1 equivalent, preferably 0.05-0.5 equivalent, relative to compound (VII) or its PG deprotected form.

[0144] 溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよぐ例えば、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、塩化水素含有エタノールなど又はこれらの 2種以上の混合溶媒が挙げられ、メタノールまたはエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、化合物 (VII)またはその PG脱保護体に対して、通常 5〜200倍重量であり、好ましくは 30〜： LOO倍重量である。 [0144] The solvent may be any solvent as long as it does not inhibit this reaction. Examples thereof include methanol, ethanol, ethyl acetate, ethanol containing hydrogen chloride, and a mixed solvent of two or more thereof. Ethanol is preferred. The amount of the solvent used is usually 5 to 200 times by weight, preferably 30 to LOO times the weight of the compound (VII) or its PG deprotected form.

[0145] 反応温度は、通常 0°C〜50°C、好ましくは 10°C〜30°Cの範囲内である。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 0. 5時間〜 24時間である。 [0145] The reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C. The reaction time is usually 0.5 hours to 24 hours within the above temperature range.

[0146] 工程 (a)〜 (c)で製造される、一般式 (IV' ) [0146] The general formula (IV ') produced in steps (a) to (c)

[0147] [化 21] [0147] [Chemical 21]

[0148] (式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物は新規ィ匕合物であり、一般式 (I)乃至 (ΠΙ)で表される本発明の 4ーヒドロキシイソロイシン誘導体を合成するための中間体として有用である。 [0148] The compound represented by the formula (where each symbol has the same meaning as described above) is a novel compound, and the 4-hydroxy of the present invention represented by the general formulas (I) to (ΠΙ). It is useful as an intermediate for synthesizing isoleucine derivatives.

[0149] 一般式（IV， )にお!/、て、 Q¹および Q²が水素原子であり、 PGが水素原子、 t ブトキシカルボ-ル基またはベンジルォキシカルボニル基であり、 X'が水酸基、活性エステル残基、または、 Gly ゝ Alaゝ Val、 Leuゝ lieゝ Metゝ Pheゝ Tyrゝ Trpゝ Hisゝ Lysゝ Argゝ Serゝ Thrゝ Aspゝ Gl u、 Asn、 Gln、 Cysおよび Proから選ばれるアミノ酸残基（カルボン酸は保護されていてもよい。）である態様が好ましぐあるいは[0149] In general formula (IV,)! / Q¹ and Q² are hydrogen atoms, PG is a hydrogen atom, t-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group, X ′ is a hydroxyl group, an active ester residue, or Gly ゝ Ala ゝ Val, Leuゝ lie ゝ Met ゝ Phe ゝ Tyr ゝ Trp ゝ His ゝ Lys ゝ Arg ゝ Ser ゝ Thr ゝ Asp ゝ Amino acid residues selected from Glu, Asn, Gln, Cys and Pro (the carboxylic acid may be protected. ) Is preferred or

Q¹が水素原子であり、 Q²が ρ -トロフエ-ル基、シクロへキシル基、フエ-ル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口フエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 2 —クロ口フエ-ル基、 2 -トロフエ-ル基、 3 -トロフエ-ル基、 2 チェ-ル基または 2—フリル基であり、 PGが水素原子であり、 X'が水酸基または、 Gly、 Ala、 Val、 L eu、 Ile、 Met、 Phe、 Tyr、 Trp、 His、 Lysゝ Arg、 Serゝ Thr、 Asp、 Glu、 Asn、 Gin 、 Cysおよび Pro力選ばれるアミノ酸残基 (カルボン酸は保護されていてもよい。）である態様が好ましい。Q¹ is a hydrogen atom, Q² is a ρ-trophenyl group, a cyclohexyl group, a phenol group, a 4-pyridyl group, a 4-chlorophenol group, a 4-methoxyphenyl group, a 4-methylphenol Group, 4 trifluoromethylphenyl group, 4 fluorophenyl group, 4 cyanophenol group, 2 —black-mouthed phenol group, 2-trophenyl group, 3-trophenyl group, 2 chalcone Or 2-furyl group, PG is a hydrogen atom, X ′ is a hydroxyl group, or Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Met, Phe, Tyr, Trp, His, Lys ゝ Arg, Ser態様 A preferred embodiment is an amino acid residue selected from Thr, Asp, Glu, Asn, Gin, Cys, and Pro (carboxylic acid may be protected).

[0150] 以下に、本発明を、実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例において、合成された化合物の構造は核磁気共鳴スペクトル（Bruker AVANCE400 (400MHz)、 Varian Mercury300VX (300MHz))によって同定した。 [0150] Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following Examples, the structures of the synthesized compounds were identified by nuclear magnetic resonance spectra (Bruker AVANCE400 (400 MHz), Varian Mercury 300VX (300 MHz)).

なお、実施例において、反応式中に明示されている化合物立体配置は、その実施例中の対応する化合物の立体配置を示す。 In the examples, the configuration of a compound specified in the reaction formula indicates the configuration of the corresponding compound in the example.

実施例 1 Example 1

[0151] (1) 3— (t—ブトキシカルボ二ル）一テトラヒドロ一 5. 6 ジメチル一 2H— 1. 3—ォキサジン— 4 カルボン酸（Boc— cHIL OH)の合成 [0151] (1) 3— (t-Butoxycarbonyl) monotetrahydro 5.6 dimethyl di 2H— 1. 3-oxazine-4 synthesis of carboxylic acid (Boc- cHIL OH)

[0152] [化 22][0152] [Chemical 22]

2molZl水酸化ナトリウム水溶液（1. Oml)に 36%ホルムアルデヒド水溶液（0. 21 ml)をカ卩えた溶液を 3°Cに冷却した後、 4ーヒドロキシ—L—イソロイシン（294mg, 2. ¾： (louiuigg ·ο

^ 、 -£)-£- (louiuigg ·〇 'Sragg) /— : :^ 、^ c^ — ΐ ^继缀 ¾·。：A solution of 36% formaldehyde aqueous solution (0.21 ml) in 2 molZl sodium hydroxide aqueous solution (1. Oml) was cooled to 3 ° C, and then 4-hydroxy-L-isoleucine (294 mg, 2. ¾: (louiuigg · ο

^,-£)-£-(louiuigg · 〇 'Sragg) / —:: ^, ^ c ^ — ΐ ^ 继缀 ¾. :

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•I '(ZH ε·9 = f 'P Ήε) 8ΐ·ΐ '(^ΖΗ 8·9 = f 'Ρ Ήε) 00·ΐ= 9 (OQD '^ΖΗ兩 0，) Η顺- Η_τ [SZTO]• I '(ZH ε · 9 = f' P Ήε) 8ΐ · ΐ '(^Ζ Η 8 · 9 = f' Ρ Ήε) 00 · ΐ = 9 (OQD '^Ζ Η 兩 0,) Η 顺-τ_τ [ SZTO]

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9lL S0/L00Zd /lDd VP 0S9S0T/.00Z OAV [0179] 2molZl水酸化ナトリウム水溶液（2. 5ml)に 36%ホルムアルデヒド水溶液（0. 57 ml)をカ卩えた溶液を 3°Cに冷却した後、 4 ヒドロキシ— L—イソロイシン（736mg, 5. Ommol)を加えた。この混合物を 3°Cに保ったまま終夜攪拌した。この反応液に 2mol Zl水酸化ナトリウム水溶液（2. 75ml, 5. 5mmol)およびべンジルォキシカルボ-ルクロリド（0. 62ml, 5. 5mmol)をカ卩え、終夜攪拌した。この反応液に t—ブチルメチルエーテルおよび水をカ卩えて分層した。得られた水層を 6molZl塩酸で PH3の酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後に溶媒を留去し、表題ィ匕合物を 615mg (2. ImmoU収率 42%)得た。9lL S0 / L00Zd / lDd VP 0S9S0T / .00Z OAV [0179] A solution of 36% formaldehyde aqueous solution (0.57 ml) in 2 molZl aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) was cooled to 3 ° C, and then 4 hydroxy-L-isoleucine (736 mg, 5. Ommol). ) Was added. The mixture was stirred overnight while maintaining 3 ° C. To this reaction solution, 2 mol Zl aqueous sodium hydroxide solution (2.75 ml, 5.5 mmol) and benzyloxycarbonyl chloride (0.62 ml, 5.5 mmol) were added and stirred overnight. The reaction mixture was separated with t-butyl methyl ether and water. The obtained aqueous layer was acidified to pH 3 with 6 mol Zl hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. This organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and then the solvent was distilled off to obtain 615 mg (2. ImmoU yield 42%) of the title compound.

[0180] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ =1.10 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2. [0180] 'H-NMR (400MHZ, CDCl) δ = 1.10 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.

3 Three

28-2.39 (IH, m), 3.24—3.35 (IH, m), 4.27 (IH, d, J = 4.7 Hz), 4.86—4.96 (IH, m), 5 28-2.39 (IH, m), 3.24—3.35 (IH, m), 4.27 (IH, d, J = 4.7 Hz), 4.86—4.96 (IH, m), 5

.05-5.12 (IH, m), 5.18 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m).05-5.12 (IH, m), 5.18 (2H, s), 7.27-7.39 (5H, m)

MS(ESI) m/z 292.3 [M- H]- [0181] (2) Z- cHIL OSuの合成 MS (ESI) m / z 292.3 [M- H]-[0181] (2) Synthesis of Z-cHIL OSu

[0182] [化 29][0182] [Chemical 29]

[0183] Z— cHIL— OH (261mg, O. 89mmol)を酢酸ェチル（1. 5ml)に溶解し、 0°Cに冷却した後、 N ヒドロキシスクシンイミド（108mg, 0. 94mmol)およびジシクロへキシルカルボジイミド（193mg, 0. 94mmol)を加えて室温に昇温しながら終夜攪拌した。不溶物をろ過で除去して得られた溶液を濃縮し、表題ィ匕合物の粗生成物を 353 mg得た o [0183] Z—cHIL—OH (261 mg, O. 89 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.5 ml), cooled to 0 ° C., then N-hydroxysuccinimide (108 mg, 0.94 mmol) and dicyclohexyl Carbodiimide (193 mg, 0.94 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight while warming to room temperature. The insoluble material was removed by filtration, and the resulting solution was concentrated to obtain 353 mg of a crude product of the title compound o

[0184] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ =1.16 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2. [0184] 'H-NMR (400MHZ, CDCl) δ = 1.16 (3 (, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.

3 Three

28-2.39 (IH, m), 2.82 (4H, bs), 3.32-3.41 (IH, m), 4.48 (IH, d, J = 5.8 Hz), 4.86-5 .00 (IH, m), 5.08-5.29 (3H, m), 7.25-7.42 (5H, m) 28-2.39 (IH, m), 2.82 (4H, bs), 3.32-3.41 (IH, m), 4.48 (IH, d, J = 5.8 Hz), 4.86-5 .00 (IH, m), 5.08- 5.29 (3H, m), 7.25-7.42 (5H, m)

[0185] 丄 2) Z cHIL Phe OBnの性エス Tル法 )_ [0186] [化 30][0185] 丄 2) Z cHIL Phe OBn sex method) _ [0186] [Chemical 30]

[0187] Z—cHIL— OSu(353mg)を塩化メチレン（5. Oml)に溶解し、 0°Cに冷却した後、フエ-ルァラニンべンジルエステル p—トルエンスルホン酸塩（400mg, 0. 94mmol) およびトリェチルァミン (0. 13ml, 0. 94mmol)を加えた。室温に戻し、終夜攪拌した。反応液を濃縮した残渣を酢酸ェチルで希釈した後、 10%クェン酸水溶液、水および飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸ェチルを留去して、表題ィ匕合物の粗生成物を 484mg得た。これをシリカゲルカラムにより精製し、純粋な目的物を 347mg (収率 70%, 2段階)得た。 [0187] Z—cHIL—OSu (353 mg) was dissolved in methylene chloride (5. Oml), cooled to 0 ° C., and then ferulalanine benzyl ester p-toluenesulfonate (400 mg, 0.94 mmol) and Triethylamine (0.13 ml, 0.94 mmol) was added. It returned to room temperature and stirred all night. The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and then washed with a 10% aqueous citrate solution, water, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and ethyl acetate was distilled off to obtain 484 mg of a crude product of the title compound. This was purified by a silica gel column to obtain 347 mg (yield 70%, two steps) of a pure target product.

[0188] 1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ =0.95 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2. [0188] 1H-NMR (400MHz, CDC1) δ = 0.95 (3Η, d, J = 6.8 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.

3 Three

28-2.42 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 5.6 Hz), 3 .32-3.41 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.86—4.94 (1H , m), 4.96 ( 1H, d, J = 9.4 Hz), 5.05—5.19 (4H, m), 6.58 (1H, bs), 6.97-7.03 (2H, m) , 7.16-7.20 (3H, m), 7.27-7.39 (10H, m) 28-2.42 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 13.9, 6.5 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 5.6 Hz), 3.32-3.41 (1H, m), 4.05 ( 1H, d, J = 6.8 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.86—4.94 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.05—5.19 (4H, m ), 6.58 (1H, bs), 6.97-7.03 (2H, m), 7.16-7.20 (3H, m), 7.27-7.39 (10H, m)

MS (ESI) m/z 531.3 [M+H] + MS (ESI) m / z 531.3 [M + H] +

実施例 4 Example 4

[0189] (1) (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6—ジメチルー 2— (4—二トロフエニル）ーテトラヒドロー [0189] (1) (2R. 4S. 5R. 6S) — 5. 6-Dimethyl-2- (4-Nitrophenyl) -tetrahydro-

2H - 1. 3 -ォキサジン— 4—カルボン酸 (H - cHIL (PNBA) - OH)の合成 Synthesis of 2H-1. 3 -oxazine-4-carboxylic acid (H-cHIL (PNBA)-OH)

[0190] [化 31][0190] [Chemical 31]

2molZl水酸化ナトリウム水溶液（0. 68ml)に 4ーヒドロキシ—L—イソロイシン（10 Omg, 0. 68mmol)を溶解し、 p—二トロべンズアルデヒド（204mg, 1. 34mmol)のァセトニトリル溶液（1. 5ml)をカ卩えて室温で終夜攪拌した。 4molZl塩酸で PH3の酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後に溶媒を留去し、 H-cHIL (pNBA)— OHの粗生成物を 1 83mg得 7こ。4-Hydroxy-L-isoleucine (10 Omg, 0.68 mmol) was dissolved in 2 molZl sodium hydroxide aqueous solution (0.68 ml), and p-ditrobensaldehyde (204 mg, 1.34 mmol) in acetonitrile solution (1.5 ml) ) Was stirred at room temperature overnight. PH3 in 4molZl hydrochloric acid Acidified and extracted with ethyl acetate. This organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and then the solvent was distilled off to obtain 183 mg of a crude product of H-cHIL (pNBA) —OH.

[0192] 1H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ =0.99(3H, d, .1=6.6 Hz), 1.37(3H, d, J=6.0 Hz), 1.48— [0192] 1H-NMR (300MHz, CDC1) δ = 0.99 (3H, d, .1 = 6.6 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.48—

3 Three

1.60(1H, m), 3.53(1H, d, J=10.8Hz), 3.60(1H, m), 3.32- 3.41(1H, m), 5.29(1H, s), 4. 70(1H, d, J=9.4Hz), 7.73(2H, d, J=8.7Hz), 8.20(2H, d, J=8.7Hz), 1.60 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 10.8Hz), 3.60 (1H, m), 3.32- 3.41 (1H, m), 5.29 (1H, s), 4.70 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.20 (2H, d, J = 8.7Hz),

MS (ESI) m/z 281 [M+H] + MS (ESI) m / z 281 [M + H] +

[0193] (2) H- cHIL (pNBA) - Gin - OtBuの合成 [0193] (2) Synthesis of H-cHIL (pNBA)-Gin-OtBu

H-cHIL (pNBA)— OHの粗生成物（lOOmg)を塩化メチレン（6ml)に溶解し、グルタミン t ブチルエステル塩酸塩（80mg, 0. 34mmol)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール（55mg, 0. 40mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（70mg、 0. 37mmol)およびトリェチルァミン（0. 05ml, 0. 36mm ol)を順次加え、室温にて終夜反応させた。反応液を濃縮した残渣を酢酸ェチルで希釈した後、飽和重曹水、 1M塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸ェチルを留去して、 H— cHIL (pNBA)— Gin - OtBuの粗生成物を 158mg得た。 H-cHIL (pNBA) — OH crude product (lOOmg) was dissolved in methylene chloride (6ml), glutamine t-butyl ester hydrochloride (80mg, 0.34mmol), 1-hydroxybenzotriazole (55mg, 0. 40 mmol), 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (70 mg, 0.37 mmol) and triethylamine (0.05 ml, 0.36 mmol) were sequentially added and allowed to react overnight at room temperature. . The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 1M aqueous hydrochloric acid solution, water and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and ethyl acetate was distilled off to obtain 158 mg of a crude product of H—cHIL (pNBA) —Gin—OtBu.

[0194] 'H-NMR (300MHZ, CDCl ) δ =0.97(3Η, d, J=6.6Hz), 1.35(3Η, d, J=6.0Hz), 1.48(9 [0194] 'H-NMR (300MHZ, CDCl) δ = 0.97 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.35 (3Η, d, J = 6.0Hz), 1.48 (9

3 Three

H,s), 1.58 -1.65(1H, m), 2.20- 2.50(4H, m), 3.34(1H, d, J=10.2Hz), 3.54- 3.60(1H, m), 4.40-4.48(lH, m), 4.52—4.60 (1H, m), 5.29(1H, s), 7.72(2H, d, J=8.7Hz), 8.10(2 H, d, J=8.7Hz), H, s), 1.58 -1.65 (1H, m), 2.20-2.50 (4H, m), 3.34 (1H, d, J = 10.2Hz), 3.54- 3.60 (1H, m), 4.40-4.48 (lH, m), 4.52-4.60 (1H, m), 5.29 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.10 (2 H, d, J = 8.7Hz),

MS (ESI) m/z 465 [M+H] + MS (ESI) m / z 465 [M + H] +

[0195] (3) H— HIL Gin OHトリフルォロ酢酸塩の合成[0195] (3) Synthesis of H—HIL Gin OH trifluoroacetate

H-cHIL (pNBA) Gin— OtBuの粗生成物（158mg)をメタノール（6ml)に溶解し、触媒量の 10%パラジウム Z炭素を加え、系中を水素で置換して終夜撹拌した。ノラジウム Z炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残渣をトリフルォロ酢酸 5mlに溶解し、 3時間攪拌して H— HIL— Gin— OHの粗生成物を得た。トリフルォロ酢酸を留去し、分取1^1^で精製して11 111しー0111—011トリフルォロ酢酸塩を77111₈ (0. 1 8mmol)得/こ_Q [0196] 1H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ =0.97(3H, d, J=7.2Hz), 1.27(3H, d, J=6.0Hz), 1.79—1.H-cHIL (pNBA) Gin—OtBu crude product (158 mg) was dissolved in methanol (6 ml), a catalytic amount of 10% palladium Z-carbon was added, and the system was replaced with hydrogen and stirred overnight. After the noradium Z carbon was filtered off, the solvent was distilled off. The residue was dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid and stirred for 3 hours to obtain a crude product of H-HIL-Gin-OH. It distillate removed by the Torifuruoro acetate, preparative 1 ^ 1 ^ purified by by 11 111 Sea 0111-011 Torifuruoro acid salt 77111₈ (0. 1 8mmol) to give / This_Q [0196] 1H-NMR (300MHz, CDC1) δ = 0.97 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.0Hz), 1.79—1.

3 Three

90(1H, m), 1.95-2.06(1H, m), 2.15— 2.28(1H, m), 2.34(2H, t, J=8.1Hz), 3.75—3.82(1 H, m), 4.05(1H, d, J=6.3Hz), 4.48(1H, t, J=5.1Hz), 90 (1H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.15— 2.28 (1H, m), 2.34 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.75—3.82 (1 H, m), 4.05 (1H , d, J = 6.3Hz), 4.48 (1H, t, J = 5.1Hz),

MS (ESI) m/z 276 [M+H] + MS (ESI) m / z 276 [M + H] +

実施例 5 Example 5

[0197] (l) Boc - cHIL - Arg_(NO )—OMeの合成 [0197] (l) Synthesis of Boc-cHIL-Arg_ (NO) —OMe

2 2

実施例1ェ程（1)と同様にして得た8₀じー0^しー011 (0. 8g, 3. 08mmol)を塩化メチレン（20ml)に溶解し、 N— γ —-トロアルギニンメチルエステル塩酸塩（0. 8 3g, 3. 08mmol)をカ卩えて 0°Cに冷却した。その溶液に 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（0. 77g, 5. 69mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1. 15g, 6. OOmmol)およびトリェチルァミン（0. 85ml, 6. 14mmo 1)を順次加え、室温にて終夜反応させた。反応液を濃縮した残渣を酢酸ェチルで希釈した後、 1M塩酸水溶液、水および飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、酢酸ェチルを留去して、表題化合物の粗生成物を 1. 24g (収率 85%)得た。In the same manner as in Example 1 (1), 80_0-1 0-11 (0.8 g, 3.08 mmol) was dissolved in methylene chloride (20 ml), and N-γ--troarginine was dissolved. Methyl ester hydrochloride (0.83 g, 3.08 mmol) was added and cooled to 0 ° C. 1-Hydroxybenzotriazole (0.77 g, 5.69 mmol), 1-ethyl-3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (1.15 g, 6. OOmmol) and triethylamine ( 0.8 ml, 6.14 mmo 1) was sequentially added, and the mixture was reacted at room temperature overnight. The residue obtained by concentrating the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and then washed with 1M aqueous hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and ethyl acetate was distilled off to obtain 1.24 g (yield 85%) of a crude product of the title compound.

MS(ESI) m/z 475 [M+H] + MS (ESI) m / z 475 [M + H] +

[0198] l2)_Boc - cHIL - Arg_(NO ) OHの合成[0198] l2) _Boc-cHIL-Arg_ (NO) OH synthesis

2 2

Boc-cHIL-Arg (NO )—OMe (l. 24g, 2. 60mmol)を THF (6ml)に溶解し Boc-cHIL-Arg (NO) —OMe (l. 24 g, 2. 60 mmol) was dissolved in THF (6 ml).

2 2

、 1M水酸化リチウム水溶液（3ml)で室温にて 6時間処理した。反応液を 0°Cに冷却した後、 1M塩酸水溶液で中和して酢酸ェチルで分配した。酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸ェチルを留去して表題ィ匕合物の粗生成物を得た。 The mixture was treated with 1M aqueous lithium hydroxide solution (3 ml) at room temperature for 6 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., neutralized with 1M aqueous hydrochloric acid solution, and partitioned with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed successively with water and saturated Japanese saline, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the ethyl acetate was distilled off to obtain a crude product of the title compound.

MS(ESI) m/z 461 [M+H] + MS (ESI) m / z 461 [M + H] +

[0199] (3) Boc— cHIL— Arg— OHの合成[0199] (3) Synthesis of Boc— cHIL— Arg— OH

Boc-cHIL-Arg (NO )— OH (l. 23g)を酢酸（10ml)とメタノール（10ml)に溶 Boc-cHIL-Arg (NO) —OH (l. 23 g) dissolved in acetic acid (10 ml) and methanol (10 ml)

2 2

解し、触媒量の ιο%パラジウム Z炭素を加え、系中を水素で置換して終夜撹拌した The catalyst amount of ιο% palladium Z carbon was added, and the system was replaced with hydrogen and stirred overnight.

。ノラジウム Z炭素を濾別した後、溶媒を留去して表題ィ匕合物の粗生成物を 1. 03g (収率 95%、 2段階)得た。 + (H+ )SS z/ui (IS3)S

. After filtering out the noradium Z carbon, the solvent was distilled off to obtain 1.03 g (yield 95%, two steps) of a crude product of the title compound. + (H +) SS z / ui (IS3) S

'Ρ 'ΗΖ)0Ζ' '(zHS"ST=f 'Ρ 'H2)Sre '(ζΗ9·6=ί" 'Ρ 'HI)W S '(zH9"6=f 'Ρ 'Ηΐ)ε6· '(ω'Ρ' ΗΖ) 0Ζ '' (zHS "ST = f 'Ρ' H2) Sre '(ζΗ9 · 6 = ί"' Ρ 'HI) WS' (zH9 "6 = f 'Ρ' Ηΐ) ε6 · '( ω

'HI)S9'—9S' '(ΖΗ9·9=1" 'Ρ 'H\)ZV '(ω 'H\)ZVZ '(ω 'Ηΐ)^ — 9S '(zHS'Z=f 'Ρ 'HI) S9'—9S' '(ΖΗ9 · 9 = 1 "' Ρ 'H \) ZV' (ω 'H \) ZVZ' (ω 'Ηΐ) ^ — 9S' (zHS'Z = f 'Ρ

Ήε)3ε·ΐ '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ήε) ·ΐ

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+ (H+ OS ζ/ω (IS3)S + (H + OS ζ / ω (IS3) S

'(^zH6"9=f ' 'HDLZ'f '(ω Ήΐ)6'(^z H6 "9 = f''HDLZ'f' (ω Ήΐ) 6

9·ε '(zHZ"S=f 'Ρ 'HT)2S"S '(ΖΗΖ '9·9=ί" ' Ρ 'HZ)SV£ '(ω 'Ηΐ)06·ΐ— 08·ΐ '(ω Ή^)8Ζ •ΐ— 09·ΐ '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ήε)ΖΓΐ '(zH2" =f 'Ρ Ήε)38 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T [Ϊ020]

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'(8^=f 'P Ή\)ΖΖ^ '(^ZHZ-S=f 'P 'Ηΐ)06·ε '(ω Ήΐ)0'(8 ^ = f' P Ή \) ΖΖ ^ '(^Z HZ-S = f' P 'Ηΐ) 06 ・ ε' (ω Ήΐ) 0

8τ-Ζ∑τ '(ω 'HIWS-W '(ω Ήΐ)28·ΐ-3 ·ΐ '(ζΗε·9=ί" 'Ρ ΉΖ)ΖΖ'\ '(^zH6"9=f 'Ρ ' HS)96 '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ 'HS)S6 '(zH6"9=f 'Ρ Ήε)68 = 9 (00 aD'zH 00S)H N-H_T8τ-Ζ∑τ '(ω' HIWS-W '(ω Ήΐ) 28 · ΐ-3 · ΐ' (ζΗε · 9 = ί "'Ρ ΉΖ) ΖΖ' \ '(^z H6" 9 = f' Ρ ' HS) 96 '(ΖΗ6 · 9 = 1 "' Ρ 'HS) S6'(zH6" 9 = f 'Ρ Ήε) 68 = 9 (00 aD'zH 00S) H NH_T

ΗΟ-ΐ^Λ-ΊΙΗ-Η [6020]

ΗΟ-ΐ ^ Λ-ΊΙΗ-Η [6020]

'(ω 'Ηΐ) · '(^zH0"9=f 'Ρ 'Ηΐ)ΖΖ·ε '(ω 'HDO T '(ω 'HW\-ZL-\ '(ΖΗ6·9=ί" 'Ρ ''(ω' Ηΐ) · '(^z H0 "9 = f' Ρ 'Ηΐ) ΖΖ · ε' (ω 'HDO T' (ω 'HW \ -ZL- \' (ΖΗ6 · 9 = ί"'Ρ'

Ηε)9ε·ΐ '(ΖΗΟ·9=1" 'ρ Ήε) ·ΐ ^ΗΖΊ=Ϊ 'Ρ Ήε)68 = 9 (αο αつ' ZH )OS) WN— Η_ΤΗε) 9ε · ΐ '(ΖΗΟ · 9 = 1 "' ρ Ήε) · ΐ ^ ΗΖΊ = Ϊ 'Ρ Ήε) 68 = 9 (αο α' ZH) OS) WN— Η_Τ

HO-^IV-ΊΙΗ-Η [8020]

HO- ^ IV-ΊΙΗ-Η [8020]

'(ω

'Ρ 'HT)S6"S '(ω 'Ηΐ)08·ε— ΟΓε '(ω Ήΐ)06 •ΐ— 08·ΐ '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ 'HS)82"T '(zH6"9=f 'Ρ Ήε)Ζ6 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T'(ω

'Ρ' HT) S6 "S '(ω' Ηΐ) 08 · ε— ΟΓε '(ω Ήΐ) 06 • ΐ— 08 · ΐ' (ΖΗ0 · 9 = 1"'Ρ' HS) 82 "T '(zH6 "9 = f 'Ρ Ήε) Ζ6 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

ΗΟ-^ΛΐΟ-ΊΙΗ-Η [Ζ020] 。呦^ 止« ¾ ^ 翁^; »¾ 9〜"[ii ¾i第 [9020]ΗΟ-^Λ ΐΟ-ΊΙΗ-Η [Ζ020]. ¾ ^ Stop «¾ ^ 翁 ^;» ¾ 9〜 "[ii ¾i number [9020]

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'(^ΖΗ2· =Γ 'b 'Ηΐ)ε '(ω 'Η ΟΓε— 9·ε '(ω Ήΐ)08·ΐ— 89·ΐ '(^ΖΗ2· =Γ 'Ρ ''(^Ζ Η2 · = Γ' b 'Ηΐ) ε' (ω 'Η ΟΓε— 9 · ε' (ω Ήΐ) 08 · ΐ— 89 · ΐ '(^Ζ Η2 · = Γ' Ρ '

Ηε)9ε·ΐ '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ήε) ·ΐ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ Ήε)98 = 9 (αο αつ' ZH )OS) WN— Η_ΤΗε) 9ε · ΐ '(ζΗε · 9 = ί "' ρ Ήε) · ΐ '(ΖΗ6 · 9 = 1"' Ρ Ήε) 98 = 9 (αο α 'ZH) OS) WN— Η_Τ

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-i-ZL'i '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ήε)ΐζ·ΐ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ 9 (αο αつ' ZH )OS) WN— Η_Τ-i-ZL'i '(ζΗε · 9 = ί "' ρ Ήε) ΐζ · ΐ '(ΖΗ6 · 9 = 1"' Ρ 9 (αο α 'ZH) OS) WN— Η_Τ

HO—^siH— ΊΙΗ— Η [SI SO]HO—^s iH— ΊΙΗ— Η [SI SO]

+ (H+ εε ζ/ω (isa)S+ (H + εε ζ / ω (isa) S

•9=1" 'P 'HT)82"Z '(s 'n\)ZVL '(ω 'H2)80"Z-96"9 '(ω 'Ηΐ)ΐ9· '(ω 'Ηΐ)Ζ9·ε '(ZHZ'S= f 'ρ Ήΐ)39·ε '(ZHZ'S 'm=[ 'ρρ Ήΐ)ζε·ε '(^zH6"9 'm=[ 'ΡΡ Ήΐ)8ΐ·ε '(ω Ήΐ)οζ• 9 = 1 "'P' HT) 82" Z '(s' n \) ZVL '(ω' H2) 80 "Z-96" 9 '(ω' Ηΐ) ΐ9 · '(ω' Ηΐ) Ζ9 · ε '(ZHZ'S = f' ρ Ήΐ) 39 · ε '(ZHZ'S' m = [ 'ρρ Ήΐ) ζε · ε' (z H6 "9 'm = [' ΡΡ Ήΐ) 8ΐ · ε '(ω Ήΐ) οζ

•ΐ— 09·ΐ '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ Ήε)εΓΐ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ Ήε)9Ζ = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T• ΐ— 09 · ΐ '(ΖΗ0 · 9 = 1 "' Ρ Ήε) εΓΐ '(ΖΗ6 · 9 = 1"' Ρ Ήε) 9Ζ = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

HO— 丄ー ΊΙΗ— Η [WSO]

HO— 丄ー ΊΙΗ— Η [WSO]

'(^zH9"9=f 'P 'H2)90"Z '(zH9'9=f 'P 'H2)99"9 '(ω 'Ηΐ)9 · '(zHZ'S=f 'P 'Ηΐ) 8·ε'(^z H9 "9 = f' P 'H2) 90"Z'(zH9'9 = f 'P' H2) 99 "9 '(ω' Ηΐ) 9 · '(zHZ'S = f' P 'Ηΐ) 8 · Ε

'(ω Ήΐ)οζ·ε '(ΖΗ ' τι=ί 'ρρ Ήΐ)80·ε '(^zH6"9 ' τι=ί 'ΡΡ Ήΐ)ε6 '(ω Ήΐ)08'(ω Ήΐ) οζ · ε' (ΖΗ 'τι = ί' ρρ Ήΐ) 80ε (^z H6 "9 'τι = ί' ΡΡ Ήΐ) ε6 '(ω Ήΐ) 08

"ΐ-ΟΖ"! '(zH0"9=f 'Ρ Ήε)6Γΐ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ 'HS)S8 = 9 (CIO aD'zH 00S)H N-H_T"ΐ-ΟΖ"! '(zH0 "9 = f' Ρ Ήε) 6Γΐ '(ΖΗ6 · 9 = 1"' Ρ 'HS) S8 = 9 (CIO aD'zH 00S) H NH_T

HO— 丄ー ΊΙΗ— Η [STSO]

HO— 丄ー ΊΙΗ— Η [STSO]

'(ω Ήΐ)εε· '(^zH -e=f 'ρ 'ΗΪ)ΟΟ· '(ω Ήΐ)εζ·ε'(ω Ήΐ) εε' (^z H -e = f 'ρ' ΗΪ) ΟΟ · '(ω Ήΐ) εζ

'(zHS"Z=f 'H2)2S"2 '(ω 'HT)02"2-Z0"2 '(^s Ήε)Ζ0"2 '(ω 'Ηΐ)Ζ0Ή6·ΐ '(ω Ήΐ)38 •ΐ— SZ'I '(zH0"9=f 'Ρ Ήε)^·ΐ '(zH2" =f 'Ρ Ήε)26 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T'(zHS "Z = f' H2) 2S" 2 '(ω' HT) 02 "2-Z0" 2 '(^s Ήε) Ζ0 "2' (ω 'Ηΐ) Ζ0Ή6 · ΐ' (ω Ήΐ) 38 • ΐ— SZ'I '(zH0 "9 = f' Ρ Ήε) ^ · ΐ '(zH2" = f' Ρ Ήε) 26 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

HO-^PV-ΊΙΗ-Η [2 ISO]

HO- ^ PV-ΊΙΗ-Η [2 ISO]

'(zWS=f 'P 'HI)SS' '(ω 'Ηΐ)8Γε— SZ'S '(^ζ'(zWS = f' P 'HI) SS''(ω' Ηΐ) 8Γε— SZ'S '(^ζ

H0"9=f 'P Ήΐ) ∑τ '(ω 'HT)S6"T-28"T '(ω 'Ηΐ)9Ζ·ΐ— S9'I '(ω 'Ηΐ)09·ΐ— OS'I '(ζΗε·9H0 "9 = f 'P Ήΐ) ∑τ' (ω 'HT) S6" T-28 "T' (ω 'Ηΐ) 9Ζ · ΐ— S9'I' (ω 'Ηΐ) 09 · ΐ— OS'I '(ζΗε

=Γ 'Ρ Ήε)6Γΐ '(ω 'Ηΐ)6ΐ·ΐ— 80·ΐ '(ω 'H6)00"T-S6 =9 (ac aつ' ZH )0S) WN— Η_τ= Γ 'Ρ Ήε) 6Γΐ' (ω 'Ηΐ) 6ΐ · ΐ— 80 · ΐ' (ω 'H6) 00 "T-S6 = 9 (ac a' ZH) 0S) WN— Η_τ

ΗΟ-⁹1Ι-ΊΙΗ-Η [Π20]^{ΗΟ- 9 1Ι-ΊΙΗ-Η [} Π20]

'(ω Ήΐ)ζε·

'(ω Ήΐ) ζε

•9=1" 'Ρ 'HS)S2"T '(ω Ή9)86 '(zH2" =f 'Ρ Ήε)38 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T• 9 = 1 "'Ρ' HS) S2" T '(ω Ή9) 86' (zH2 "= f 'Ρ Ήε) 38 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

HO— ns — 1IH— Η [0Ϊ20] HO— ns — 1IH— Η [0Ϊ20]

91ί ξ0/ί00Ζάΐ/13ά 0S9S0T/.00Z OAV '(ω ' )fvf '(^ Ήε)0Γε— 09·ε '(ω Ήΐ)9 ·ε '(ω 'ΗΖ)ΖΖ '(ω Ήε)0691ί ξ0 / ί00Ζάΐ / 13ά 0S9S0T / .00Z OAV '(ω') fvf '(^ Ήε) 0Γε— 09 · ε' (ω Ήΐ) 9 · ε '(ω' ΗΖ) ΖΖ '(ω Ήε) 06

'l-ZL'l '(ΖΗ0·9=1" 'Ρ Ήε)8Γΐ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ Ήε)^8 = 9 (ac dつ' ZH )0S) WN— Η_τ'l-ZL'l' (ΖΗ0 · 9 = 1 "'Ρ Ήε) 8Γΐ' (ΖΗ6 · 9 = 1"'Ρ Ήε) ^ 8 = 9 (ac d'ZH) 0S) WN— Η_τ

HO—⁰ — ΊΙΗ— Η

HO—⁰ — ΊΙΗ— Η

'(ω 'nW

'(ω Ήε)οε srs '(ω 'HS)W) τ-SL'l '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ή£)ΖΖΊ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ Ήε)ΐ6 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T'(ω' nW

'(ω Ήε) οε srs'(ω' HS) W) τ-SL'l '(ζΗε · 9 = ί "' Ρ Ή £) ΖΖΊ '(ΖΗ6 ・ 9 = 1"' Ρ Ήε) ΐ6 = 9 ( αθ aD'zH 00S) H NH_T

ΗΟ-^ΐΟ-ΊΙΗ-Η [0220]

ΗΟ- ^ ΐΟ-ΊΙΗ-Η [0220]

'(ω 'Ηΐ)6 · '(^zH0"9=f 'Ρ Ήΐ)38·ε '(ω 'Ηΐ)6Γε '(ω 'Η 0ΓΖ— 6S '(ω Ήΐ)88'(ω' Ηΐ) 6 · '(^z H0 "9 = f' Ρ Ήΐ) 38 · ε '(ω' Ηΐ) 6Γε '(ω' Η 0ΓΖ— 6S '(ω Ήΐ) 88

·ΐ-8Ζ"ΐ '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ή£)ΖΖΊ '(zH6"9=f 'Ρ 'HS)S6 = 9 (CIO aD'zH 00S)H N-H_T· Ϊ́-8Ζ "ΐ '(ζΗε · 9 = ί"' Ρ Ή £) ΖΖΊ '(zH6 "9 = f' Ρ 'HS) S6 = 9 (CIO aD'zH 00S) H NH_T

HO-asV-lIH-H [6 ISO]

HO-asV-lIH-H [6 ISO]

'(^ζΗ ·ζ=Γ 'P 'Ηΐ)ε · '(ω 'Ηΐ)8ε· '(zWS=f 'Ρ 'Ηΐ)8 '(ω 'Ηΐ)88·ε '(ω 'Ηΐ)06·ΐ— 08·ΐ '(^zH0"9=f 'Ρ ' HS)82"T '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ήε) ·ΐ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ Ήε)Ζ6 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T'(^ζ Η ζ = Γ' P 'Ηΐ) ε ·' (ω 'Ηΐ) 8ε ·' (zWS = f 'Ρ' Ηΐ) 8 '(ω' Ηΐ) 88 · ε '(ω' Ηΐ) 06 · Ϊ́— 08 · ΐ '(^z H0 "9 = f' Ρ 'HS) 82"T' (ζΗε · 9 = ί "'Ρ Ήε) · ΐ' (ΖΗ6 · 9 = 1"'Ρ Ήε) Ζ6 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

ΥΛ · ΗΟ 丄 ΊΙΗ Η [8 ISO] + (H+ OS ζ/ω (IS3)S ΥΛ · ΗΟ 丄 ΊΙΗ 8 [8 ISO] + (H + OS ζ / ω (IS3) S

'(^zH6"9=f ' 'HDLZ'f '(ω Ήΐ)6'(^z H6 "9 = f''HDLZ'f' (ω Ήΐ) 6

9·ε '(zHZ"S=f 'Ρ Ήϊ)Ζ '(ΖΗΖ '9·9=ί" ' Ρ 'Η2)8Γε '(ω 'Ηΐ)06·ΐ— 08·ΐ '(ω Ή^)8Ζ •ΐ— 09·ΐ '(ζΗε·9=ί" 'Ρ Ήε)ΖΓΐ '(zH2" =f 'Ρ Ήε)38 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T9 · ε '(zHZ "S = f' Ρ Ήϊ) Ζ '(ΖΗΖ' 9 · 9 = ί"'Ρ' Η2) 8Γε '(ω' Ηΐ) 06 · ΐ— 08 · ΐ '(ω Ή ^) 8Ζ • ΐ— 09 · ΐ '(ζΗε · 9 = ί "' Ρ Ήε) ΖΓΐ '(zH2" = f' Ρ Ήε) 38 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

HO—³ — ΊΙΗ— Η [ Ϊ20]

HO—³ — ΊΙΗ— Η [Ϊ20]

'(^zHS-9=f ' 'Ηΐ)ΐ^ '(ω Ήΐ)0'(^z HS-9 = f''Ηΐ) ΐ ^' (ω Ήΐ) 0

'(zHZ"S=f 'Ρ 'Ηΐ)09·ε '(zHS" =f '； 'H2)06"2 '(ω 'HS)06'I— 09·ΐ '(ω 'Η2)03 '(zHZ "S = f' Ρ 'Ηΐ) 09 · ε' (zHS" = f ';' H2) 06 "2 '(ω' HS) 06'I— 09 · ΐ '(ω' Η2) 03

•ΐ— ss'i '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ήε)8Γΐ

9 (αο αつ' ZH )OS) WN— Η_Τ• ΐ— ss'i '(ζΗε · 9 = ί "' ρ Ήε) 8Γΐ

9 (αο αtsu 'ZH) OS) WN— Η_Τ

HO—^SA1— ΊΙΗ— Η [9 ISO]

HO—^SA 1— ΊΙΗ— Η [9 ISO]

'(^s Ήΐ)63·Ζ '(s Ήΐ)Ζ8·'(^s Ήΐ) 63 · Ζ' (s Ήΐ) Ζ8

9lL S0/L00Zdr/13d 6 0S9S0T/.00Z OAV ·ΐ-8Ζ"ΐ '(zH0"9=f 'Ρ Ή£) ΖΊ ^ΗΖΊ=ί 'Ρ Ήε)66 = 9 (ac dつ' ZH )0S) WN— Η_Τ

9lL S0 / L00Zdr / 13d 6 0S9S0T / .00Z OAV · Ϊ́-8Ζ "ΐ '(zH0" 9 = f' Ρ Ή £) ΖΊ ^ ΗΖΊ = ί 'Ρ Ήε) 66 = 9 (ac d'ZH) 0S) WN— Η_Τ

Ηε)ζε-ΐ '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ήε) ·ΐ '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ Ήε)98 = 9 (αο αつ' ZH )OS) WN— Η_ΤΗε) ζε-ΐ '(ζΗε · 9 = ί "' ρ Ήε) · ΐ '(ΖΗ6 · 9 = 1”' Ρ Ήε) 98 = 9 (αο α 'ZH) OS) WN— Η_Τ

HO-^lV-α-ΊΙΗ-Η [9220]

HO- ^ lV-α-ΊΙΗ-Η [9220]

(ω 'Ηΐ)9ε· '(zH0"6=f 'P 'HT)S6"S '(ω 'H2)28"S-0Z"S '(ω 'HI)S9'S— SS'S '(ω 'HS)0 τ-ZL'l '(zHS"9=f 'P Ήε) ·ΐ '(ΖΗ6·9=1" 'P Ήε)98 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T(ω 'Ηΐ) 9ε ·' (zH0 "6 = f 'P' HT) S6" S '(ω' H2) 28 "S-0Z" S '(ω' HI) S9'S— SS'S '(ω' HS) 0 τ-ZL'l '(zHS "9 = f' P Ήε) ΐ '(ΖΗ69 = 1''' P Ήε) 98 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

ΗΟ-°¾-α-ΊΙΗ-Η ΗΟ- ° ¾-α-ΊΙΗ-Η

'(^ΖΗΓ8=Γ 'P 'H\)W '(ω 'Ηΐ)^·ト 8ε· '(^ΖΗ0 •9=1" 'Ρ 'Ηΐ)80· '(ω 'Ηΐ)00·ト 06·ε '(ω 'HS)8Z'S— 99'ε '(ω 'Ηΐ)θε — OS'S '(ω 'HS)S'(^Ζ ΗΓ8 = Γ' P 'H \) W' (ω 'Ηΐ) ^ · 8ε ·' (^Ζ Η0 • 9 = 1 "'Ρ' Ηΐ) 80 · '(ω' Ηΐ) 00 · to 06 · Ε '(ω' HS) 8Z'S— 99'ε '(ω' Ηΐ) θε — OS'S '(ω' HS) S

Γ2-8 -Ϊ '(ω 'Ηΐ) ΐ- S9'I '(^zH0"9=f 'Ρ Ήζ) Ζ'1 '(ω 'Ηΐ)θε - ΟΓΐ '(^zH6"9=f 'Ρ ' HS)S0"T '(zHS" =f '； 'HS)S6 '(ΖΗ6·9=1" 'Ρ Ήε)98 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_TΓ2-8 -Ϊ '(ω' Ηΐ) ΐ- S9'I '(^z H0 "9 = f' Ρ Ήζ) Ζ'1 '(ω' Ηΐ) θε-ΟΓΐ '(^z H6" 9 = f' Ρ 'HS) S0 "T'(zHS" = f ';' HS) S6 '(ΖΗ6 · 9 = 1 "' Ρ Ήε) 98 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

ν^ ·ΗΟ-°¾-91Ι-ΊΙΗ-Η 0]

ν ^ · ΗΟ- ° ¾-91Ι-ΊΙΗ-Η 0]

'ρ Ήΐ)εζ·ε '(ω Ήΐ)οζ·ε— 09·ε '(^ 'HS)WS ο ·ε '(^zH6"9=f ' 'HZ)LZ-Z '(^ Ήΐ)08'ρ Ήΐ) εζ · ε' (ω Ήΐ) οζ · ε— 09 · ε '(^' HS) WS ο · ε '(^z H6 "9 = f''HZ)LZ-Z' (^ Ήΐ) 08

"ΐ-ΟΖ"! '(zH0"9=f 'Ρ Ήε) ·ΐ '(zH6"9=f 'Ρ Ήε)Ζ8 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_T"ΐ-ΟΖ"! '(zH0 "9 = f' Ρ Ήε) · ΐ '(zH6" 9 = f' Ρ Ήε) Ζ8 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

HO-W- g -ΊΙΗ-Η [£ΖΖ

HO-W- g -ΊΙΗ-Η [£ ΖΖ

'(ΖΗ9·9=1" ' '(ΖΗ9 · 9 = 1 "'

'HI)S '(ω 'Ηΐ) ε- 89·ε '(ΖΗ0·9=ί" 'Ρ 'HT)SS"S ^ΗΖΊ=ί ' 'H2)T6"2 '(ω 'HS)S6 'HI) S' (ω 'Ηΐ) ε- 89 · ε' (ΖΗ0 · 9 = ί "'Ρ' HT) SS" S ^ ΗΖΊ = ί '' H2) T6 "2 '(ω' HS) S6

·ΐ-29"ΐ '(zH0"9=f 'Ρ Ήε)8Γΐ ^ΗΖΊ=ί 'Ρ Ήε)98 = 9 (αθ aD'zH 00S)H N-H_TΪ́-29 "ΐ '(zH0" 9 = f' Ρ Ήε) 8Γΐ ^ ΗΖΊ = ί 'Ρ Ήε) 98 = 9 (αθ aD'zH 00S) H NH_T

HO-UJO-ΊΙΗ-Η [2220]

HO-UJO-ΊΙΗ-Η [2220]

9lL S0/L00Zdr/13d 09 0S9S0T/.00Z OAV 88(1H, m), 3.22(3H, s), 3.74— 3.79(1H, m), 4.05(1H, d, J=17.1Hz), 4.30(1H, d, J=17. 1Hz), 4.57(1H, d, J=7.5Hz)9lL S0 / L00Zdr / 13d 09 0S9S0T / .00Z OAV 88 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.74- 3.79 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 17.1Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.57 ( (1H, d, J = 7.5Hz)

MS(ESI) m/z 219(M+H) + MS (ESI) m / z 219 (M + H) +

[0228] (2S. 3R. 4S)—2 アミノー 4 ヒドロキシ一 3 メチル 1— (ピロリジン一 1—ィル)[0228] (2S. 3R. 4S) —2 Amino-4 Hydroxy-3-methyl 1— (Pyrrolidine 1-yl)

ペンタンー1 オン Pentane 1 on

[0229] [化 32]

[0229] [Chemical 32]

[0230] H-NMR(300MHz,CD OD) δ =0.83(3H, d, J=6.9Hz), 1.17(3H, d, J=6.6Hz), 1.64—1. [0230] H-NMR (300 MHz, CD OD) δ = 0.83 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.64—1.

3 Three

78(1H, m), 1.88-2.02(4H, m), 3.38- 3.50(2H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.72(1H, d, J=8 .7Hz), 3.78-3.82(lH, m) 78 (1H, m), 1.88-2.02 (4H, m), 3.38- 3.50 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 8.7Hz), 3.78-3.82 (lH, m)

MS(ESI) m/z 201(M+H) + MS (ESI) m / z 201 (M + H) +

実施例 8 Example 8

[0231] (2R. 4S. 5R. 6S)—2 シクロへキシルー 5. 6 ジメチルーテトラヒドロー 2H— 1. [0231] (2R. 4S. 5R. 6S) —2 Cyclohexyl: 5. 6 Dimethyl-tetrahydro 2H— 1.

3 ォキサジン 4 カルボン酸の合成 3 Synthesis of oxazine 4 carboxylic acid

[0232] [化 33]

[0232] [Chemical 33]

[0233] (2S, 3R, 4S)—HIL (0. Olg, 0. 07mmol)を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（0.[0233] (2S, 3R, 4S) —HIL (0. Olg, 0.07 mmol) was added to a 5% aqueous sodium bicarbonate solution (0.

5ml)に溶解し、シクロへキシルアルデヒド（0. 008g, 0. 07mmol)のァセトニトリル（ 0. 5ml)溶液を加えて一晩撹拌した。ァセトニトリルを減圧留去した後、酢酸ェチルで過剰なアルデヒドを洗浄した。得られた水層を 2Mくえん酸水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別した後、手早く溶媒を減圧留去し、 2—シクロへキシル—5, 6 ジメチルーテトラヒドロー 2H—1, 3 ォキサジンー4一力ルボン酸 0. 007gを得た。5 ml), a solution of cyclohexyl aldehyde (0.008 g, 0.07 mmol) in acetonitrile (0.5 ml) was added and stirred overnight. After acetonitrile was distilled off under reduced pressure, excess aldehyde was washed with ethyl acetate. The resulting aqueous layer was neutralized with 2M citric acid aqueous solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was quickly distilled off under reduced pressure to obtain 0.07 g of 2-cyclohexyl-5,6 dimethyl-tetrahydro-2H-1,3-oxazine-4 monostrength rubonic acid. It was.

1H-NMR (300MHz, CD OD) δ =1.06(3H, d, J=6.6 Hz), 1.07— 1.40(6H, m), 1.60—2.0 1H-NMR (300MHz, CD OD) δ = 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07- 1.40 (6H, m), 1.60-2.0

3 Three

0(9H, m), 3.34(1H, d, J=11.4Hz), 3.42— 3.50(1H, m), 4.24(1H, d, J=6.6Hz), 0 (9H, m), 3.34 (1H, d, J = 11.4Hz), 3.42-3.50 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 6.6Hz),

MS (ESI) m/z 242 [M+H] + MS (ESI) m / z 242 [M + H] +

実施例 9 Example 9

[0234] 実施例 8に記載と同様の方法で以下の化合物を得た。 [0234] The following compound was obtained in the same manner as described in Example 8.

(2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチノレー 2 フエニノレーテトラヒドロー 2Pi— 1. 3—才キサジン 4 力ノレボン酸 (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethinole 2 Phenylenole Tetrahydro 2Pi— 1. 3—Oxazine 4 Power Norebonic acid

^JH-NMR (300MHz, CD OD) δ =1.09(3H, d, J=6.6 Hz), 1.35(3H, d, J=6.3 Hz), 1.63^J H-NMR (300MHz, CD OD) δ = 1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.63

3 Three

-1.78(1H, m), 3.53(1H, d, J=10.8Hz), 3.68-3.74(1H, m), 5.47(1H, s), 7.40-7.44(3H, m), 7.54-7.60(2H, m), -1.78 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 10.8Hz), 3.68-3.74 (1H, m), 5.47 (1H, s), 7.40-7.44 (3H, m), 7.54-7.60 (2H , m),

MS (ESI) m/z 236 [M+H] + MS (ESI) m / z 236 [M + H] +

[0235] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチノレー 2—（4 ピリジノレ）ーテトラヒドロー 2H— 1.[0235] (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethinole 2- (4-pyridinole) -tetrahydro 2H— 1.

3 ォキサジン 4 力ノレボン酸 3 Oxazine 4 Power Nolevonic acid

1H-NMR (300MHz, CD OD) δ =0.98(3Η, d, J=6.6 Hz), 1.34(3H, d, J=6.3Hz), 1.42- 1H-NMR (300MHz, CD OD) δ = 0.98 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.42-

3Three

1.58(1H, m), 3.45(1H, d, J=10.8Hz), 3.60— 3.68(1H, m), 5.31(1H, s), 7.59(2H, d, J=4 1.58 (1H, m), 3.45 (1H, d, J = 10.8Hz), 3.60- 3.68 (1H, m), 5.31 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 4

•8Hz), 8.54(2H, d, J=4.8Hz),• 8Hz), 8.54 (2H, d, J = 4.8Hz),

MS (ESI) m/z 237 [M+H] + MS (ESI) m / z 237 [M + H] +

[0236] (2R. 4S. 5R. 6S)—2— (4 クロ口フエニル） 5. 6 ジメチルーテトラヒドロー 2H[0236] (2R. 4S. 5R. 6S) —2— (4 Phenyl Phenyl) 5.6 Dimethyl-tetrahydro 2H

1. 3—ォキサジン 4一力ノレボン酸 1. 3-Oxazine 4 Norevonic acid

MS (ESI) m/z 270 [M+H] + MS (ESI) m / z 270 [M + H] +

[0237] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチルー 2—（4ーメトキシフエ-ル）ーテトラヒドロー 2[0237] (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethyl-2- (4-methoxyphenol) -tetrahydro-2

H—1. 3—ォキサジンー4一力ノレボン酸H—1. 3-Oxazine-4

MS (ESI) m/z 266 [M+H] + MS (ESI) m / z 266 [M + H] +

[0238] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチノレー 2—（4ーメチノレフエ二ノレ）ーテ卜ラヒドロー 2[0238] (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethinore 2— (4-Methinorefuenore) -Tetrahydro 2

H—1. 3—ォキサジンー4一力ノレボン酸H—1. 3-Oxazine-4

MS (ESI) m/z 250 [M+H] + MS (ESI) m / z 250 [M + H] +

[0239] 丄 2R. _4Sュ 51^ 6S _— 5_t 6 メル— 2— ί4 Hiフルォロレフエ-ル) ラヒドロー 2H—1. 3—ォキサジンー4一力ノレボン酸[0239] 丄 2R. _4S 51 ^ 6S _— 5_t 6 mail — 2— ί4 Hi fluororefl) Lahydro-2H—1. 3-Oxazine-4

MS (ESI) m/z 304 [M+H] + MS (ESI) m / z 304 [M + H] +

[0240] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチルー 2—（4 フルオロフェ -ル）ーテトラヒドロー[0240] (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethyl 2— (4 Fluorophenyl) -tetrahydro

2H- 1, 3—ォキサジンー4一力ノレボン酸 2H- 1,3-Oxazine-4

MS (ESI) m/z 254 [M+H] + MS (ESI) m / z 254 [M + H] +

[0241] (2R. 4S. 5R. 6S)— 2—（4 シァノフエ-ル） 5. 6 ジメチルーテトラヒドロ一 2H[0241] (2R. 4S. 5R. 6S) — 2— (4 Cyanophyl) 5.6 Dimethyltetrahydro 2H

1. 3—ォキサジン 4一力ノレボン酸 1. 3-Oxazine 4 Norevonic acid

MS (ESI) m/z 261 [M+H] + MS (ESI) m / z 261 [M + H] +

[0242] (2R. 4S. 5R. 6S)—2—（2 クロ口フエニル） 5. 6 ジメチルーテトラヒドロー 2H[0242] (2R. 4S. 5R. 6S) —2— (2 chlorophenyl) 5.6 Dimethyltetrahydro 2H

- 1. 3—ォキサジン 4一力ノレボン酸 -1. 3-Oxazine 4 Norevonic acid

MS (ESI) m/z 270 [M+H] + MS (ESI) m / z 270 [M + H] +

[0243] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチルー 2— (2 二トロフエ-ル）一テトラヒドロ一 2H[0243] (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethyl 2— (2 Nitrophenyl) 1 Tetrahydro 1H

- 1. 3—ォキサジン 4一力ノレボン酸 -1. 3-Oxazine 4 Norevonic acid

MS (ESI) m/z 281 [M+H] + MS (ESI) m / z 281 [M + H] +

[0244] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチルー 2— (3 二トロフエ-ル）一テトラヒドロ一 2H[0244] (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethyl 2— (3 Nitrophenyl) 1 Tetrahydro 1H

- 1. 3—ォキサジン 4一力ノレボン酸 -1. 3-Oxazine 4 Norevonic acid

MS (ESI) m/z 281 [M+H] + MS (ESI) m / z 281 [M + H] +

[0245] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチルー 2—（2 チェ-ル）ーテトラヒドロー 2H— 1.[0245] (2R. 4S. 5R. 6S) — 5.6 Dimethyl 2— (2 chael) -tetrahydro 2H— 1.

3 ォキサジン 4 力ノレボン酸 3 Oxazine 4 Power Nolevonic acid

MS (ESI) m/z 242 [M+H] + MS (ESI) m / z 242 [M + H] +

[0246] (2R. 4S. 5R. 6S)— 5. 6 ジメチルー 2— (2 フリル）一テトラヒドロ一 2H— 1. 3[0246] (2R. 4S. 5R. 6S) —5.6 6 Dimethyl-2- (2furyl) monotetrahydro-2-H—1.3

ォキサジン 4 力ノレボン酸 Oxazine 4 power norlevonic acid

MS (ESI) m/z 226 [M+H] + MS (ESI) m / z 226 [M + H] +

実施例 10 Example 10

[0247] 酴件 7k溶液中に於ける化学的安定件[0247] Chemical chemical stability in 7k solution

上記記載の方法にしたがって合成した、各種1¾ー^ー &&ー011及び^ (本実施例においては（2S, 3R, 4S)— 4 ヒドロキシイソロイシン）を、 25mMとなる様に蒸留水に溶解して試験原液を調製した。予め 37°Cに加温し P 1液（日本薬局方崩壊試験第 1液；蒸留水 1L中に NaClを 2 g可溶ィ匕した後、濃塩酸を 7mL添加して調製した液）中に、試験原液を 2% (v/v)の量比で混合し直ちに攪拌均質ィ匕後、 37°Cに加温した。攪拌直後、 30分及び 60分後に経時的にサンプルを採取後、サンプル中残存濃度を LCZMSにて定量した。攪拌直後の濃度に対する 30分及び 60分後の残存濃度比を算出して、安定性評価結果とした。Various 1¾-^ &&-011 and ^ ((2S, 3R, 4S) -4 hydroxyisoleucine in this example) synthesized according to the method described above were dissolved in distilled water to 25 mM. A test stock solution was prepared. Preheated to 37 ° C and in P 1 solution (Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test 1st Solution; 2 g NaCl dissolved in 1 L distilled water, then 7 mL concentrated hydrochloric acid added) The test stock solution was mixed at a volume ratio of 2% (v / v), immediately stirred and homogenized, and then heated to 37 ° C. Samples were collected over time immediately after stirring, 30 minutes and 60 minutes, and the residual concentration in the sample was quantified by LCZMS. The ratio of residual concentration after 30 minutes and after 60 minutes with respect to the concentration immediately after stirring was calculated and used as the stability evaluation result.

HILは、 30分後に 89%、 60分後に 70%の残存率を示した力各種 H— HIL—Xa a— OHは、いずれも評価時間中安定であった。 60分後の各種 H— HIL— Xaa— O Hの残存率を表 1に示す。 HIL showed a residual rate of 89% after 30 minutes and 70% after 60 minutes. Various H-HIL-Xa a-OH were all stable during the evaluation time. Table 1 shows the residual rates of various H-HIL-Xaa-OH after 60 minutes.

[0248] [表 1][0248] [Table 1]

産業上の利用可能性 Industrial applicability

[0249] 本発明は、医薬品、健康食品およびこれらの製造に関する分野において有効に利用可能である。本出願は、日本で出願された特願 2006— 066525を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなぐ形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすベての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。[0249] The present invention can be effectively used in the fields relating to pharmaceuticals, health foods and their production. This application is based on Japanese Patent Application No. 2006-066525 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein. While the invention has been presented or described with reference to preferred embodiments thereof, various changes in form and details have been made herein without departing from the scope of the invention as encompassed by the appended claims. Those skilled in the art will understand that this can be done. All patents, patent publications and other publications shown or referenced herein are incorporated by reference in their entirety.

Claims

請求の範囲 4 ヒドロキシイソロイシンまたはその塩と式 (A) Claim 4 Hydroxyisoleucine or a salt thereof and formula (A)

[化 1]

[Chemical 1]

(式中、 Q¹および Q²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロ環基または置換基を有してヽてもよ、シクロアルキル基を示す。 )で表される化合物またはそのァセタール体を反応させ、一般式 (IV)(In the formula, Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. Or a cycloalkyl group which may have a heterocyclic group or a substituent, and a compound represented by the formula (IV)

[化 2][Chemical 2]

(式中、 Q¹および Q²は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を得、更に必要に応じて一般式 (IV)で表される化合物またはその塩の NHに保護基を導入することを特徴とする、一般式 (V)(Wherein Q¹ and Q² are as defined above) or a salt thereof, and if necessary, the compound represented by the general formula (IV) or a salt thereof is added to NH. General formula (V), characterized by introducing a protecting group

[化 3][Chemical 3]

(式中、 Q¹および Q²は前記と同義を示し、 PGは水素原子またはアミノ基保護基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。(Wherein Q¹ and Q² are as defined above, and PG represents a hydrogen atom or an amino group protecting group), or a method for producing a salt thereof.

一般式 (V) Formula (V)

[化 4]

[Chemical 4]

(式中、 Q¹および Q²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロ環基または置換基を有して、てもよ、シクロアルキル基を示し、 PGは水素原子またはアミノ基保護基を示す。 )で表される化合物またはその塩と一般式 (VI)(In the formula, Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. Or a cycloalkyl group, PG represents a hydrogen atom or an amino group protecting group, or a salt thereof and a general formula (VI )

[化 5][Chemical 5]

H ~ X (VI) H ~ X (VI)

〔式中、 Xは、一般式 (Via) (Where X is a general formula (Via)

[化 6] [Chemical 6]

(式中、 n、 m、 o、 pおよび 1は、それぞれ独立して 0または 1を示し（ただし、 n+mおよび o+pが 0になることはない。 )； (In the formula, n, m, o, p and 1 each independently represent 0 or 1 (however, n + m and o + p are not 0);

R⁵は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^3a、 R^3b、 R^3cおよび R^3d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く；R⁵ may be a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, or a substituent. An alkyl group which may have a substituent, an cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent. May be an aralkyl group, having a substituent! /, A heterocyclic group or a substituent, and a force indicating a heterocyclic alkyl group, or R^3a , R^3b , R^3c and R^3d forces may be bonded to one selected and have a substituent, or may form a heterocycle;

Yは保護基を有して、てもよ、水酸基または保護基を有して、てもよ、アミノ基を示す。）で表される基、または一般式 (VIb) Y may have a protecting group, may be a hydroxyl group or a protecting group, and may be an amino group. Or a group represented by the general formula (VIb)

[化 7]

[Chemical 7]

(式中、環 Aは置換基を有していてもよいへテロ環を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、一般式 (VII) (In the formula, ring A represents a heterocyclic ring which may have a substituent). A compound represented by the general formula (VII)

[化 8] [Chemical 8]

(式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。 (Wherein each symbol is as defined above), or a method for producing a salt thereof.

[3] 一般式 (V)[3] General formula (V)

[化 9]

[Chemical 9]

(式中、各記号は請求項 2と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を活性ェステル化して、一般式 (VIII) (Wherein each symbol has the same meaning as in claim 2) or a salt thereof is activated to give a general formula (VIII)

[化 10] [Chemical 10]

(式中、 Eは活性エステル残基を示し、他の記号は請求項 2と同義を示す。）で表される活性エステル化合物を得、これを一般式 (VI)(Wherein E represents an active ester residue, and other symbols have the same meaning as in claim 2), and an active ester compound represented by general formula (VI)

[化 11][Chemical 11]

H ^ X (VI) H ^ X (VI)

(式中、 Xは請求項 2と同義を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、請求項 2記載の製造方法。 3. The production method according to claim 2, wherein the compound is reacted with a compound represented by the formula (X is as defined in claim 2) or a salt thereof.

一般式 (VII) Formula (VII)

[化 12] [Chemical 12]

〔式中、 Q¹および Q²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロ環基または置換基を有して V、てもよ、シクロアルキル基を示し、 PGは水素原子またはアミノ基保護基を示し、 Xは、一般式 (Via)[Wherein, Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a substituent. V may have a heterocyclic group or a substituent, and may represent a cycloalkyl group, and PG represents a hydrogen atom or Represents an amino-protecting group, and X represents a general formula (Via)

[化 13][Chemical 13]

R⁵は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^3a、 R^3b、 R^3cおよび R^3d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く；R⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. A cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, a substituent! And / or a heterocyclic group Or having a substituent and having a substituent which can be bonded to one of the forces selected to represent a heterocyclic alkyl group, or R^3a , R^3b , R^3c and R^3d force. May also form a heterocycle;

R⁶は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^4a、 R^4b、 R^4cおよび R^4d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く； Yは保護基を有して、てもよ、水酸基または保護基を有して、てもよ、アミノ基を示す。）で表される基、または一般式 (VIb)R⁶ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Optionally having a cycloalkyl group, optionally having an aryl group, optionally having an aralkyl group, having a substituent! /, Or a heterocyclic group Or having a substituent and having a substituent which can be bonded to one of the forces selected to represent a heterocyclic alkyl group, or R^4a , R^4b , R^4c and R^4d. May also form a heterocycle; Y may have a protecting group, may be a hydroxyl group or a protecting group, and may be an amino group. Or a group represented by the general formula (VIb)

[化 14]

[Chemical 14]

(式中、環 Aは置換基を有していてもよいへテロ環を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩の PGがァミノ基保護基の場合は PGを脱保護し、およびアミナール基を脱保護することを特徴とする、一般式 (Γ) (In the formula, ring A represents a heterocyclic ring which may have a substituent). In the case where PG of the compound represented by the formula (1) or a salt thereof is an amino group protecting group, the PG is deprotected and the aminal group is deprotected.

[化 15]

[Chemical 15]

(式中、記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。請求項 1、 2および 4記載の方法を含むことを特徴とする、一般式 (Γ) (Wherein the symbols are as defined above), or a method for producing a salt thereof. General formula (Γ), characterized in that it comprises a method according to claims 1, 2 and 4.

[化 16]

[Chemical 16]

〔式中、 Xは、一般式 (Via)(Where X is a general formula (Via)

[化 17][Chemical 17]

R^3a、 R^3b、 R^3c、 R^3d、 R^4a、 R^4b、 R^4cおよび R^4dはそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよいへテロ環基、置換基を有していてもよいへテロ環アルキル基、置換基を有していてもよいスルホ-ル基、置換基を有していてもよいスルフィエル基、置換基を有していてもよいカルボ-ル基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有して、てもよ、力ルバモイル基または置換基を有して、てもよ、スルファモィル基を示し；R^3a , R^3b , R^3c , R^3d , R^4a , R^4b , R^4c and R^4d each independently have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. An alkenyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent. Aralkyl groups and substituents that may be Heterocyclic group which may have, heterocyclic alkyl group which may have substituent, sulfol group which may have substituent, sulfiel which may have substituent A group, a carbo group which may have a substituent, a carboxyl group which may have a substituent, a substituent, or a strong rubamoyl group or a substituent. , May represent a sulfamoyl group;

Yは保護基を有して、てもよ、水酸基または保護基を有して、てもよ、アミノ基を示す。）で表される基、または一般式 (VIb)Y may have a protecting group, may be a hydroxyl group or a protecting group, and may be an amino group. Or a group represented by the general formula (VIb)

[化 18]

[Chemical 18]

(式中、環 Aは置換基を有していてもよいへテロ環を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。 (In the formula, ring A represents a heterocyclic ring which may have a substituent). ] The manufacturing method of the compound represented by these, or its salt.

請求項 1、 3および 4記載の方法を含むことを特徴とする、一般式 (Γ ) General formula (Γ), characterized in that it comprises a method according to claims 1, 3 and 4.

[化 19]

〔式中、 Xは、一般式 (Via)[Chemical 19]

(Where X is a general formula (Via)

[化 20] [Chemical 20]

R⁵は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^3a、 R^3b、 R^3cおよび R^3d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く；R⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Optionally having a cycloalkyl group, optionally having an aryl group, optionally having an aralkyl group, having a substituent! /, Or a heterocyclic group Or having a substituent and having a substituent which can be bonded to one of the forces selected to represent a heterocyclic alkyl group, or R^3a , R^3b , R^3c and R^3d force. May also form a heterocycle;

[化 21]

[Chemical 21]

[7] Q¹および Q²がそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有して!/、てもよ、アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァリール基または置換基を有して、てもよ、ヘテロ環基を示す、請求項 1〜6のいずれかに記載の製造方法。[7] Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom or a substituent! /, May have an alkyl group or a substituent, may have an aryl group or a substituent. The production method according to any one of claims 1 to 6, which may have a heterocyclic group.

[8] Q¹および Q²が水素原子であり、 PGが tert ブトキシカルボ-ル基またはべンジルォキシカルボ-ル基である、請求項 1〜6の、ずれかに記載の製造方法。[8] The production method according to any one of claims 1 to 6, wherein Q¹ and Q² are hydrogen atoms, and PG is a tert-butoxycarboxyl group or a benzyloxycarboxyl group.

[9] Q¹が水素原子であり、 Q²が p -トロフエ-ル基、シクロへキシル基、フエ-ル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口フエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、[9] Q¹ is a hydrogen atom, and Q² is a p-trophenyl group, a cyclohexyl group, a phenol group, a 4-pyridyl group, a 4-chlorophenol group, a 4-methoxyphenol group, 4 Methylphenol group,

4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 24 trifluoromethylphenol group, 4 fluorophenol group, 4 cyanophenol group, 2

—クロ口フエ-ル基、 2 -トロフエ-ル基、 3 -トロフエ-ル基、 2 チェ-ル基または 2 フリル基であり、 PGが水素原子である、請求項 1〜6のいずれかに記載の製造方法。—Chromatic mouth group, 2-trophenyl group, 3-trophenyl group, 2 chayl group or 2 furyl group, and PG is a hydrogen atom. The production method described in 1.

[10] 一般式 (VI)で示される化合物が、 Gly、 Ala, Val、 Leuゝ lieゝ Metゝ Pheゝ Tyr、 Tr p、 His、 Lys、 Arg、 Ser、 Thr、 Asp、 Glu、 Asn、 Gln、 Cysおよび Proから選ばれるアミノ酸およびそのカルボン酸保護体力選ばれる、請求項 2、 3、 5および 6のいずれかに記載の製造方法。 [10] The compound represented by the general formula (VI) is Gly, Ala, Val, Leu ゝ lie ゝ Met ゝ Phe ゝ Tyr, Tr p, His, Lys, Arg, Ser, Thr, Asp, Glu, Asn, Gln The production method according to any one of claims 2, 3, 5 and 6, wherein an amino acid selected from Cys and Pro and its carboxylic acid protecting power are selected.

[11] Eがー OSu (Suは、スクシンイミド基を示す。）である、請求項 3または 6に記載の製造方法。 [11] The production method according to claim 3 or 6, wherein E is -OSu (Su represents a succinimide group).

[12] 一般式 (IV' ) [12] General formula (IV ')

[化 22]

[Chemical 22]

〔式中、 Q¹および Q²はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロ環基または置換基を有して、てもよ、シクロアルキル基を示し、 PGは水素原子またはアミノ基保護基を示し；[Wherein, Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a substituent. May have a heterocyclic group or a substituent, may represent a cycloalkyl group, PG represents a hydrogen atom or an amino group protecting group;

X'は水酸基、活性エステル残基、一般式 (Via) X ′ is hydroxyl group, active ester residue, general formula (Via)

[化 23][Chemical 23]

R⁵は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有して!/、てもよ、ヘテロ環基または置換基を有して、てもよいへテロ環アルキル基を示す力、あるいは R^3a、 R^3b、 R^3cおよび R^3d力選ばれる一つと結合して置換基を有して、てもよ、ヘテロ環を形成しても良く；R⁵ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Optionally having a cycloalkyl group, optionally having an aryl group, optionally having a substituent. An aralkyl group, having a substituent! /, Or a heterocyclic group or a substituent having a heterocyclic alkyl group, or a force representing R^3a , R^3b , R^3c and R^3d force may have a substituent bonded to one of the selected^ones , or may form a heterocycle;

[化 24]

[Chemical 24]

(式中、環 Aは置換基を有していてもよいへテロ環を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩。 (In the formula, ring A represents a heterocyclic ring which may have a substituent). Or a salt thereof.

[13] Q¹および Q²がそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有して!/、てもよ、アルキル基、置換基を有して、てもよ、ァリール基または置換基を有して、てもよ、ヘテロ環基を示す、請求項 12記載の化合物またはその塩。[13] Q¹ and Q² each independently have a hydrogen atom or a substituent! /, May have an alkyl group or a substituent, may have an aryl group or a substituent. 13. The compound or a salt thereof according to claim 12, wherein the compound has a heterocyclic group.

[14] Q¹および Q²が水素原子であり、 PGが水素原子、 t ブトキシカルボ-ル基またはベンジルォキシカルボ-ル基であり、 X'が水酸基、活性エステル残基または、 Gly、 Alaゝ Val、 Leuゝ lieゝ Metゝ Pheゝ Tyrゝ Trpゝ Hisゝ Lysゝ Argゝ Serゝ Thrゝ Aspゝ Glu 、 Asn、 Gln、 Cysおよび Proから選ばれるアミノ酸残基 (カルボン酸は保護されていてもよい。）である、請求項 12記載の化合物またはその塩。[14] Q¹ and Q² are hydrogen atoms, PG is a hydrogen atom, t-butoxycarbonyl group or benzyloxycarbonyl group, and X ′ is a hydroxyl group, an active ester residue or Gly, Alaゝ Val, Leu ゝ lie ゝ Met ゝ Phe ゝ Tyr ゝ Trp ゝ His ゝ Lys ゝ Arg ゝ Ser ゝ Thr ゝ Asp ゝ Amino acid residues selected from Glu, Asn, Gln, Cys and Pro (carboxylic acids are protected 13. The compound according to claim 12, or a salt thereof.

[15] Q¹が水素原子であり、 Q²が p -トロフエ-ル基、シクロへキシル基、フエ-ル基、 4 ピリジル基、 4 クロ口フエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4 トリフルォロメチルフエ-ル基、 4 フルオロフェ-ル基、 4 シァノフエ-ル基、 2 —クロ口フエ-ル基、 2 -トロフエ-ル基、 3 -トロフエ-ル基、 2 チェ-ル基または 2—フリル基であり、 PGが水素原子であり、 X'が水酸基または、 Gly Ala, Val L eu lie Met Phe Tyr Trp His Lys Arg Ser Thr Asp Glu Asn Gin Cysおよび Pro力選ばれるアミノ酸残基 (カルボン酸は保護されていてもよい。）である、請求項 12記載の化合物またはその塩。[15] Q¹ is a hydrogen atom, and Q² is a p-trophenyl group, a cyclohexyl group, a phenol group, a 4-pyridyl group, a 4-chlorophenol group, a 4-methoxyphenol group, 4 Methylphenol group, 4 trifluoromethylphenol group, 4 Fluorophenol group, 4 Cyanphenol group, 2 —Chromatic phenyl group, 2-Trophenol group, 3-Trophenyl group, 2 Chael group Is a 2-furyl group, PG is a hydrogen atom, X ′ is a hydroxyl group or Gly Ala, Val Leu lie Met Phe Tyr Trp His Lys Arg Ser Thr Asp Glu Asn Gin Cys and Pro force 13. The compound or a salt thereof according to claim 12, wherein the carboxylic acid may be protected.