〔式中、 R^laはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基、スルフィニル基、スルホニル基、水酸基、チオール基またはアミノ基を示し、 R^2aはシァノ基、ホルミル基、チォホルミル基または式：— Z^la— Z^2a (式中、 Z^laは、 — CO—，一 CS—，一SO—または一so₂_を示し、 Z^2aは、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基またはアミノ基を示す。 ) で表される基を示し、環 C aは置換されていてもよい 5〜7員環を示し、 R^aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基またはそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、ァシル基、炭化水素残基もしくは複素環基を示し、 R^aはチォフェン環および環 C aの環構成原子とともに置換されていてもよい炭化水素環または複素環を形成してもよレ、。〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。[In the formula, R^la represents an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a hydroxyl group, a thiol group or an amino group, and R^2a represents a cyano group, a formyl group. , Thioformyl group or formula: — Z^la — Z^2a (wherein, Z^la represents — CO—, one CS—, one SO—, or one so₂ _, and each Z^2a may be substituted. A hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a hydroxyl group or an amino group.), A ring C a represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring, R^a is a hydrogen atom, halogen atom, Shiano group or each an optionally substituted amino group, an Ashiru group, a hydrocarbon residue or heterocyclic group, R^a may be substituted with the ring-constituting atoms of Chiofen rings and ring C a It may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring. Or a salt thereof.

R^laは、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、スルフィニル基、スルホニル基、水酸基、チオール基またはアミノ基を示す。R^la represents an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a sulfinyl group, a sulfonyl group, a hydroxyl group, a thiol group or an amino group.

R^{1 a}における、置換されていてもょレ、炭化水素残基における炭化水素残基の例としては、それぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環族一脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基又は芳香族一脂肪族炭化水素残基（ァラルキル基）などが挙げられる。該脂肪族炭化水素残基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチノレ、 t e r t—ペンチル、へキシノレ、ィソへキシル、へプチル、ォクチルなどの炭素数 1〜 8の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）、例えばビュル、ァリノレ（allyl)、 1—プロぺニル、 2—メチルー 1—プロぺニノレ、 1—ブテニル、 2 _ブテニノレ、 3—ブテニノレ、 3—メチル一 2—ブテニノレ、 1—ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 4— メチル一 3—ペンテニル、 1—へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、In R^{1 a,} Yo Le be substituted, examples of the hydrocarbon residue in the hydrocarbon residue, an aliphatic hydrocarbon residue which may be substituted respectively, alicyclic hydrocarbon Motozanmoto, An alicyclic monoaliphatic hydrocarbon residue, an aromatic hydrocarbon residue or an aromatic monoaliphatic hydrocarbon residue (an aralkyl group) is exemplified. Examples of the aliphatic hydrocarbon residue include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, pentyl, isopentyl, neopentinole, tert-pentyl, hexinole, and isohexyl. , What C1-8 saturated aliphatic hydrocarbon residues such as butyl and octyl (eg, alkyl group), for example, butyl, arylin (allyl), 1-propinyl, 2-methyl-1-propininole, 1- Butenyl, 2-buteninole, 3-buteninole, 3-methyl-1-buteninole, 1-penteninole, 2-penteninole, 3-pentennole, 4-penteninole, 4-methylthin-3-pentenyl , 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl,

4一へキセニノレ、 5 _へキセニル、 2 , 4—へキサジェニル、 1—ヘプテュル、 1ーォクテュル、ェチニル、 1一プロピエル、 2—プロビュル、 1—ブチュル、4 Hexeninole, 5 _ Hexenyl, 2, 4- Hexagenil, 1 Heptur, 1 Octul, Ethinyl, 1 Propiel, 2 Probul, 1 Buchul,

2—ブチュル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチ二ル、 4—ペンチ二ノレ、 1 —へキシニノレ、 2 —へキシニノレ、 3 —へキシュノレ、 4一へキシェル、 5—へキシュル、 2 , 4—へキサジィニル、 1 _ヘプチュル、 1 _ ォクチニルなどの炭素数 2〜 8の不飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アルカジィニル基など）が挙げられる。該脂環族炭化水素残基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの炭素数 3〜 7の飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルキル基など）、 1ーシクロペンテニル、 2—シク口ペンテ二ノレ、 3—シクロペンテ二ノレ、 1—シクロへキセニノレ、 2—シクロへキセニノレ、 3—シクロへキセニル、 1—シクロへプテニノレ、 2—シクロへプテニノレ、2-butul, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentinyl, 4-pentyninole, 1—hexininole, 2—hexininole, 3—hexinole, 4—hexinyl, 5— Unsaturated aliphatic hydrocarbon residues having 2 to 8 carbon atoms, such as hexyl, 2,4-hexazinyl, 1-heptur, 1-octynyl, etc. (eg, alkenyl, alkynyl, alkadienyl, alkadinyl) No. Examples of the alicyclic hydrocarbon residue include a saturated alicyclic hydrocarbon residue having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl (eg, cycloalkyl group). Etc.), 1-cyclopentenyl, 2-cyclopenteninole, 3-cyclopenteninole, 1-cyclohexeninole, 2-cyclohexeninole, 3-cyclohexenyl, 1-cyclohepteninole, 2-cyclo Hepteninore,

3—シクロヘプテュル、 2， 4—シクロへプタジェニルなどの炭素数 3〜 7の不飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基など）、 1—インデュル、 2—インデニル、 1 ンダニル、 2—インダニル、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロー 1—ナフチル、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 2—ナフチル、 1， 2—ジヒドロ _ 1—ナフチル、 1 , 2—ジヒドロ一 2—ナフチル、 1 , 4—ジヒドロ一 1—ナフチノレ、 1 , 4—ジヒドロ一 2—ナフチル、 3， 4一ジヒドロー 1—ナフチル、 3 , 4—ジヒドロ—2—ナフチルなどの部分飽和縮合 2環式炭化水素残基〔好ましくは、 C₉__{1 ()}部分飽和縮合 2環式炭化水素残基など（5 〜 6員の非芳香族環状炭化水素基にベンゼン環が結合したものも含む）〕などが挙げられる。該脂環族一脂肪族炭化水素残基としては、上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基が結合したもの、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、シク口ブチルメチル、シク口ブチルェチル、シク口ペンチノレメチル、 2—シクロペンテニノレメチノレ、 3—シクロペンテニノレメチノレ、シクロペンチノレェチ/レ、シクロへキシルメチル、 2—シクロへキセニノレメチノレ、 3—シクロへキセニノレメチノレ、シクロへキシノレエチル、シクロへプチノレメチノレ、シクロへプチノレェチノレ、 2 - (3, 4—ジヒドロ一 2—ナフチル）ェチル、 2— ( 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 2 _ナフチル）ェチル、 2— (3, 4—ジヒドロ一 2—ナフチル）ェテニルなどの炭素数 4〜 1 4のもの（例、 C₃—₇シクロアルキル—CHアルキル基、 C₃_₇シクロアルケニル— C_Wアルキル基、 C₃_₇シクロアルキル _C₂_₄アルケニル基、 C₃_₇シク口アルケニルー C₂_₄アルケニル基、。部分飽和縮合 2環式炭化水素— CHアルキル基、 C^。部分飽和縮合 2環式炭化水素— C₂_₄アルケニル基など）が挙げられる。該芳香族炭化水素残基としては、例えばフエニル、 α—ナフチル、 β—ナフチル、 4—ィンデニノレ、 5—ィンデニノレ、 4—ィンダニノレ、 5—ィンダニル、 5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル、 5， 6—ジヒドロー 1 _ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 2—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 3—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ— 4—ナフチルなどの炭素数 6 〜 1 0のァリール基（フエニル基に 5〜6員の非芳香族炭化水素環が縮合したものも含む。 ) などが挙げられる。該芳香族—脂肪族炭化水素残基としては、例えばベンジル、フエネチル、 1一フエニルェチル、 1 —フエ二ノレプロピル、 2—フエ二ノレプロピノレ、 3—フエニルプロピルなどのフエニル—C₁ アルキル基、例えば α—ナフチルメチル、 α—ナフチルェチル、 3—ナフチルメチル、 /3 _ナフチルェチルなどのナフチル一 CH アルキル基などの炭素数 7〜1 4のァラルキル基（じ ^ァリール—じ^ァルキル基）、例えばスチリル、シンナミルなどのフエニル一 C₂-₄アルケニル基などの C₆-_IN7リ一ルー C₂_₄アルケニル基などが挙げられる。 R^{l a}における、置換されていてもよい複素環基の複素環基としては、たとえば (i) 1個の硫黄原子、 1個の窒素原子もしくは 1個の酸素原子を含む 5〜 7員複素環基、（ii) 2〜 4個の窒素原子を含む 5〜 6員複素澴基、または、（iii) 1 〜 2個の窒素原子および 1個の硫黄もしくは酸素原子を含む 5〜 6員複素環基などが挙げられ、（iv)これらの複素環基は 2個以下の窒素原子を含む 5〜 6員環、ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環と縮合していてもよい。また（i) 〜（iv)に例示した複素環基は、それぞれ飽和または不飽和の複素環基であってもよく、不飽和の複素環基は、芳香族おょぴ非芳香族の何れであってもよい。C3-C7 unsaturated alicyclic hydrocarbon residue such as 3-cycloheptur, 2,4-cycloheptagenyl (eg, cycloalkenyl group, cycloalkadienyl group, etc.), 1-indur, 2- Indenyl, 1-danil, 2-indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, 1,2-dihydro_1-naphthyl, 1 1,2-dihydro-1-naphthyl, 1,4-dihydro-1-naphthinole, 1,4-dihydro-2-naphthyl, 3,4-dihydro 1-naphthyl, 3,4-dihydro-2- Partially saturated condensed bicyclic hydrocarbon residue such as naphthyl [preferably C₉ __{1 ()} partially saturated condensed bicyclic hydrocarbon residue etc. (5 to 6-membered non-aromatic cyclic hydrocarbon group has a benzene ring Are also included)]]. Examples of the alicyclic monoaliphatic hydrocarbon residue include those in which the alicyclic hydrocarbon residue is bonded to an aliphatic hydrocarbon residue, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, Cyclic butyl ethyl, Cyclic pentynolemethyl, 2-cyclopenteninolemethinole, 3-cyclopenteninolemethinole, cyclopentinolethy / re, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexeninolemethinole, 3- Cyclohexeninolemethinole, Cyclohexinoleethyl, Cycloheptinolemethinole, Cycloheptinoletinole, 2- (3,4-dihydro-1-naphthyl) ethyl, 2- (1,2,3,4-tetrahydro-12-naphthyl) ) Echiru, 2- (3, 4 dihydric mud one 2-naphthyl) Eteni carbon atoms, such as Le 4-1 4 ones (e.g., C₃ -₇ cycloalkyl -CH alkyl , C₃ _₇ cycloalkyl -. C_W alkyl groups, C₃ _₇ cycloalkyl _C₂ _₄ alkenyl group, C₃ _₇ consequent opening Arukeniru C₂ _₄ alkenyl group, partially saturated fused bicyclic hydrocarbon - . CH alkyl group, C ^ partially saturated fused bicyclic hydrocarbon - such as C₂ _₄ alkenyl group). Examples of the aromatic hydrocarbon residue include phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 4-indininole, 5-indininole, 4-indaninole, 5-indanil, 5,6,7,8-tetrahydro-11 —Naphthyl, 5,6,7,8—tetrahydro-2-naphthyl, 5,6-dihydro1_naphthyl, 5,6-dihydro1-2-naphthyl, 5,6-dihydro-1-3-naphthyl And aryl groups having 6 to 10 carbon atoms (including those in which a 5- to 6-membered non-aromatic hydrocarbon ring is condensed with a phenyl group), such as 5,6-dihydro-4-naphthyl and the like. . Examples of the aromatic-aliphatic hydrocarbon residue include phenyl-C₁ alkyl groups such as benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 1-phenylenopropyl, 2-phenylinopropynole, 3-phenylpropyl, and the like. C7-C14 aralkyl groups such as naphthyl-CH alkyl groups such as naphthylmethyl, α-naphthylethyl, 3-naphthylmethyl, / 3_naphthylethyl, etc., for example, styryl, C_6, such as₄ alkenyl group - - phenyl one C₂ such as cinnamyl, etc._iN 7 Li one Roux C₂ _₄ alkenyl group. The heterocyclic group of the heterocyclic group which may be substituted in R^la includes, for example, (i) a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom, one nitrogen atom or one oxygen atom. A group, (ii) a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms, or (iii) a 5- to 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms and one sulfur or oxygen atom (Iv) these heterocyclic groups may be condensed with a 5- to 6-membered ring containing 2 or less nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom . Further, the heterocyclic groups exemplified in (i) to (iv) may each be a saturated or unsaturated heterocyclic group, and the unsaturated heterocyclic group may be any of aromatic and non-aromatic. There may be.

R^{l a}における置換されていてもよい複素環基における複素環基の例としては、芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。Examples of the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group for R^la include an aromatic monocyclic heterocyclic group, an aromatic fused heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.

R^{l a}における置換されていてもよい複素環基における複素環基の具体例としては、（i)芳香族単環式複素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ビラゾリノレ、 1， 2 , 3 _ォキサジァゾリル、 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリノレ、 1， 2， 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ビラジニル、トリアジニルなど）、（ii)芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1 H—インダゾリル、ベンゾィミダゾリノレ、ベンゾォキサゾリル、 1， 2 _ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ひ一カルボリニノレ、 ]3—カルボリニノレ、_γ—カルボリニル、アタリジエル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [ 1 , 2— b]ピリダジニル、ピラゾ口 [ 1 , 5—a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 5—a]ピリジル、ィミダゾ [ 1, 2— b]ピリダジニル、ィミダゾ [ 1 , 2—a]ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 5— a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジニル、イミダゾ [ 1， 2—a]ピリミジニル、 1， 2， 4 -トリアゾロ [4, 3 -a]ピリジル、 1， 2, 4—トリァゾロ [4, 3— b]ピリダジニル等）、および、（iii)非芳香族複素環基（例、ォキシラニル、ァゼチジュル、ォキセタニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリノレ、チオラニル、ピぺリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等）が挙げられる。 R^laにおける、置換されていてもよいスルフィエル基におけるスルフィエル基としては、上記した R^laとしての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」と— SO— とが結合したものが挙げられる。Specific examples of the heterocyclic group in the heterocyclic group which may be substituted in R^la include (i) an aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl) , Imidazolyl, birazolinol, 1,2,3_oxaziazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxoxazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4—thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, virazinyl, triazinyl, etc., (ii) aromatic fused heterocyclic group (eg , Benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazo , Benzimidazolinole, benzoxazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl , Hiichi carbolininole,] 3-carbolininole,_γ -carbolinyl, atarijiel, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthrinyl, phenantholininyl, indolizinyl, pyro-b [1,] Pyridazinyl, pyrazo [1,5—a] pyridyl, Imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5—a] pyridyl, imidazo [1,2—b] pyridazinyl, imidazo [1,2—a] pyridyl, imidazo [1,5—a] pyridyl, Imidazo [1,2—b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] And (iii) non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxilanyl, azetidur, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofurinole, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrobilanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl) No. In R^la, as the Surufieru group in the optionally substituted Surufieru group, "hydrocarbon residue" in "each optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group" as R^la described above or " Heterocyclic group "and -SO- are bonded.

好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソブチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t—ペンチノレ、へキシノレ、イソへキシノレ、ヘプチル、ォクチルなどのじ丄 Preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentyl, tert-pentinole, hexinole, isohexinole, heptyl, octyl, etc.

_₈アルキルとスルフィニル基が結合した Ci_₈アルキルスルフィエル；フエ二ノレ、ひ一ナフチノレ、 β—ナフチル、 4—インデニノレ、 5—インデュル、 4_インダニノレ、 5—インダニル、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1一ナフチル、 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一2—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 1一ナフチル、 5， 6 ージヒドロ _ 2—ナフチル、 5， 6—ジヒドロ一 3—ナフチル、 5， 6—ジヒドロ —4—ナフチルなどの C 6^。ァリール基とスルフィエル基が結合した Ce^。ァリールスルフィニル；芳香族単環式複素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、ィソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、，ィミダゾリル、ピラゾリル、 1， 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4—ォキサジァゾリル、_₈ alkyl and CI_₈ alkylsulfides El sulfinyl group is bonded; phenylene Honoré, One shed Nafuchinore, beta-naphthyl, 4-Indeninore, 5- Indeyuru, 4_ in Daninore, 5-indanyl, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-1-naphthyl, 5,6 dihydro_2-naphthyl, 5,6-dihydro-1 C 6 ^ such as 3-naphthyl and 5,6-dihydro-4-naphthyl. Ce ^ with aryl group and sulfiel group bonded. Aroylsulfinyl; aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4- Oxaziaziryl,

1, 3, 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2， 4—チアジアゾリル、 1, 3， 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1, 2， 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジュル、トリアジニルなど）とスルフィニル基が結合した基；芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラエル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、ィンドリル、イソインドリル、 1 H ンダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、キノリノレ、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α—カルボリニノレ、）3—カルボリニノレ、_γ—力ノレボリニル、アタリジニル、フエノキサジニノレ、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナントレジ二 Λ^、フエナント口リニル、インドリジニノレ、ピロ口 [ 1 , 2— b] ピリダジニル、ピラゾ口 [ 1， 5—a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 2 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 5—a]ピリジル、イミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジニル、イミダゾ [ 1 , 2 -a]ピリジル、イミダゾ [ 1， 5 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 2 _b]ピリダジニル、ィミダゾ [ 1 , 2—a]ピリミジニル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4， 3—a]ピリジル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4 , 3— b]ピリダジニル等）とスルフィニル基が結合した基が挙げられる。1,3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, Tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazur, triazinyl, etc.) and sulfinyl group; aromatic condensation Heterocyclic groups (eg, benzofurayl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl, indolyl, isoindolyl, 1H dazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, Quinolinole, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolininole,) 3-carbolininole,_γ -forcenolebinyl, atajinidenyl, fenozinenyl, fenozinenyl, fenozinyl, fenozinenyl Satiinyl, thianthrenyl, phenanthridine II, phenanthone linyl, indolizinole, pyro [1,2—b] pyridazinyl, pyrazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2, a] pyr Jill, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2_b] Pyridazinyl, imidazo [1,2—a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc.) and sulfinyl group These groups are mentioned.

より好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C i _₈アルキルとスルフィニル基が結合した C _₈アルキルスルフィ二ルが挙げられる。More preferably, Ci such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, isopentynole, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, etc. _₈ alkyl and a sulfinyl group is bonded to C _₈ alkyl sulfide nil can be mentioned up.

R^{1 a}における、置換されていてもよいスルホニル基におけるスルホニル基としては、上記した R^{l a}としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」の「炭化水素残基」または「複素環基」と一 S O₂—とが結合したものが挙げられる。In R^{1 a,} is a sulfonyl group in the optionally sulfonyl group which may be substituted, "hydrocarbon residue", respectively optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group "as R^la described above Or “heterocyclic group” and one SO₂ — bonded to each other.

好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチノレ、 t e r t—プチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 t e r t—ペンチル、へキシノレ、イソへキシノレ、へプチノレ、ォクチノレなどの _₈アルキルとスルホニル基が結合した C j _₈ァノレキルスルホニノレ；フエニル、 α—ナフチル、 β—ナフチル、 4 _インデニル、 5—インデニル、 4 f ンダニル、 5—インダニル、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 1一ナフチノレ、 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロ一 2—ナフチル、 5， 6—ジヒドロ一 1一ナフチル、 5， 6—ジヒドロ一 2—ナフチル、 5， 6—ジヒドロ一 3—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ _4一ナフチルなどの C₆ _ i。ァリ一ル基とスルホニル基が結合した C₆ _ i。ァリ一ルスルホニル；芳香族単環式複素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4 —ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジァゾリル、 1， 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4— トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）とスルホニル基が結合した基；芳香族縮合複素環基 (例、ベンゾフラエル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェ二ノレ、インドリノレ、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1， 2—ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、ィソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジェル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、_α—カルボリニル、 j3 一力/レポリニ Λ^、 γ—カ^/ボリ二 Λ\ ァクリジニ Λ^、フエノキサジニ Λ フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナントロリ二ノレ、インドリジニル、ピロ口 [ 1 , 2— b]ピリダジニル、ピラゾ口 [ 1， 5 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジル、イミダゾ [ 1，Preferably, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec Buchinore, tert- Puchinore, Penchinore, Isopenchinore, Neopenchinore, tert- pentyl, Kishinore, _₈ alkyl and sulfonyl Kishinore isohexane to, Puchinore, etc. Okuchinore C j _₈ § group bonded Honoré kills sulfo Nino les; phenyl, alpha-naphthyl, beta-naphthyl, 4 _ indenyl, 5-indenyl, 4 f Ndani , 5-Indanyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthinole, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-1-naphthyl, 5,6- dihydric mud one 2-naphthyl, 5, 6-dihydro-one 3-naphthyl, 5, 6-dihydro-_4 C₆ _ i, such as single-naphthyl. C_{6 —} i in which an aryl group and a sulfonyl group are bonded. Arylsulfonyl; aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4 —Oxadiazolyl, 1, 3, 4 —Oxadiazolyl, Frazanil, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2 4--triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) and a sulfonyl group; aromatic condensed heterocyclic group (eg, benzofurael, isobenzofuranyl, benzo [b] cheninole, Indolinole, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , 1, 2-benzisothiazolyl, 1 H- benzotriazolyl, quinolyl, I Sokinoriru, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, Futarajeru, Na Fuchirijiniru, purinyl, pteridinyl, carbazolyl,_alpha - carbolinyl, j3 one force / Reporini Λ ^, Γ-ca ^ / borini \ acridinii Λ ^, phenoxazini Λ phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanth resinyl, phenanthrolinole, indolizinyl, pyrrozinyl [1,2, b] pyridazinyl , Pyrazo mouth [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2—a] pyridyl, imidazo [1,

5 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2—b]ピリダジニル、イミダゾ [ 1 , 2 _a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 5 -a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 2 -b]ピリダジニル、ィミダゾ [1， 2— a]ピリミジニル、 1， 2， 4—トリァゾロ [4, 3— a]ピリジル、 1， 2， 4 一トリァゾロ [4， 3 -b]ピリダジニル等）とスルホニル基が結合した基が挙げられる。5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2_a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1, 2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc.) and a sulfonyl group .

より好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチゾレ、ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C i _₈ァノレキルとスルホニル基が結合した Cェ _₈アルキルスルホニルが挙げられる。More preferably, C i _ such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec butynole, tert-butynole, pentynole, isopentizole, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, etc. C _₈ alkylsulfonyl in which_8- anolekyl and sulfonyl group are bonded It is.

R^laにおける、置換されていてもよい水酸基としては、水酸基およびこの水酸基に適宜の置換基、例えば、 R^{1 a}で示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」で置換された水酸基が挙げられる。In R^la, as the hydroxy group which may be substituted, a hydroxyl group and the water group suitable substituents, for example, be "substituted respectively represented by R^{1 a} have good hydrocarbon residue or heterocyclic And a hydroxyl group substituted with a “group”.

好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r tーブチル、ペンチル、ィソペンチノレ、ネオペンチノレ、 t e r t一ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの C _₈アルキルで置換されたアルキルォキシ；フエニル、 α—ナフチル、 β —ナフチル、 4—インデニル、 5—インデュル、 4 Γンダニル、 5 fンダニル、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 1 _ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 2—ナフチノレ、 5， 6—ジヒドロ一 3—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 4—ナフチルなどの C₆ _ i。ァリール基で置換された C₆ _ i。ァリールォキシ；芳香族単環式複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3， 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジュル、トリアジニルなど）で置換された水酸基；芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1, 2—ベンゾイソチアゾリル、 1H— ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、力ルバゾリノレ、 α—カルボリニノレ、 ]3—力ノレボリ二ノレ、 γ—力ノレボリ二ノレ、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [ 1 , 2— b]ピリダジニル、ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2— a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 5 _a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジニル、イミダゾ [ 1 , 2—a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 5—a]ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 2— b]ピリダジニル、ィミダゾ [ ί , 2—a]ピリミジニル、 1， 2 , 4—トリアゾロ [4, 3— a]ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ [4, 3— b]ピリダジニル等）で置換された水酸基が挙げられる。Preferably, substituted methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Buchinore, tert-butyl, pentyl, Isopenchinore, Neopenchinore, tert one pentyl, hexyl, isohexyl hexyl, heptyl, by C _₈ alkyl such Okuchiru Phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, 4-indenyl, 5-indur, 4-pandanyl, 5fdanil, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7 5,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-1-naphthine, 5,6-dihydro-3-naphthyl, 5,6-dihydro-1- C₆ _ i, such as naphthyl. C_{6 —} i substituted with an aryl group. Aryloxy; aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1 , 3,4-oxadizazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, A hydroxyl group substituted with tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc .; fused aromatic heterocyclic group (eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl , Benzoimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzoiso Thiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazur, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, rubazolinole, α-carbolininole, α-carbolininole, γ-force, γ-force Dinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenanthrinyl, phenanthyl linyl, indolizinyl, pyrro [1,2-b] pyridazinyl, pyrazo [1,5—a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5_a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2—b] pyridazinyl, imidazo [ί, 2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] And a hydroxy group substituted with pyridazinyl or the like.

より好ましくは、 C₆_₁₀ァリールォキシ（特に好ましくはフエニル）、または芳香族単環式複素環基（特に好ましくはピリジル）もしくは芳香族縮合複素環基（特に好ましくはキノリル）で置換された水酸基が挙げられる。More preferably, C₆ _₁₀ Ariruokishi (particularly preferably phenyl), or substituted with an aromatic monocyclic Hajime Tamaki (particularly preferably pyridyl) or an aromatic fused Hajime Tamaki (particularly preferably quinolyl) hydroxyl Is mentioned.

ここで例示した置換された水酸基の置換基としての「炭化水素残基」または「複素環基」は、上記した R^laとしての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」と同様な置換基をそれぞれ有していてもよい。The “hydrocarbon residue” or “heterocyclic group” as a substituent of the substituted hydroxyl group exemplified here is the “hydrocarbon residue or heterocyclic group which may be substituted respectively” as R^la described above. And may have the same substituents as the “hydrocarbon residue” or “heterocyclic group” in the above.

R^{1 a}における、置換されていてもよいチオール基としては、チオール基およびこのチオール基に適宜の置換基、例えば、 R^laで示される「それぞれ置換されていてもょレ、炭化水素残基または複素環基」で置換されたチオール基が挙げられる。In R^{1 a,} as the thiol group that may be substituted, an appropriate substituent thiol group and the thiol group, e.g., Yo be "substituted respectively represented by R^la les, hydrocarbon residue And a thiol group substituted with a “group or heterocyclic group”.

好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 t e r t—ペンチル、へキシノレ、イソへキシル、へプチノレ、ォクチルなどの一₈アルキルで置換された Ci_₈アルキルチオ；フエニル、 α—ナフチル、 β— ナフチル、 4 _インデニル、 5—インデニル、 4—インダニル、 5—インダニノレ、 5, 6, 7， 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル、 5, 6， 7， 8—テトラヒドロ一 2— ナフチル、 5， 6—ジヒドロ一 1—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 2—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一 3—ナフチル、 5， 6—ジヒドロ一 4—ナフチルなどの CePreferably, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- Buchinore, tert- Buchinore, Penchinore, Isopenchinore, Neopenchinore, tert- pentyl, Kishinore, hexyl iso, to Puchinore, one₈ alkyl such Okuchiru substituted CI_₈ alkylthio; phenyl, alpha-naphthyl, beta-naphthyl, 4 _ indenyl, 5-indenyl, 4-indanyl, 5-Indaninore, 5, 6, 7, 8-tetrahydro-one 1-naphthyl, 5, 6 , 7,8-tetrahydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-1-naphthyl, 5,6-dihydro-3-naphthyl, 5,6-dihydro-1 4 — Ce such as naphthyl

。ァリール基で置換された。ァリールチオ；芳香族単環式複素環基（例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2， 4一ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3 , 4—チアジアゾリル、 1 , 2 , 3—トリアゾリノレ、 1， 2 , 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなど）で置換されたチオール基；芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1 H ンダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1 , 2—ベンゾイソチアゾリル、 1 H— ベンゾトリァゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリュル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、力ルバゾリル、 α—カルボリニル、）3—力ノレボリニル、 γ—カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [ 1， 2— b]ピリダジニル、ピラゾ口 [ 1 , 5 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2— a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 5 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジニル、ィミダゾ [ 1 , 2 _a]ピリジル、イミダゾ [ 1， 5— a]ピリジル、イミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジニル、ィミダゾ [ 1 , 2—a]ピリミジニノレ、 1， 2 , 4—トリアゾロ [ 4 , 3—a]ピリジル、 1 , 2 , 4 _トリァゾロ [ 4， 3 _b]ピリダジニル等）で置換されたチオール基が挙げられる。. Substituted with an aryl group. Arylthio; aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 , 4-oxadiazolyl, frazanil, 1, 2, 3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.) Substituted thiol group; aromatic fused heterocyclic group (eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl, indolyl, isoindolyl, 1H dazolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2 —Benzoisothiazolyl, 1H—Benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxaluryl, phthaladur, naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, rubrazolyl, α-carbolinyl,) 3-potanolinyl, γ-carbolinyl Zinyl, Phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthrinyl, phenanthroline linyl, indolizinyl, pyrrole [1,2-b] pyridazinyl, pyrazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1] , 2—a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2—b] pyridazinyl, imidazo [1,2_a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1 , 2—b] pyridazinyl, imidazo [1,2—a] pyrimidinole, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4_triazolo [4,3_b] pyridazinyl, etc. And a thiol group substituted with

ここで例示した置換されたチオール基の置換基としての「炭化水素残基」または「複素環基」は、上記した R^{l a}としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」と同様な置換基をそれぞれ有していてもよい。The “hydrocarbon residue” or “heterocyclic group” as a substituent of the substituted thiol group exemplified here is the same as the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group” as R^la. It may have the same substituent as the “hydrocarbon residue” or the “heterocyclic group” in the “ring group”.

より好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e cーブチノレ、 t e r tーブチノレ、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t —ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの Cェ—₈アルキルで置換された C i _₈アルキルチオが挙げられる。More preferably, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutanol chill, sec Buchinore, tert Buchinore, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert - pentyl, hexyl, cyclohexyl isobutyl, heptyl, C E, such Okuchiru -₈ C i _₈ alkylthio substituted with alkyl.

R^{l a}における、置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基、 N—モノ置換アミノ基および N， N—ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素残基（例えば、 R^{1 a}で示される置換されていてもよい炭化水素残基と同様なもの、より具体的には、 C ^アルキル基、 C₃—₇シクロアルキル基、 C₂_₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、 C₃_₇シクロアルケニル基、 C Hアルキル基を有していてもよい。ァリール基など）、置換されていてもよい複素環基（例えば、 R^{l a}で示される置換されていてもよい複素環基と同様なもの）、または、式： _ C O R^a' (式中、 R^a'は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基を示す。なお、 R^a 'としての「それぞれ置換されていてもょレ、炭化水素残基もしくは複素環基」は、上記した R^a'としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」と同様な置換基をそれぞれ有していてもよい。）、好ましくは C_w。ァシル基（例、 C₂_₇ァノレカノィル、ベンゾィル、ニコチノィル等）を、 1個または 2個置換基として有するアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルァミノ、シクロへキシルァミノ、フェニルァミノ、 N—メチル一N—フエニルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオ二ノレアミノ、ベンゾィルァミノ、ニコチノィルァミノ等）が挙げられる。^Examples of the amino group which may be substituted in R^la include an amino group, an N-mono-substituted amino group and an N, N-di-substituted amino group. And with the substituted amino group is, for example, be optionally substituted hydrocarbon group substituted (e.g., represented by R^{1 a} That those similar to the substituted hydrocarbon may be residues, more specifically, C ^ al Kill group, C₃ -₇ cycloalkyl, C₂ _₈ alkenyl, C₂ _₈ alkynyl group, C₃ _₇ shea Kuroarukeniru group may have a CH group. Aryl group), an optionally substituted heterocyclic group (for example, the same as the optionally substituted heterocyclic group represented by R^la ), or a formula: _ COR^a '(wherein, R^a ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon residue or a heterocyclic group which may be substituted, and “a substituted or unsubstituted hydrocarbon residue or a heterocyclic group as R^a ” '' Is the same substituent as the above-mentioned `` hydrocarbon residue '' or `` heterocyclic group '' in the above-mentioned `` hydrocarbon residue or heterocyclic group optionally substituted '' as^Ra ′ ), Preferably C_w . Ashiru group (e.g., C₂ _₇ Anorekanoi Le, Benzoiru, Nikochinoiru etc.), amino group (e.g. having a one or two substituents, Mechiruamino, Jimechiruamino, Echiruamino, Jechiruamino, di Puropiruamino, Jibuchiruamino, Jiariruamino, cyclo Hexylamino, phenylamino, N-methyl-1-N-phenylamino, acetylamino, propionanolamino, benzoylamino, nicotinylamino, etc.).

また、該置換アミノ基における 2個の基が結合して、含窒素 5 _ 7員環（例えば、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）を形成していてもよい。 Further, two groups in the substituted amino group may combine to form a nitrogen-containing 5- to 7-membered ring (eg, piperidino, morpholino, thiomorpholino, etc.).

R^{l a}で示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルフィニル基，スルホニル基」における「炭化水素残基」，「複素環基」，"Hydrocarbon residue", "heterocyclic group", "heterocyclic group" in "hydrocarbon residue optionally substituted, heterocyclic group, sulfinyl group, sulfonyl group" shown by R^la

「スルフィエル基」および「スルホニル基」は、それぞれ 1〜 3個の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、例えば低級 ( C ^) アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチノレ、へキシルなど）、低級（C₂-₆) アルケニル基 [例、ビュル、ァリル（allyl)、 1—プロぺニノレ、 2—メチル一 1 _プロぺニノレ、 1—ブテニル、 2—ブテュル、 3—ブテュル、 3—メチノレ一 2—ブテニノレ、 1—ペンテ二ノレ、 2—ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 3 _ペンテ二ノレ、 1 _へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニルなど]、低級（C₂_₆) ァルキニル基（例、ェチュル、 1 _プロビュル、 2—プロピニル、 1—ブチュル、 2—ブチュル、 3—ブチュル、 1—ペンチュル、 2—ペンチニル、 3—ペンチ二ノレ、 4—ペンチ二ノレ、 1—へキシュノレ、 2 _へキシニノレ、 3—へキシニノレ、 4— へキシェル、 5—へキシュルなど）、 C₃_₇シクロアルキル基（例、シクロプロピノレ、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど）、“Sulfiel group” and “sulfonyl group” may each be substituted with 1 to 3 substituents, such as lower (C ^) alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl , isopropyl, butyl, Isopuchiru, sec- butyl Honoré, tert- Buchinore, Penchinore, isopentyl, Neopenchinore, hexyl, etc. to), a lower (C₂ -₆₎ alkenyl [e.g., Bulle, Ariru (allyl), 1-pro Peninole, 2-methyl-1-propeninole, 1-butenyl, 2-butul, 3-butul, 3-methinole1-2-buteninole, 1-penteninole, 2-penteninole, 3-pentenin Nore, 4-pentenole, 4-methinole, 3_pentenore, 1_hexeninole, 2-hexeninole, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.], lower (C₂ _₆ ) Lucinyl groups (eg, ethur, 1-propyl, 2-propynyl, 1-butul, 2-butur, 3-butul, 1-pentul, 2-pentinyl, 3-pentinole, 4-pentinole, 1- Kishunore, to 2 _ Kishininore, Kishininore to 3, Kisheru to 4, to 5, etc. Kishuru), C₃ _₇ cycloalkyl group (e.g., Shikuropuropi Honoré, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene, etc. heptyl) ,

C₆—_1Q7リール基（例、フエニル、_α—ナフチル、 ]3—ナフチルなど）、芳香族複素環基 [例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チァゾリル、ィソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4 _ォキサジァゾリル、ブラザ二ノレ、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4—チアジァゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリノレ、 1， 2， 4一トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジュル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b] チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、 1, 2— ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリノレ、 1， 2 _ベンズイソチアゾリノレ、 1C₆ —_1Q 7 reel group (eg, phenyl,_α -naphthyl,] 3-naphthyl, etc.), aromatic complex group [eg, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, imidazolyl, pyrazolyl , 1,2,3-oxaziazolyl, 1,2,4-oxaziazolyl, 1,3,4_oxadiazolyl, brazzanole, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3, 4-thiaziazolyl, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazur, triazinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolin Ril, 1H—indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2—benzui Kisazoriru, benzothiazolyl Honoré, 1, 2 _ benzisothiazolyl Honoré, 1

H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ二ル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、力ルバゾリノレ、 α—カルボリニノレ、 —カルボリニノレ、 γ—力ノレボリニル、ァクリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチィニル、チアントレニル、フエナトリジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口 [1， 2— b] ピリダジ -ル、ピラゾ口 [1, 5— a] ピリジル、イミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジル、イミダゾ [ 1 , 5— a ] ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 2— b ] ピリダジニル、イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリミジニル、 1 , 2 , 4— トリァゾロ [4, 3— a] ピリジル、 1, 2， 4—トリァゾロ [4， 3— b] ピリダジニルなどの、（i) 窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 4個有する芳香族 5員もしくは 6員複素環基、（i i) 窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員複素環とベンゼン環または窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1 〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員複素環が縮合して形成する縮合 2環式複素環基、（i i i ) ①窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1 〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員複素環、 ②べンゼン環および③窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する芳香族 5員もしくは 6員複素環またはベンゼン環が縮合して形成する縮合 3環式複素環基] 、非芳香族複素環基（例、ォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセタニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロビラニル、モルホリエル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 4〜 7員の非芳香族複素環基など）、 C₇_₁₄ァラルキル基（例、ベンジル、フエネチル、 1—フエニルェチル、 1一フエニルプロピル、 2—フエニルプロピル、 3—フエニルプロピル、 α—ナフチノレメチ /レ、 α—ナフチルェチノレ、 β—ナフチルメチル、 β—ナフチルェチルなどの C₆_,。ァリール—C Hアルキル基など）、アミノ基、 N—モノ置換ァミノ基 [例、メチルァミノ、ェチルァミノ、ァリル（allyl) ァミノ、シクロへキシルァミノ、フエニルァミノなどの N— アルキル）アミノ基、 N— ( CH-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazur, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolinole, α-carbolininole, —carbolininole, γ-forcenorebinil, phenylinyl Thiazinyl, phenazinyl, phenoxathinyl, thianthrenyl, phenathridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyro [1, 2, b] pyridazyl, pyrazo [1, 5-a] pyridyl, imidazo [1, 2, a] pyridyl , Imidazo [1,5—a] pyridyl, imidazo [1,2—b] pyridazinyl, imidazo [1,2—a] pyrimidinyl, 1,2,4—triazolo [4,3—a] pyridyl, 1 (I) nitrogen, such as, 2, 4-triazolo [4, 3-b] pyridazinyl An aromatic 5- or 6-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, oxygen atoms and sulfur atoms; (ii) 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms 5- or 6-membered aromatic ring with a benzene ring or an aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur Bicyclic complex Ring group, (iii) ① aromatic 5- or 6-membered heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, ② benzene ring and ③ nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom Aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a condensed tricyclic heterocyclic group formed by condensing a benzene ring or a non-aromatic heterocyclic group (eg, Heteroatom having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom such as oxilanyl, azetidinyl, oxetanyl, cetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydrobilanyl, morpholinel, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. non-aromatic heterocyclic group, etc.), C₇ _₁₄ Ararukiru group (example 7 membered, benzyl, phenethyl, 1-phenyl Echiru, C₆ _, aryl-CH alkyl groups such as 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, α-naphthinolemethyl / α, α-naphthylechinole, β-naphthylmethyl, β-naphthylethyl, etc. ), Amino group, N-monosubstituted amino group [eg, N-alkyl such as methylamino, ethylamino, aryl (allyl) amino, cyclohexylamino, phenylamino) amino group, N— (C

₂—₆アルケニル）アミノ基、 N— (C₃-₇シクロアルキル）アミノ基、 N— (C₆—₁₀ァリール）アミノ基など] 、 N， N—ジ置換ァミノ基 [例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリル（allyl) ァミノ、 N—メチルー N—フェニルァミノなどの、 C wアルキル基、 C₂_₆アルケエル基、 C₃_₇シクロアルキル基および。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたァミノ基など]、アミジノ基、ァシル基（例、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、ィソブチリル、バレリル、イソバレリル、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィノレ、オタタノィル、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シク口ペンタンカルボニル、シクロへキサンカノレボニノレ、クロトノィル、 2—シクロへキセンカルボニル、ベンゾィル、ニコチノィルなどの C₂_₈アルカノィル基、 C₃_₈アルケノィル基、 C₃_₇シクロアルキル—カルボニル基、 C₃—₇シクロアルケニル一カルボニル基、 C₆_i。ァリール—カルボニル基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個有する 5員もしくは 6員の芳香族もしくは非芳香族複素環とカルボニル基が結合して形成する複素環一カルボニル基など）、力ルバモイル基、 N—モノ置換力ルバモイル基 [例、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、シクロへキシルカルバモイル、フヱニルカルバモイルなどなどの N— ( C ^₆アルキル）力ルバモイル基、 N _ ( C₂—₆アルケニル）力ルバモイル基、 N— (C₃-₇シクロアルキル）力ルバモイル基、 N _ 。ァリール）カルバモイル基など] 、 N, N—ジ置換力ルバモイル基 [例、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジァリル (allyl) 力ルバモイル、 N—メチル—N—フエ二ルカルバモイルなどの、アルキル基、 C₂—₆アルケニル基、 C₃_₇シクロアルキル基および。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換された力ルバモイル基など]、スルファモイル基、 N—モノ置換スルファモイル基 [例、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイル、シクロへキシルスルファモイル、フエニルスルファモイルなどの N— (C wアルキル）スルファモイル基、 N— ( C₂—₆アルケニル）スルファモイル基、 N— (C₃_₇シクロアルキル）スルファモイル基、 N— (C₆— ,。ァリール）スルファモイル基など] 、 N, N—ジ置換スルファモイル基 [例、ジメチルスルファモイル、ジェチルスルファモイル、ジブチルスルファモイル、ジァリル（allyl) スルファモイル、 N —メチル一 N—フエニルスルファモイルなどの、アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₃ ンクロアルキル基おょぴ C^。ァリール基から選ばれる 2個の置換基で置換されたスルファモイル基など]、カルボキシル基、低級（C M) アルコキシ—カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカノレボニル、 s e c —ブトキシカルボニル、 t e r t —ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニルなど）、水酸基、低級（C ^₆) アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t _ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなど）、低級（C₂_₆) アルケニルォキシ基 [例、ァリノレ (allyl) ォキシ、 2—ブテュルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 3 _へキセニルォキシなど]、 C₃-₇シクロアルキルォキシ基（例、シクロプロピルォキシ、シクロブチノレオキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシノレオキシ、シクロヘプチルォキシなど）、 Cw。ァリールォキシ基（例、フエノキシ、ナフチルォキシなど）、 C₇—₁₄ァラルキルォキシ基（例、フエニル一 C Hアルキルォキシ、ナフチノレ一 C wアルキルォキシなどの C₆-₁₀7リール一 C Hアルキルォキシ基など）、メルカプト基、低級（じ₆) アルキルチオ基（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 s e c—ブチルチォ、 t e r t—プチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチォ、へキシルチオなど）、 C₇_₁₄ァラルキルチオ基（例、フエニル一 C _₄アルキルチォ、ナフチル一 C Hアルキルチオなどの C 。ァリ一ルー C wアルキルチオ基など）、 C^。ァリールチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオなど）、低級₂ -₆ alkenyl) amino group, N- (C₃ -₇ cycloalkyl) amino group, N-(C₆ -₁₀ § Lille) an amino group], N, N-disubstituted Amino group [e.g., Jimechiruamino, GETS Chiruamino, Jibuchiruamino, Jiariru (allyl) Amino, such as N- methyl-N- off Eniruamino, C w alkyl group, C₂ _₆ Arukeeru group, C₃ _₇ cycloalkyl and. An amino group substituted with two substituents selected from an aryl group, an amidino group, an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, disobutyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, Otatanoiru, cyclopropanecarbonyl, cyclobutanecarbonyl, consequent opening pentane carbonyl, hexane Kano levo Nino les cyclohexane, black Tonoiru, hexene carbonyl to 2-cyclopropyl, Benzoiru, C₂ _₈ Arukanoiru group, C₃ _₈ Arukenoiru group such Nikochinoiru, C₃ _₇ cycloalkyl - carbonyl group, C₃ -₇ cycloalkenyl one carbonyl group, C₆ _i Ariru -. a carbonyl group, a nitrogen atom, an oxygen atom, 5 to chromatic three 1 hetero atom selected from sulfur atom Or six-member aromatic or A heterocyclic monocarbonyl group formed by the combination of a non-aromatic heterocycle and a carbonyl group), a rubamoyl group, an N-monosubstituted rubamoyl group [eg, methylcarbamoyl, ethyl Carbamoyl, carboxy carbamoyl cyclohexane, full carbamoylmethyl such like N- (C ^₆ alkyl) force Rubamoiru group, N _ (C₂ -₆ alkenyl) force Rubamoiru group, N- (C₃ -₇ cycloalkyl) Power Rubamoyl group, N_. Araryl) carbamoyl group, etc.), N, N-disubstituted rubamoyl group [eg, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, dibutylcarbamoyl, diallyl (allyl) rubamoyl, N-methyl-N-phenylcarbamoyl, etc. alkyl group, C₂ -₆ an alkenyl group, C₃ _₇ cycloalkyl and. A sulfamoyl group substituted with two substituents selected from aryl groups, a sulfamoyl group, an N-monosubstituted sulfamoyl group [eg, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, cyclohexylsulfamoyl , such as Hue acylsulfamoyl N-(C w alkyl) sulfates Famoiru group, N- (C₂ -₆ alkenyl) sulfamoyl, N- (C₃ _₇ Shikuroa alkyl) sulfamoyl group, N- (C₆ -, Aryl) sulfamoyl group etc.], N, N-disubstituted sulfamoyl group [eg, dimethylsulfamoyl, getylsulfamoyl, dibutylsulfamoyl, diaryl (allyl) sulfamoyl, N-methyl-1-N-phenylsulfamoyl, etc. , an alkyl group, C₂ _₆ alkenyl Le group, C₃ Nkuroarukiru based on your Yopi C ^. Sulfamoyl group substituted by two substituents selected from aryl groups, etc.), carboxyl group, lower (CM) alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl , Isobutoxy carbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc., hydroxyl group, lower (C ^₆ ) alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy) , Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc., lower (C₂ _₆ ) alkenyloxy groups [eg, allyloxy, 2-butyroxy, 2-pentenyloxy, Three _ The hexenyl Ruokishi etc.], C₃ -₇ cycloalkyl O alkoxy group (e.g., cyclopropyl O alkoxy, cyclo butyl Honoré oxy, cyclopentyloxy Ruo alkoxy, cyclohexane Kishinoreokishi, etc. Shikurohepu Chiruokishi), Cw. Ariruokishi group (e.g., phenoxy, etc. Nafuchiruokishi), C₇ -₁₄ Ararukiruokishi group (e.g., phenyl one CH Arukiruokishi, naphth Norre one C w C₆ such Arukiruokishi - such as₁₀ 7 reel one CH Arukiruokishi group), main mercapto group, a lower (Ji₆₎ alkylthio group (e.g., methylthio, Echiruchio, pro Piruchio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec -. Buchiruchi O, tert- Puchiruchio, pentylthio, isopentylthio, Neopenchiruchi O, the like cyclohexylthio), C₇ _₁₄ Ararukiruchio group (e.g., phenyl one C _₄ alkyl Chio, such as naphthyl one CH alkylthio C § Li one C ^ alkylthio group, etc.), C ^. Arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.), lower

( C ^) アルキルスルフィニル基（例、メチルスノレブイニル、ェチルスルフィ二ノレ、プロピノレスノレフィニル、イソプロピノレスルフィニル、ブチノレスルフィニル、イソブチルスルフィ二ノレ、 s e c—ブチノレスノレフィエル、 t e r t—ブチルスノレフィニル、ペンチルスルフィエル、イソペンチルスノレフィエル、ネオペンチルスノレフィニル、へキシルスルフィニルなど）、 C₇_₁₄ァラルキルスルフィエル基（例、フエニル—C Hアルキルスルフィエル、ナフチルー C Hアルキルスルフィエルなどの Cw。ァリール一 C -₄アルキルスルフィニル基など）、。ァリールスルフィニル基（例、フエニルスルフィニル、ナフチルスルフィエルなど）、低級（C ト₆) アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピノレスノレホニ/レ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホ二ノレ、 s e c—ブチノレスノレホニノレ、 t e r t—ブチノレスゾレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、ィソぺンチノレスゾレホニノレ、ネオペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニルなど）、 C₇_₁₄7ラルキルスルホニル基（例、フエニル—C Hアルキルスルホ二ノレ、ナフチル—C Hアルキルスルホニルなどの C^。ァリール—C Mアルキルスルホニル基など）、。ァリールスルホニル基（例、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニルなど）、スルホ基、シァノ基、アジド基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ニトロソ基、エステル化されていてもよいホスホノ基 [例、ホスホノ基、エトキシホスホリルなどのァノレコキシ）ホスホリル基、ジエトキシホスホリルなどのジ（C ^₆アルコキシ）ホスホリル基など] 、エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級 ( C ^₆) アルキル基（例、ホスホノ一 C アルキル基、アルコキシホスホリル— アルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジ（C wアルコキシ）ホスホリル— アルキル基など）などが挙げられる。(C ^) alkylsulfinyl group (eg, methylsnolebuynyl, ethylsulfinolinole, propinoresnolefinyl, isopropinolesulfinyl, butinoresulfinyl, isobutylsulfininole, sec-butinoresnorefiel, tert- Buchirusunore Finiru, pliers Luz sulfide El, isopentyl Luz Honoré Fi El, Neopenchirusu Norefiniru, hexyl-sulfinyl, etc.), C₇ _₁₄ § Lal kill sulfide El group (e.g., phenyl -CH alkylsulfide El, Nafuchiru CH alkylsulfide El of which Cw. Aryl-1 C-₄ alkylsulfinyl group, etc.),. Arylsulfinyl group (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfiel, etc.), lower (C₆ ) alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propinolesnorehoni / le, isopropinolesnorehonynor, butynoreth Nolehoninore, Isobutinoresnorenobinore, sec-butinoresnorelehoninore, tert-Butinoreszolehoninore, Pentinoreshoninore, Isopentinoresonelehoninore, Neopentinoresnoreleho Ninore, to such key Shinoresu Honoré Honi Le), C₇ _₁₄ 7 Lal kill sulfonyl group (e.g., phenyl -CH alkyl sulfonyl Honoré and C ^. Ariru -CM alkylsulfenyl Honiru group such as naphthyl -CH alkylsulfonyl) ,. Arylsulfonyl group (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.), sulfo group, cyano group, azide group, halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, nitroso group, ester Phosphono group which may be esterified [eg, phosphono group, anoreoxy such as ethoxyphosphoryl) phosphoryl group, di (C ^₆ alkoxy) phosphoryl group such as diethoxyphosphoryl, etc., phosphono group which may be esterified (C ^₆ ) alkyl group substituted with a group (eg, phosphono-C alkyl group, alkoxyphosphoryl-alkyl group, di (C w alkoxy) phospho such as diethoxyphosphorylmethyl) (Holyl-alkyl group).

なお、上記置換基のうち、水酸基および低級（C ,_₆) アルコキシ基が置換基として隣接する場合には、メチレンジォキシぉよびエチレンジォキシなどの C アルキレンジォキシを形成していてもよい。上記 Cw。ァリール基、芳香族複素環基、 N—モノ置換ァミノ基の置換基としての C^。ァリール基、 N，N—ジ置換アミノ基の置換基としての C^。ァリール基、 N—モノ置換力ルバモイル基の置換基としての。ァリール基、 N，N—ジ置換力ルバモイル基の置換基としての C₆— i。ァリール基、 N—モノ置換スルファモイル基の置換基としての。ァリール、 N， N—ジ置換スルファモイル基の置換基としての C₆_,。ァリール基，。ァリールォキシ基中の C 。ァリール基、 C₇_₁₄ァラルキルォキシ基中の C w。ァリ一ル基、 C₇—₁₄ァラルキルチオ基中の C 。ァリ一ル基、じ。ァリ一ルチオ基中の Cw。ァリール基、 C₇—₁₄7ラルキルスルフィニル基中の C₆—₁₍₎ァリール基、 Cw。ァリールスルフィニル基中の Cw。ァリール基、 C₇_₁₄ァラルキルスルホ -ル基中の C^。ァリール基、および。ァリールスルホニル基中の。ァリール基は、さらに 1〜 3個の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、例えば、低級（C w) アルキル基、アミノ基、 N - (C wァルキル）アミノ基、 N，N—ジ（C wアルキル）アミノ基、アミジノ基、力ルバモイル基、 N— （C !-6アルキル）力ルバモイル基、 N, N—ジ（C !—₆アルキル）力ルバモイル基、スルファモイル基、 N— （C アルキル）スルファモイル基、Among the above substituents, a hydroxyl group and a lower (C, _₆₎ alkoxy group when the adjacent the substituents may form a C alkylene O carboxymethyl such Mechirenjiokishi Oyobi Echirenjiokishi. Cw above. C ^ as a substituent of an aryl group, an aromatic heterocyclic group, or an N-monosubstituted amino group. C ^ as a substituent of an aryl group or an N, N-disubstituted amino group. Aryl group and N-monosubstituent as a substituent of a rubamoyl group. C₆ — i as a substituent of an aryl group, N, N-disubstituted rubamoyl group. As a substituent of an aryl group or an N-monosubstituted sulfamoyl group. Aryl, C₆ _, as a substituent of an N, N-disubstituted sulfamoyl group. Ariel group,. C in aryloxy group. Ariru group, C₇ _₁₄ C w in § Rarukiruokishi group. § Li Ichiru group, C₇ -₁₄ Ararukiruchio C in groups. The aryl group is the same. Cw in arylthio group. Aryl group, C₇ —₁₄ 7 C₆ —_{1 ()} aryl group in aralkylsulfinyl group, Cw. Cw in arylsulfinyl group. Ariru group, C₇ _₁₄ Ararukirusuruho - in Le based on C ^. Aryl group, and. In the arylsulfonyl group. The aryl group may be further substituted with 1 to 3 substituents, and examples of the substituent include a lower (C w) alkyl group, an amino group, an N- (C w alkyl) amino group, N, N-di (C w alkyl) amino group, amidino group, a force Luba moil group, N- (! C -6 alkyl) force Rubamoiru group, N, N-di (C -!₆ alkyl) force Rubamoiru group, Sulfamoyl group, N— (C alkyl) sulfamoyl group,

N, N—ジアルキル）スルファモイル基、カルボキシル基、低級（C₂-₇) アルコキシカルボニル基、水酸基、低級（C ) アルコキシ基、メルカプト基、低級（C w) アルキルチオ基、スルホ基、シァノ基、アジド基、ハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、エステルイ匕されていてもよいホスホノ基 [例、ホスホノ基、 C wアルコキシホスホリル基、ジ（C ,-₆アルコキシ）ホスホリル基など] 、エステル化されていてもよいホスホノ基で置換された低級（C w) アルキル基N, N-di-alkyl) sulfamoyl group, a carboxyl group, a lower (C₂ -₇₎ alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a lower (C) alkoxy group, a mercapto group, a lower (C w) alkylthio group, a sulfo group, Shiano group, azido group, a halogen atom, a nitro group, a nitroso group, Esuterui spoon which may phosphono group optionally [example, a phosphono group, C w alkoxy phosphoryl group, di (C, -₆ alkoxy) a phosphoryl radical, is esterified Lower (C w) alkyl groups substituted by an optionally substituted phosphono group

[例、ホスホノ— C wアルキル基、アルコキシホスホリル— C wアルキル基、ジエトキシホスホリルメチルなどのジアルコキシ）ホスホリル一 C wアルキル基など] などが挙げられる。なお、上記置換基のうち、水酸基および低級（Cw) ァコキシ基が置換基として隣接する場合には、メチレンジォキシぉょぴエチレンジォキシなどの C卜₆ァルキレンジォキシを形成していてもよい。 R^laは、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいスルフィエル基，スルホニル基、水酸基またはチオール基が挙げられる。すなわち、 R^laは式：一 SR¹^4a, — SOR^14a， — S0₂R^14aまたは一 OR^14a (式中、 R^14aはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基を示す。 ) で表される基が好ましい。ここで R^14aで示される「それぞれ置換されていてもよい置換されていてもよい炭化水素残基」としては、 R^laで示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」と同様のものが挙げられるが、 R^14aとしては構成する炭素原子数が 2以上の基が好ましく、置換されていてもょレ、環状の基であることがさらに好ましく、とりわけ置換されていてもよい芳香族基（より好ましくは、置換されていてもよい含窒素複素環）が好ましい。[Examples: phosphono-Cw alkyl group, alkoxyphosphoryl-Cw alkyl group, dialkoxy such as diethoxyphosphorylmethyl) phosphoryl-Cw alkyl group, and the like. Among the above substituents, when hydroxyl group and a lower (Cw) § Kokishi group is adjacent to the substituent, may form a C Bok₆ § Rukirenjiokishi such Mechirenjiokishi Oyopi Echirenjiokishi. R^la is preferably a sulfier group, a sulfonyl group, a hydroxyl group or a thiol group, each of which may be substituted. That, R^la is the formula: A SR¹^4a, - shows the S0₂ R^14a or a OR^14a (wherein, R^14a are each replacement which may be optionally hydrocarbon residue or heterocyclic group - SOR^14a, A group represented by) is preferred. Here, the “optionally substituted and optionally substituted hydrocarbon residue” represented by R^14a includes the “optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group” represented by R^la R^14a is preferably a group having 2 or more carbon atoms, more preferably an optionally substituted or cyclic group, and particularly preferably an optionally substituted group. Aromatic groups (more preferably, a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted) are preferable.

R^la'は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルフィュル基，スルホニル基，水酸基，チオール基またはァミノ基のうち、式：— X^a' — ' (式中、 X^a'は結合手，置換されていてもよい炭素原子，置換されていてもよい窒素原子，酸素原子または酸ィヒされていてもよい硫黄原子を示し、 W^a'は置換されていてもょレ、環状基または 2個以上の置換基を有する炭素原子または窒素原子を示す。 ) で表される基を示す。R^la 'is an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a sulfur group, a sulfonyl group, a hydroxyl group, a thiol group or an amino group, and is represented by the formula: — X^a ' — '(wherein X^a 'represents a bond, an optionally substituted carbon atom, an optionally substituted nitrogen atom, an oxygen atom or an optionally sulfur atom, and W^a ' represents a substituted Represents a carbon atom or a nitrogen atom having two or more substituents.)

R^la'における、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルフィニル基，スルホニル基，水酸基，チオール基またはアミノ基は R^{l a}としてのそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルフィニル基，スルホニル基，水酸基，チオール基またはァミノ基と同意義を有する。In R^la ', optionally substituted hydrocarbon group which may be substituted respectively, heterocyclic group, scan Rufiniru group, a sulfonyl group, a hydroxyl group, a thiol group or amino group are each optionally substituted hydrocarbon as a R^la It has the same meaning as residue, heterocyclic group, sulfinyl group, sulfonyl group, hydroxyl group, thiol group or amino group.

R^la'における、式：一X^a'—W^a' (式中、 X^a'は結合手，置換されていてもよい炭素原子，置換されていてもよい窒素原子，酸素原子または酸化されていてもよレ、硫黄原子を示し、 W^a 'は置換されていてもょレ、環状基または 2個以上の置換基を有する炭素原子または窒素原子を示す。 ) で表される基において、 X^a'で示される「置換されていてもよい炭素原子」とは炭素原子に 2個の水素原子， 1個の水素原子と 1個の置換基または 2個の置換基を有する 2価の基を示し、 X^a'で示される「置換されていてもよい窒素原子」とは窒素原子に 1個の水素原子または置換基を有する 2価の基を示す。該置換基としては上記した R^{1 a}としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」が有していてもよい置換基および R^{l a}としての「それぞれ置換されていてもょレ、炭化水素残基または複素環基」と同様な基が挙げられる。 X^a'で示される「酸ィ匕されていてもよい硫黄原子」とは一 S— , S O—または— S O₂—で表される 2価の硫黄原子を示す。'In the formula: A^{^{^{X a' R la -W a '}}} ( wherein, X^a' is a bond, a carbon atom but it may also be substituted, a nitrogen atom which may be substituted, is an oxygen atom or oxide Represents a sulfur atom, and W^a ′ represents a substituted or unsubstituted, cyclic group or a carbon or nitrogen atom having two or more substituents.) X^a ' The “optionally substituted carbon atom” means a divalent group having two hydrogen atoms, one hydrogen atom and one substituent or two substituents at the carbon atom, and X^The “optionally substituted nitrogen atom” represented by a ′ represents a divalent group having one hydrogen atom or a substituent at the nitrogen atom. As the substituent, there is^a “hydrocarbon residue” or “heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group” as R 1a. And the same groups as the “substituted, hydrocarbon residue or heterocyclic group, respectively” as R^la . The “optionally oxidized sulfur atom” represented by X^a ′ represents a divalent sulfur atom represented by one of S—, SO—, or —SO₂ —.

W^a'として示される「置換されていてもよい環状基または 2個以上の置換基を有する炭素原子または窒素原子」における「環状基」としては、上記した R^{l a} としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における環状基、例えば、置換されていてもよい脂環族炭化水素残基、置換されていてもよい芳香族炭化水素残基、置換されていてもよい複素環基（芳香族単環式複素環基、芳香族縮合複素環基、非芳香族複素環基）が挙げられ、該「環状基」が有していてもよい置換基としては、 R^{l a}としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。As "cyclic group" in W^a is indicated as '' carbon atom or a nitrogen atom having an optionally substituted cyclic group or 2 or more substituents ", and" substituted respectively as R^la described above A cyclic group in the `` optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group '', for example, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon residue, an optionally substituted aromatic hydrocarbon residue, Heterocyclic groups (aromatic monocyclic heterocyclic groups, aromatic condensed heterocyclic groups, and non-aromatic heterocyclic groups). Examples of the substituent which the “cyclic group” may have include: As R^la , the same substituents as the “hydrocarbon residue” or “heterocyclic group” in “hydrocarbon residue or heterocyclic group optionally substituted” may be mentioned. Can be

W^a'として示される「置換されていてもよい環状基または 2個以上の置換基を有する炭素原子または窒素原子」における「2個以上の置換基を有する炭素原子」は、例えば t e r t一プチノレ，イソプロピルのように当該炭素原子に同一または異なった 2〜3個の置換基が結合したもの（言い換えると、当該原子上に 0 〜 1個の水素原子を有するものが挙げられ、該置換基としては上記した R^{1 a}としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」が有していてもよい置換基および R^{l a}としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」と同様な基が挙げられる。The “carbon atom having two or more substituents” in the “optionally substituted cyclic group or carbon atom or nitrogen atom having two or more substituents” shown as W^a ′ is, for example, tert-butynole , Isopropyl, etc., in which the same or different 2 to 3 substituents are bonded to the carbon atom (in other words, those having 0 to 1 hydrogen atom on the atom are mentioned. substitutions may be possessed by the "hydrocarbon residue" or "heterocyclic group" in "each optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group" as the group as a R^{1 a} described above Examples of the group and R^la include groups similar to the “optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group”.

上記 2個以上の置換基を有する窒素原子としては， N, N—ジ置換アミノ基を示す。該「N, N—ジ置換アミノ基」における置換基としては、上記した R^{l a}としての「置換されていてもよいアミノ基」における「ァミノ基」と同様な置換基が挙げられる。The nitrogen atom having two or more substituents is an N, N-disubstituted amino group. The substituent in the “N, N-disubstituted amino group” is R^la described above. And the same substituents as in the “amino group” in the “optionally substituted amino group”.

R^la 'は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルフィニル基，スルホニル基，水酸基，チオール基またはァミノ基のうち、式：— X^a' —^, (式中、 X^a'は酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子を示し、 W' は置換されていてもよい環状基を示す。）で表される基が好ましい。R^la 'may hydrocarbon residue which may be substituted respectively, heterocyclic group, Surufi group, a sulfonyl group, a hydroxyl group, among the thiol or Amino group of the formula: - X^a'^-, (wherein, X^a 'represents an oxygen atom or a sulfur atom which may be oxidized, and W' represents a cyclic group which may be substituted.

R^2aはシァノ基、ホルミル基、チォホルミル基または式：— Z^la— Z^2a (式中、 Z^laは、一CO— , -CS-, — so—または _so₂_を示し、 z^2aは、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，アミノ基または水酸基を示す。）で表される。R^2a represents a cyano group, a formyl group, a thioformyl group or a formula: — Z^la — Z^2a (where Z^la represents one CO—, —CS—, — so— or _so₂ _, and z^2a represents Represents an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, an amino group or a hydroxyl group.

R^2aにおける Z^laは、一CO—または一 C S—が好ましく、一CO—がより好ましい。Z^la in R^2a is preferably one CO— or one CS—, more preferably one CO—.

R^2aとしては、 — CO— Z^2a' (式中、 Z^2a'は水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，アミノ基または水酸基を示す。 ) で表される基が好ましい。R^2a is represented by —CO—Z^2a ′ (wherein, Z^2a ′ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, an amino group or a hydroxyl group). Groups are preferred.

Z^2aにおける置換されていてもよい炭化水素残基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよい炭化水素残基と同様のものが挙げられる。 Z^2aにおける置換されていてもよい炭化水素残基としては、好ましくは該脂肪族炭化水素残基が、より好ましくは、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどの炭素数 1〜8の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル）が挙げられる。Examples of the optionally substituted hydrocarbon residue for Z^2a include, for example, the same as the optionally substituted hydrocarbon residue for R^la . The optionally substituted hydrocarbon residue in Z^2a is preferably an aliphatic hydrocarbon residue, more preferably, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and saturated aliphatic hydrocarbon residues having 1 to 8 carbon atoms (eg, alkyl) such as tert-butynole, pentynole, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.

Z^2aにおける置換されていてもよい複素環基としては、例えば、 R^laにおける置換されていてもよい複素環基と同様のものが挙げられる。 Z^2aにおける置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、 R^laにおける置換されていてもよいアミノ基と同様のものが挙げられる。 Z^2aにおける置換されていてもよいアミノ基としては、好ましくはァミノ基、および Cwアルキル基を 1個または 2個置換基として有するアミノ基 (例、メチ /レアミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、ジブチルァミノ等）が挙げられる。Examples of the optionally substituted heterocyclic group for Z^2a include the same as the optionally substituted heterocyclic group for R^la . Examples of the optionally substituted amino group for Z^2a include, for example, the same as the optionally substituted amino group for R^la . The optionally substituted amino group in Z^2a is preferably an amino group or an amino group having one or two Cw alkyl groups as a substituent (e.g., methyl / reamino, dimethylamino, ethylamino, ethylamino, , Dibutylamino, etc.).

Z^2aにおける置換されていてもよい水酸基としては、例えば、 R^laにおける置換されていてもよい水酸基と同様のものが挙げられる。 Z^2aにおける置換されていてもよい水酸基としては、好ましくは水酸基、およびメチル、ェチル、プ口ピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチノレ、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチノレ、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、 t e r t一ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、ォクチルなどのアルキルで置換された Ci_₈ァルキルォキシが挙げられる。Examples of the^optionally substituted hydroxyl group for Z^2a include, for example, the same as the^optionally substituted hydroxyl group for R^la . The optionally substituted hydroxyl group in Z^2a is preferably a hydroxyl group, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butyl, tert-butinole, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl pentyl, hexyl, cyclohexyl isobutyl, heptyl, CI_₈ § Rukiruokishi substituted with alkyl such Okuchiru.

R^2aにおける Z^2aは置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよレ、水酸基が好ましい。 R^{2 a}における Z^{2 a}は置換されていてもよいアミノ基がより好ましい。とりわけ、 R^2aにおける Z^2aはァミノ基、または C^アルキル基を 1個または 2個置換基として有するアミノ基 (例、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、ジブチルァミノ等）が好ましい。Z^2a is good also be a substituted amino group or substituted or optionally substituted in R^2a les is preferably a hydroxyl group. Z^{2 a} is amino group which may be substituted in R^{2 a} is more preferable. Especially, Z^2a is Amino group in R^2a or amino group with a C ^ alkyl group as one or two substituents, (e.g., Mechiruamino, dimethyl Amino, Echiruamino, Jechiruamino, Jibuchiruamino etc.) are preferable.

R^3aは、水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，水酸基，アミノ基，スルホニル基またはァシル基を示す。 R^3aにおける置換されていてもよい炭化水素残基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもょレ、炭化水素残基と同様のものが挙げられる。 R^{3 a}における置換されていてもよい炭化水素残基としては、好ましくは脂肪族炭化水素残基が、より好ましくは例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、イソブチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチノレ、 t e r t—ペンチノレ、へキシノレ、イソへキシノレ、へプチノレ、ォクチルなどの炭素数 1〜8の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）が挙げられる。R^3a represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group or an acyl group. Examples of the optionally substituted hydrocarbon residue for R^3a include the same as the optionally substituted hydrocarbon residue for R^la . The R³ definitive to^a optionally substituted hydrocarbon residue, preferably an aliphatic hydrocarbon residue, more preferably methyl, Echiru, propyl, isopropyl, Petit Honoré, Isobuchinore, sec- Buchinore, tert —Buchinore, Pentinole, Isopentyl, Examples thereof include a saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 8 carbon atoms (eg, an alkyl group) such as neopentinole, tert-pentinole, hexinole, isohexinole, heptinole, and octyl.

R^3aにおける置換されていてもよい複素環基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよい複素環基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted heterocyclic group for R^3a include the same as the optionally substituted heterocyclic group for R^la .

R^3aにおける置換されていてもよい水酸基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよい水酸基と同様のものが挙げられる。Examples of the^optionally substituted hydroxyl group for R^3a include, for example, the same as the^optionally substituted hydroxyl group for R^la .

R^3aにおける置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよいアミノ基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted amino group in R^3a include, for example, the same as the optionally substituted amino group in R^la .

R^3aにおける置換されていてもよいスルホニル基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよいスルホニル基と同様のものが挙げられる。The^optionally substituted sulfonyl group for R^3a includes, for example, the same as the optionally substituted sulfonyl group for R^la .

R^3aにおける置換されていてもよいァシル基としては、例えば、 R^{l a}で示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」とカルボ二ル基とが結合したものなど、好ましくは R^laで示される炭化水素残基，複素環基, スルフィニル基，スルホニル基の置換基としてのァシル基と同様のものなどが挙げられる。Examples of the optionally substituted acyl group for R^3a include, for example, those in which a `` carboyl group or a hydrocarbon residue or heterocyclic group, each of which may be substituted '' represented by R^la is bonded. preferably a hydrocarbon residue represented by R^la, heterocyclic group, sulfinyl group, those similar to the Ashiru group as a substituent of the sulfonyl group can be mentioned up.

R^3a'は、水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルホ二ル基またはァシル基を示す。R^3a ′ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a sulfonyl group or an acyl group.

R^3a'の水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルホニル基またはァシル基としては、 R^3aの水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルホニル基またはァシル基と同様のものが挙げられる。 R^3a' 'は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルホ二ル基またはァシル基を示す。As the hydrogen atom of R^3a ′, an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a sulfonyl group, or an acyl group, a hydrogen atom of R^3a , an optionally substituted hydrocarbon residue, Examples include the same as the ring, sulfonyl or acyl group. R^3a ″ represents an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a sulfonyl group or an acyl group.

R^3a' 'のそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルホ二ル基またはァシル基としては、 R^{3 a}のそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，スルホニル基またはァシル基と同様のものが挙げられる。R^3a 'respectively optionally substituted hydrocarbon residue', heterocyclic group, the sulfonyl group or Ashiru group, R³ each optionally substituted by hydrocarbon residues of^a, a heterocyclic group , A sulfonyl group or an acyl group.

R^4aは、置換された水酸基を示す。R^4a represents a substituted hydroxyl group.

R^4aにおける置換された水酸基としては、 R^{1 a}で示される置換されていてもよい置換されていてもよい水酸基中の置換された水酸基、例えば、水酸基に適宜の置換基、例えば、 R^laで示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」で置換された水酸基が挙げられる。The hydroxyl group substituted in R^4a, substituted hydroxyl groups in the hydroxyl group may be substituted may be substituted represented by R^{1 a,} for example, optional substituents on the hydroxyl group include, in R^la And a hydroxyl group substituted by the "hydrocarbon residue or heterocyclic group which may be substituted".

好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r tーブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 t e r t—ペンチル、へキシノレ、イソへキシ/レ、ヘプチル、ォクチルなどのじ —₈アルキルで置換された C^sアルキルォキシ；フエニル、 ct—ナフチル、 13Preferably,_8- alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, isopentynole, neopentynole, tert-pentyl, hexinole, isohexyl / heptyl, octyl, etc. C ^ s alkyloxy substituted with: phenyl, ct-naphthyl, 13

—ナフチル、 4—インデュル、 5—インデュル、 4 _インダニル、 5—インダニル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル、 5, 6—ジヒドロー 1—ナフチル、 5， 6—ジヒドロ一 2—ナフチノレ、 5, 6—ジヒドロ一 3—ナフチル、 5, 6—ジヒドロ一4 _ナフチルなどの C₆— i。ァリール基で置換された C₆— i。ァリールォキシ；芳香族単環式複素環基—Naphthyl, 4—Indul, 5—Indul, 4 _Indanyl, 5—Indanil, 5,6,7,8—Tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7,8—Tetrahydro-1-naphthyl, 5 C₆ — i, such as, 6-dihydro 1-naphthyl, 5,6-dihydro 2-naphthyl, 5,6-dihydro 3-naphthyl, 5,6-dihydro-1-naphthyl. C₆ — i substituted with an aryl group. Aryloxy; aromatic monocyclic heterocyclic group

(例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリノレ、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4 _ォキサジァゾリル、フラザニル、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1, 3， 4—チアジアゾリル、 1 , 2 , 3— トリアゾリノレ、 1， 2 , 4— トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジュル、トリアジニルなど）で置換された水酸基；芳香族縮合複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ [b]チェニル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベンゾィミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1 , 2 _ベンゾィソチアゾリル、 1 H— ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、力ルバゾリル、 α—カルボリニル、 /3—カルボリニル、 γ—カルボリニル、アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナントレジニル、フエナント口リニル、インドリジニル、ピロ口 [ 1， 2— b]ピリダジニル、ピラゾ口 [ 1 , 5—a]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジル、ィミダゾ [ 1 , 5 -a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2— b]ピリダジニノレ、イミダゾ [ 1 , 2—a]ピリジル、イミダゾ [ 1， 5— a]ピリジル、ィミダゾ [ 1， 2—b]ピリダジニル、ィミダゾ [ 1， 2—a]ピリミジニル、 1 , 2 , 4—トリアゾロ [ 4， 3—a]ピリジル、 1 , 2， 4 _トリァゾロ [ 4， 3— b]ピリダジニル等）で置換された水酸基が挙げられる。(Eg, furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolinol, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanil, 1 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolinole, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, Hydroxyl group substituted with pyridazinyl, pyrazil, triazinyl, etc .; aromatic fused heterocyclic group (eg, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzozimidazolyl, benzoxoxa) Zolyl, 1,2_benzisothiazolyl, 1H— Benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazur, naphthyridinyl, prynyl, pteridinyl, rubazolyl, α-carbolinyl, / 3-carbolinyl, γ-carbolinyl, ataridinyl, phenoxazinyl, phenoxathinyl Phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthrinyl, phenanthol linyl, indolizinyl, pyro [1,2—b] pyridazinyl, pyrazo [1,5—a] pyridyl, imidazo [1,2—a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridininole, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, Imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazo B) [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc.).

より好ましくは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s e c—ブチノレ、 t e r t—プチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、へキシル、イソへキシノレ、ヘプチル、ォクチルなどの C ^sアルキルで置換されたじェアルキルォキシ；さらに好ましくはメチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピルで置換されたじアルキルォキシが挙げられる。 More preferably, C ^ such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexynole, heptyl, octyl and the like. dialkyloxy substituted with s-alkyl; more preferably dialkyloxy substituted with methyl, ethyl, propyl and isopropyl.

ここで例示した置換された水酸基の置換基としての「炭化水素残基」または「複素環基」は、上記した R^{1 a}としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」が有していてもょレ、置換基と同様な置換基をそれぞれ有していてもよレ、。The “hydrocarbon residue” or “heterocyclic group” as the substituent of the substituted hydroxyl group exemplified here is the “optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group” as R^1a described above. And the "hydrocarbon residue" or "heterocyclic group" in "" may have the same substituent as the substituent.

R^{5 a}は、 R^{1 a}におけるそれそれ置換されていてもよいスルフィ二ル基またはスノレホニノレ基を示す。R^{5 a} represents a good Surufi alkenyl group or Sunorehoninore group be it that substitution at R^{1 a.}

R^{6 a}は、 R^{l a}における置換されていてもよいチオール基と同意義を有する。R^{6 a} have the same meaning as thiol group that may be substituted in R^la.

R^{7 a}は、 R^{l a}における置換されていてもよいアミノ基の置換基と同意義を有する。R^7a has the same meaning as the substituent of the optionally substituted amino group in R^la .

R^{8 a}は、 R^{2 a}と同意義を有する。R^{8 a} is of the same meaning as R^{2 a.}

R^{9 a}は、上記 Z^{2 a}と同意義を有する。 R^1Qaは、カルボキシル基の保護基を示す。 R^1Gaで示されるカルボキシル保護基としては、例えば R^laに示した置換されていてもよい炭化水素残基などと同様な基が挙げられる。 R^{l la}は、置換されていてもよいアミノ基を示す。R^9a has the same meaning as Z^2a above. R^1Qa represents a protecting group for a carboxyl group.^Examples of the carboxyl protecting group^represented by R^{1Ga include the same groups} as the optionally substituted hydrocarbon residue represented by R^la . R^lla represents an amino group which may be substituted.

R^{l la}における置換されていてもよいアミノ基としては、 R^{l a}で示される置換されていてもよいアミノ基と同様の、例えば、アミノ基、 N—モノ置換アミノ基および N, N—ジ置換アミノ基が挙げられる。該置換アミノ基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素残基（例えば、 R^{l a}で示される置換されていてもよい炭化水素残基と同様なもの、より具体的には、 C_t_₈アルキル基、 C₃_₇シク口アルキル基、 C₂—₈アルケニル基、 C₂_₈アルキニル基、 C₃_₇シクロアルケニル基、 CHアルキル基を有していてもよい。ァリール基など）、置換されていてもよい複素環基（例えば、 R^laで示される置換されていてもよい複素環基と同様なもの）、または、式：一 COR^a' (式中、 R^a'は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基を示す。なお、 R^a'としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基」は、上記した R^a' としての「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環基」における「炭化水素残基」または「複素環基」と同様な置換基をそれぞれ有していてもよい。）、好ましくは CH。ァシル基（例、 C₂-₇アルカノィル、ベンゾィル、ニコチノィル等）を、 1個または 2個置換基として有するアミノ基 (例、メチルァミノ、ジメチノレアミノ、ェチノレアミノ、ジェチノレアミノ、プロピルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルァミノ、シクロへキシルァミノ、フェニルァミノ、 N—メチル一N—フエニルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオ二ノレアミノ、ベンゾィルァミノ、ニコチノィルァミノ等）が挙げられる。より好ましくは、 N, N—ジ置換アミノ基（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプ口ピルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルァミノ、 N—メチル一N—フエニルァミノ等）、さらに好ましくは、 N, N—ジ Ci_₃アルキルアミノ基（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ等）が挙げられる。The amino group which may be substituted in R^{l la,} similar to an amino group which may be substituted represented by R^la, for example, an amino group, N- mono-substituted amino group and N, N- disubstituted An amino group is mentioned. Examples of the substituted amino group, for example, optionally substituted hydrocarbon residue (e.g., those similar to the substituted hydrocarbon may be residues represented by R^la, more specifically, C_t _₈ alkyl group, C₃ _₇ consequent opening alkyl group, C₂ -.₈ alkenyl, C₂ _₈ alkynyl group, C₃ _₇ cycloalkenyl group, which may have a CH group Ariru group such as ), An optionally substituted heterocyclic group (for example, the same as the optionally substituted heterocyclic group represented by R^la ), or a formula: one COR^a '(where R^a ' is A hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon residue or a heterocyclic group, wherein “an optionally substituted hydrocarbon residue or a heterocyclic group” as R^a ′, And the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon” as R^a ′ May have the same substituent as the “hydrocarbon residue” or the “heterocyclic group” in the “residue or heterocyclic group.”), Preferably CH. Ashiru group (e.g., C₂ -₇ Arukanoiru, Benzoiru, Nikochinoiru etc.), amino group (e.g. having a one or two substituents, methyl Amino, Jimechinoreamino, Echinoreamino, Jechinoreamino, Puropiruamino, di Puropiruamino, Jibuchiruamino, Jiariruamino, Cyclohexylamino, phenylamino, N-methyl-1-N-phenylamino, acetylamino, propionanolamino, benzoylamino, nicotinylamino and the like. More preferred properly is, N, N- disubstituted amino group (e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino, Jipu port Piruamino, Jibuchiruamino, Jiariruamino, N- methyl one N- Fuenirua amino, etc.), more preferably, N, N- di CI_₃ And an alkylamino group (eg, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, etc.).

また、該置換アミノ基における 2個の基が結合して、含窒素 5— 7員環（例えば、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）を形成していてもよい。 R^13aは、置換されていてもよいアミノ基または置換された水酸基を示す。 RFurther, two groups in the substituted amino group are bonded to form a nitrogen-containing 5- to 7-membered ring (eg, For example, piperidino, morpholino, thiomorpholino, etc.) may be formed. R^13a represents an optionally substituted amino group or a substituted hydroxyl group. R

^13aとしては、上記 R^{4 a}または上記 R^{11 a}と同様の基が挙げられる。The^13a, include the same groups as the R^{4 a} or the R^{11 a.}

R^13a'は、それぞれ置換されていてもよいアミノ基または水酸基を示す。 R¹³ としては、水酸基，上記 R^{4 a}または上記 R^{l la}と同様の基が挙げられる。R^13a ′ represents an optionally substituted amino group or hydroxyl group. The R^13, hydroxyl group, the same groups as the R^{4 a} or the R^{l la.}

Halは、フッ素，塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示すHal represents a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine and iodine

Z^5aは一 CO—を示す。Z^5a indicates one CO—.

Z^6aは、 Z^2aにおける置換されていてもよいアミノ基と同意義を有する。Z^6a has the same meaning as the optionally substituted amino group in Z^2a .

Z^7aは、一CO—を示す。Z^7a indicates one CO—.

Z^{8 a}は、 Z^{2 a}におけるそれぞれ置換されていてもょレ、炭化水素残基または複素環基と同意義を有する。環 Caは、置換されていてもよい 5〜7員環を示す。Z^{8 a} have respective Yo Le substituted, as defined hydrocarbon residue or multiple heterocyclic group in Z^{2 a.} Ring Ca represents an optionally substituted 5- to 7-membered ring.

環 C aにおける、置換されていてもよい 5〜7員環の 5〜7員環としては、 5 〜 7員炭化水素環または 5〜 7員複素環のいずれであつてもよい。 The optionally substituted 5- to 7-membered 5- to 7-membered ring in ring Ca may be any of a 5- to 7-membered hydrocarbon ring or a 5- to 7-membered heterocyclic ring.

該 5〜 7員炭化水素環は脂環族環または芳香族環のいずれであつてもよレ、。該脂環族環としては、 C₅_₇飽和脂環族炭化水素環（例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタンなどの C₅_₇シクロアルカン）および C₅—₇不飽和脂環族炭化水素環（例えば、 1—シクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 1ーシクロへキセン、 2—シクロへキセン、 3—シクロへキセン、 1—シクロヘプテン、 2—シクロヘプテン、 3—シクロヘプテン、 2, 4—シク口へブタジエン等などの C₅_₇シクロアルケン、 C₅_₇シクロアルカジエン）などが挙げられる。該芳香族環としては、たとえばベンゼン環が挙げられる。The 5- to 7-membered hydrocarbon ring may be an alicyclic ring or an aromatic ring. Examples of the alicyclic ring, C₅ _₇ saturated alicyclic hydrocarbon ring (e.g., cyclopentane, hexane cyclo, C₅ _₇ cycloalkane such as cycloheptane) and C₅ -₇ unsaturated alicyclic Group hydrocarbon rings (eg, 1-cyclopentene, 2-cyclopentene, 3-cyclopentene, 1-cyclohexene, 2-cyclohexene, 3-cyclohexene, 1-cycloheptene, 2-cycloheptene, 3-cycloheptene, 2 , C₅ _₇ cycloalkene such as butadiene, and C₅ _₇ cycloalkadiene), and the 4-Sik port. Examples of the aromatic ring include a benzene ring.

該 5〜7員複素環としては、例えば (i) 1個の硫黄原子、 1個の窒素原子もしくは 1個の酸素原子を含む 5〜 7員複素環、（ii) 2〜 4個の窒素原子を含む 5〜 7員複素環、または、（iii) 1〜 2個の窒素原子および 1個の硫黄もしくは酸素原子を含む 5〜 7員複素環などが挙げらる。また（i)〜（iii)に例示した複素環は、それぞれ飽和または不飽和の複素環基であってもよく、不飽和の複素環は、芳香族おょぴ非芳香族の何れであってもよい。環 C aとして特に好ましくは、下記の環 Cで表わされる芳香族 5員複素環である。環 C aにおける、置換されていてもよい 5〜7員環の置換基としては、 R^{3 a}で示される、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，水酸基，ァミノ基，スルホニル基またはァシル基と同様のものが挙げられる。環 Cは、Examples of the 5- to 7-membered heterocyclic ring include (i) a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom, one nitrogen atom or one oxygen atom, and (ii) two to four-membered heterocyclic ring. A 5- to 7-membered heterocycle containing a nitrogen atom, or (iii) one or two nitrogen atoms and one sulfur or oxygen Examples include 5- to 7-membered heterocycles containing atoms. Further, the heterocyclic rings exemplified in (i) to (iii) may be saturated or unsaturated heterocyclic groups, respectively. The unsaturated heterocyclic ring may be any of aromatic and non-aromatic. Is also good. The ring C a is particularly preferably an aromatic 5-membered heterocyclic ring represented by the following ring C. In Ring C a, The substituent of the optionally substituted by 5- to 7-membered ring, represented by R^{3 a,} an optionally substituted hydrocarbon residue, respectively, a heterocyclic group, a hydroxyl group, § amino group , A sulfonyl group or an acyl group. Ring C is

[化 2 ] [Formula 2]

(式中、 R^{3 a}は水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，水酸基，アミノ基，スルホニル基またはァシル基を示す。 ) で表される芳香族 5員複素環を示す。環 Cは、(Wherein, R^{3 a} is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue which may be substituted respectively, the heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group, or Ashiru group.) In-fang aromatic 5-membered represented Shows a heterocyclic ring. Ring C is

[化 3 ] [Formula 3]

(式中、 R^{3 a}は上記と同意義を有する。 ) で表される芳香族 5員複素環が好まし(Wherein, R^{3 a} has. As defined above) an aromatic 5-membered heterocyclic ring represented by is preferable

R^aは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、シァノ基またはそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、ァシル基、炭化水素残基もしくは複素環基を示し、 R^aはチオフェン環および環 C aの環構成原子とともに置換されていてもょレ、炭化水素環または複素環を形成してもよい。^Ra is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Shiano group or each an optionally substituted amino group, Ashiru group, a hydrocarbon residue or heterocyclic group, also R^a is optionally substituted also with the ring constituent atoms of the thiophene ring and ring C a Yo And may form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring.

R^aにおける置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよいアミノ基と同様のものが挙げられる。The amino group which may be substituted in R^a, for example, those similar to the amino group which may be substituted in R^la.

R^aにおける置換されていてもよいァシル基としては、例えば、 R^{3 a}における置換されていてもよいァシル基と同様のものが挙げられる。As good Ashiru group optionally substituted in R^a, for example, those similar to the good Ashiru group be substituted in R^{3 a.}

R^aにおける置換されていてもよい炭化水素残基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよい炭化水素残基と同様のものが挙げられる。The hydrocarbon residue may be substituted in R^a, for example, it includes the same contact Keru hydrocarbon residue may be substituted in R^la.

R^aにおける置換されていてもよい複素環基としては、例えば、 R^{l a}における置換されていてもよい複素環基と同様のものが挙げられる。The heterocyclic group which may be substituted in R^a, for example, those similar to the heterocyclic group which may be substituted in R^la.

R^aがチォフェン環および環 C aの環構成原子（好ましくは、環構成炭素原子）とともに形成する置換されていてもよい炭化水素環は、脂環族であっても芳香族であってもよい。また該炭化水素環は、好ましくは 5〜1 4員環であり、さらに好ましくは 5〜 7員環である。該炭化水素環として好ましくは、下記の環 D で示される炭化水素環である。環 Dは、置換基を有していてもよい 5〜 7員炭化水素環を示す。The optionally substituted hydrocarbon ring formed by Ra with^a thiophene ring and a ring-constituting atom of ring C a (preferably a ring-constituting carbon atom) is alicyclic or aromatic. Is also good. Further, the hydrocarbon ring is preferably a 5- to 14-membered ring, and more preferably a 5- to 7-membered ring. The hydrocarbon ring is preferably a hydrocarbon ring represented by the following ring D. Ring D represents a 5- to 7-membered hydrocarbon ring which may have a substituent.

環 Dにおける置換基を有していてもよい 5〜 7員炭化水素環の 5〜 7員炭化水素環としては、脂環族または芳香族の何れの 5〜7員炭化水素環であってもよい。該脂環族 5〜7員炭化水素環としては、 C₅_₇飽和脂環族炭化水素環（例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタンなどの C₅ ンクロアルカン）および C₅-₇不飽和脂環族炭化水素環（例えば、 1ーシクロペンテン、 2—シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 1—シクロへキセン、 2—シクロへキセン、 3—シクロへキセン、 1—シクロヘプテン、 2—シクロヘプテン、 3—シクロへプテン、 2, 4—シクロへブタジエン等などの C₅_₇シクロアルケン、 C₅_₇シクロアルカジエン）などが挙げられる。As the 5- to 7-membered hydrocarbon ring of the 5- to 7-membered hydrocarbon ring which may have a substituent in ring D, any of an alicyclic or aromatic 5- to 7-membered hydrocarbon ring may be used. Is also good. The alicyclic 5- to 7-membered hydrocarbon ring, C₅ _₇ saturated alicyclic hydrocarbon ring (e.g., cyclohexane cyclopentane, cyclohexane, C₅ Nkuroaruka emissions such as cycloheptane) and C₅ -₇ unsaturated Saturated alicyclic hydrocarbon ring (for example, 1-cyclopentene, 2-cyclopentene, 3-cyclopentene, 1-cyclohexene, 2-cyclohexene, Cyclohexene 3-cyclopropyl, 1-cycloheptene, 2-cycloheptene, heptene to 3-cyclopropyl, 2, C₅ _₇ cycloalkene such as butadiene to 4-cyclopropyl, C₅ _₇ cycloalkyl alkadiene), and the like.

該芳香族炭化水素残基としては、たとえばベンゼン環が挙げられる。 Examples of the aromatic hydrocarbon residue include a benzene ring.

好ましくは、 C₅_₇飽和脂環族炭化水素環、より好ましくは C₆飽和脂環族炭化水素環（シクロへキサン）が挙げられる。Preferably, C₅ _₇ saturated alicyclic hydrocarbon ring, or more preferably C₆ saturated alicyclic hydrocarbon ring (cyclohexane).

R^aがチォフェン環および環 C aの環構成原子（好ましくは、環構成炭素原子）とともに形成する置換されていてもよい複素環として好ましくは、 5〜14 員複素環であり、さらに好ましくは 5〜7員複素環である。該複素環として好ましくは、例えば（i) 1個の硫黄原子、 1個の窒素原子もしくは 1個の酸素原子を含む 5〜7員複素環、（ii) 2〜4個の窒素原子を含む 5〜 7員複素環、または、 (iii) 1〜 2個の窒素原子および 1個の硫黄もしくは酸素原子を含む 5〜 7員複素環などである。また（i)〜（iii)に例示した複素環は、それぞれ飽和または不飽和のいずれあってもよく、不飽和の複素環基は、芳香族および非芳香族のいずれであってもよい。上記式（l a) で表される化合物のうち、好ましい化合物としては下記式（I a ' ) で表される化合物が挙げられる。すなわち式（l a' ) ：^Ra is preferably a 5- to 14-membered heterocyclic ring which may be substituted with a thiophene ring and a ring-constituting atom (preferably a ring-constituting carbon atom) of ring Ca, and more preferably a 5- to 14-membered heterocyclic ring. It is a 5- to 7-membered heterocycle. Preferable examples of the heterocyclic ring include (i) a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one sulfur atom, one nitrogen atom or one oxygen atom, (ii) two to four nitrogen atoms A 5- to 7-membered heterocyclic ring, or (iii) a 5- to 7-membered heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms and one sulfur or oxygen atom. The heterocycles exemplified in (i) to (iii) may be either saturated or unsaturated, and the unsaturated heterocyclic group may be aromatic or non-aromatic. Among the compounds represented by the above formula (la), preferred compounds include compounds represented by the following formula (Ia '). That is, the formula (la '):

[ィ匕 4] [Dani 4]

で表わされる化合物が好ましい。The compound represented by is preferred.

〔式中、 R^laおよび R^2aは、それぞれ上記式（l a) において定義した R^laおよび R^2aと同義であり、環 Cは、Wherein, R^la and R^2a are each synonymous with R^la and R^2a as defined in the above formula (la), ring C,

[化 5][Formula 5]

(式中、 R³は水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基、アミノ基、スルホニル基またはァシル基を、 R¹⁴は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基、ァミノ基、スルホニル基もしくはァシル基を示す。 ) のいずれかで表される芳香族 5員複素環を示し、環 Dは置換基を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環を示す。〕で表される化合物（但し、式：(In the formula, R³ is a hydrogen atom, a hydrocarbon residue which may be substituted, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group or an acyl group, and R¹⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom or a substituted respectively. An aromatic 5-membered heterocyclic ring represented by any of the following: a hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group or an acyl group. And represents a 5- or 7-membered hydrocarbon ring which may be possessed. A compound represented by the formula (provided that the formula:

[化 6 ] [Formula 6]

5

Five

で表される化合物を除く。また、環 CがExcluding the compound represented by Also, ring C is

[化 4 ] [Formula 4]

のとき、 Ζ¹が一 C O—でかつ Ζ²が置換されていてもよいアミノ基である場合を除く。）またはその塩が挙げられる。環 Cは、

When, except when Zeta¹ is an CO- and and Zeta² is an optionally substituted amino group. Or a salt thereof. Ring C is

[化 5 ] [Formula 5]

(式中、 R³は水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，水酸基，アミノ基，スルホニル基またはァシル基を、 R^{1 4}は水素原子、ロゲンまたはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基、アミノ基、スルホニル基もしくはァシル基を示す。 ) で表される芳香族 5員複素環を示す。環 Cは、(Wherein, R³ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group or an acyl group, and R¹⁴ represents a hydrogen atom, a logen or each substituted Represents a hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group or an acyl group which may be represented by the following formula: Ring C is

[化 6 ] [Formula 6]

(式中、 R³および R^{1 4}は上記と同意義を有する。）で表される芳香族 5員複素環が好ましい。

(Wherein, R³ and R¹⁴ have the same meanings as described above.).

R³は、水素原子、それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基，複素環基，水酸基，アミノ基，スルホニル基またはァシル基を示す。R³ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group, or an acyl group.

R³における置換されていてもよい炭化水素残基としては、例えば、上記 R^{l a} における置換されていてもよレ、炭化水素残基と同様のものが挙げられる。 R³における置換されていてもよい炭化水素残基としては、好ましくは脂肪族炭化水素残基が、より好ましくは例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチノレ、イソブチノレ、 s e cーブチル、 t e r t—ブチル、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 t e r t—ペンチノレ、へキシノレ、ィソへキシ^\ へプチノレ、ォクチルなどの炭素数 1〜 8の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）が挙げられる。Examples of the^optionally substituted hydrocarbon residue in R³ include, for example, the same as the aforementioned^optionally substituted hydrocarbon residue in R^la . The optionally substituted hydrocarbon residue in R³ is preferably an aliphatic hydrocarbon residue, more preferably, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butylene, isobutynole, sec-butyl, tert-butyl And saturated aliphatic hydrocarbon residues having 1 to 8 carbon atoms (eg, alkyl group) such as pentynole, isopentynole, neopentynole, tert-pentynole, hexynole, isohex ^^ heptinole, and octyl. It is.

R³における置換されていてもよい複素環基としては、例えば、上記 R^laにおける置換されていてもよい複素環基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted heterocyclic group for R³ include the same as the aforementioned optionally substituted heterocyclic group for R^la .

R³における置換されていてもよい水酸基としては、例えば、上記 R^{l a}における置換されていてもよい水酸基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted hydroxyl group for R³ include the same as the optionally substituted hydroxyl group for R^la described above.

R³における置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、上記 R^{l a}における置換されていてもよいアミノ基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted amino group for R³ include, for example, the same as the aforementioned optionally substituted amino group for R^la .

R³における置換されていてもよいスルホニル基としては、例えば、上記 R^{l a} における置換されていてもよいスルホニル基と同様のものが挙げられる。Examples of the optionally substituted sulfonyl group for R³ include the same as the aforementioned^optionally substituted sulfonyl group for R^la .

R³における置換されていてもよいァシル基としては、例えば、上記 R^{1 a}で示される「それぞれ置換されていてもよい炭化水素残基または複素環基」とカルボニル基とが結合したものなど、好ましくは上記 R^{1 a}で示される炭化水素残基，複素環基，スルフィエル基，スルホニル基の置換基としてのァシル基と同様のものなどが挙げられる。As good Ashiru group optionally substituted in R^3, for example, those shown by the above R^{1 a} as "each optionally substituted hydrocarbon residue or heterocyclic group" and carboxymethyl sulfonyl group bonded etc., preferably a hydrocarbon residue represented by the above R^{1 a,} a heterocyclic group, Surufieru group, similarly the even and the like of the Ashiru group as the substituent for sulfonyl group.

R¹⁴は、水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基、アミノ基、スルホニル基もしくはァシル基を示す。 R¹⁴におけるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。 R¹⁴におけるそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基、アミノ基、スルホニル基もしくはァシル基としては、 R³で示したそれらと同様なものが挙げられる。 R¹⁴は水素原子が好ましい。環 D， D— 1， E， F， F— 2， F - 3, F - 4, F'， F'-l, F'— 2, F'-3は、纖基を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環を示す。R¹⁴ represents a hydrogen atom, a halogen, a hydrocarbon residue which may be substituted, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group or an acyl group. Examples of the halogen for R¹⁴ include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Hydrocarbon residue which may each be substituted in R^14, a heterocyclic group, a hydroxyl group, an amino group, a sulfonyl group or Ashiru groups include those similar to those shown in R^3. R¹⁴ is preferably a hydrogen atom. Rings D, D-1, E, F, F-2, F-3, F-4, F ', F'-l, F'-2, F'-3 Shows a good 5- to 7-membered hydrocarbon ring.

該置換基を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環の 5ないし 7員炭化水素環としては、脂環族または芳香族の何れの 5ないし 7員炭化水素環であってもよレ、。 The 5- to 7-membered hydrocarbon ring which may have a substituent may be an alicyclic or aromatic 5- or 7-membered hydrocarbon ring. ,.

該脂環族 5ないし 7員炭化水素環としては、 C₅_₇飽和脂環族炭化水素環（例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタンなどの C₅_₇シクロアルカン）および C₅—₇不飽和脂環族炭化水素環（例えば、 1ーシクロペンテン、 2 —シクロペンテン、 3—シクロペンテン、 1ーシクロへキセン、 2—シクロへキセン、 3—シクロへキセン、 1—シクロヘプテン、 2—シクロヘプテン、 3—シクロヘプテン、 2， 4—シクロへブタジエン等などの C₅_₇シクロアルケン、 C₅_₇ シクロアルカジエン）などが挙げられる。The alicyclic 5- to 7-membered hydrocarbon ring, C₅ _₇ saturated alicyclic hydrocarbon ring (eg example, hexane cyclopentane, cyclohexane, C₅ _₇ Shikuroa glucan such as cycloheptane) and C₅ —₇ unsaturated alicyclic hydrocarbon rings (eg 1-cyclopentene, 2 —C₅ such as cyclopentene, 3-cyclopentene, 1-cyclohexene, 2-cyclohexene, 3-cyclohexene, 1-cycloheptene, 2-cycloheptene, 3-cycloheptene, 2,4-cycloheptadiene, etc. —₇ cycloalkene, C_{5 —}₇ cycloalkadiene) and the like.

好ましくは、 C₅—₇飽和脂環族炭化水素環、より好ましくは C₆飽和脂環族炭化水素環（シクロへキサン）が挙げられる。環 D, D- 1， E, F, F-2, F-3, F- 4, F', F，_l, F'- 2， F'_3における置換基を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環の置換基としては、例えば、 R^{l a}における「置換されていてもよい炭化水素残基」の置換基と同様のものなどが挙げられる。置換基の数は 1ないし 3個が好ましレ、。該置換基を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環の置換基としては、好ましくは脂肪族炭化水素残基力より好ましくは例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチル、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネォペンチノレ、 t e r t—ペンチル、へキシノレ、イソへキシル、へプチノレ、ォクチルなどの炭素数 1〜8の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）が挙げられる。Preferably, C₅ -₇ saturated alicyclic hydrocarbon ring, or more preferably C₆ saturated alicyclic hydrocarbon ring (cyclohexane). May have a substituent in ring D, D-1, E, F, F-2, F-3, F-4, F ', F, _l, F'-2, F'_3 5 Examples of the substituent of the 7-membered hydrocarbon ring include the same substituents as those of the “optionally substituted hydrocarbon residue” in R^la . The number of substituents is preferably one to three. The substituent of the 5- to 7-membered hydrocarbon ring which may have a substituent is preferably an aliphatic hydrocarbon residue, more preferably, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptinol, sec- Saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 8 carbon atoms such as butynole, tert-butyl, pentynole, isopentynole, neopentynole, tert-pentyl, hexynole, isohexyl, heptinole, octyl (eg, alkyl group) Are mentioned.

環 D, D-l, E, F, F- 2, F- 3， F - 4, F,， F'— 1, F'_2, F'_3は置據を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環を示し、好ましくは、置換基を有していない 5ないし 7員炭化水素環が挙げられる。より好ましくは、置換基を有してレ、ない 5ないし 7員飽和炭化水素環が挙げられる。さらに好ましくは、置換基を有していない 6員飽和炭化水素環が挙げられる。上記の式（I a， ) 中、 R^{1 a}がそれぞれ置換されていてもよいス^^フィニル基，スルホニル基、水酸基またはチオール基；尺^が—¹—² (式中、 Z¹ は、 —CO—または一CS—を示し、 Z²はそれぞれ置換されていてもよい水酸基またはアミノ基を示す。 ) ；環 Cが、Rings D, Dl, E, F, F-2, F-3, F-4, F, F'-1 and F'_2, F'_3 may have 5 to 7 members A hydrocarbon ring, preferably a 5- to 7-membered hydrocarbon ring having no substituent. More preferably, a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring having a substituent is mentioned. More preferably, a 6-membered saturated hydrocarbon ring having no substituent is used. Above formula (I a,) in, R^{1 a} are each optionally substituted scan even if ^^ Finiru group, a sulfonyl group, a hydroxyl group or a thiol group; scale ^ is -¹ -² (wherein, Z¹ is —CO— or one CS—, and Z² represents an optionally substituted hydroxyl group or an amino group, respectively.

[化 7][Formula 7]

〔式中、 R³は上記と同意義を有する。〕；環 Dが置換基を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環である化合物またはその塩が、好ましい。上記の式（l a ' ) 中、 R^{l a}が、それぞれ Ci— 8アルキルで結合したスルフィ二ル基またはスルホニル基、 C,_₈アルキルで置換されていてもょレ、チオール基、またはそれぞれ 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C₆ _ i。ァリール（特に好ましくはフエニル）、芳香族単環式複素環基（特に好ましくはピリジル）または芳香族縮合複素環基（特に好ましくはキノリル）で置換されていてもよい水酸基； R^2aが、 —7 ^— (式中、 Z¹は、一CO—を示し、 Z²はそれぞれ置換されていてもよい水酸基またはアミノ基を示す。）；環 C_:[Wherein, R³ has the same meaning as described above. A compound wherein Ring D is a 5- to 7-membered hydrocarbon ring which may have a substituent, or a salt thereof is preferred. In the above formulas^(la '), R la are each CI- 8 Surufi alkenyl group or a sulfonyl group bonded with alkyl, C, _₈ alkyl Yo Le be substituted, a thiol group or a 1, respectively, C_{6 —} i which may be substituted with three substituents. A hydroxyl group which may be substituted by aryl (particularly preferably phenyl), an aromatic monocyclic heterocyclic group (particularly preferably pyridyl) or an aromatic fused heterocyclic group (particularly preferably quinolyl); R^2a is —7 ^ — (wherein, Z¹ represents one CO—, and Z² represents an optionally substituted hydroxyl group or an amino group, respectively); Ring C_:

[化 8] [Formula 8]

〔式中、 R³は上記と同意義を有する。〕における R³が炭素数 1〜8の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル基）；環 Dが、 C₅_₇飽和脂環族炭化水素環である化合物またはその塩が、より好ましい。式（I a ' ) で表される化合物として、[Wherein, R³ has the same meaning as described above. Wherein R³ is a saturated aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 8 carbon atoms (eg, an alkyl group); ring D is a C₅ _₇ saturated alicyclic hydrocarbon ring, or a salt thereof, preferable. As a compound represented by the formula (Ia '),

4， 5-ジヒドロ- 1 -メチル -8-プロピルスルファニル -1Η-チエノ [3, 4-g]ィンダゾ一ル -6-カルボキサミド；4,5-dihydro-1-methyl-8-propylsulfanyl-1Η-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide;

4, 5-ジヒドロ- 1 -メチル- 8 -プロピルスルフィニル -1Η-チエノ [3， 4 - g]インダゾール- 6-カルボキサミド；4,5-dihydro-1-methyl-8-propylsulfinyl-1Η-thieno [3,4-g] indazo Le-6-carboxamide;

4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-プロピルスルホニル -1H-チエノ [3, 4_g]インダゾール- 6-カルボキサミド； 4,5-dihydro-1-methyl-8-propylsulfonyl-1H-thieno [3,4_g] indazole-6-carboxamide;

4， 5-ジヒドロ- 8- (3, 4-メチレンジォキシフエノキシ） -1-メチル -1H-チェノ [3， 4- g]インダゾール -6-力ルボキサミド； 4,5-dihydro-8- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -1-methyl-1H-cheno [3,4-g] indazole-6-hexylboxamide;

4, 5 -ジヒドロ -8-フエノキシ- 1-メチル -1H-チエノ [3, 4 - g]インダゾール -6-カルボキサミド； 4,5-dihydro-8-phenoxy-1-methyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide;

4， 5 -ジヒドロ- 8- (3, 4-メチレンジォキシフエノキシ）チエノ [3， 4-g] - 1， 2_ベンズィソキサゾール -6-カルボキサミド； 4,5-dihydro-8- (3,4-methylenedioxyphenoxy) thieno [3,4-g] -1,2_benzisoxazole-6-carboxamide;

8-[4- [ (ジエトキシホスホリノレ）メチル]フエノキシ ]-4, 5-ジヒドロ- 2-メチル -2H- チエノ [3, 4_g]インダゾール- 6_カルボキサミド；8- [4-[(diethoxyphosphorinole) methyl] phenoxy] -4,5-dihydro-2-methyl-2H-thieno [3,4_g] indazole-6_carboxamide;

8- [4- [ (ジェトキシホスホリル）メチル]フエノキシ] -4, 5-ジヒドロ- 1 -メチル - 1H- チエノ [3, 4 - g]インダゾール -6-カルボキサミド； 8- [4-[(Jetoxyphosphoryl) methyl] phenoxy] -4,5-dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide;

N-ェチル -4, 5-ジヒドロ- 8_ (3, 4 -メチレンジォキシフエノキシ） -1-メチル -1Η-チエノ [3, 4-g]ィンダゾール- 6-カルボキサミド； N-ethyl-4,5-dihydro-8_ (3,4-methylenedioxyphenoxy) -1-methyl-1Η-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide;

4， 5-ジヒドロ- 1-メチル -8- (4-トリフルォロメチルフエノキシ） - 1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール- 6-カルボキサミド； 4,5-dihydro-1-methyl-8- (4-trifluoromethylphenoxy) -1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide;

4, 5-ジヒドロ- 1-メチル- 8 -（6-キノリニルォキシ）- 1H-チエノ [3, 4-g]インダゾール- 6-カルボキサミド； 4,5-dihydro-1-methyl-8- (6-quinolinyloxy) -1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide;

4, 5-ジヒドロ-1-メチル-8_[ (3-ピリジニル）ォキシ]-111-チェノ[3，4 ]ィンダゾ一ノレ- 6-カノレボキサミド；4,5-dihydro-1-methyl-8 _ [(3-pyridinyl) oxy] -111-cheno [3,4] indazo mono- 6-canoleboxamide;

8-[ (4-ベンジルォキシ）フエノキシ] - 4， 5-ジヒドロ- 1-メチル - 1H-チエノ [3, 4_g] インダゾール- 6-カルボキサミド；または 8-[(4-benzyloxy) phenoxy] -4,5-dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4_g] indazole-6-carboxamide; or

4， 5-ジヒドロ -1-メチル -8- [4- (2-キノリニルメトキシ）フエノキシ] -1H -チエノ [3, 4-g]インダゾール -6-カルボキサミドが好ましレ、。式（II a， ) 中、 R^{l a}がそれぞれ置換されていてもよいスルフィニル基，スルホニル基、水酸基またはチオール基； R^{2 a}が— Z^{l a}— Z^{2 a} (式中、 Z^{l a}は、 — C O—または一 C S—を示し、 Z^{2 a}はそれぞれ置換されていてもよい水酸基またはアミノ基を示す。 ) ； R^{4 A}が、アルキルォキシ；環 Eが置換基を有していてもよい 5〜 Ί員炭化水素環である化合物またはその塩が好ましい。式（Ila' ) 中、 R^{l a}が、それぞれじぃ₈アルキルで結合したスルフィニル基またはスルホニル基、じぃ₈アルキルで置換されていてもよいチオール基、またはそれぞれ 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C₆ _ i。ァリール（特に好ましくはフエニル）、芳香族単環式複素環基（特に好ましくはピリジル）または芳香族縮合複素環基（特に好ましくはキノリル）で置換されていてもよい水酸基； R^{2 A}が、 — Z^{L A}— Z^{2 A} (式中、 Z^{L A}は、一 C O—を示し、 Z^{2 A}はそれぞれ置換されていてもよい水酸基またはアミノ基を示す。 ) ； R^{4 A}が、 C アルキルォキシ；環 Cが、 C₅_₇飽和脂環族炭化水素環である化合物である化合物またはその塩がより好ましい。4,5-dihydro-1-methyl-8- [4- (2-quinolinylmethoxy) phenoxy] -1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide is preferred. In the formula (IIa,), R^la may be a sulfinyl group, a sulfonyl group, a hydroxyl group or a thiol group each of which may be substituted; R^2a is — Z^la — Z^2a (where Z^la is — Represents CO— or one CS—, and Z^{2 a} is an optionally substituted hydroxyl group Or an amino group.^A compound wherein R^{4 A} is alkyloxy; and ring E is a 5- to 5-membered hydrocarbon ring which may have a substituent, or a salt thereof. In the formula (Ila ′), R^la represents a sulfinyl group or a sulfonyl group bonded to each other by₈ alkyl, a thiol group optionally substituted by₈ alkyl, or 1 to 3 substituents, respectively. C₆ _i which may be substituted by^A hydroxyl group which may be substituted by aryl (particularly preferably phenyl), an aromatic monocyclic heterocyclic group (particularly preferably pyridyl) or an aromatic fused heterocyclic group (particularly preferably quinolyl); , — Z^LA — Z^{2 A} (wherein, Z^LA represents one CO— and Z^{2 A} represents an optionally substituted hydroxyl group or an amino group, respectively); R^{4 A} represents a C alkyloxy group ; ring C is a compound which is a compound which is C₅ _₇ saturated alicyclic hydrocarbon ring or a salt thereof is more preferable.

上記の式（l a ) で表される化合物〔化合物（I a )と ¾rf。〕またはその塩を製造する原料化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシゥム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールアミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルェチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。化合物（l a) またはその塩は、そのプロドラッグであってもよい。化合物 (l a) またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（I a) またはその塩に変換する化合物、すなわち、 ①酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（l a) またはその塩に変化する化合物、 ②胃酸等により加水分解などを起こして化合物（l a) またはその塩に変化する化合物をいう。化合物（I a) またはその塩のプロドラッグとしては、化合物（l a) またはその塩の水酸基が、ァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕、ほう酸化された化合物またはその塩（例えば、化合物（I a) またはその塩の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシニル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物またはその塩など）、化合物（l a) またはその塩のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（l a) またはその塩の力ルボキシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシォキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、Compound represented by the above formula (la) [Compound (Ia) and Δrf. Or a salt of a raw material compound for producing the salt thereof, is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, Examples thereof include salts with basic or acidic amino acids. Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. . Preferred examples of salts with organic bases include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like. Is mentioned. Suitable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p — Salts with toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of the salt with the acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like. Salts. Compound (la) or a salt thereof may be a prodrug thereof. A prodrug of compound (la) or a salt thereof is a compound that is converted into compound (Ia) or a salt thereof by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, (1) enzymatic oxidation, reduction, A compound that undergoes hydrolysis or the like to convert to compound (la) or a salt thereof, and (2) A compound that undergoes hydrolysis or the like by stomach acid or the like to change to compound (la) or a salt thereof. As a prodrug of the compound (Ia) or a salt thereof, a compound or a salt thereof (for example, a compound (la) in which a hydroxyl group of the compound (la) or a salt thereof is acylated, alkylated, phosphorylated, and borated Ia) or a salt thereof in which the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated, or a compound thereof, or a compound thereof (la ) Or a compound in which the carboxyl group of the salt is esterified or amidated (for example, the compound (la) or a salt thereof is converted into ethyl ester, phenyl ester, carboxoxymethyl ester, dimethyla Minomethyl esterification, bivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxy Chiruesuteru of, phthalidyl esterification,

(5—メチル _ 2 _ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物またはその塩など）などが用いられる。これらのプロドラッグは自体公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。(5-methyl_2-oxo-1, 3-dioxolen-1-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamide compound or its salt, etc. are used. . These prodrugs can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.

また、化合物（I a) またはその塩のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 163〜198頁に記載されているような生理的条件で化合物（l a) またはその塩に変化するものであってもよい。化合物（I a) またはその塩は同位元素（例、²H、³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵The prodrug of compound (Ia) or a salt thereof can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198, under physiological conditions. It may change to salt. Compound (Ia) or a salt thereof is an isotope (eg,² H,³ H,¹⁴ C,³⁵ S,¹²⁵

Iなど）などで標識されていてもよい。後記の式（IX) 中、 R^laが、それぞれ置換されていてもよいスルフィニル基，スルホニル基、水酸基またはチオール基； R^2aが _Zi— Z² (式中、 Z¹は、 ― CO—または— C S—を示し、 Z²はそれぞれ置換されていてもよい水酸基またはアミノ基を示す。）； R^13aが、 Ci_₈アルキルォキシまたは N, N—ジ置換ァミノ基；環 F，が置換基を有していてもよい 5ないし 7員炭化水素環である化合物またはその塩が好ましい。I etc.). In the following formula (IX), R^la is an optionally substituted sulfinyl group, sulfonyl group, hydroxyl group or thiol group; R^2a is _Zi—Z² (wherein Z¹ is — CO— or —CS—, and Z² represents an optionally substituted hydroxyl group or amino group. ); R^13a is, CI_₈ Arukiruokishi or N, N-disubstituted § amino group; ring F, are of compounds are 7-membered hydrocarbon ring to 5 which may have a substituent or a salt thereof .

後記の式（IX) 中、 R^laが、それぞれ Ci_₈アルキルで結合したスルフィニル基またはスルホニル基、 Ci_₈アルキルで置換されていてもよいチオール基、またはそれぞれ 1〜 3個の置換基で置換されていてもよい C₆ _ i。ァリール（特に好ましくはフエニル）、芳香族単環式複素環基（特に好ましくはピリジル）または芳香族縮合複素環基（特に好ましくはキノリル）で置換されていてもょレ、水酸基； R^2aが、一Z¹— Z² (式中、 Z¹は、一CO—を示し、 Z²はそれぞれ置換されていてもよい水酸基またはアミノ基を示す。 ) ； R^13aが、 Ν,Ν—ジじい₃ アルキルアミノ基またはアルキルォキシ；環 F' 、 C_{5 7}飽和脂環族炭化水素環である化合物またはその塩がより好ましい。式（IX) で表される化合物として、During later of formula (IX), R^la is, a sulfinyl group or a sulfonyl group bonded with each CI_₈ alkyl, CI_₈ alkyl optionally substituted thiol group, or is respectively 1-3 substituents C_{6 —} i which may be substituted. Aryl (particularly preferably phenyl), an aromatic monocyclic heterocyclic group (particularly preferably pyridyl) or an aromatic condensed heterocyclic group (particularly preferably quinolyl), a hydroxyl group; R^2a represents one Z¹ —Z² (wherein, Z¹ represents one CO— and Z² represents a hydroxyl group or an amino group which may be substituted, respectively); R^13a represents Ν, Ν— di flicking₃ alkylamino group or Arukiruokishi; ring F ', C_{5 7} saturated alicyclic compound is a hydrocarbon ring or a salt thereof is more preferable. As the compound represented by the formula (IX),

3- (3,4-ジメトキシフエノキシ） -5-エトキシメチリデン -4,5, 6,7-テトラヒドロ- 3- (3,4-dimethoxyphenoxy) -5-ethoxymethylidene-4,5,6,7-tetrahydro-

4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステル；4-oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylic acid ethyl ester;

3- (3， 4-ジメトキシフエノキシ） -5-ジメチルアミノメチリデン -4,5,6,7-テトラヒドロ- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステル；または 5-ジメチルァミノメチリデン- 4， 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3-メチルチオ- 4_ォキソべンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステルが好ましレ、。式（IX) で表される化合物〔化合物（IX)と称す。〕またはその塩に代表される本発明記載の化合物またはその塩を製造する原料化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩などのアル力リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニゥム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N， N'—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コノヽク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスノレホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸'性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。3- (3,4-dimethoxyphenoxy) -5-dimethylaminomethylidene-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo [c] thiophen-1-carboxylic acid ethyl ester; or 5-dimethylaminomethyl Ridene-4,5,6,7-tetrahydro-3-methylthio-4_oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylate is preferred. Compound represented by the formula (IX) [It is referred to as compound (IX). Or a salt thereof represented by the present invention or a salt of a raw material compound for producing the salt thereof, is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, Examples thereof include salts with acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkaline metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt. No. Suitable examples of salts with organic bases Examples thereof include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, conoic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid And p-toluenesnolefonic acid. Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like. Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid and glutamic acid And salts with

化合物（IX) またはその塩は同位元素（例、²H、³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵ Iなど）などで標識されていてもよい。Compound (IX) or a salt thereof may be labeled with an isotope (eg,² H,³ H,¹⁴ C,³⁵ S,¹²⁵ I, etc.).

これらの化合物またはその塩が分子内に二重結合を有する場合で、 Zまたは E の立体配置が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。 When these compounds or salts thereof have a double bond in the molecule and have a Z or E configuration, each of them or a mixture thereof is also included in the present invention.

これらの化合物またはその塩が分子内に不斉炭素を有するなどして立体異性体が存在する場合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。以下に、本発明で用いられる化合物の製造法について説明する。 When these compounds or salts thereof have stereoisomers such as those having an asymmetric carbon in the molecule, each of them or a mixture thereof is included in the present invention. Hereinafter, the method for producing the compound used in the present invention will be described.

化合物（l a) またはその塩は、自体公知の方法（例えば、特開 2000— 3 09591号公報に記載の方法、特開 2000— 239280号公報に記載の方法、 W〇 98 09958に記載の方法、特開 2000— 169470号公報に記載の方法、特開 2000— 169471号公報に記載の方法、特開 2000— 169472号公報に記載の方法、など）、あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。化合物（l a) ifi、化合物（l a' ) のように、 Rがチォフェン環および環 C aの環構成炭素原子とともに置換されていてもょレ、炭化水素環または複素環を形成している化合物である場合、化合物（I a) またはその塩は例えば以下に示す A法〜 F法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。Compound (la) or a salt thereof can be prepared by a method known per se (for example, the method described in JP-A-2000-309959, the method described in JP-A-2000-239280, the method described in W9809958) Or the method described in JP-A-2000-169470, the method described in JP-A-2000-169471, the method described in JP-A-2000-169472, or a method analogous thereto. Can be. As in compound (la) ifi and compound (la '), R may be substituted with a thiophene ring and a ring-constituting carbon atom in ring C a to form a hydrocarbon ring or a heterocyclic ring. In the case of a compound that has been formed, compound (Ia) or a salt thereof can be produced, for example, by the following Method A to Method F or a method analogous thereto.

[A法][Method A]

[化 7] [Formula 7]

(Ma') (la') (Ma ') (la')

〔式中、化合物（I I I) はヒドロキシルァミンまたは一置換ヒドラジン（R³^a'NHNH₂) またはそれらの塩を示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕本反応は、化合物（I I a' ) と化合物（I I I) との反応により化合物（I a， ) を製造する。Wherein the compound (III) represents a hydroxyl § Min or monosubstituted hydrazine (R³^a 'NHNH₂₎ or their salts, other symbols that have a the same meaning as defined above. In this reaction, compound (Ia,) is produced by reacting compound (IIa ') with compound (III).

本反応は、常法に従い、中性、または酸、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 This reaction is carried out according to a conventional method, in a neutral or in the presence of an acid or a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction.

酸としては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸；メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、安息香酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などの有機酸が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水素化力リゥム等の無機塩基、 t—ブトキシカリウム、酢酸ナトリウム、トリェチルァミン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ナトリウムメトキシド等の有機塩基が挙げられる。 Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydride, sodium hydroxide, hydrogen hydride, potassium t-butoxide, sodium acetate, triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7— Organic bases such as pendecene and sodium methoxide are exemplified.

酸および化合物（I I I) の使用量は、化合物（I I a' ) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。 The amount of the acid and compound (III) to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (IIa ').

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； N， N—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよレ、。Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated carbon such as chloroform and dichloromethane. Hydrides; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methylpyrrolidone; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

反応温度は、通常、約一 50〜約 150°C、好ましくは約 0〜約 100°Cである。 The reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.

反応時間は、通常、約 0. 5〜約 20時間である。 The reaction time is usually about 0.5 to about 20 hours.

本反応により生じる環 C上の R^3a'は， R^3aとして記載された置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基に、自体公知の方法を用いて変換することができる。R^3a ′ on ring C generated by this reaction can be converted to an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group described as R^3a using a method known per se.

このようにして得られる化合物（I a' ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。なお、上記 A法で原料ィヒ合物として用いられる化合物（I I a ' ) は、新規化合物であり、化合物（I V) ： The compound (Ia ') thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. . The compound (IIa ') used as the starting material compound in the above-mentioned Method A is a novel compound, and the compound (IV):

[化 8] [Formula 8]

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]

とオルトぎ酸エステルとの反応により製造される。すなわち、化合物（I V) に対し、公知の方法、例えば、インディアンジャーナルォブケミストリーセクシヨン B (Indian. J. Chem. Sec. B) 第 35卷 49— 51頁（1996年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、酸と塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。オルトぎ酸エステルの使用量は、化合物（ I V) に対し、好ましくは約 1〜約 10モル当量である。And orthoformate. That is, a known method, for example, the method described in Indian Journal J. Chem. Sec. B, Vol. 35, pp. 49-51 (1996), can be used for compound (IV). Alternatively, it is performed by a method according to it. That is, this reaction is usually performed in the presence of an acid and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. The amount of the orthoformate to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV).

酸としては、三フッ化ホウ素一エーテノレ錯体などが挙げられる。 Examples of the acid include boron trifluoride monoethenole complex.

酸の使用量は、化合物（I V) に対し、好ましくは約 1〜約 10モル当量である。 The amount of the acid to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV).

塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプチルェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]_ 7—ゥンデセン等が挙げられる。 Examples of the base include triethylamine, diisobutylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] _7-indene.

塩基の使用量は、化合物（I V) に対し、好ましくは約 1〜約 10モル等量である。 The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (IV).

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよレ、。 Examples of the solvent which does not adversely affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

反応温度は、通常、約— 100〜約 150°C、好ましくは約— 70〜約 0°Cである。 The reaction temperature is usually about -100 to about 150C, preferably about -70 to about 0C.

このようにして得られる化合物（I I a' ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 The compound (IIa ') thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.

なお、原料化合物として用いられる化合物（I V) のうち、例えばィ匕合物（I V- 1) ：Among the compounds (IV) used as the starting compounds, for example, the compound (IV-1):

[化 9] [Formula 9]

-1) は公知化合物であり、リービッヒアナ一レン（Liebigs Ann.) 1996 年 239— 245頁に、またはシンセティックコミュニケーションズ-1) Is a known compound and is described in Liebigs Ann. 1996, pp. 239-245, or Synthetic Communications

(Synth. Commun. ) 1995年 2449— 2455頁に記載されている。また、上記 A法において化合物（l a' ) の R^{1 a}が置換されていてもよいァノ基で示される化合物の原料化合物として用いられる化合物（I V— 2, 3) は、以下の合成法により製造される。(Synth. Commun.) 1995, pages 2449-2455. In the above method A, the compound (IV-2, 3) used as a starting compound for the compound represented by the ano group which may be substituted for R^{1 a} of the compound (la ′) is synthesized by the following synthesis method. Manufactured.

(工程 1) (Process 1)

[化 10] [Formula 10]

(V) 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 (V) wherein each symbol is as defined above. ]

本反応では、 1， 3—シクロアルカンジオンに対し、塩基存在下、イソチオシァン酸アルキルエステルあるいはイソチオシァン酸ァリールエステルを反応させることによって化合物（V) を製造する。 In this reaction, compound (V) is produced by reacting 1,3-cycloalkanedione with an alkyl isothiocyanate or an aryl isothiocyanate in the presence of a base.

塩基としては、例えば水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリェチルァミン、 N, N As the base, for example, alkali metal salts such as hydroxylated sodium, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N

—ジメチ Λ ^ァニリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェンなどのァミン類；水素化力リウム、水素化ナトリゥムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 t -ブトキシカリウムなどのアル力リ金属アルコキシドが挙げられる。—Dimethine ^ aniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Amines, such as zinc hydride; metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride; sodium methoxide, sodium ethoxy Metal alkoxides such as potassium tert-butoxide.

反応試剤の使用量は、 1, 3—シクロアルカンジオンに対し、好ましくは約 1 The amount of the reaction reagent used is preferably about 1 to 1,3-cycloalkanedione.

〜約 10モル当量である。From about 10 molar equivalents.

塩基の使用量は、 1, 3—シクロアルカンジオンに対し、好ましくは約 1〜約 10モル当量である。反応温度は、通常、約一 50〜約 150°C、好ましくは約 0〜約 100°Cである。The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to 1,3-cycloalkanedione. The reaction temperature is usually about 150 to about 150 ° C, preferably about 0 to about 100 ° C.

このようにして得られる化合物（V) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 The compound (V) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

(工程 2)(Process 2)

[化 1 1 ] [Formula 1 1]

(V) (VI)(V) (VI)

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]

本反応では、化合物（V) と化合物（V I I) との反応により、化合物（V I) を製造する。本法は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 In this reaction, compound (VI) is produced by reacting compound (V) with compound (VII). This method is carried out according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.

化合物（V I I) としては、例えばハロ齚酸エステル、具体的にはクロ口酢酸ェチル、ブロモ酢酸ェチル、ブロモ酢酸 t-ブチル等が挙げられる。 Examples of the compound (VII) include halo acid esters, specifically, ethyl ethyl acetate, ethyl bromoacetate, t-butyl bromoacetate, and the like.

化合物（V I I) の使用量は、化合物（V) に対し、好ましくは約 1〜約 10 モル当量である。 The amount of compound (VII) to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (V).

塩基としては、例えば水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリェチルァミン、 N, N —ジメチルァ二リン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェンなどのアミン類；水素化力リウム、水素化ナトリゥムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのァルカリ金属アルコキシドが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（V) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。As the base, for example, alkali metal salts such as hydroxylated sodium, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Amines, such as 7-diene; metal hydrides, such as lithium hydride and sodium hydride; alkali metal alkoxides, such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium t-butoxide. The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (V).

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Examples include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

反応温度は、通常、約— 50〜約 150°C、好ましくは約— 10〜約 100°C である。 The reaction temperature is generally about -50 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.

このようにして得られる化合物（V I) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 The compound (VI) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

(工程 3)(Process 3)

[化 12] [Formula 12]

本反応では、化合物（V I) から化合物（I V— 2) を製造する。本法は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 In this reaction, compound (IV-2) is produced from compound (VI). This method is carried out according to a conventional method, in the presence of a base, in a solvent that does not adversely influence the reaction.

塩基としては、例えば水酸化力リゥム、水酸化ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリェチルァミン、 N, N —ジメチルァ二リン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェンなどのアミン類；水素化力リウム、水素化ナトリゥムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、 t-ブトキシカリウムなどのアル力リ金属アルコキシドが挙げられる。As the base, for example, alkali metal salts such as hydroxylated sodium, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, and potassium carbonate; pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] ] Indekar 7 Amines such as sodium hydride; metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide.

これら塩基の使用量は、化合物（V I ) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。 The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VI).

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and getyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Examples include amides such as N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

反応温度は、通常、約— 5 0〜約 1 5 0 °C、好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °C である。 The reaction temperature is generally about -50 to about 150 ° C, preferably about -10 to about 100 ° C.

反応時間は、通常、約 0 . 5〜約 2 0時間である。 The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.

このようにして得られる化合物（I V— 2 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 The compound (IV-2) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.

(工程 4 )(Step 4)

[化 1 3 ] [Formula 1 3]

本反応では、化合物（I V— 2 ) をァシルイ匕して化合物（I V— 3 ) を製造する。本法は、化合物（I V— 2 ) とァシル化剤とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。In this reaction, compound (IV-2) is acylated to produce compound (IV-3). This method employs a method of appropriately reacting compound (IV-2) with an acylating agent. Done.

ここにおいてァシル化剤としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、ェチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。これらァシル化剤の使用量は、化合物（V I— 2 ) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。 Examples of the acylating agent include acid anhydrides, acid halides (acid chlorides, acid bromides), imidazolides, or mixed acid anhydrides (eg, anhydrides with methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.). And the like. The amount of the acylating agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (VI-2).

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテルなどのエーテル類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and getyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; N And amides such as N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

このようにして得られる化合物（I V— 3 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 The compound (IV-3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. it can.

[ B法][Law B]

[化 1 4 ] [Formula 1 4]

( 1 -2) (1-1) (1 -2) (1-1)

〔式中、環 c'は

を示し、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、化合物（I一 2 ) と求核試剤との反応により化合物（I一 1 ) を製造する。[Wherein the ring c 'is

And each symbol has the same meaning as described above. In this method, compound (I-I) is produced by reacting compound (I-I) with a nucleophilic reagent.

本反応は、自体公知の方法、例えば、 WO 9 8 Z 1 8 7 9 2号公報に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。 This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in WO98Z18792, or a method analogous thereto.

求核試剤としては、例えば金属フヱノラート、金属アルコラート、グリニヤール試薬、アルキル金属試薬、ァリール金属試薬、チォアルコラートなどが挙げられる。 Examples of the nucleophilic reagent include metal phenolate, metal alcoholate, Grignard reagent, alkyl metal reagent, aryl metal reagent, and thioalcolate.

求核試剤の使用量は、化合物（ I— 2 ) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。 The amount of the nucleophilic reagent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (I-2).

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテノレ類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 Solvents which do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Examples include amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methylpyrrolidone; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

反応温度は、通常、約— 5 0〜約 1 5 0 °C、好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0 °C である。 The reaction temperature is usually about -50 to about 150 ° C, preferably about 110 to about 100 ° C.

このようにして得られる化合物（1— 1 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。なお、上記 B法で原料ィヒ合物として用いられる化合物（I 2 ) は、以下に示す方法で製造することができる。The compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. . The compound (I 2) used as the starting compound in the above-mentioned Method B can be produced by the following method.

[化 1 6 ] [Formula 1 6]

( 1 -3) ( 1 -2) (1 -3) (1 -2)

本法では、化合物（1—3 ) 力、ら酸化剤を用いて化合物（1—2 ) を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、酸化剤として、二酸化マンガン、過マンガン酸、クロム酸、四酢酸鉛、ハロゲン、オゾン、過酸化水素，有機過酸化物，有機過酸、過酸化水素—タングステン酸ナトリウム、酸素、 N—ハロカルボン酸ァミド、次亜ハロゲン酸エステル、ョードシル化合物、硝酸、四酸化二窒素、ジメチルスルホキシド、ァゾジカルボン酸ェチル、クロ口金（I I I ) 酸などを用いる方法、または陽極酸化、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、酸化剤存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。酸化剤としては、例えば m—クロ口過安息香酸、過酢酸などが好ましい。 In this method, compound (1-2) is produced using compound (1-3) and an oxidizing agent. This reaction is carried out in a manner known per se, for example, as an oxidizing agent, manganese dioxide, permanganic acid, chromic acid, lead tetraacetate, halogen, ozone, hydrogen peroxide, organic peroxide, organic peracid, peroxide Use hydrogen-sodium tungstate, oxygen, N-halocarboxylic acid amide, hypohalous acid ester, odosyl compound, nitric acid, nitrous oxide, dimethyl sulfoxide, ethyl azodicarboxylate, and lipo (III) acid This is performed by a method, or anodization, or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction. As the oxidizing agent, for example, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid and the like are preferable.

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサンなどのエーテノレ類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリドンなどのアミド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. And amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methylpyrrolidone. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

このようにして得られる化合物（1—2 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。The compound (1-2) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, enrichment. It can be isolated and purified by condensation, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

[ C法][Method C]

[化 1 7 ] [Formula 1 7]

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、カルボキシル保護基の脱離反応により化合物（1— 5 ) を製造する。本反応には、カルボキシル保護基の脱離反応に用いられるすべての慣用的方法. 例えば加水分解、還元、ルイス酸を用いての脱離などを適用できる。カルボキシル保護基がエステルの場合、加水分解またはルイス酸用いる脱離によつて脱離することができる。加水分解は、塩基またはルイス酸を用いる脱離によって脱離することができる. 加水分解は、塩基または酸の存在下で行うことが好ましレ、. 好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリゥム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化マグネシウム、水酸ィ匕カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩 (例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリゥムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩 (例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩 (重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩 (例えば酢酸ナトリウム、齚酸カリウムなど）、アルカリ土類金属リン酸塩 (例えばリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムなど）、アルカリ金属水素リン酸塩 (例えばリン酸水素ニナトリゥム、リン酸水素二力リゥムなど）などの無機塩基、トリアルキルアミン (例えばトリメチルァミン、トリェチルァミンなど）、ピコリン、 N—メチノレピロリジン、 N—メチルモノレホリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 2 ]ノン一 5—ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ノン一 5—ェン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ]— 7—ゥンデセンなどの有機塩基が挙げられる。塩基を用いての加水分解は、水または親水性有機溶媒あるいは混合溶媒中で行われることが多い。好適な酸としては、有機酸 (例えばギ酸、臭化水素酸、硫酸など）を挙げることができる。Wherein each symbol has the same meaning as described above. In this method, compound (1-5) is produced by the elimination reaction of the carboxyl protecting group. For this reaction, all conventional methods used for elimination reaction of carboxyl protecting group, for example, hydrolysis, reduction, elimination using Lewis acid and the like can be applied. When the carboxyl protecting group is an ester, it can be removed by hydrolysis or elimination with a Lewis acid. The hydrolysis can be eliminated by elimination using a base or a Lewis acid. The hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid. Oxides (eg, sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (eg, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) , Alkaline earth metal carbonates (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal acetates (eg, sodium acetate, potassium nitrate, etc.), alkali Earth metal phosphate (eg magnesium phosphate, calcium phosphate, etc.), alkali metal hydrogen phosphate Salts (e.g., hydrogen phosphate Ninatoriumu, hydrogen phosphate such as a secondary force Riumu) inorganic bases such as trialkylamines (e.g. Torimechiruamin, a Toryechiruamin Etc.), picoline, N-methinolepyrrolidine, N-methylmonorephorin, 1,5-diazabicyclo [4.3.2] non-1-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] non Organic bases such as 1-5-ene, 1,8-diazabicyclo [4.3.0] -7-ndecene. The hydrolysis using a base is often performed in water or a hydrophilic organic solvent or a mixed solvent. Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like).

本加水分解反応は、通常有機溶媒、水またはこれらからなる混合溶媒中で行う。反応温度は特に限定されず、カルボキシル保護基の種類ならぴに脱離方法に応じて適宜選択される. ルイス酸を用いる脱離は、化合物（1 _ 4 ) またはその塩を、ルイス酸、例えば三ハロゲン化ホウ素（例えば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素など）、四ハロゲン化チタニウム（例えば四塩化チタニウム、四臭化チタニウムなど）、ハロゲン化アルミニウム（例えば塩ィ匕アルミニウム、臭化アルミニウムなど）、トリハロ酢酸 (例えばトリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸など）などと反応させることにより行われる。この脱離反応は、カチオン捕捉剤（例えばァニソ一ル、フエノールなど）の存在下で行うことが好ましく、また通常、ニトロアル力ン（例えばニトロメタン、ニトロェタンなど）、アルキレンハライド (例えば塩ィ匕メチレン、塩化エチレンなど）、ジェチルエーテル、二硫化炭素、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。これらの溶媒は、それらの混合物として使用してもよい。 This hydrolysis reaction is usually performed in an organic solvent, water or a mixed solvent composed of these. The reaction temperature is not particularly limited and is appropriately selected according to the elimination method if the type of carboxyl protecting group is ぴ. The elimination using a Lewis acid is performed by converting the compound (1_4) or a salt thereof into a Lewis acid, for example, Boron trihalide (eg, boron trichloride, boron trifluoride, etc.), titanium tetrahalide (eg, titanium tetrachloride, titanium tetrabromide, etc.), aluminum halide (eg, aluminum chloride, aluminum bromide, etc.) And trihaloacetic acid (for example, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.). This elimination reaction is preferably carried out in the presence of a cation scavenger (eg, anisol, phenol, etc.), and usually, a nitroalkane (eg, nitromethane, nitroethane, etc.), an alkylene halide (eg, Shiraidani methylene, The reaction is performed in a solvent such as ethylene chloride), getyl ether, carbon disulfide, and other solvents that do not adversely affect the reaction. These solvents may be used as a mixture thereof.

還元による脱離は、ハロゲン化アルキル (例えば 2—ョードエチル、 2 , 2 , Elimination by reduction can be accomplished with alkyl halides (eg, 2-iodoethyl, 2,2,

2—トリクロロェチルなど）エステル、ァラルキル（例えばべンジルなど）エステルなどの保護基の脱離に適用するのが好ましい. 本脱離反応に用いる還元方法としては、例えば金属（例えば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはク口ム化合物の塩 (例えば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）と有機または無機塩 (例えば酢酸、プロピオン酸、塩酸など）との組み合わせ；慣用の金属触媒 (例えばパラジウム炭素、ラネ一二ッケルなど）の存在下での慣用の接触還元などを挙げることができる。反応温度は、特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。It is preferably applied to the elimination of a protecting group such as an ester or an aralkyl (eg, benzyl) ester such as 2-trichloroethyl. The reduction method used in this elimination reaction is, for example, a metal (eg, zinc) , Zinc amalgam, etc.) or salts of compounds (eg, chromic chloride, chromic acetate, etc.) with organic or inorganic salts (eg, acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, etc.); conventional metal catalysts (eg, Conventional catalytic reduction in the presence of palladium carbon, Raney nickel, etc.). The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling, at room temperature, or under heating.

このようにして得られる化合物（1—5 ) は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。一般式（I) 中、 R^2aが式：一 Z^5a— Z^6a (式中、 Z^5aがー CO— , Z^6aが置換されていてもよいアミノ基を示す。；)で示される化合物（1—6) は、例えば以下の D法によって製造される。The compound (1-5) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, enrichment. It can be isolated and purified by condensation, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. In the general formula (I), R^2a represents a compound represented by the formula: Z^5a — Z^6a (wherein, Z^{5a represents} —CO—, and Z^6a represents an amino group which may be substituted; 1-6) is manufactured, for example, by the following Method D.

[D法] [Method D]

[化 18] [Formula 18]

(1-6) (1-6)

(1-5) (1-5)

〔式中、化合物（V I I I) は Z^6aHを示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕[In the formula, compound (VIII) represents Z^6a H, and the other symbols have the same meanings as described above. ]

本法では、化合物（ I一 5) もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体またはその塩を、前記化合物（V I I I) またはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と反応させることにより化合物（1 _6) を製造する。化合物（V I I I) のァミノ基における好適な反応'性誘導体としては、化合物（V I I I) とアルデヒド、ケトン等のようなカルボ二ルイヒ合物との反応によって生成するシッフ塩基型ィミノまたはそのェナミン型互変異生体；化合物（V I I I) とビス（トリメチルシリル）ァセトアミド、モノ（トリメチルシリノレ）ァセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物（V I I I) と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体が挙げられる。化合物（1—5) のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、具体的には、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジァルキルリン酸、フエ二ノレリン酸、ジフエニルリン酸、ジベンジノレリン酸、ノヽロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チォ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば齚酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ビバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロ口酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；ィミダゾ一ル、 4—置換ィミダゾ—ル、ジメチルビラゾ一ノレ、トリアゾールまたはテトラゾ一ルとの活性化ァミド；または例えばシァノメチノレエステノレ、メトキシメチノレエステノレ、ジメチノレイミノメチノレエステ^^、ビニルエステル、プロノノレギルエステル、 p -ニトロフエニルエステノレ、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニノレアゾフエ二ノレエステノレ、フエ二/レチォエステノレ、 p-ニトロフエニノレエステル、 p-クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニルエステノレ、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、 8-キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例えば N，N-ジメチルヒドロキシァミン、 1-ヒドロキシ- 2-In this method, the compound (I_5) or its reactive derivative at the carboxyl group or its salt is reacted with the compound (VIII) or its reactive derivative at its amino group or its salt to give the compound (1_6) To manufacture. As a suitable reactive derivative at the amino group of the compound (VIII), a Schiff base imino or its enamine type formed by the reaction of the compound (VIII) with a carbonyl dicarboxylic acid such as an aldehyde or a ketone can be used. Tautomers; silyl derivatives produced by the reaction of compound (VIII) with silyl compounds such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilinole) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea; compound (VIII) And a derivative formed by the reaction of the compound with phosphorus trichloride or phosgene. Suitable reactive derivatives at the carboxyl group of the compound (1-5) include, specifically, acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like. Can be Preferred examples of reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; substituted phosphoric acids such as dialkylphosphoric acid, pheninoleic acid, diphenylphosphoric acid, dibenzinoleic acid, nodogenated phosphoric acid, and dialkyl phosphates. Phosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, for example, sulfonic acid such as methanesulfonic acid, for example, aliphatic carboxylic acid such as diacid, propionic acid, butyric acid, butyric acid isobutyrate, pentanoic acid, isopentanoic acid, and trichloroacetic acid Or activity with mixed acid anhydrides with acids such as aromatic carboxylic acids such as benzoic acid; symmetrical acid anhydrides; imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylvirazole, triazole or tetrazole Amide; or, for example, cyanometinoleestenole, methoxymethinoleestenole, dimethinoleinomethino Ester ^^, vinyl ester, prano regyl ester, p-nitrophenyl estenol, trichlorophenyl ester, pentachloro phenyl ester, mesyl phenyl ester, pheninole azophen oleno estenole, feny / retio estenole, p-nitrofenenole este Activated esters such as phenyl, p-cresyl thioester, carboxymethyl thioester, vilanyl ester, pyridyl ester, piperidyl ester, 8-quinolyl thioester, or N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2-

(1H) -ピリドン、 N -ヒドロキシスクシンイミド、 N-ヒドロキシフタルイミド、 1 - ヒドロキシ- 1H-ベンゾトリアゾール等の N-ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（1—5 ) の種類によって任意に選択することができる。化合物（I一 5 ) の反応性誘導体の好適な塩としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N， N-ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、ジォキサン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化工チレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これら常用の溶媒は水との混合物として使用してもよレ、。この反応において、化合物（1—5) を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、 Ν，Ν' -ジシク口へキシルカルボジィミド； Ν-シク口へキシル- N' -モルホリノェチルカルボジィミド； Ν-シク口へキシル -N' - (4-ジェチルァミノシク口へキシル）カルボジィミド； Ν,Ν'-ジェチルカルボジィミド、 Ν,Ν'-ジィソプロピルカルボジイミド、 Ν-ェチル - Ν'- (3-ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド； Ν,Ν'-カルボニルビス（2-メチルイミダゾ一ル）；ペンタメチレンケテン- Ν- シク口へキシルイミン；ジフエ二ルケテン- Ν-シク口へキシルイミン；ェトキシアセチレン； 1-アルコキシ -1-クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸ェチル；ポリリン酸ィソプロピル；ォキシ塩化リン；ジフエニルホスホリルアジド；塩化チォニル；塩化ォキサリル；例えばク口口ギ酸ェチル；クロロギ酸ィソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフエニルホスフィン； 2-ェチル- 7-ヒドロキシベンズイソォキサゾリゥム塩、 2-ェチル -5- (m-スルホフエ-ル）イソォキサゾリゥムヒドロキシド分子内塩； N-ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル； l-(p-クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） -6-クロ口- 1H-ベンゾトリァゾ一ル; Ν,Ν' -ジメチルホルムアミドと塩化チォニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、ォキシ塩ィ匕リン等との反応によって調製したいわゆるピノレスマイヤ一試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。反応はまたァルカリ金属炭酸水素塩トリ（低級）アルキルァミン、ピリジン、 Ν- (低級）アルキルモルホリン、 Ν,Ν-ジ（低級）アルキルベンジルァミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。化合物（V I I I) の使用量は、化合物（1 _5) に対し 0. 1〜10モル当量、好ましくは 0. 3〜 3モル当量である。Esters with N-hydroxy compounds such as (1H) -pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, 1-hydroxy-1H-benzotriazole and the like. These reactive derivatives can be arbitrarily selected depending on the type of the compound (1-5) to be used. Suitable salts of the reactive derivative of the compound (I-15) include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Base salts such as organic base salts and the like, such as luamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, dicyclohexylamine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt and the like. The reaction is usually carried out with water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, chlorinated ethylene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, Ν, Ν-dimethylformamide, and pyridine. The reaction is carried out in such a conventional solvent, but the reaction can be carried out in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction. These conventional solvents may be used as a mixture with water. In this reaction, when the compound (1-5) is used in the form of a free acid or a salt thereof, 、, -'- hexyl carbyl imide; Ν-six hexyl-N '-Morholinoethyl carbodiimide; Ν-six-hexyl-N--(4-Jetylaminosix hexyl) carbodimid; Ν, Ν'-Jetylcarbodimid, Ν , Ν'-Diisopropylpropylcarbodiimid, Ν-ethyl-Ν '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; Ν, Ν'-carbonylbis (2-methylimidazole); pentamethyleneketene Hexylimine; Diphenylketene-Ν-cyclohexylimine; Ethoxyacetylene; 1-Alkoxy-1-chloroethylene; Trialkyl phosphite; Ethyl polyphosphate; Isopropyl polyphosphate; Phosphorous oxychloride; Diphenyl phosphoryl azide; salt Thionyl; oxalyl chloride; for example, ethyl ethyl formate; lower alkyl haloformate such as isopropyl chloroformate; triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolidimum salt, 2-ethyl-5- (m-sulfophenol) isoxazolidimhydroxide inner salt; N-hydroxybenzotriazole; l- (p-chlorobenzenebenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazo In the presence of a conventional condensing agent such as the so-called Pinoresmeyer reagent prepared by the reaction of Ν, Ν'-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethyl chloroformate, oxychloride phosphorus, etc. It is desirable to carry out the reaction. The reaction can also be carried out with inorganic or organic bases such as alkali metal bicarbonate tri (lower) alkylamine, pyridine, Ν- (lower) alkylmorpholine, Ν, Ν-di (lower) alkylbenzylamine, etc. It may be performed in the presence. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating. The amount of compound (VIII) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (1_5).

反応温度は、通常、 — 30°C〜 100°Cである。 The reaction temperature is usually between −30 ° C. and 100 ° C.

反応時間は、通常、 0. 5〜 20時間である。また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（1—5) とクロ口炭酸エステル (例、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N， N—ジメチルァニリン、炭酸水素ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム等）の存在下に反応させ、さらに化合物（V I I I) と反応させる。The reaction time is usually 0.5 to 20 hours. When a mixed acid anhydride is used, compound (1-5) and carbonic acid ester (Eg, methyl methyl carbonate, ethyl ethyl carbonate, isobutyl carbonate, etc.) to a base (eg, triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, carbon dioxide ) And then with compound (VIII).

化合物（V I I I) の使用量は、化合物（1— 5) に対して、通常 0. 1〜1 0モル当量、好ましくは 0. 3〜3モル当量である。 The amount of compound (VIII) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (1-5).

反応温度は、通常、 ― 30°C〜 100°Cである。 The reaction temperature is usually from -30 ° C to 100 ° C.

反応時間は、通常、 0. 5〜 20時間である。 The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.

このようにして得られる化合物（1—6) は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 The compound (1-6) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. .

なお、上記 D法で原料化合物として用いられる化合物（I一 5) は、上記 C法により製造される。 The compound (I-15) used as a starting compound in the above method D is produced by the above method C.

[E法][Method E]

[化 19] [Formula 19]

(1-7) (1-8) (1-7) (1-8)

本法では、化合物（I一 7) から脱水剤存在下に化合物（I一 8) を製造する。本反応は、化合物（I一 7) ) と脱水剤とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。ここにおいて脱水剤としては、例えば、無水酢酸、無水トリフルォロ酢酸、五酸ィヒりん、塩ィヒチォニルなどが挙げられる。 In this method, compound (I-18) is produced from compound (I-17) in the presence of a dehydrating agent. This reaction is carried out using a method of appropriately reacting compound (I-17)) with a dehydrating agent. Here, examples of the dehydrating agent include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, hydrin pentate, and ichthionyl chloride.

脱水剤の使用量は、化合物（1—7) に対し 0. 1〜100モル当量、好ましくは 1〜1 0モル当量である。The amount of the dehydrating agent used is 0.1 to 100 molar equivalents relative to compound (1-7), Or 1 to 10 molar equivalents.

反応温度は、通常、一 3 0 °C〜 1 0 0 °Cである。 The reaction temperature is usually from 130 ° C to 100 ° C.

反応時間は、通常、 0 . 5〜 2 0時間である。The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.

このようにして得られる化合物（1—8 ) は，公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 The compound (1-8) thus obtained should be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Can be.

なお、上記 E法で原料ィヒ合物として用いられる化合物（I一 7 ) は、上記 D法あるいは B法により製造される。例えば、酸ハライドを用いる場合、反応は塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； N, N—ジメチルホルムアミド、 1—メチルピロリドンなどのァミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 The compound (I-17) used as a starting material compound in the above-mentioned Method E is produced by the above-mentioned Method D or Method B. For example, when an acid halide is used, the reaction is performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Examples include amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

[ F法][Law F]

[化 2 0 ] [Formula 20]

[式中、各記号は前記と同意義を有する。 ]

Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]

本法では、求核試剤と化合物（1—9 ) との反応により化合物（I一 1 0 ) を製造する。該求核試剤としては、例えば、金属フエノラート、金属アルコラ一ト、グリニャール試薬、アルキル金属試薬、ァリール金属試薬、チォアルコラートなどが用いられる。In this method, the compound (I-10) is produced by reacting the nucleophilic reagent with the compound (1-9). Examples of the nucleophilic reagent include metal phenolates, metal alcoholates, Grignard reagents, alkyl metal reagents, aryl metal reagents, thioalcoholates, etc. are used.

求核試剤の使用量は、化合物（ I— 9 ) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。 The amount of the nucleophilic reagent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (I-9).

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類； N， N—ジメチルホルムァミド、 1—メチルピロリドンなどのァミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. Amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methylpyrrolidone; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

反応温度は、通常、約— 7 0〜約 1 5 0 °C、好ましくは約— 7 0〜約 0 °Cである。 The reaction temperature is generally about -70 to about 150 ° C, preferably about -70 to about 0 ° C.

反応時間は、通常、約 0. 5〜約 2 0時間である。 The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.

このようにして得られる化合物（1— 1 0 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。なお、上記 F法で原料化合物として用いられる化合物（1—9 ) は、 D法により製造することができる。化合物（l a ' ) は上記製造法以外にも、以下に示す製造法により得ることもできる。 [G法]

The compound (1-10) thus obtained should be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Can be. The compound (1-9) used as a starting compound in the above Method F can be produced by the Method D. Compound (la ′) can also be obtained by the following production method in addition to the above production method. [G method]

( IV) ( I X - 1 ) (IV) (I X-1)

(IX- 1) は、化合物（IV) とアミドアセタール類との反応により製造される。アミドアセタール類としては、例えば N， N-ジアルキルホルムアミドの活性ァセタール体、好ましくは N， N_ジメチルホルムアミドジメチルァセタール、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミドジェチルァセタール、 t-ブトキシビスジメチルァミノメタン、トリスジメチルァミノメタン、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミドジプロピルァセターノレ、 Ν， Ν-ジメチルホルムアミドビス（2-トリメチルシリルェチル）ァセタール、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミドジベンジルァセタール、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミドジ -t-ブチルァセタール、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミドジネオペンチルァセタール、 (IX-1) is produced by reacting compound (IV) with an amide acetal. Amidoacetals include, for example, an active acetal form of N, N-dialkylformamide, preferably N, N_dimethylformamide dimethylacetal, Ν, Ν-dimethylformamide dodecylacetal , T-butoxybisdimethylaminomethane, trisdimethylaminomethane, Ν, Ν-dimethylformamide dipropyl acetate, Ν, Ν-dimethylformamide bis (2-trimethylsilylethyl) acetal, Ν, Ν- Dimethylformamide benzyl acetal, Ν, Ν-dimethylformamide tert-butyl acetal, Ν, Ν-dimethylformamide dodineopentyl acetal,

Ν， Ν-ジメチルホルムアミドジシクロへキシルァセタール、 Ν, Ν-ジメチルホルムァミドジイソプロピルァセタールなどのジメチルホルムアミドの活性ァセタール体が用いられ、より好ましくは Ν, Ν-ジメチルホルムアミドジメチルァセタール、 Ν, Ν -ジメチルホルムァミドジェチルァセタール、トリスジメチルァミノメタンなどが用いられる。Active acetal forms of dimethylformamide such as Ν, Ν-dimethylformamide dicyclohexyl acetal and Ν, Ν-dimethylformamide diisopropyl acetal are used, and more preferably Ν, Ν-dimethylformamide dimethyl acetamate. Cetal, Ν, Ν-dimethylformamide dodecyl acetal, trisdimethylamino methane, etc. are used.

該アミドアセタール類の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して 1モルないし 50 モル、好ましくは 1モルないし 30モルである。 The amount of the amide acetal to be used is 1 mol to 50 mol, preferably 1 mol to 30 mol, per 1 mol of compound (IV).

この反応に用いる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでも良く、例えば炭化水素類（例、 η-へキサン、 Ν -ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、アミド類（例、 Ν， Ν-ジメチルホルムアミド等の Ν, Ν-ジ C i _₃アルキルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν- メチルピロリドン等）、エステル類（例、酢酸ェチル、酢酸メチル等）、二トリル類（例、ァセトニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）などの単独、あるいは二種以上の混合系が挙げられる。Any solvent may be used for this reaction as long as it does not inhibit the reaction. Examples thereof include hydrocarbons (eg, η-hexane, Ν-heptane, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated carbon Hydrogens (eg, dichloromethane, etc.), ethers (diethylenoate, diisopropinoleate, ethylene glycolone resin methinoleate, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, Ν, Ν- Dimethylform New such Ami de, Nyu- di C i _₃ alkyl formamidine de, New, Nyu- dimethyl § Seto Ami de, Nyu- Mechirupirori dong, etc.), esters (e.g., acetate Echiru, methyl acetate, etc.), two tri (Eg, acetonitrile, etc.), sulfoxides (eg, dimethylsulfoxide, etc.) alone, or a mixture of two or more thereof.

本反応は、反応温度 0ないし 150°C、好ましくは 50ないし 120°Cで、約 30分ないし 24時間、好ましくは 1ないし 6時間反応させることにより行われる。ここに記載のアミドアセタール類は何れも自体公知であり、市販品として容易に入手し得る。また化合物（IV) は公知の方法、例えば D. Priraらの論文 This reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C, preferably 50 to 120 ° C, for about 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 6 hours. The amidoacetals described herein are all publicly known and can be easily obtained as commercial products. Compound (IV) can be prepared by a known method, for example, a paper by D. Prira et al.

(Synth. Commun. , 25卷、 2449頁、 1995年）に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造される。 (Synth. Commun., Vol. 25, p. 2449, 1995) or a method analogous thereto.

(I D (IX-2) (I D (IX-2)

化合物（IX- 2 ) は、化合物（I I a，）の脱アルコール反応により製造される。 Compound (IX-2) is produced by a dealcoholization reaction of compound (IIa,).

本反応は、酸または塩基を用いて行われる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、塩基としては、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジドなどのアル力リ金属またはアル力リ土類金属のァミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシドなどのアル力リ金属またはアル力リ土類金属の低級アルコキシド類、水酸化力リウム、水酸ィ匕ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物類、炭酸カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの炭酸塩類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリゥムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩類、トリエチルァミン、ジイソプロピルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、 1, 8-ジァザビシク口 [5， 4， 0]-7-ゥンデセンなどの有機塩基類が挙げられる。これらのうち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの有機酸が好ましく、化合物（I I a ' ) 1モルに対して 0. 1モルないし 100モル、好ましくは 1モルないし 30モル用いられる。This reaction is performed using an acid or a base. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid. Alkali metal or alkaline earth metal hydrides such as sodium, lithium metal or alkaline earth metal amides such as lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and sodium hexamethyldisilazide , Sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. Lower alkoxides of alkali metals or alkaline earth metals, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium hydroxide and sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc. Carbonates, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate or other alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates, triethylamine, diisopropylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, 1,8-diazabisic mouth [5, 4, Organic bases such as 0] -7-pandene. Of these, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid are preferable, and the compound (IIa ') It is used in an amount of 0.1 mol to 100 mol, preferably 1 mol to 30 mol, per 1 mol.

本反応においては、必要に応じて、該反応を阻害しない溶媒であれば何れをも用いることができる。中でもァノレコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール等の d _₃アルコール）などが好ましい。また、前記の酸あるいは塩基を、溶媒を兼ねて用いても良い。In this reaction, if necessary, any solvent can be used as long as it does not inhibit the reaction. Among them Anorekoru acids (e.g., methanol, ethanol, d _₃ alcohols, such as-propanol) and the like are preferable. Further, the above-mentioned acid or base may be used also as a solvent.

本反応は、反応温度 0ないし 50°C、好ましくは 0ないし 30°Cで、約 10分ないし 6 時間、好ましくは 30分ないし 3時間反応させることにより行われる。化合物（I I a ' ) は、化合物（IV) から公知の方法、例えば A. Nangiaらの論文（Indian J. Chem.、 35B卷、 49頁、 1996年）に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造される。 This reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 50 ° C, preferably 0 to 30 ° C, for about 10 minutes to 6 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Compound (IIa ') can be prepared by a method known from compound (IV), for example, the method described in the article of A. Nangia et al. (Indian J. Chem., 35B, 49, 1996) or a method analogous thereto. It is manufactured by a method.

[ I法][Method I]

[化 2 3 ] [Formula 2 3]

R^13aHC

〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕R^13a HC

Wherein each symbol has the same meaning as described above. ]

一般式（la' ) で表される化合物は、化合物（VII) を、ヒドロキシルァミンまたはその塩、あるいは R^{3 a}'NHN H₂ ( R^{3 a}'は肅己と同意義を有する。）で表されるヒドラジン類またはその塩で閉環して製造される。Formula (la ') compound represented by the compound (VII), hydroxyl § Min or its salt or^{_{R 3 a,' NHN H 2}} (R 3 a ' has the same meaning as肅己. The compound is produced by ring closure with a hydrazine represented by the formula or a salt thereof.

この反応では、化合物（IX) 1モルに対して、ヒドロキシルァミンあるいはヒドラジン類 1モルないし 10モル、好ましくは 1モルないし 5モノレ用いられる。 In this reaction, 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol of hydroxylamine or hydrazine is used per 1 mol of compound (IX).

この反応に用いる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでも良いが、好ましくは、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール等の C i— 3アルコール）や、アルコール類と適当な他の溶媒あるいは水との混合系が用いられる。 As the solvent used in this reaction, any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction. Preferably, alcohols (eg, Ci-3 alcohols such as methanol, ethanol and propanol) and alcohols are suitable. A mixed system with other solvents or water is used.

本反応では、反応速度や位置選択性、溶解性などを調節するために酸を共存させても良い。該酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ、化合物（IX) 1モルに対して 0. 1モルないし 100モル、好ましくは 1モルないし 30モル用いられる。また、溶媒を兼ねて用いても良い。本反応は、反応温度 0ないし 120°C、好ましくは 50ないし 100°Cで、約 10分ないし 6時間、好ましくは 1時間ないし 3時間反応させることにより行われる。 In this reaction, an acid may be present in order to adjust the reaction rate, regioselectivity, solubility and the like. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. It is used in an amount of 0.1 mol to 100 mol, preferably 1 mol to 30 mol, per 1 mol. Further, it may be used also as a solvent. This reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 120 ° C, preferably 50 to 100 ° C, for about 10 minutes to 6 hours, preferably for 1 hour to 3 hours.

なお、本反応により生じる環 C上の R^{3 a} 'は， R^{3 a}として記載された置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ基に、自体公知の方法を用いて変換することができる。Incidentally, R^{3 a} on ring C caused by the reaction 'is an amino group which is also a good hydroxyl group or substituted optionally be substituted as described as R^{3 a,} converts a method known per se be able to.

[ J法] [化 2 4 ][J method] [Formula 2 4]

化合物（IX-3) を、酸の存在下に R^{3 a} ' ' N HNH₂で表されるヒドラジン類で閉環して、化合物（1-11) を製造する反応では、化合物（VII- 2) 1モルに対して、ヒドラジン類 1モルないし 10モル、好ましくは 1モルないし 5モル用いられる。Compound (IX-3), in the presence of an acid and ring closure with hydrazines represented by^{_{R 3 a '' N HNH 2}} , in the reaction for producing the compound (1-11), Compound (VII- 2) The hydrazine is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 5 mol, per 1 mol.

この反応に用いる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでも良いが、好ましくはアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール等の C₃アルコール類）が用いられる。The solvent used in this reaction, as long as it does not inhibit the reaction either good Iga, preferably alcohols (e.g., methanol, ethanol, C₃ alcohols propanol) is used.

この反応における無水条件とは、実質的に無水条件下、具体的には溶媒に水を積極的に添カ卩しない、例えば水分含量が約 5 %以下の溶媒，好ましくは水分含量が約 3 %以下の溶媒，さらに好ましくは水分含量が 1 %以下の溶媒を用いて反応を行うことを意味する。 The anhydrous conditions in this reaction are substantially anhydrous conditions, specifically, do not actively add water to the solvent, for example, a solvent having a water content of about 5% or less, preferably a water content of about 3%. This means that the reaction is carried out using the following solvent, more preferably a solvent having a water content of 1% or less.

この反応に用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられるが、とりわけメタンスルホン酸が好ましく、化合物（IX-3) 1モルに対して 0. 1モルないし 100モル、好ましくは 1モルないし 30モル用いられる。また、溶媒を兼ねて用いても良い。 Examples of the acid used in this reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Especially, methanesulfonic acid is preferred, and it is used in an amount of 0.1 mol to 100 mol, preferably 1 mol to 30 mol, per 1 mol of compound (IX-3). Further, it may be used also as a solvent.

本反応は、反応温度 0ないし 120°C、好ましくは 40ないし 70°Cで、約 10分ないし 6時間、好ましくは 1時間ないし 3時間反応させることにより行われる。一般式（I X- 3) で R^{1 3 a} 'が環状基で置換された水酸基の化合物は、化合物 (IV) から公知の方法、例えば!). Primらの論文（Synth. Commun.、 25卷、 2449頁、 1995年）に記載の方法、またはそれに準ずる方法により製造されるが、化合物 (IX) を一般的な酸加水分解反応（例えば、溶媒としてアルコール類あるいはァミド類と水との混合系を用い、前記と同様の酸を化合物（IX) 1モルに対して 0. 1 モルないし 10モル用いて、反応温度 0なレヽし 120°Cで 10分ないし 6時間反応させる）に供して製造しても良い。This reaction is carried out at a reaction temperature of 0 to 120 ° C, preferably 40 to 70 ° C, for about 10 minutes to 6 hours, preferably 1 hour to 3 hours. Compounds of the hydroxyl groups R^{1 3 a} 'is substituted with a cyclic group in the general formula (I X- 3), a known method from Compound (IV), for example!). Prim et al (Synth. Commun., 25 Volume, 2449 pages, 1995) or a method analogous thereto. Compound (IX) is subjected to a general acid hydrolysis reaction (for example, using a mixed system of alcohols or amides and water as a solvent). Using the same acid as described above in an amount of 0.1 mol to 10 mol per 1 mol of compound (IX) and reacting at 120 ° C for 10 minutes to 6 hours at a reaction temperature of 0). May be.

また、一般式（IX- 3) における R^{1 3 a} ' として「置換されていてもよいアミノ基」を用いることにより、化合物（IX- 3) の製造の際に腐蝕性が問題とされる三フッ化ホウ素エーテル錯体等の化合物を用いることなく目的化合物を工業的に有利に製造することができる。In addition, by using an “optionally substituted amino group” as R^{13 a} ′ in the general formula (IX-3), there is a problem that corrosivity is a problem in the production of the compound (IX-3). The target compound can be industrially advantageously produced without using a compound such as a boron fluoride ether complex.

[[

[化 2 5 ] [Formula 2 5]

(1-12) (1-13) (1-14) 一般式（I) で R^{1 a}が置換されていてもよいチオールである化合物（1-12) は次のようにして化合物（1-13) に導かれる。(1-12) (1-13) (1-14) The compound (1-12) in which R^{1 a} is^a thiol which may be substituted in the general formula (I) is as follows. 13).

まず、化合物（1-12) を酸化反応に供して化合物（1-13) とする。酸化剤としては、メタクロ口過安息香酸、過酢酸、過ギ酸、トリフルォロ過酢酸などの過酸、ジォキシランなどの過酸化物、金属触媒存在下での過酸化水素、ォキソン（商品名）などを用いることができ、化合物（1-12) 1モルに対して 2ないし 10モル用いられる。 First, compound (1-12) is subjected to an oxidation reaction to obtain compound (1-13). Examples of the oxidizing agent include peroxy acids such as metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid, formic acid, and trifluoroperacetic acid, peroxides such as dioxysilane, hydrogen peroxide in the presence of a metal catalyst, and oxone (trade name). The compound (1-12) is used in an amount of 2 to 10 mol per 1 mol.

過酢酸などで酸化する際には、反応を促進させるために塩酸や硫酸などの酸を、化合物（1-12) 1モルに対して 1ないし 10モル、好ましくは 2ないし 5モル加えることが望ましい。 When oxidizing with peracetic acid or the like, an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is added in an amount of 1 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of compound (1-12) to promote the reaction. desirable.

この反応に用いる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでも良く、例えば炭化水素類（例、 n-へキサン、 N-ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テノレ、エチレングリコーノレジメチルェーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、アルコール類（例、メタノール、ェタノール、プロパノール等のじアルコール）、アミド類（例、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド等の Ν， Ν-ジじい₃アルキルホルムアミド、 N， N-ジメチルァセトアミド、 N-メチルピロリドン等）、エステル類（例、酢酸ェチル、酢酸メチル等）、二トリル類（例、ァセトニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、ケトン類（アセトン、 2—ブタノン、 4 _メチル一 2—ペンタノン、シクロへキノン等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸等）などの単独、あるいは二種以上の混合系が挙げられる。Any solvent may be used for this reaction as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include hydrocarbons (eg, n-hexane, N-heptane, benzene, toluene, and Silene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, etc.), ethers (diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alcohols (eg, methanol) , Ethanol, propanol, etc.), amides (eg, Ν, Ν-di-formyl_3- alkylformamide such as Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N- Methylpyrrolidone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, methyl acetate, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), ketones (acetone, 2-butanone, 4 _Methyl-2-pentanone, cyclohexone, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, Trifluoroacetic acid, etc.) or a mixture of two or more.

本反応における温度や時間は用いる酸化剤によって異なり、例えば過酢酸にて実施する場合は、反応温度 0ないし 100°C、好ましくは 30ないし 60°Cで、 1ないし 24時間、好ましくは 2ないし 5時間反応させることにより行われる。 The temperature and time in this reaction vary depending on the oxidizing agent used.For example, when the reaction is performed with peracetic acid, the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably 30 to 60 ° C, 1 to 24 hours, preferably 2 to 5 hours. It is performed by reacting for a time.

以上のようにして得られる化合物（1-13) を置換反応に供して化合物（1-14) を製造する。本反応では、化合物（1-13) 1モルに対して R"-0Hを 1ないし 2モル、好ましくは 1ないし 1. 5モル用いる。 The compound (1-13) obtained as described above is subjected to a substitution reaction to produce a compound (1-14). In this reaction, 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol of R "-0H is used per 1 mol of compound (1-13).

なお、 R^a"— O Hの R^a"— O部分は、 R^{l a}の置換されていてもよい水酸基に相当する。Incidentally, R^a "- OH of R^a" - O moiety corresponds to an optionally substituted hydroxyl group of R^la.

本反応で用いる塩基として、 [H法] に記した塩基が挙げられるが、中でもナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t-ブトキシド、炭酸カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましく、化合物（1-13) 1モルに対して 1ないし 3モル、好ましくは 1ないし 2モル用いられる。 Examples of the base used in this reaction include the bases described in [Method H], among which sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, and carbonate Sodium hydrogen and the like are preferable, and 1 to 3 moles, preferably 1 to 2 moles are used per 1 mole of compound (1-13).

この反応に用いる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでも良く、例えば炭化水素類（例、 n-へキサン、 N-ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン等）、エーテル類（ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、アミド類（例、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν， Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン等）、エステル類（例、酢酸ェチル、酢酸メチル等）、二トリル類（例、ァセトニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、ケトン類（アセトン、 2—ブタノン、 4—メチルー 2—ペンタノン、シクロへキノン等）などが挙げられ、中でも炭化水素類（例、 n-へキサン、 N-ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ァミド類（例、 N，N -ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン等）、エステル類（例、酢酸ェチル、酢酸メチル等）、ケトン類（ァセトン、 2—ブタノン、 4—メチノレー 2—ペンタノン、シクロへキノン等）、ェ一テル類（ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエ一テル、エチレングリコーノレジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）が好ましい。これらの溶媒は、単独あるいは二種以上の混合系として用いられる。Any solvent may be used for this reaction as long as it does not inhibit the reaction. Examples thereof include hydrocarbons (eg, n-hexane, N-heptane, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated carbon Hydrogens (eg, dichloromethane, etc.), ethers (diethylenoate, diisopropinoleate, ethylene glycolone resin methinoleate, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), amides (eg, Ν, Ν- Dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν-methylpyrrolidone, etc.), esters (eg, Ethyl acetate, methyl acetate, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), ketones (acetone, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone, cyclohexone, etc.) Hydrocarbons (eg, n-hexane, N-heptane, benzene, toluene, xylene, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethyl) Acetoamide, Ν-methylpyrrolidone, etc.), esters (eg, ethyl acetate, methyl acetate, etc.), ketones (acetone, 2-butanone, 4-methinolay 2-pentanone, cyclohexone, etc.) Monoters (getyl ether, diisopropynole ether, ethylene glycol resin methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) Preferred. These solvents are used alone or as a mixture of two or more.

本反応は、反応温度 20ないし 120°C、好ましくは 70ないし 100°Cで、 1ないし 24 時間、好ましくは 2ないし 6時間反応させることにより行われる。 This reaction is carried out at a reaction temperature of 20 to 120 ° C, preferably 70 to 100 ° C, for 1 to 24 hours, preferably 2 to 6 hours.

[ L法][L method]

[化 2 6 ] [Formula 2 6]

R^{1 Q a}がカルボキシル基の保護基を示す化合物（1-4) は、塩基の存在下ホルムアミドと反応させることにより、一行程で化合物（1-7) に導くことができる。ホルムアミドは通常溶媒を兼ねて用レ、、化合物（1-4) 1グラム当たり 1ないし 30ミリリツトル、好ましくは 2ないし 10ミリリツトル用いる。The compound (1-4) in which R¹ Qa represents^a carboxyl-protecting group can be converted to the compound (1-7) in one step by reacting with formamide in the presence of a base. Formamide is usually used also as a solvent, and 1 to 30 milliliters, preferably 2 to 10 milliliters per gram of compound (1-4) is used.

本反応で用いる塩基として、 [H法] に記した塩基が挙げられるが、中でもナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリゥム t-ブトキシド、炭酸カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましく、化合物（1-4) 1モルに対して 1ないし 10モル、好ましくは 1ないし 5モル用いられる。Examples of the base used in this reaction include the bases described in [Method H], among which sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate , Sodium hydrogencarbonate and the like are preferable, and 1 to 10 mol, preferably 1 is not per 1 mol of compound (1-4) 5 moles are used.

本反応で溶媒を用レ、る場合、該反応を阻害しないものであれば何れでも良いが、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール等の d gアルコーノレ）、アミド類（例、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν -メチルピロリドン、ホルムアミド等）などが好ましい。 When a solvent is used in this reaction, any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction. Examples thereof include alcohols (eg, dg alcohol such as methanol, ethanol, and propanol), amides (eg, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν-methylpyrrolidone, formamide, etc.) are preferred.

本反応は、反応温度 20ないし 120°C、好ましくは 70ないし 100°Cで、 1ないし 12 時間、好ましくは 1ないし 3時間反応させることにより行われる。化合物（l a) 、 R^aがチォフェン環および環 C aの環構成炭素原子とともに置換されていてもよい炭化水素環または複素環を形成していない化合物である場合、化合物（I a) またはその塩は例えば以下に示す A' 法〜 L' 法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。This reaction is carried out at a reaction temperature of 20 to 120 ° C, preferably 70 to 100 ° C, for 1 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours. Compound (la), where R^a is Chiofen rings and ring C a ring structure substituted by a carbon atom together with not formed also may hydrocarbon ring or heterocyclic compound, Compound (I a) or The salt can be produced, for example, by the following methods A ′ to L ′ or a method analogous thereto.

[Α' 法][Α 'method]

[化 27][Formula 27]

ω (5) (2) ω (5) (2)

Q NHの時

At Q NH

(4-1) (4-2) (4-1) (4-2)

A^2a-Hal (8) A^2a-Hal (8)A^2a -Hal (8) A^2a -Hal (8)

塩基塩基

Base base

(2-1) (9-2) (2-1) (9-2)

[式中、 R^16aは R^aに対応する置換されていてもよい炭化水素残基を示し、 R¹ "および R^18aは、各々、水素原子または R^{1 a}で例示したと同様なそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基またはアミノ基を示し、 AWherein, R^16a represents a hydrocarbon residue which may optionally be substituted corresponding to the R^a, R¹ "and R^18a are each respectively substitution similar to exemplified by hydrogen atom or R^{1 a} Represents a hydrocarbon residue, a heterocyclic group, a hydroxyl group or an amino group which may be

^{1 a}および A^{2 a}は、各々、水素原子または R^{1 a}で例示したと同様な置換されていてもよい炭化水素残基、複素澴基を示し、 Halはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を示し、 Qは硫黄原子、酸素原子または NH基を示す。 R^{1 5 a}は、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基、ァシル基、スルホニル基もしくはアミノ基を示す。その他の記号は、上記と同意義を有する。]^{1 a} and A^{2 a} are each a hydrogen atom or R^{1 a} In the illustrated similar optionally substituted by hydrocarbon residues that show a complex澴基, Hal is a halogen atom (e.g., fluorine, salt , Bromine, iodine, etc.), and Q represents a sulfur atom, an oxygen atom or an NH group. R^{1 5 a} is a hydrogen atom or a hydrocarbon residue which may be substituted respectively, a heterocyclic group, a hydroxyl group, Ashiru group, a sulfonyl group or an amino group. Other symbols are as defined above. ]

本法では、まず化合物（1 ) を自体公知の方法によりハロゲン化して化合物 In this method, first, compound (1) is halogenated by a method known per se to give compound (1).

( 2 ) とした後、化合物（3 ) のアミド、チォアミドあるいはアミジンとの反応により化合物（4 ) を製造する。化合物（2 ) と化合物（3 ) との反応は、適宜の溶媒中塩基の存在下または非存在下に行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1， 2 , 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテノレ類、メタノーノレ、エタノール、プロパノ —ル、イソプロパノール、ブタノール、 2—メトキシエタノーノレ、エチレングリコールなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、酢酸ェチルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム t e r t _ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム、酢酸ナトリウム、酢酸力リゥムなどのァノレカリ金属塩、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二カリウムなどのアルカリ金属水素リン酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N—メチルビ口リジン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリンなどのアミン類などの塩基が適宜選択して用いられ、これら塩基の使用量は化合物（2 ) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましく、アミド、チォアミドあるいはアミジン（3 ) の使用量は化合物（2 ) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましい。本反応は通常約 0 °C 〜約 + 1 8 0 °C、好ましくは約 + 3 0 °C〜約 + 1 2 0 °Cで、約 3 0分間〜約 5 0 時間かけて行われる。このようにして得られる化合物（4 ) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ一などにより単離精製することができる。After (2), compound (4) is produced by reacting compound (3) with amide, thioamide or amidine. The reaction between compound (2) and compound (3) is performed in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and halogens such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Hydrocarbons, ethenols such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-methoxyethoxy ethanol, and ethylene glycol; Examples include N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate or a mixed solvent thereof. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylating lime; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide; sodium methoxide; sodium methoxide; potassium tert. _ Alkali metal alkoxides such as butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium acetate, sodium acetic acid and other potassium salts, disodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, etc. Alkali metal hydrogen phosphates, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylbilysine, N-methylmorpholine, N, N-dimethyla Amines such as nilin The amount of these bases used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (2), and the amount of amide, thioamide or amidine (3) used depends on compound (2). About 1 to about 5 molar equivalents are preferred. This reaction is generally carried out at about 0 ° C. to about + 180 ° C., preferably about + 30 ° C. to about + 120 ° C., for about 30 minutes to about 50 hours. The compound (4) thus obtained is a known separation and purification method. It can be isolated and purified by steps, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

R^2aがー COOR^16aである化合物（4) [すなわち、化合物（4，） ] を自体公知の酸またはアル力リ加水分解反応に付すことにより対応するカルボン酸 (5) を製造することができ、また、化合物（5) を自体公知のアミド化反応The corresponding carboxylic acid (5) can be produced by subjecting the compound (4) in which R^{2a is} —COOR^16a [ie, the compound (4,)] to an acid or hydrolysis reaction known per se. And compound (5) can be converted into an amidation reaction known per se.

[化合物（6) との反応] に付すことにより化合物（7) を製造することができる。該アミド化反応は、例えば化合物（5) とォキサリルクロリド、塩化チォニルなどのハロゲン化剤で酸ノヽライドに導いたのち、化合物（6) と反応させることによって行うことができる。化合物（5) とハロゲン化剤との反応は通常溶媒中で行われ、該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。反応促進剤として例えばピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどを用いてもよい。本反応は通常約 0°C〜約 + 120°Cで、約 30分間〜約 24時間かけて行われる。ハロゲン化剤の使用量は化合物（5) に対して約 1〜 2モル当量が好ましい。得られた酸ハライドは通常の分離精製手段によって分離した後化合物（6) との反応に付してもよく、また分離せずに該酸ハライドを含む反応混合物を化合物（6) との反応に付すこともできる。酸ハライドと化合物（6) との反応は通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、 1, 1, 2, 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、例えばジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。また、過剰量の化合物（6) を溶媒として用いて反応を行うこともできる。本反応は塩基の存在下または非存在下で行うことができ、該塩基としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの有機塩基、例えば炭酸水素ナトリゥム、炭酸力リゥムなどの無機塩基などが挙げられる。化合物（6) の使用量は酸ハライドに対して約 1〜2モル当量が好ましいが、過剰量の化合物（6) を溶媒として用いることができる。本反応は通常約 0°C〜約 + 120°Cで、約 30分間〜約 24時間かけて行われる。化合物（4) のうち、 Qが NH基である化合物は、化合物（4一 1) と化合物 ( 4 - 2 ) のように異性化し得るが、これらを化合物（8 ) のハロゲン化炭化水素との反応に付すことにより化合物（9 _ 1 ) および（9— 2 ) を製造する。本反応は、適宜の溶媒中塩基の存在下または非存在下に行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、 N,Compound (7) can be produced by subjecting it to [Reaction with compound (6)]. The amidation reaction can be carried out, for example, by converting the compound (5) into an acid halide with a halogenating agent such as oxalyl chloride or thionyl chloride, and then reacting the compound with the compound (6). The reaction between the compound (5) and the halogenating agent is usually performed in a solvent, and examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and ethers such as getyl ether and tetrahydrofuran. . For example, pyridine, N, N-dimethylformamide and the like may be used as the reaction accelerator. This reaction is generally carried out at about 0 ° C to about + 120 ° C for about 30 minutes to about 24 hours. The amount of the halogenating agent to be used is preferably about 1 to 2 molar equivalents relative to compound (5). The obtained acid halide may be separated by a conventional separation and purification means and then subjected to the reaction with the compound (6). Alternatively, the reaction mixture containing the acid halide without separation is subjected to the reaction with the compound (6). It can also be attached. The reaction between the acid halide and the compound (6) is usually performed in a solvent. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, ethers such as getyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, acetone, and acetonitrile. , Ethyl acetate, N, N-dimethylformamide and the like. The reaction can also be carried out using an excess amount of compound (6) as a solvent. This reaction can be carried out in the presence or absence of a base. Examples of the base include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, and the like, for example, sodium hydrogen carbonate, carbon dioxide And the like. The amount of the compound (6) to be used is preferably about 1 to 2 mol equivalent to the acid halide, but an excessive amount of the compound (6) can be used as a solvent. This reaction is generally performed at about 0 ° C. to about + 120 ° C. for about 30 minutes to about 24 hours. Among compounds (4), compounds in which Q is an NH group include compound (4-1) and compound Compounds (9_1) and (9-2) can be produced by subjecting compound (8) to a reaction with halogenated hydrocarbon, which can be isomerized as in (4-2). This reaction is carried out in an appropriate solvent in the presence or absence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane;

N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸ィヒカリウムなどのアルカリ金属水酸ィヒ物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシゥムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム t e r t —ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属塩、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二カリウムなどのアルカリ金属水素リン酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 N， N— ジメチルァニリンなどのアミン類などの塩基が適宜選択して用いられ、これら塩基の使用量は化合物（4 ) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましく、ハロゲン化炭化水素（8 ) の使用量は化合物（4 ) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましい。本反応は通常約 0 °C〜約 + 1 8 0 °C、好ましくは約 + 3 0 °C〜約 + 1 2 0 °Cで、約 3 0分間〜約 5 0時間かけて行われる。このようにして得られる化合物（9—Examples include N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium. tert-Alkali metal alkoxides such as butoxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, alkali metal salts such as sodium acetate, potassium acetate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc. Alkali metal hydrogen phosphates, such as alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline, etc. Amines Which base is appropriately selected and used, the amount of these bases used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (4), and the amount of halogenated hydrocarbon (8) used is About 1 to about 5 molar equivalents are preferred. This reaction is carried out usually at about 0 ° C. to about + 180 ° C., preferably about + 30 ° C. to about + 120 ° C., for about 30 minutes to about 50 hours. The compound thus obtained (9-

1 ) および（9— 2 ) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによりそれぞれ単離精製することができる。 [Β ' 法] [化 28] 元1) and (9-2) can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. [Β 'method] [Formula 28] Yuan

(A^laCO)₂0 01)

(A^la CO)₂ 0 01)

(式中の各記号は、上記と同意義を有する。）(Each symbol in the formula has the same meaning as above.)

本法では、上記の化合物（2) を自体公知の方法によりアジド化して化合物 (10) とした後、カルボン酸無水物（11) (例、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物など）の存在下に還元することにより化合物 (12) を製造する。該還元反応としては、遷移金属触媒（例、パラジウム、白金、ロジウムなど）と水素とを用いる接触還元が好ましく、またこの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、酢酸ェチルのほか、酸無水物（11) に対応するカルボン酸（例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸など）あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常約— 20°C〜約 + 150°C、特に約 0°C〜約 + 10 0 °Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（12) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（12) を、適宜の溶媒中または無溶媒で、ォキシ塩化リンとの反応に付すことにより、化合物（13) を製造する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩^ (匕炭素、 1, 2—ジクロロェタン、 1, 1, 2， 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。ォキシ塩化リンの使用量は、化合物 (12) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましレ、。反応温度は通常約 0°C〜約 + 1 50°C、好ましくは約 + 30°C〜約 + 120°Cであり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（13) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。In this method, after the above compound (2) is azido-formed by a method known per se to give a compound (10), a carboxylic anhydride (11) (eg, acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, Compound (12) is produced by reduction in the presence of isobutyric anhydride. As the reduction reaction, catalytic reduction using a transition metal catalyst (eg, palladium, platinum, rhodium, etc.) and hydrogen is preferable, and this reaction is performed in a solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; Ν, Ν-dimethylformamide; and ethyl acetate; Examples include the carboxylic acid (eg, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, etc.) corresponding to the anhydride (11) or a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually about -20 ° C to about + 150 ° C, particularly about 0 ° C to about + 100 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (12) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Compound (13) is produced by subjecting compound (12) to a reaction with phosphorus oxychloride in an appropriate solvent or without a solvent. Examples of the solvent include benzene, Aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, etc .; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chlorophonolem, tetrasalt ^ (Danicarbon, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane), Jetil Examples include ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof, etc. The amount of phosphorus oxychloride to be used is about 1 to about 5 mol, based on compound (12). The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about + 150 ° C., preferably about + 30 ° C. to about + 120 ° C., and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (13) thus obtained is isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. Rukoto can.

R^2aが— COOR^16aである化合物（13) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解に付すことによって R^2aが— COOHである化合物（13) を製造することができ、また、 R^2aが一 COOHである化合物（13) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aが _CONR^17aR^18aである化合物（13) を製造することもできる。本反応は、化合物（4' ) から化合物（5) を導く反応、化合物（5) から化合物（7) を導く反応と同様な条件下で行うことができる。R^2a is - COOR^16a, Compound (13) R^2a by subjecting the known acid or alkali pressurized water decomposing is - COOH, Compound (13) can be produced, also, R^2a is one The compound (13) in which R^2a is _CONR^17a R^18a can also be produced by subjecting the compound (13) which is COOH to an amidation reaction [reaction with the compound (6)] known per se. This reaction can be carried out under the same conditions as the reaction for deriving compound (5) from compound (4 ') and the reaction for deriving compound (7) from compound (5).

[C 法][Method C]

[化 29][Formula 29]

(式中、 R^19aはメチル基またはェチル基を示す。その他の記号は、上記と同意義を有する。）(In the formula, R^19a represents a methyl group or an ethyl group. Other symbols have the same meanings as described above.)

本法では、上記の化合物（10) を還元することにより化合物（14) を製造する。該還元反応としては、遷移金属触媒（例、パラジウム、白金、ロジウムなど）と水素とを用いる接触還元が好ましく、またこの反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 2—メトキシエタノーノレ、エチレングリコールなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、酢酸ェチルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。反応温度は通常約— 20°C〜約 + 15 0 °C, 特に約 0 °C〜約 + 100 °Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（14) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 In this method, compound (14) is produced by reducing compound (10). As the reduction reaction, catalytic reduction using a transition metal catalyst (eg, palladium, platinum, rhodium, etc.) and hydrogen is preferable, and this reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2- Examples include alcohols such as methoxyethanol, ethylene glycol, and the like, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is usually about −20 ° C. to about + 150 ° C., preferably about 0 ° C. to about + 100 ° C., and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (14) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

化合物（14) を、適宜の溶媒中または無溶媒で、一般式（15) で表されるジチォエステノレとの反応に付すことにより、化合物（16) を製造する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1, 2, 2 ーテトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテノレ類、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。ジチォエステル（15) の使用量は、化合物（14) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましレ、。反応温度は通常約 0°C〜約 + 150°C、好ましくは約 + 30 °C〜約 + 120 °Cであり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（16) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。The compound (16) is produced by subjecting the compound (14) to a reaction with dithioestenole represented by the general formula (15) in an appropriate solvent or without a solvent. The solvent Examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Examples include hydrocarbons, ethenols such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and a mixed solvent thereof. The amount of dithioester (15) used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (14). The reaction temperature is usually about 0 ° C to about + 150 ° C, preferably about + 30 ° C to about + 120 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (16) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

化合物（16) を、 B' 法と同様にォキシ塩ィヒリンと反応させることにより、化合物（17) を製造する。 Compound (17) is produced by reacting compound (16) with oxysalt ichrylin in the same manner as in Method B '.

R^2aが _COOR^16aである化合物（17) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解反応に付すことによって R^2aが— COOHである化合物（17) を製造することができ、また、 R^2aがー COOHである化合物（17) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aが— CONR¹^7aR^18aである化合物（17) を製造することもできる。本反応は、化合物 (4' ) から化合物（5) を導く反応、化合物（5) から化合物（7) を導く反応と同様な条件下で行うことができる。Compound R^2a is _COOR^16a (17) R^2a by the subjected to per se known acid or alkali pressurized water decomposition reaction - COOH, Compound (17) can be produced, also, R^2a gar COOH, compound (17) known per se ami de reaction [compound reaction with (6)] R^2a by subjecting the the - CONR¹^7a R^18a, compound (17) can be also produced. This reaction can be carried out under the same conditions as the reaction for deriving compound (5) from compound (4 ') and the reaction for deriving compound (7) from compound (5).

[D' 法] [化 30][D 'method] [Formula 30]

(式中、 Q'は酸素原子または N A^{1 a}を示す。その他の記号は、上記と同意義を有する。）(Wherein, Q 'represents an oxygen atom or NA^{1 a.} Other symbols have the same meaning as above.)

本法では、上記の化合物（1) を N， N—ジメチルホルムアミドの存在下、ォキシ塩化リンとの反応に付すことにより化合物（18) を製造する。溶媒として例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 1, 1, 2, 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテノレ類あるいはこれらの混合溶媒を用いてもよい。 N， N—ジメチルホルムアミドおよびォキシ塩化リンの使用量は、化合物（1) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましい。反応温度は通常約— 20°C〜約 + 180°C, 特に約 0°C〜約 + 120°Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（1 8) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 In this method, compound (18) is produced by subjecting compound (1) to a reaction with phosphorus oxychloride in the presence of N, N-dimethylformamide. Examples of solvents include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated carbons such as 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, etc. May be used, or a mixed solvent thereof. The amounts of N, N-dimethylformamide and phosphorus oxychloride used are preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (1). The reaction temperature is usually about -20 ° C to about + 180 ° C, particularly about 0 ° C to about + 120 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (18) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

ィ匕合物（18) と、化合物（19) のヒドロキシルァミン誘導体あるいはヒドラジン誘導体との反応により、化合物（20) を製造する。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で塩基の存在下に有利に行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン、 1， 1， 2, 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテノレ類、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどのァルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、酢酸ナトリゥム、酢酸力リゥムなどのアルカリ金属塩、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二カリウムなどのアルカリ金属水素リン酸塩、水素化ナトリウム、水素化力リゥムなどのアル力リ金属水素化物、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N —メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリンなどのアミン類などの塩基が適宜選択して用いられ、これら塩基の使用量は化合物（1 8) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましく、ヒドロキシルァミンあるレ、はヒドラジン（19) の使用量は化合物（18) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましい。本反応は通常約 0°C〜約 + 180°C、好ましくは約 + 30°C〜約 + 120°Cで、約 30分間〜約 50時間かけて行われる。このようにして得られる化合物（2 0) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによりそれぞれ単離精製することができる。The compound (20) is produced by reacting the compound (18) with a hydroxylamine derivative or a hydrazine derivative of the compound (19). This reaction is advantageously performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, in the presence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloromethane. Examples include halogenated hydrocarbons such as roethane, ethenols such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylating lime, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert. —Alkali metal alkoxides such as butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, sodium acetate, alkali metal salts such as sodium acetate, disodium hydrogenphosphate, dipotassium hydrogenphosphate, etc. Alkali metal hydrogen phosphate, sodium hydride, hydrogen hydride and other metal hydrides, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethyla Salts such as amines such as nirin The base is preferably used in an amount of about 1 to about 5 molar equivalents with respect to the compound (18). The amount of hydroxylamine and hydrazine (19) is preferably selected from the compound (18). From about 1 to about 5 molar equivalents based on This reaction is carried out usually at about 0 ° C to about + 180 ° C, preferably at about + 30 ° C to about + 120 ° C, for about 30 minutes to about 50 hours. The compound (20) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

R^2aが一 COOR^16aである化合物（20) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解反応に付すことによって R^2aが— COOHである化合物（20) を製造することができ、また、 R^2aが一 COOHである化合物（20) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aが— CONR¹^7aR^18aである化合物（20) を製造することもできる。本反応は、化合物 (4' ) から化合物（5) を導く反応、化合物（5) から化合物（7) を導く反応と同様な条件下で行うことができる。The compound (20) in which R^2a is —COOH can be produced by subjecting the compound (20) in which R^2a is one COOR^16a to a known acid or alkali hydrolysis reaction, and wherein R^2a is it is also possible to produce CONR a¹^7a R^18a compound (20) - R^2a is by subjecting the compound of one COOH (20) known per se ami de reaction [compound reaction with (6) to . This reaction can be carried out under the same conditions as the reaction for deriving compound (5) from compound (4 ') and the reaction for deriving compound (7) from compound (5).

[Ε' 法] [化 3 1 ][Ε 'method] [Formula 3 1]

本法では、上記の化合物（1 8 ) を、適宜の溶媒中、硫黄および硫化ナトリウムとの反応に付し、次いで塩化スルフリルで処理することにより化合物（2 1 ) を製造する。該溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 2—メトキシエタノー/レ、ェチレングリコールなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。硫黄および硫化ナトリゥムの使用量は、化合物（1 8 ) に対しそれぞれ約 1〜約 3モル当量が好ましい。反応温度は通常約 0 °C〜約 + 1 8 0 °C, 特に約 + 3 0 °C〜約 + 1 2 0 °Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 2 4時間である。このようにして得られる中間体の塩化スルフリル処理は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 1， 1 , 2， 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。塩化スルフリルの使用量は、化合物（1 8 ) に対し約 1〜約 3モル当量が好ましい。反応温度は通常約— 2 0°C〜約 + 150°C、特に約 0°C〜約 + 100°Cが好適であり、反応時間は約 1 時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（21) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ一などにより単離精製することができる。In this method, the compound (21) is produced by subjecting the above compound (18) to a reaction with sulfur and sodium sulfide in an appropriate solvent, and then treating with sulfuryl chloride. Examples of the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-methoxyethanol / ethylene, and ethylene glycol; N, N — Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, or a mixed solvent thereof. The amount of sulfur and sodium sulfide to be used is preferably about 1 to about 3 mol equivalent to compound (18), respectively. The reaction temperature is usually about 0 ° C to about + 180 ° C, particularly about + 30 ° C to about + 120 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. . The sulfuryl chloride treatment of the intermediate thus obtained is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and the like. Examples thereof include halogenated hydrocarbons, ethers such as methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, and a mixed solvent thereof. The amount of sulfuryl chloride to be used is preferably about 1 to about 3 molar equivalents relative to compound (18). The reaction temperature is usually about 2 Preferred is 0 ° C to about + 150 ° C, especially about 0 ° C to about + 100 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (21) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

化合物（21) と大過剰のアンモニアとの反応により、化合物（22) を製造する。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 2—メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は通常約一 20°C〜約 + 1 80°C、好ましくは約 0°C〜約 + 120°Cで、約 1時間〜約 50時間かけて行われる。このようにして得られる化合物（22) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによりそれぞれ単離精製することができる。 Compound (22) is produced by reacting compound (21) with a large excess of ammonia. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-methoxyethanol, and ethylene glycol; and mixed solvents thereof. Is mentioned. This reaction is generally carried out at about 120 ° C. to about + 180 ° C., preferably about 0 ° C. to about + 120 ° C., for about 1 hour to about 50 hours. The compound (22) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

R^2aが一 COOR^16aである化合物（22) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解反応に付すことによって R^2aが— COOHである化合物（22) を製造することができ、また、 R^2aがー COOHである化合物（22) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aが— CONR¹^7aR^18aである化合物（22) を製造することもできる。本反応は、化合物 (4' ) から化合物（5) を導く反応、化合物（5) から化合物（7) を導く反応と同様な条件下で行うことができる。The compound (22) in which R^2a is —COOH can be produced by subjecting the compound (22) in which R^2a is one COOR^16a to a known acid or alkali hydrolysis reaction, and wherein R^2a is over COOH, compound (22) known per se ami de reaction [compound (6) reaction with] R^2a by subjecting the can - CONR may¹^7a R^18a, compound (22) to be produced . This reaction can be carried out under the same conditions as the reaction for deriving compound (5) from compound (4 ') and the reaction for deriving compound (7) from compound (5).

[F' 法] [化 32][F 'method] [Formula 32]

(式中、 R^2()aはエトキシカルボニル基または p—トルエンスルホニル基を示す。その他の記号は、上記と同意義を有する。）(In the formula, R^{2 () a} represents an ethoxycarbonyl group or a p-toluenesulfonyl group. Other symbols are as defined above.)

本法では、上記の化合物（1) を、適宜の溶媒中、化合物（23) のカルバジン酸ェチルあるいは p_トルエンスルホニルヒドラジドとの反応に付し、化合物 In this method, the compound (1) is subjected to the reaction of the compound (23) with ethyl carbazate or p_toluenesulfonylhydrazide in an appropriate solvent to give the compound

(24) を製造する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2— ジクロロェタン、 1, 1， 2， 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテノレ類、メタノール、エタノーノレ、プロパノーノレ、イソプロパノーノレ、ブタノール、 2—メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、酢酸ェチルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。カノレバジン酸ェチルあるいは p—トルエンスルホニルヒドラジド（23) の使用量は、化合物（1) に対しそれぞれ約 1〜約 2モル当量が好ましレ、。反応温度は通常約 0°C〜約 + 180°C, 特に約 + 30°C〜約 + 120°Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（24) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。(24) is manufactured. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, and halogens such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Alcohols such as acetylated hydrocarbons, ethynol ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, etc., methanol, ethanolol, propanol, isopropanol, butanol, butanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, N, N —Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate or a mixed solvent thereof. The use amount of ethyl canolevadate or p-toluenesulfonyl hydrazide (23) is preferably about 1 to about 2 molar equivalents with respect to compound (1). The reaction temperature is usually about 0 ° C to about + 180 ° C, particularly about + 30 ° C to about + 120 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (24) thus obtained can be purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Can be isolated and purified.

化合物（24) を塩化チォニルで処理することにより、化合物（25) を製造する。本反応は、適宜の溶媒中または無溶媒で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 1, 1, 2, 2—テトラクロ口ェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は通常約一 20°C〜約 + 180°C、好ましくは約 0°C〜約 + 120°Cで、約 1時間〜約 50時間かけて行われる。このようにして得られる化合物（25) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによりそれぞれ単離精製することができる。 Compound (25) is produced by treating compound (24) with thionyl chloride. This reaction is performed in an appropriate solvent or without a solvent. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Examples thereof include hydrocarbons, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, and mixed solvents thereof. This reaction is generally performed at about 120 ° C to about + 180 ° C, preferably about 0 ° C to about + 120 ° C, for about 1 hour to about 50 hours. The compound (25) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

R^2aが一 COOR^16aである化合物（25) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解反応に付すことによって R^2aがー COOHである化合物（25) を製造することができ、また、 R^2aが一COOHである化合物（25) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aが一CONR¹^7aR^18aである化合物（25) を製造することもできる。本反応は、化合物The compound (25) in which R^2a is —COOH can be produced by subjecting the compound (25) in which R^2a is one COOR^16a to a known acid or alkali hydrolysis reaction, and wherein R^2a is it is also possible to produce the compound R^2a is an CONR¹^7a R^18a (25) by subjecting the compound of one COOH (25) known per se ami de reaction [compound (6) reaction with] . The reaction

(4' ) から化合物（5) を導く反応、化合物（5) から化合物（7) を導く反応と同様な条件下で行うことができる。The reaction for deriving compound (5) from (4 ') and the reaction for deriving compound (7) from compound (5) can be carried out under the same conditions.

[G' 法][G 'method]

[化 3 3 ][Formula 3 3]

脱水

dehydration

(28) (28)

(式中の各記号は、上記と同意義を有する。） (Each symbol in the formula has the same meaning as above.)

本法では、上記の化合物（1 8 ) を、適宜の溶媒中、塩基の存在下に、化合物 ( 2 6 ) のチオールとの反応に付し、化合物（2 7 ) を製造する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 1， 1， 2， 2—テトラクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、酢酸ェチルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシゥムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、酢酸ナトリウム、齚酸カリウムなどのアルカリ金属塩、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二カリウムなどのアルカリ金属水素リン酸塩、水素化ナトリウム、水素化力リウムなどのアルカリ金属水素化物、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N—メチノレピロリジン、 N—メチルモルホリン、 N， N—ジメチルァ二リンなどのァミン類などの塩基が適宜選択して用いられ、これら塩基の使用量は化合物（18) に対し約 1〜約 5モル当量が好ましく、チオール（2 6) の使用量は化合物（18) に対し約 1〜約 3モル当量が好ましい。本反応は通常約 0°C〜約 + 180°C, 好ましくは約 + 30°C〜約 + 120°Cで、約 1時間〜約 50時間かけて行われる。このようにして得られる化合物（27) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトダラフィ一などにより単離精製することができる。In this method, the compound (18) is subjected to the reaction of the compound (26) with a thiol in an appropriate solvent in the presence of a base to produce a compound (27). Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane and the like. Examples include hydrocarbons, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. Alkali metal alkoxides such as oxide and potassium tert-butoxide, sodium carbonate, carbon dioxide lime, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate lime, sodium acetate, alkali metal salts such as potassium phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrogen phosphate Alkali metal hydrogen phosphates such as dipotassium, sodium hydride, alkali metal hydrides such as lithium hydride, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methinolepyrrolidine, N-methylmorpholine, N, Amines such as N-dimethylaniline Which base is used suitably selected, these bases The amount of the thiol (26) is preferably about 1 to about 3 molar equivalents relative to the compound (18). This reaction is generally carried out at about 0 ° C. to about + 180 ° C., preferably about + 30 ° C. to about + 120 ° C., for about 1 hour to about 50 hours. The compound (27) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

上記の反応中、部分的に化合物（28) を生成する場合もあるが、通常は化合物（27) をアルドール型の脱水縮合反応に付して化合物（28) を製造する。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 1, 1, 2, 2—テトラクロ口ェタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 2—メトキシエタノール、ェチレングリコールなどのアルコール類、ァセトニトリル、酢酸ェチルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該脱水反応剤としては、例えば無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、イソ酪酸無水物などの低級カルボン酸無水物類、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などのスルホン酸類、アミン類（ピロリジン、ピぺリジンなど）とカルボン酸類（酢酸、安息香酸など）との混合物などが適宜選択して用いられる。脱水反応剤の使用量は、化合物（27) に対し触媒量ないし大過剰で、反応温度は通常約 0°C〜約 + 180°C、特に約 + 30°C〜約 + 120°Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 50時間である。このようにして得られる化合物（28) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによりそれぞれ単離精製することができる。 In the above reaction, the compound (28) may be partially produced, but usually, the compound (27) is subjected to an aldol-type dehydration condensation reaction to produce the compound (28). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated compounds such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and 1,1,2,2-tetrachloroethane. Hydrocarbons, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-methoxyethanol, and ethylene glycol; acetonitrile, ethyl acetate; And the like. Examples of the dehydration reagent include lower carboxylic anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, and isobutyric anhydride; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; and amines. And mixtures of carboxylic acids (acetic acid, benzoic acid, etc.) and the like (eg, pyrrolidine, piperidine). The amount of the dehydrating reagent used is a catalyst amount or a large excess with respect to compound (27), and the reaction temperature is usually about 0 ° C to about + 180 ° C, particularly about + 30 ° C to about + 120 ° C. Preferably, the reaction time is from about 1 hour to about 50 hours. The compound (28) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

R^2aが— COOR^16aである化合物（28) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解反応に付すことによって R^2aが— COOHである化合物（28) を製造することができ、また、 R^2aがー COOHである化合物（28) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aが— CONR¹^7aR^18aである化合物（28) を製造することもできる。本反応は、化合物R^2a is - a COOR^16a is compound (28) R^2a by the subjected to per se known acid or alkali pressurized water decomposition reaction - COOH, Compound (28) can be produced, also, R^2a is -Compound 2 (COOH) is subjected to an amidation reaction [reaction with compound (6)] known per se, whereby R^2a becomes -CONR¹ Compound (28) which is^7a R^18a can also be produced. The reaction

(2) (30) (2) (30)

本法では、上記の化合物（2) を、適宜の溶媒中、塩基の存在下に、化合物 (29) のィミンとの反応に付し、化合物（30) を製造する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテノレ類あるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、例えばリチウムジェチルアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基が適宜選択して用いられ、これら塩基の使用量は化合物（2) に対し約 1〜約 2モル当量が好ましく、イミン（29) の使用量は化合物（2) に対し約 1〜約 2モル当量が好ましい。本反応は、まずィミン（29) を塩基で処理した後、化合物（2) を加えることにより有利に行われる。反応温度は通常約— 80°C〜約 + 100°C、好ましくは約一 80 °C〜約 + 30 で、反応時間は約 30分間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（30) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。 In this method, compound (30) is produced by reacting compound (2) with imine of compound (29) in an appropriate solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethenoles such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; and mixed solvents thereof. As the base, for example, a base such as lithium ethyl amide or lithium diisopropyl amide is appropriately selected and used. The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 2 molar equivalents relative to compound (2). The amount of (29) to be used is preferably about 1 to about 2 molar equivalents relative to compound (2). This reaction is advantageously performed by first treating imine (29) with a base and then adding compound (2). The reaction temperature is usually about -80 ° C to about + 100 ° C, preferably about 180 ° C to about +30, and the reaction time is about 30 minutes to about 24 hours. The compound (30) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

R^2aが— COOR^16aである化合物（30) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解反応に付すことによって R^2aがー COOHである化合物（30) を製造することができ、また、 R^2aが一 COOHである化合物（30) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aがー CONR¹^7aR^18aである化合物（30) を製造することもできる。本反応は、化合物R^2a is - a COOR^16a is compound (30) can be prepared compound is R^2a gar COOH (30) by the subjected to per se known acid or alkali pressurized water decomposition reaction, also, R^2a is Compound (30), which is COOH, is Compound is R^2a Gar CONR¹^7a R^18a by subjecting to the reaction with the compound (6)] amino-de-reaction (30) can be also produced. The reaction

(4' ) から化合物（5) を導く反応、化合物（5) から化合物（7) を導く反応と同様な条件下で行うことができる。例えば、化合物（I a) は、次の Γ 法に従っても製造できる。The reaction for deriving compound (5) from (4 ') and the reaction for deriving compound (7) from compound (5) can be carried out under the same conditions. For example, compound (Ia) can also be produced according to the following method.

[ Γ 法] [Γ method]

[化 35] [Formula 35]

(式中、 nは 1または 2を示し、その他の各記号は、上記と同意義を有する。）本法では、まず 1, 3—ジケトンを塩基、二硫化炭素およびノヽロゲン化炭化水素（31) の順で処理して、化合物（32) のジチォエステルを製造する。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えばべンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテノレ類、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、例えば水酸ィヒナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属水酸ィヒ物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸ィヒ物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、酢酸ナトリゥム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属塩、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二力リゥムなどのアルカリ金属水素リン酸塩、水素化ナトリゥム、水素化力リゥムなどのアルカリ金属水素化物、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチノレモルホリン、 N, N—ジメチルァニリンなどのアミン類などの塩基が適宜選択して用いられる。これら塩基の使用量は 1， 3—ジケトンに対し約 1〜約 2モル当量が好ましく、二硫化炭素の使用量は 1， 3—ジケトンに対し約 1〜約 2モル当量が好ましく、ハロゲン化炭化水素（3 1 ) の使用量は 1， 3—ジケトンに対し約 1〜約 2モル当量、特に約 1モル当量が好ましい。本反応は通常約一 8 0 °C〜約 + 1 5 0 °C, 好ましくは約 - 2 0 °C〜約 + 1 0 0 °Cで、約 1時間〜約 2 4時間かけて行われる。このようにして得られる化合物（3 2 ) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。(In the formula, n represents 1 or 2, and the other symbols have the same meanings as described above.) In this method, first, 1,3-diketone is converted to a base, carbon disulfide, and hydrogenated hydrocarbon ( The dithioester of compound (32) is produced by treating in the order of 31). This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethenoles such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane, Ν, Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and acetonitrile. Alternatively, a mixed solvent thereof may be used. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide sodium and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxy. Alkali metal alkoxides such as potassium tert-butoxide, and sodium carbonate Alkali metal salts such as lime, carbonated lime, sodium bicarbonate, hydrogen hydride, sodium acetate, potassium acetate, disodium hydrogen phosphate, hydrogen phosphate Alkali metal hydrogen phosphate such as double lime, hydrogenation Bases such as alkali metal hydrides such as sodium and hydrogen hydride, amines such as trimethylamine, triethylamine, pyridin, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylinomorpholine, and N, N-dimethylaniline It is appropriately selected and used. The amount of these bases used is preferably about 1 to about 2 molar equivalents with respect to 1,3-diketone, and the amount of carbon disulfide used is preferably about 1 to about 2 molar equivalents with respect to 1,3-diketone. The amount of hydrogen hydride (31) to be used is about 1 to about 2 molar equivalents, preferably about 1 molar equivalent, based on 1,3-diketone. This reaction is carried out usually at about 180 ° C. to about + 150 ° C., preferably at about −20 ° C. to about + 100 ° C., for about 1 hour to about 24 hours. The compound (32) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

化合物（3 2 ) を、適宜の溶媒中、塩基の存在下に一般式（3 3 ) で表されるハロゲン化炭化水素との反応に付すことにより、化合物（3 4 ) を製造する。該溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、 2—メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、ァセトン、メチルェチルケトンなどのケトン類、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、酢酸ェチルあるいはこれらの混合溶媒などが挙げられる。該塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどのァルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリゥム t e r t—ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、酢酸ナトリゥム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属塩、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二力リウムなどのアルカリ金属水素リン酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 N, N—ジメチルァニリンなどのアミン類などの塩基が適宜選択して用いられ、これら塩基の使用量は化合物（3 2 ) に対し約 1〜約 1 0モル当量、特に約 1〜約 5モル当量が好ましく、ハロゲン化炭化水素（3 3 ) の使用量は化合物（3 2 ) に対し約 1〜約 2モル当量が好ましレ、。反応温度は通常約 0 °C〜約 + 1 8 0 °C，好ましくは約 + 3 0 °C〜約 + 1 2 0 °Cであり、反応時間は約 1時間〜約 2 4時間である。このようにして得られる化合物（1 ) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（3 4 ) を酸化反応に付すことにより、化合物（3 5 ) を製造する。本反応に用いる酸化剤としては、過酢酸、過トリフルォロ酢酸、 m—クロ口安息香酸等の過酸類、過マンガン酸カリウム、酸化クロム等の酸化金属、過酸化水素等が用いられる。本反応では、化合物（3 4 ) に対して酸化剤を 1ないし 1 0モル当量、好ましくは 1ないし 3モル当量用いる。Compound (34) is produced by subjecting compound (32) to a reaction with a halogenated hydrocarbon represented by formula (33) in an appropriate solvent in the presence of a base. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxetane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and 2-methoxy. Examples include alcohols such as ethanol and ethylene glycol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof. Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylating lime, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium hydroxide. Alkali metal alkoxides such as tert-butoxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium acetate, potassium acetate, disodium hydrogen phosphate, and sodium hydrogen phosphate Such as alkali metal hydrogen phosphate, sodium hydride, potassium hydride, etc. Bases such as alkali metal hydride, amines such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline are appropriately selected and used. The amount used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents, particularly preferably about 1 to about 5 molar equivalents, based on compound (32). The amount of halogenated hydrocarbon (33) used depends on compound (32). About 1 to about 2 molar equivalents are preferred. The reaction temperature is generally about 0 ° C to about + 180 ° C, preferably about + 30 ° C to about + 120 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Compound (35) is produced by subjecting compound (34) to an oxidation reaction. Examples of the oxidizing agent used in this reaction include peracids such as peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, and m-chlorobenzoic acid; metal oxides such as potassium permanganate and chromium oxide; and hydrogen peroxide. In this reaction, the oxidizing agent is used at 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (34).

この反応に用いる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば何れでも良く、例えば n -へキサン、 N-ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタンクロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、 N， N-ジメチルホルムアミド、 N， N-ジメチルァセトアミド、 N -メチルピロリドン等のアミド類、酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル類、アセトン、 2—ブタノン、 4ーメチルー 2—ペンタノン、シクロへキノン等のケトン類などが挙げられ、ジクロロメタンクロロホノレム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ一テノレ、エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類が好ましい。これらの溶媒は、単独あるいは二種以上の混合系として用いられる。 Any solvent may be used for this reaction as long as it does not hinder the reaction. For example, hydrocarbons such as n-hexane, N-heptane, benzene, toluene and xylene, dichloromethane chloroform, carbon tetrachloride Halogenated hydrocarbons such as dimethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, Amides such as N-methylpyrrolidone; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; ketones such as acetone, 2-butanone, 4-methyl-2-pentanone, and cyclohexone; , Halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, getyl ether, diisopropane Ethers such as ropiré tenor, ethylene glycolone resin methinole ether, tetrahydrofuran and dioxane are preferred. These solvents are used alone or as a mixture of two or more.

本反応は、反応温度 0 °Cないし 1 2 0 °C、好ましくは 2 0ないし 8 0 °Cで、 1 ないし 2 4時間、好ましくは 2ないし 6時間反応させることにより行われる。このようにして得られる化合物（3 5 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。次に、化合物（3 5 )を種々の求核試剤との反応に付すことにより、化合物 ( 1 ) を製造する。該求核試剤としては、例えば、金属フエノラート、金属アルコラート、グリニャール試薬、アルキル金属試薬、ァリール金属試薬、チォアルコラート、ァミンなどが用いられる。また、本反応においては、場合によっては塩基を添カ卩したほうが好ましい。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシゥム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属塩、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素二力リゥム等の金属水素リン酸塩、水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン等のァミン類が挙げられる。This reaction is carried out at a reaction temperature of 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° to 80 ° C., for 1 to 24 hours, preferably 2 to 6 hours. The compound (35) thus obtained can be obtained by a known separation and purification means, for example, concentration, It can be isolated and purified by vacuum concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc. Next, compound (1) is produced by subjecting compound (35) to a reaction with various nucleophilic reagents. As the nucleophilic reagent, for example, metal phenolate, metal alcoholate, Grignard reagent, alkyl metal reagent, aryl metal reagent, thioalcoholate, amine and the like are used. In this reaction, it is preferable to add a base in some cases. As the base to be used, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogen carbonate Alkali metal salts such as cesium fluoride, sodium acetate and potassium acetate; metal hydrogen phosphates such as disodium hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate; metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide And amines such as triethylamine, pyridine and N-methylmorpholine.

求核試剤の使用量は、化合物（3 5 ) に対し、好ましくは約 1〜約 5モル当量である。塩基を用いる場合の使用量は、化合物（3 5 ) に対し、好ましくは約 1 〜約 5モル当量である。 The amount of the nucleophilic reagent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (35). When a base is used, the amount to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (35).

本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1 _メチルピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよレ、。 This reaction is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. And amides such as N, N-dimethylformamide and 1-methylpyrrolidone, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. These solvents may be used in a mixture at an appropriate ratio.

反応温度は、通常、約— 7 0〜約 1 5 0 °C、好ましくは約— 2 0〜約 1 0 0 °C である。 The reaction temperature is generally about -70 to about 150 ° C, preferably about -20 to about 100 ° C.

反応時間は、通常、約 0 . 5〜約 2 4時間である。 The reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.

このようにして得られる化合物（1 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精することができる。The compound (1) thus obtained can be isolated by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. You can elaborate.

R^2aが— COOR^16aである化合物（1) を自体公知の酸またはアルカリ加水分解反応に付すことによって R^2aが— COOHである化合物（1) を製造することができ、また、 1²³が一 00^^でぁる化合物（1) を自体公知のアミド化反応 [化合物（6) との反応] に付すことによって R^2aが一 CONR^R¹^8aである化合物（1) を製造することもできる。R^2a is - COOR^16a, Compound (1) R^2a by subjecting the known acid or alkali hydrolysis reactions - COOH, Compound (1) can be produced, also, 1²³ one 00 ^^ Dearu compound (1) to produce compound R^2a is an CONR ^ R¹^8a to (1) by the subjected to known per se ami de reaction [compound (6) reaction with] Can also.

[ J ' 法][J 'method]

化合物（20) は以下の方法によっても合成できる_cCompound (20) can also be synthesized by the following method_c

[化 36] [Formula 36]

[式中、 R^19aおよび R^2Qaは、各々、水素原子または R^{l a}で例示したと同様なそれぞれ置換されていてもょレ、炭化水素残基もしくは複素環基を示し、その他の各記号は、上記と同意義を有する。 ][^Wherein , R^19a and R^2Qa each represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted hydrocarbon residue or a heterocyclic group as exemplified for R^la , and each other symbol represents It has the same meaning as above. ]

本法では、上記の化合物（1) を塩基の存在下、オルト蟻酸トリアルキルおよび三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体との反応に付すことにより化合物（ 3 1) を製造する。塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミン等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩ィヒ炭素等のハロゲン化炭素類が好ましレ、。オルト蟻酸トリアルキル、三フッ化ホウ素ージェチルエーテル錯体および塩基の使用量は、化合物（1) に対し約 1〜約 10モル当量が好ましレ、。反応温度は通常約一 70°C〜約 60°C、特に一 50°C〜 30°Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（31) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。In this method, compound (31) is produced by subjecting compound (1) to a reaction with trialkyl orthoformate and boron trifluoride-ethyl ether complex in the presence of a base. As the base, an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine is used. As the solvent, for example, halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, and tetrachloromethane are preferred. The amounts of trialkyl orthoformate, boron trifluoride-ethyl ether complex and base used are determined by compound (1). About 1 to about 10 molar equivalents are preferred. The reaction temperature is usually about 170 ° C to about 60 ° C, preferably 150 ° C to 30 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (31) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.

化合物（1) を N，N—ジメチルホルムアミドジアルキルァセタールまたはトリスジアルキルアミノメタンと反応することにより、化合物（32) を製造する。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で行われる。該溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、 N，N—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドン等のアミド類が好ましい。 Compound (32) is produced by reacting compound (1) with N, N-dimethylformamide dialkyl acetal or trisdialkylaminomethane. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, or in the absence of a solvent. As the solvent, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and amides such as N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide and メチル -methylpyrrolidone are preferred.

このようにして得た化合物（31) および化合物（32) を化合物（19) のヒドロキシルァミン誘導体またはヒドラジン誘導体と反応することにより、化合物（20) を製造する。また、本反応系に酸を添加することにより反応が促進されることがある。用いる酸としては、上記の無機酸や有機酸が用いられる。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノーノレ、エタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドン等のアミド類が好ましい。酸の使用量は、化合物（1) に対し約 0. 1〜約 10モル当量が好ましい。反応温度は通常約 0°C〜約 120°C、特に 5 0 °C〜 100 °Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（20) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。化合物（l a) は以下に示す方法によっても、合成できる。 The compound (20) is produced by reacting the compound (31) and the compound (32) thus obtained with the hydroxylamine derivative or the hydrazine derivative of the compound (19). The reaction may be accelerated by adding an acid to the reaction system. As the acid to be used, the above-mentioned inorganic acids and organic acids are used. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and the like, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν-methyl Amides such as rupyrrolidone are preferred. The amount of the acid to be used is preferably about 0.1 to about 10 molar equivalents relative to compound (1). The reaction temperature is usually about 0 ° C to about 120 ° C, particularly preferably 50 ° C to 100 ° C, and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (20) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Compound (la) can also be synthesized by the following method.

[Κ' 法] [化 3 7 ][Κ 'method] [Formula 3 7]

(36) (38) (36) (38)

[式中の記号は、上記と同意義を有する。 Yはボロン酸、ボロン酸エステル、亜鉛ハライド、銅ハライド、トリアルキルスズまたはトリフレートを示す。 ] 本法の原料化合物（3 6 ) は文献 [W02000047578、 E P 676395, 及びモナッシユエフトフュールケミツヒ（Monatshefte fur Chemie)、 120卷、 65頁（1987 年) ]公知の化合物をそのまま利用するか、それらに記載の方法またはそれらに準ずる方法により製造できる。 [The symbols in the formula are as defined above. Y represents boronic acid, boronic ester, zinc halide, copper halide, trialkyltin or triflate. As the raw material compound (36) of the present method, a known compound [W02000047578, EP 676395, and Monassieufetfur Chemie (Monatshefte fur Chemie), volume 120, page 65 (1987)] may be used as it is or may be used as such. It can be produced by the method described or a method analogous thereto.

化合物（3 6 ) を金属触媒の存在下に、 5〜7員環に Y (ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフレート）が結合した化合物（3 7 ) を反応させることにより、化合物（3 8 ) を製造する。 By reacting compound (36) with compound (37) in which Y (boronic acid, boronic ester or triflate) is bonded to a 5- to 7-membered ring in the presence of a metal catalyst, compound (3 6) is reacted. 8) is manufactured.

本反応で使用する金属触媒としては、一般にァリールカツプリングで用いられる金属触媒が挙げられる。例えば、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム（0)、ジクロロパラジウム（11)、ジァセトキシパラジウム（11)、テトラキス (トリフエニルホスフィン）ニッケル（0)、ジクロロニッケル（11)、ジァセトキシニッケル (11)、第一塩化銅、第二塩化銅等が用いられる。場合によっては、さらにホスフィン（例えばトリフエ二ホスフィン、トリブチホスフィン等）を添カ卩するのが好ましい。Examples of the metal catalyst used in this reaction include metal catalysts generally used in aryl coupling. For example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichloropalladium (11), diacetoxypalladium (11), tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0), dichloronickel (11), diacetoxynickel ( 11), copper (II) chloride, copper (II) chloride and the like are used. In some cases, it is preferable to add phosphine (for example, triphenyl phosphine, tributy phosphine, etc.).

本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で行われる。溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、 Ν，Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチノレピロリドン等のアミド類が好ましい。化合物（3 7 ) の使用量は、化合物（3 6 ) に対しそれぞれ約 1〜約 5モル当量が好ましい。金属触媒の使用量は、化合物（3 6 ) に対しそれぞれ約 0 . 1〜約 1モル当量が好ましい。反応温度は通常約一 7 0 °C〜約 1 5 0 ° (：、特に 2 0 °C〜 8 0 °Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 2 4時間である。このようにして得られる化合物（38) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（l a) の R^{1 a}の変換は以下の方法によっても行うことができる。This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, or in the absence of a solvent. Examples of the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide. And amides such as Ν-methinolepyrrolidone are preferred. The amount of compound (37) to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (36). The amount of the metal catalyst to be used is preferably about 0.1 to about 1 molar equivalent with respect to compound (36). The reaction temperature is usually about 170 ° C. to about 150 ° C. (: particularly preferably 20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (38) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. The conversion of R^{1 a} in compound (la) can also be performed by the following method.

[L' 法] [L 'method]

一般式（l a) において、 R^{1 a}が置換されていてもよい炭化水素残基、複素環基、水酸基、またはァミノ基の化合物は以下の方法によって製造される。In the general formula (la), R^{1 a} is an optionally substituted hydrocarbon residue which may be substituted, the compounds of the heterocyclic group, a hydroxyl group or Amino groups, are prepared by the following method.

[化 38] [Formula 38]

[式中、 R^la' 'は置換されていてもよい炭化水素残基を示し、その他の各記号は、上記と同意義を有する。 ][Wherein, R^la ′ ″ represents an optionally substituted hydrocarbon residue, and other symbols have the same meanings as described above. ]

すなわち、化合物（34) から A' 法から K' 法により製造可能な化合物（3 9) のスルファニル基を酸ィヒ条件に付すことにより、スルフィニル化合物またはスルホニル化合物（40) を製造する。本酸化反応に使用される酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、 m—クロ口過安息香酸、過トリフルォロ酢酸、過マンガン酸カリウム、酸ィ匕クロム等が使用される。本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で行われる。溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類が好ましい。酸化剤の使用量は、化合物（3 9) に対し約 1〜約 10モル当量が好ましい。反応温度は通常約 0°C〜約 10 0°C、特に 0°C〜50°Cが好適であり、反応時間は約 1時間〜約 24時間である。このようにして得られる化合物（40) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。次に、化合物（4 0 ) に対し必要に応じて塩基の存在下に求核剤を反応させることにより、化合物（1 ) を製造する。求核剤としては、グリニャール試薬、有機リチウム試薬等の有機金属試薬、芳香族アルコール、脂肪族アルコール等のァルコール類、芳香族ァミン、脂肪族ァミン等のアミン類を用いることができる。塩基としては、上記の無機塩基および有機塩基を使用することができる。That is, a sulfinyl compound or a sulfonyl compound (40) is produced by subjecting a sulfanyl group of a compound (39) which can be produced from the compound (34) by the A ′ method to the K ′ method to acid conditions. Examples of the oxidizing agent used in the present oxidation reaction include hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, pertrifluoroacetic acid, potassium permanganate, and chromium oxychloride. This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, or in the absence of a solvent. Preferred examples of the solvent include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride. The amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (39). The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 100 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (40) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure concentration, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Next, compound (1) is produced by reacting compound (40) with a nucleophile in the presence of a base as necessary. As the nucleophile, organic metal reagents such as Grignard reagents and organic lithium reagents, alcohols such as aromatic alcohols and aliphatic alcohols, and amines such as aromatic amines and aliphatic amines can be used. As the base, the above-mentioned inorganic bases and organic bases can be used.

本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中または無溶媒で行われる。溶媒としては、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、 N，N—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドン等のアミド類が好ましい。求核剤および塩基の使用量は、化合物（3 9 ) に対しそれぞれ約 1〜約 1 0モル当量が好ましい。反応温度は通常約一 7 0°C〜約 1 0 0 °C、特に一 2 0 °C〜5 0 °C が好適であり、反応時間は約 1時間〜約 2 4時間である。このようにして得られる化合物（1 ) は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。上記製造法で用いられる、あるいは得られる全ての化合物は、特に明記がなくとも対応する塩を含むものとし、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、相互に変換することができる。本発明で用いられる化合物またはその塩が不斉分子である場合は、通常の光学分割手段により、 d体、 1体に分離することができる。本発明で用いられる化合物またはその塩は、例えば、溶媒抽出、減圧濃縮、結晶化、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの手段により、単離'精製することができる。本発明で用いられる化合物またはその塩の製造において、得られる化合物またはその塩は、反応液のままあるいは充分に精製することなく、次の工程に用いても良い。水不溶性または水難溶性薬物におけるベンゾチォピランまたはベンゾチェピン誘導体としては、例えば、特開平 3— 2 3 2 8 8 0号公報（ヨーロッパ特許出願公開公報第 3 7 6 1 9 7号公報）、特開平 4 - 3 6 4 1 7 9号公報（ョ一口ッパ特許出願公開公報第 4 6 0 4 8 8号公報）および特開平 8 - 2 3 1 5 6 9号公報This reaction is performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, or in the absence of a solvent. Examples of the solvent include ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated carbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Amides such as N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide and Ν-methylpyrrolidone are preferred. The nucleophile and the base are preferably used in an amount of about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (39). The reaction temperature is usually about 170 ° C. to about 100 ° C., preferably about 120 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is about 1 hour to about 24 hours. The compound (1) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. All compounds used or obtained in the above-mentioned production methods are intended to include the corresponding salts, even if not specified, and can be converted into each other by a method known per se or a method analogous thereto. When the compound used in the present invention or a salt thereof is an asymmetric molecule, it can be separated into a d-isomer and a single isomer by ordinary optical resolution means. The compound used in the present invention or a salt thereof can be isolated and purified by, for example, solvent extraction, concentration under reduced pressure, crystallization, recrystallization, distillation, chromatography and the like. In the production of the compound or its salt used in the present invention, the obtained compound or its salt can be used in the next step without any purification or as a reaction solution. Is also good. Examples of benzothiopyran or benzocepin derivatives in water-insoluble or poorly water-soluble drugs include, for example, JP-A-3-23280 (European Patent Application Publication No. 3771697) and JP-A-4-3. Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-4179 (Japanese Patent Application Publication No. 4640488) and Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-2321569

(ョ一口ツバ特許出願公開公報第 7 1 9 7 8 2号公報）および特開平 2 0 0 0 - 7 2 6 7 8号公報（WO 0 0 / 0 9 1 0 0号公報）等に記載の化合物またはその塩が挙げられるが、なかでも、式（X) ：(Japanese Patent Application Publication No. 7-19782) and Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-0 728 (WO 00/09100). A compound or a salt thereof is mentioned, and among them, a compound represented by the formula (X):

[化 3 1 ] [Formula 3 1]

[式中、環 A aは置換されていてもよいベンゼン環を、 R aは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、 B aはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシ基を、 X aは一C H (O H)—または一 C O—を、 &は0または 1を、 k ' aは 0、 1または 2を示す。 ] で示される化合物〔以下、化合物 (X) と称することもある〕またはその塩が好ましい。上記式（X) において、環 A aで示される置換されていてもよいベンゼン環における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、ァシル基、モノ一またはジ一アルコキシホスホリノレ基、ホスホノ基、置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよいァラルキル基または置換されていてもよい芳香族複素環基が用いられ、これらの置換基は同一または異なって 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 2個、ベンゼン環上に置換していてもよい。該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用いられる。[Wherein, ring A a is a benzene ring which may be substituted, Ra is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and Ba may be esterified or amidated. X represents a carboxy group, Xa represents one CH (OH) — or one CO—, & represents 0 or 1, and k ′ a represents 0, 1 or 2. [Hereinafter, sometimes referred to as compound (X)] or a salt thereof. In the above formula (X), examples of the substituent on the optionally substituted benzene ring represented by ring Aa include a halogen atom, a nitro group, an optionally substituted alkyl group, and a substituted A hydroxyl group which may be substituted, a mercapto group which may be substituted, an amino group which may be substituted, an acyl group, a mono- or di-alkoxyphosphorinole group, a phosphono group, an aryl group which may be substituted, And a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group is the same or different, and 1 to 4, preferably 1 or 2, substituents are substituted on the benzene ring. You may. As the “halogen atom”, for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like are used.

該「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、好ましくは炭素数 1〜 1 0のアルキル基（例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチノレ、イソブチル、 sec-ブチノレ、 tert -プチノレ、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニルまたはデシル等）、炭素数 3〜 7のシクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク口へキシルまたはシクロへプチル等）等が用いられ、これらは、例えばハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ基 (例、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、へキシルォキシ等）、モノ一またはジ一 C i— 6アルコキシホスホリル基（例えば、メトキシホスホリル、エトキシホスホリル、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルなど）、ホスホノ基等で 1〜 3個置換されていてもよい。 The alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, isobutyl, sec-butynole, tert. -Ptinole, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl, etc., cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or cycloheptyl, etc.) These include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexoxy, etc.), Mono- or di-Ci-6 alkoxyphosphoryl groups (for example, methoxypho One to three of them may be substituted with a phosphoryl, ethoxyphosphoryl, dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, etc.) or a phosphono group.

置換されたアルキル基の具体例としては、例えばトリフルォロメチル、トリフノレォロェチノレ、トリクロロメチノレ、ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチノレ、メトキシェチル、 1—メトキシェチル、 2—メトキシェチル、 2， 2—ジェトキシェチル、 2—ジェトキシホスホリルェチル、ホスホノメチル等が挙げられる。該「置換されていてもよい水酸基」における置換された水酸基としては、例えばアルコキシ基、アルケニルォキシ基、ァラルキルォキシ基、ァシルォキシ基、ァリールォキシ基等が用いられる。 Specific examples of the substituted alkyl group include, for example, trifluoromethyl, trifluorophenol, trichloromethinole, hydroxymethyl, 2-hydroxyxetinole, methoxethyl, 1-methoxyl, 2-methoxethyl, 2,2-jetoxyl. Shetyl, 2-ethoxyphosphorylethyl, phosphonomethyl and the like. As the substituted hydroxyl group in the “optionally substituted hydroxyl group”, for example, an alkoxy group, an alkenyloxy group, an aralkyloxy group, an acyloxy group, an aryloxy group and the like are used.

該「アルコキシ基」としては、好ましくは炭素数 1〜1 0のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、 tert-ブトキシ、ペンチノレオキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシまたはノニルォキシ等）、炭素数 4〜 6のシク口アルコキシ基（例、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロへキシルォキシ等）等が用いられる。 The “alkoxy group” is preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentinoleoxy, hexyloxy, heptyloxy or nonyloxy, etc.), carbon number 4 to 6 cycloalkoxy groups (eg, cyclobutoxy, cyclopentoxy, cyclohexyloxy, etc.) and the like are used.

該「アルケニルォキシ基」としては、好ましくは炭素数 2〜1 0のアルケニルォキシ基、例えばァリルォキシ、クロチルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 3— へキセニルォキシ、 2—シクロペンテニルメトキシまたは 2—シクロへキセニルメトキシ等が用いられる。The “alkenyloxy group” is preferably an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, for example, aryloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, and 3-alkenyloxy. Hexenyloxy, 2-cyclopentenyl methoxy or 2-cyclohexenyl methoxy is used.

該「ァラルキルォキシ基」としては、好ましくは炭素数 6〜1 9のァラルキルォキシ基、さらに好ましくは炭素数 7〜1 4のァリール—炭素数 1〜4のアルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等）が用いられる。 The “aralkyloxy group” is preferably an aralkyloxy group having 6 to 19 carbon atoms, more preferably an aralkyl having 7 to 14 carbon atoms—an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms (eg, benzyloxy, phenethyloxy and the like). Is used.

該「ァシルォキシ基」としては、好ましくはアルカノィルォキシ基、例えば炭素数 2〜1 0のアルカノィルォキシ基（例、ァセチルォキシ、プロピオ二ルォキシ、 n-ブチリルォキシ、へキサノィルォキシ等）が用いられる。 As the "asyloxy group", preferably an alkanoyloxy group, for example, an alkanoyloxy group having 2 to 10 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionoxy, n-butyryloxy, hexanoyloxy, etc.) is used. .

該「ァリールォキシ基」としては、好ましくは炭素数 6〜1 4のァリールォキシ基（例、フエノキシ、ビフエ二ルォキシ等）が用いられる。これらの基はさらに、例えば上記したと同様のハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、モノ一またはジ一 C i— 6アルコキシホスホリル基、ホスホノ基等で 1〜3 個置換されていてもよい。置換された水酸基の具体例としては、例えばトリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2 _トリフルォロエトキシ、ジフルォロメトキシ、 2—メトキシェトキシ、 4—クロ口ベンジルォキシ、 2— ( 3， 4—ジメトキシフエ二ノレ)ェトキシ等が挙げられる。該「置換されていてもよいメルカプト基」における置換されたメルカプト基としては、例えばアルキルチオ基、ァラルキルチオ基、ァシルチオ基等が用いられる。 As the “aryloxy group”, an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenoxy, biphenyloxy, etc.) is preferably used. These groups are further substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, mono- or di-Ci-6 alkoxyphosphoryl groups, phosphono groups, etc., as described above. May be. Specific examples of the substituted hydroxyl group include, for example, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoromethoxy, difluoromethoxy, 2-methoxetoxy, 4-cyclobenzyloxy, 2- (3,4-dimethylethoxy) And ethoxy. Examples of the substituted mercapto group in the “optionally substituted mercapto group” include an alkylthio group, an aralkylthio group and an acylthio group.

該「アルキルチオ基」としては、好ましくは炭素数 1〜 1 0のアルキルチオ基 (例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ノニルチオ等）、炭素数 4〜 6のシクロアルキルチォ基（例、シクロプチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等）等が用いられる。 The “alkylthio group” is preferably an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio, etc.), cycloalkyl having 4 to 6 carbon atoms Thio groups (eg, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, etc.) are used.

該「ァラルキルチオ基」としては、好ましくは炭素数 7〜1 9のァラルキルチォ基、さらに好ましくは炭素数 6〜1 4のァリール—炭素数 1〜4のアルキルチォ基、例えばべンジルチオまたはフエネチルチオ等が用レヽられる。 The "aralkylthio group" is preferably an aralkylthio group having 7 to 19 carbon atoms, more preferably an aralkyl having 6 to 14 carbon atoms-an alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms, such as benzylthio or phenethylthio. Used for

該「ァシルチオ基」としては、好ましくはアルカノィルチオ基、例えば炭素数 2〜1 0のアルカノィルチオ基（例、ァセチルチオ、プロピオ二ルチオ、 n-ブチリルチオ、へキサノルチオ等）が用いられる。The “acylthio group” is preferably an alkanoylthio group, for example, 2 to 10 alkanoylthio groups (eg, acetylthio, propionylthio, n-butyrylthio, hexanolthio, etc.) are used.

これらの基はさらに例えば、上記したと同様のハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、モノーまたはジ一アルコキシホスホリル基、ホスホノ基等で 1〜 3個置換されていてもよい。置換されたメルカプト基の具体例としては、例えばトリフルォロメチルチオ、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチノレチォ、 2—メトキシェチルチオ、 4一クロ口べンジルチオ、 3 , 4—ジクロ口べンジルチォ、 4—フルォロベンジルチオ、 2— ( 3， 4—ジメトキシフエ二ル）ェチルチォ等が挙げられる。該「置換されていてもよいアミノ基」における置換されたァミノ基の置換基としては、上記したと同様の炭素数 1〜1 0のアルキル基、炭素数 2〜 1 0のアルケニル基（例、ァリノレ、ビエル、 2—ペンテン一 1—ィノレ、 3—ペンテン一 1— ィノレ、 2—へキセン一 1ーィノレ、 3—へキセン一 1ーィノレ、 2—シクロへキセニノレ、 2—シクロペンテュル、 2—メチル _ 2—プロペン _ 1—ィノレ、 3—メチノレ — 2—ブテン一 1—ィル等）、炭素数 6〜1 4のァリール基（例、フエニル、ナフチル等）または炭素数 7〜1 9のァラルキル基（例、ベンジル、フエネチル等）が 1個または、同一または異なって 2個用いられ、これらの置換基は上記したと同様のハロゲン原子、炭素数 1〜6のアルコキシ基、モノ一またはジ— _₆アルコキシホスホリル基、ホスホノ基等で置換されていてもよい。These groups may be further substituted with, for example, 1 to 3 halogen atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a mono- or dialkoxyphosphoryl group, a phosphono group, and the like as described above. Specific examples of the substituted mercapto group include, for example, trifluoromethylthio, 2,2,2-trifluoroethylenorethio, 2-methoxethylthio, 4-methylbenzylthio, 4-dichlorobenzene benzylthio, 4-fluorobenzylthio, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylthio and the like. Examples of the substituent of the substituted amino group in the “amino group which may be substituted” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms as described above. (Examples: Arinole, Bier, 2-pentene 1-inole, 3-pentene 1-inole, 2-hexene 1-inole, 3-hexene 1-inole, 2-cyclohexeninole, 2-cyclopentene Tulle, 2-methyl_2-propene_1-inole, 3-methinole-2-butene-1-yl, etc., aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl, etc.) or carbon number One to seven to nineteen aralkyl groups (eg, benzyl, phenethyl, etc.) or two identical or different aralkyl groups are used, and these substituents are the same as those described above for a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. , mono one or di - _₆ Arukokishihosu Lil group, it may be substituted by a phosphono group or the like.

置換されたァミノ基の具体例としては、例えばメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、ジブチルァミノ、ジァリルァミノ、シクロへキシルァミノ、フエニルァミノまたは N—メチル一N—フエニルァミノ、 N—メチルー N— ( 4—クロ口ベンジル）ァミノ、 Ν, Ν—ジ（2—メトキシェチル）ァミノ等が挙げられる。該「ァシル基」としては、有機カルボン酸ァシル基または炭素数 1〜6の炭化水素基 [例、アルキル（例、メチル、ェチル、 n-プロピル、へキシル等）、フエニル等] を有するスルホン酸ァシル基等が用いられる。該「有機カルボン酸ァシル基」としては、例えばホルミル、炭素数 1〜 1 0のアルキル—カルボニル基（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ビバロイル、へキサノィル、ォクタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロへキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル等）、炭素数 2〜 1 0のアルケニル—カルボニル基（例、クロトニル、 2—シクロへキセンカルボニル等）、炭素数 6〜 1 4のァリール— カルボニル基（例、ベンゾィル等）、炭素数 7〜1 9のァラルキル—カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル等）、 5または 6員芳香族複素環カルボニル基（例、ニコチノィル、 4一チアゾリルカルボニル等）、 5または 6員芳香族複素環ァセチル基（例、 3 _ピリジルァセチル、 4—チアゾリルァセチル等）が用いられる。該「炭素数 1〜6の炭化水素基を有するスルホン酸ァシル基」としては、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル等が用いられる。これらの基はさらに置換基、例えば上記したと同様のハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ基、アミノ基等で 1〜 3個置換されていてもよい。ァシル基の具体例としては、例えばトリフルォロアセチル、トリクロロアセチル、 4—メトキシブチリル、 3—シクロへキシルォキシプロピオニル、 4 _ クロ口べンゾィル、 3， 4—ジメトキシベンゾィル等が挙げられる。該「モノ一またはジ一アルコキシホスホリル基」としては、例えばメトキシホスホリル、エトキシホスホリル、プロポキシホスホリル、イソプロポキシホスホリル、ブトキシホスホリノレ、ペンチルォキシホスホリル、へキシルォキシホスホリル等のモノー C ^eアルコキシホスホリル基、例えばジメトキシホスホリル、ジェトキシホスホリル、ジプロポキシホスホリル、ジイソプロポキシホスホリル、ジブトキシホスホリル、ジペンチルォキシホスホリル、ジへキシルォキシホスホリル等のジ一アルコキシホスホリル基等が用いられる。好ましくはジ一C 卜₆アルコキシ基、例えばジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル、ジプ口ポキシホスホリル、ジイソプロポキシホスホリル、エチレンジォキシホスホリル、ジブトキシホスホリル等が用いられる。Specific examples of the substituted amino group include, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, getylamino, dibutylamino, diarylamino, cyclohexylamino, phenylamino, N-methyl-1-N-phenylamino, N-methylN- (4-methylamino) Benzyl) amino, Ν, Ν-di (2-methoxyhexyl) amino and the like. As the “acyl group”, a sulfonic acid having an organic carboxylate group or a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms [eg, alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, hexyl, etc.), phenyl, etc.] An acyl group or the like is used. The organic carboxylic acid Examples of the "acyl group" include formyl, an alkyl-carbonyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, bivaloyl, hexanol, octanol, cyclobutanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cyclohexane). Heptanecarbonyl, etc.), alkenyl-carbonyl group having 2 to 10 carbon atoms (eg, crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, etc.), aryl-carbonyl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, benzoyl, etc.), carbon number 7 to 19 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl, benzhydrylcarbonyl, etc.), 5- or 6-membered aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, nicotinoyl, 4-thiazolylcarbonyl, etc.), 5- or 6-membered Aromatic heterocyclic acetyl group (eg, 3-pyridylacetyl, 4-thiazolyl Cetyl, etc.) is used. Examples of the “a sulfonate group having a hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms” include methanesulfonyl, ethanesulfonyl and the like. These groups may be further substituted with 1 to 3 substituents, for example, the same halogen atom, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, amino group and the like as described above. Specific examples of the acyl group include, for example, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, 4-methoxybutyryl, 3-cyclohexyloxypropionyl, 4-cyclobenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl and the like. Examples of the “mono- or di-alkoxyphosphoryl group” include, for example, mono-C such as methoxyphosphoryl, ethoxyphosphoryl, propoxyphosphoryl, isopropoxyphosphoryl, butoxyphosphorinole, pentyloxyphosphoryl, hexyloxyphosphoryl and the like. ^ e An alkoxyphosphoryl group, for example, dimethoxyphosphoryl, ethoxyphosphoryl, dipropoxyphosphoryl, diisopropoxyphosphoryl, dibutoxyphosphoryl, dipentoxyloxyphosphoryl, di-alkoxyphosphoryl, etc. Can be Preferably di one C Bok₆ alkoxy group, for example dimethyl Tokishihosuhoriru, diethoxyphosphoryl, Jipu port Pokishihosuhoriru, diisopropoxy phosphoryl, ethylene O carboxymethyl phosphoryl, dibutoxyethoxyethyl Shiho Suho drill or the like is used.

該「置換されていてもよいァリール基」におけるァリール基としては、好ましくは炭素数 6〜1 4のァリール基、例えばフエニル、ナフチル、アントリル等が用いられ、これらは上記したと同様の炭素数 1〜1 0のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ基等で 1〜 3個置換されていてもよい。置換されたァリール基の具体例としては、例えば 4—クロロフヱニル、 3， 4— ジメトキシフエ二ル、 4—シクロへキシルフェニル、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒド口一 2 _ナフチル等が挙げられる。該「置換されていてもよいァラルキル基」におけるァラルキル基としては、好ましくは炭素数 7〜1 9のァラルキル基、例えばベンジル、ナフチルェチル、トリチル等が用いられ、芳香環上に上記した炭素数 1〜1 0のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基等で 1〜 3個置換されていてもよレ、。置換されたァラルキル基の具体例としては、例えば 4—クロ口ベンジル、 3， 4—ジメトキシベンジル、 4—シクロへキシルベンジル、 5 , 6， 7， 8—テトラヒドロ一 2—ナフチルェチル等が挙げられる。The aryl group in the "optionally substituted aryl group" is preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, naphthyl, anthryl and the like. These may be substituted with one to three alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, etc., as described above. Specific examples of the substituted aryl group include, for example, 4-chlorophenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-cyclohexylphenyl, 5,6,7,8-tetrahydrido-naphthyl and the like. Can be The aralkyl group in the “optionally substituted aralkyl group” is preferably an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms, for example, benzyl, naphthylethyl, trityl and the like. 1 to 3 alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, etc., which may be substituted with one to three. Specific examples of the substituted aralkyl group include, for example, 4-chlorobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4-cyclohexylbenzyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylethyl and the like. No.

該「置換されていてもよい芳香族複素環基」における芳香族複素環基としては、好ましくは窒素原子、酸素原子および Zまたは硫黄原子を 1〜4個有する 5〜6 員芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、チアジアゾリル等が用いられ、これらの基は上記した炭素数 1〜1 0 のアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ等で 1〜3個置換されていてもよい。 The aromatic heterocyclic group in the “optionally substituted aromatic heterocyclic group” is preferably a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen, oxygen and Z or sulfur atoms. For example, furyl, chenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl and the like are used, and these groups are the above-mentioned alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms and the like. 1-3 may be substituted.

2個のアルキル基がベンゼン環 A a上で互いに隣接して置換されている場合、互いに連結して式：一（C H₂)m a— 〔式中、 m aは 3〜5の整数を示す〕で表わされるアルキレン基（例、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン等）を形成してもよく、 2個のアルコキシ基が互いに隣接して置換されている場合、式：— 0 _ ( C H₂) n a— O— 〔式中、 n aは：！〜 3の整数を示す〕で表されるアルキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、トリメチレンジォキシ等）を形成してもよレ、。このような場合は、ベンゼン環の炭素原子とともに 5〜 7員環が形成される。上記式（X) において、 R aは水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。When two alkyl groups are substituted adjacent to each other on the benzene ring Aa, they are linked together to form one (CH₂ ) ma—, wherein ma represents an integer of 3 to 5. An alkylene group represented (eg, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, etc.) may be formed, and when two alkoxy groups are substituted adjacent to each other, the formula: — 0 _ (CH₂ ) na— O— [where na is :! Or an integer of from 3 to 3] (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, etc.). In such a case, a 5- to 7-membered ring is formed together with the carbon atom of the benzene ring. In the above formula (X), Ra represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.

R aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、アルキル基（好ましくは、炭素数 1〜1 0のアルキル基、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチ/レ、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等が挙げられる。）、上記したと同様のアルケニル基（好ましくは炭素数 2〜1 0のアルケニル基）、さらに、それぞれ上記したと同様の、ァリール基（好ましくは炭素数 6〜1 4のァリール基）、ァラルキル基（好ましくは炭素数 7〜1 9のァラルキル）等が用いられる。炭化水素基上の置換基としては、 5〜6員芳香族複素環基（例、フリノレ、チェニル、ィミダゾリル、チアゾリル、ォキサゾリル、チアジアゾリル等）、上記したと同様のハ口ゲン原子、上記したと同様のジ— C i _₆アルコキシホスホリル基、ホスホノ基等が用いられる。上記式（X) において、 B aはエステル化またはアミド化されていてもよい力ルボキシル基を示す。Examples of the hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” for Ra include an alkyl group (preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-butyl / le, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.), and the same alkenyl group as described above (preferably an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms) Further, an aryl group (preferably an aryl group having 6 to 14 carbon atoms) and an aralkyl group (preferably an aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms) similar to those described above are used. Examples of the substituent on the hydrocarbon group include a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (eg, furinole, chenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, etc.), the same hapogen as described above, similar di - C i _₆ Arukokishihosuho Lil group, a phosphono group or the like is used. In the above formula (X), Ba represents a carboxyl group which may be esterified or amidated.

B aで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシル基としては、例えばアルコキシカルボニル基、好ましくは C i。アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニノレ、プロポキシカルボ二ノレ、ブトキシカノレボニノレ等）、ァリールォキシ力ノレボニル基、好ましくはじ₆__{1 4}ァリールォキシカルボニル基（例、フエノキシ力ルボニル等）、ァラルキルォキシカルボニル基、好ましくは C₇ __{1 9}ァラルキルォキシカルボニル基（例、ベンジルォキシカルボニル等）等が用いられる。 B aで示される「アミド化されていてもよいカルボキシル基」におけるアミド化されたカルボキシル基は、好ましくは、式：— C O N ( R aリ（R a² ) 〔式中、 R a R a²はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 5〜 7員複素環基を示す。〕で表される置換されていてもよい力ルバモイル基が挙げられる。 R a R a²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、アルキル基、好ましくは炭素数 1 1 0のアルキル基（例、メチル、ェチノレ、プロピル、イソプロピノレ、ブチル、イソブチゾレ、 sec -プチル、 tert-ブチル、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル等）、アルケニル基、好ましくは炭素数 2 1 0のァルケニル基（例、ァリル、ビエル、 2 _ペンテン一 1—ィル、 3—ペンテン _ 1 —ィノレ、 2—へキセン一 1 —ィノレ、 3 キセン一 1 —ィノレ、 2—シクロへキセニル、 2—シクロペンテニル、 2—メチル _ 2—プロペン一 1一ィル、 3—メチル— 2—ブテン _ 1 Tル等）、ァリール基、好ましくは炭素数 6 1 4のァリール基（例、フエニル、ナフチル、アントリル等）、ァラルキル基、好ましくは炭素数 7 1 9のァラルキル基（例、ベンジル、ナフチルェチル、トリチノレ等）等が用いられ、これらの炭化水素基は、例えば (i)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（ii)水酸基、（iii)炭素数 1 6のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、 tert-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ等）、（iv) l個または、同一または異なって 2個の炭素数 1 6 のアルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチノレ、 tert-ブチル、ペンチノレ、ィソペンチル、ネオペンチノレ、へキシル等）で置換されていてもよいアミノ基（例、ァミノ、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ等）、（V) 1個または、同一または異なって 2個のァシル基（例、炭素数 1 1 0のアルカノィル基等）で置換されたァミノ基（例、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルァミノ等）、（vi) l個または、同一または異なって 2個の炭素数 1 6 のアルキル基で置換されていてもよい力ルバモイル基（例、力ルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイノレ等）、（vi C _₆アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、（vii i)モノーまたはジ一アルコキシホスホリル基The esterified carboxyl group in the “optionally esterified carboxyl group” for Ba is, for example, an alkoxycarbonyl group, preferably Ci. Alkoxycarbonyl group (e.g., main butoxycarbonyl, Etokishikaru Boninore, propoxy carbonylation Honoré, butoxide Shikano levo Nino Les etc.), Ariruokishi force Honoré Boniru group, preferably Flip₆ __{1 4} § reel O alkoxycarbonyl group (e.g., phenoxy force carbonyl etc. ), § Lal kill O alkoxycarbonyl group, preferably a C₇ __{1 9} Ararukiru O alkoxycarbonyl group (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl, etc.) and the like. The amidated carboxyl group in the “optionally amidated carboxyl group” represented by Ba is preferably a compound represented by the formula: —CON (Ra (R a² ) [wherein, R a R a² represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted 5- to 7-membered heterocyclic group, respectively. No. R a hydrocarbon group in represented by R a² "optionally substituted hydrocarbon group", the alkyl group, preferably an alkyl group of 1 1 0 carbon atoms (e.g., methylation, Echinore, propyl, isopropyl Nole, butyl, isobutizole, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, etc.), alkenyl group, preferably alkenyl group having 210 carbon atoms (eg, Aryl, Bier, 2-pentene 1-yl, 3-pentene 1-inole, 2-hexene 1-inole, 3-xen 1-1-inole, 2-cyclohexenyl, 2-cyclopentenyl, 2 —Methyl — 2—propene 11-yl, 3-methyl — 2-butene — 1 T, etc.), aryl group, preferably aryl group having 6 14 carbon atoms (eg, phenyl, na Aralkyl groups, preferably aralkyl groups having 7 to 19 carbon atoms (eg, benzyl, naphthylethyl, tritinole, etc.). These hydrocarbon groups are, for example, (i) halogen atoms (eg, (Iv) fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (ii) a hydroxyl group, (iii) an alkoxy group having 16 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), (iv l or two identical or different C16 alkyl groups (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butynole, tert-butyl, pentinole, isopentyl, neopentinole, Amino group (eg, amino, methylamino, ethylamino, dimethyl) (A), acetylamino, dipropylamino, etc.), (V) Amino groups substituted by one or two identical or different alkyl groups (eg, alkanol groups having 110 carbon atoms, etc.) (eg, acetylamino, propionyl) (Viamino, benzoylamino, etc.), (vi) l or a substituted or unsubstituted alkyl group having 16 carbon atoms, which may be substituted with one or two alkyl groups having 16 carbon atoms (eg, di-carbamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl) , GETS chill carbamoylthiopheno Honoré etc.), (vi C _₆ alkoxycarbonyl group (e.g., main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, etc.), (vii i) mono- or di-one alkoxy phosphoryl group

〔例、モノ一またはジ一アルコキシホスホリル基（例えば、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル、エチレンジォキシホスホリル等）等〕、（ix) モノ一またはジ—アルコキシホスホリルアルキル基〔例、モノ一またはジ一じ丄 _₆アルコキシホスホリル一アルキル基（例、メトキシホスホリルメチル、エトキシホスホリメチノレ、メトキシホスホリノレエチ^ \ エトキシホスホリノレエチノレ、ジメトキシホスホリルメチル、ジエトキシホスホリノレメチル、ジメトキシホスホリルェチル、ジエトキシホスホリルェチル等）等〕、（X)式[E.g., mono- or di-alkoxyphosphoryl group (for example, dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, ethylenedioxyphosphoryl, etc.), etc.], (ix) mono- or di-alkoxyphosphorylalkyl group [e.g. Jiju _₆ alkoxyphosphoryl monoalkyl group (eg, methoxyphosphorylmethyl, ethoxyphosphorylmethinole, methoxyphosphorinolethi ^ \ ethoxyphosphorinolethione, dimethoxyphosphorylmethyl, diethoxyphosphorinolemethyl, dimethoxyphosphorylmethyl , Diethoxyphosphorylethyl, etc.), and (X)

[化 3 2 ] ノ⁰\[Chem. 3 2] ノ⁰ \

— CH,P<メ CH₂)_P— CH, P <Me CH₂ )_P

¾ 。 ¾

〔式中、 pは 2ないし 4の整数を示す。〕、[Wherein, p represents an integer of 2 to 4. ]

(xi)ホスホノ基、（xii)芳香族複素環基（上記と同意義）等で 1〜3個置換されていてもよい。(xi) a phosphono group, (xii) an aromatic heterocyclic group (same meaning as described above) and the like may be substituted.

R a R a²で示される「置換されていてもよい 5〜 7員複素環基」における 5〜7員複素環基としては、例えば 1個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む 5〜 7員複素環基、 2〜4個の窒素原子を含む 5〜 6員複素環基、 1〜2 個の窒素原子および 1個の硫黄原子または酸素原子を含む 5〜 6員複素環基が用いられ、これらの複素環基は 2個以下の窒素原子を含む 6員環、ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環と縮合していてもよレ、。該「置換されていてもよい 5〜 7員複素澴基」が有していてもよい置換基としては、上記 R a¹および R a²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基が有していてもよい置換基と同様のものが 1ないし 4個用いられる。The 5- to 7-membered heterocyclic group in the “optionally substituted 5- to 7-membered heterocyclic group” represented by R a R a² includes, for example, one sulfur atom, nitrogen atom or oxygen atom 5- to 7-membered heterocyclic group, 5- to 6-membered heterocyclic group containing 2 to 4 nitrogen atoms, 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1-2 nitrogen atoms and one sulfur or oxygen atom These heterocyclic groups may be fused to a 6-membered ring containing 2 or less nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing 1 sulfur atom. Examples of the "optionally substituted have good for 5-7 membered heterocyclic澴基" substituent which may be possessed by the above R a¹ and R a 'may be substituted hydrocarbon group represented by² 1 to 4 substituents which may be possessed by the hydrocarbon group of "" are used.

R a R a²で示される 5〜7員複素環基の好ましい例としては、例えば 2 —ピリジル、ピリミジル、ピラジュル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリノレ、チアゾリル、ォキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリアジニル、トリァゾリル、チェニル、ピロリル、ピロリニル、フリル、ピロリジニル、ベンゾチェニル、インドリノレ、イミダゾリジニル、ピぺリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、ピリド [ 2 , 3— d ]ピリミジル、ベンゾピラニル、 1 , 8—ナフチリジル、キノリル、チエノ [ 2， 3— b ]ピリジル等が挙げられる。 R a¹と R a²は、互いに連結して式：一 N (R aリ（R a² ) カ^〜 7員環を形成していてもよく、このような環としては、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ホモピぺラジン、ピぺラジン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリジン、ァゼピン等が挙げられる。Preferred examples of the 5- to 7-membered heterocyclic group represented by R a R a² include, for example, 2-pyridyl, pyrimidyl, pyrazul, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolinol, thiazolyl, oxazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, oxaziazolyl, triazinyl, Triazolyl, chenyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, furyl, pyrrolidinyl, benzocenyl, indolinole, imidazolidinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, morpholinyl, morpholino, pyrido [2,3-d] pyrimidyl, benzopyranyl, 1,2,3 Quinolyl, thieno [2,3-b] pyridyl and the like. R a¹ and R a² is the formula linked to each other: one N (R a Li (R a²⁾ Ca ^ to 7-membered ring may optionally form a form, and as such rings, such as morpholine Thiomorpholine, piperidine, homopirazine, piperazine, pyrrolidine, pyrroline, pyrazoline, imidazoline, imidazolidine, thiazolidine, azepine and the like.

R a¹および R a²で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の好ましい例である置換されたアルキル基の具体例としては、例えばトリフルォロメチル、トリフルォロェチノレ、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 2 , 2—ジメトキシェチル、 2 , 2—ジェトキシェチル、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4—ピリジルメチル、 2 _ ( 2—チェニル）ェチル、 3— ( 3—フリル）プロピル、 2—モルホリノエチル、 3—ピロリルブチル、 2—ピベリジノエチル、 2—（N， N—ジメチルァミノ）ェチル、 2— (N—メチル一N—ェチルァミノ）ェチル、 2 _ (N, N—ジイソプロピルァミノ）ェチル、 5—（Ν, Ν—ジメチルァミノ）ペンチル、 Ν， Ν—ジメチルカルバモイルェチル、 Ν, Ν—ジメチルカルバモイルペンチル、ェトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルェチル、 tert—ブトキシカノレボニノレプロピノレ、 2—ジエトキシホスホリルェチノレ、 3—ジプロポキシホスホリルプロピル、 4 _ジブトキシホスホリルブチル、エチレンジォキシホスホリルメチル、 2 _ホスホノエチル、 3—ホスホノプロピル等、置換されたァラルキル基の具体例としては、例えば 4—クロ口ベンジル、 3— ( 2 _フルオロフェニル）プロピル、 3—メトキシベンジル、 3 , 4—ジメトキシフエネチル、 4—ェチルベンジノレ、 4 _ ( 3—トリフノレオロメチノレフェニブチノレ、 4—ァセチノレアミノベンジル、 4—ジメチルアミノフエネチル、 4—ジエトキシホスホリルベンジル、 2—（4—ジプロポキシホスホリルメチルフェニル）ェチル等、置換されたァリール基の具体例としては、例えば 4—クロ口フエニル、 4—シクロへキシノレフエ二ノレ、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル、 3—トリフノレオロメチノレフェニル、 4—ヒドロキシフエニル、 3 , 4， 5—トリメトキシフエ二ル、 6—メトキシ一 2—ナフチノレ、 4— ( 4 _クロ口ペンジノレオキシ）フエ二ノレ、 3， 4—メチレンジォキシフエニル、 4ー（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）フエニル、 4—プ口ピオユルフェ二/レ、 4—シクロへキサンカノレボニノレフエ二/レ、 4ージメチルァミノフエニル、 4 _ベンゾィノレアミノフエ二ル、 4—ジエトキシカルバモイルフェニル、 4—tert—ブトキシカルボユルフェニル、 4—ジエトキシホスホリルフェニル、 4—ジエトキシホスホリメチ^^フエ二ノレ、 4— (2—ジエトキシホスホリ /レエチル）フエニル、 2—ジエトキシホスホリルメチルフエニル、 3—ジェトキシホスホリノレメチルフエニル、 4ージプロポキシホスホリノレフエ二ノレ、 4— (2 _ホスホノエチノレ）フエ二ノレ、 4—ホスホノメチノレフエ二ノレ、 4—ホスホノフェニル等、置換された 5〜 7員複素環基の具体例としては、例えば 5 _クロ口— 2 _ピリジル、 3—メトキシ一 2—ピリジル、 5—メチル一 2—ベンゾチアゾリノレ、 5—メチル一4—フエ二ルー 2—チアゾリル、 3—フエニノレー 5—イソォキサゾリル、 4— (4—クロ口フエニル）_5_メチル一2—ォキサゾリル、 3—フェニル一 1， 2， 4—チアジアゾ一ルー 5—ィル、 5—メチル一 1， 3, 4—チアジァゾール一 2—ィル、 5—ァセチルァミノ一 2 _ピリミジル、 3 _メチル一2— チェニル、 4, 5—ジメチル一 2—フラエル、 4一メチル一2—モルホリニル等が挙げられる。上記のうち、環 A aは好ましくは同一または異なって、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいメルカプト基および/または置換されていてもよいアミノ基の 1またはそれ以上、より好ましくは 1または 2個で置換されていてもよいベンゼン環である。より好ましい環 A aとしては、同一または異なって、ハロゲン原子、炭素数 1 〜10 (さらに好ましくは炭素数 1〜 5) のアルキル基、炭素数 1〜10 (さらに好ましくは炭素数 1〜5) のアルコキシ基、式： —O— (CH₂)na— O— 〔式中、 n aは 1〜 3の整数を示す〕で表されるアルキレンジォキシ基および Z または炭素数 1〜10 (さらに好ましくは炭素数 1〜 5) のアルキルチオ基の 1 または 2個で置換されていてもよいベンゼン環である。Specific examples of R a¹ and alkyl group substituted R a² in shown a preferred have examples of "substituted also substituted hydrocarbon group", for example triflates Ruo Russia methyl, triflumizole Ruo Roe Chino les , Difluoromethyl, Trichloromethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyxetil, 2-Ethoxethyl, 2,2-Dimethoxethyl, 2,2-Jetoxethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2 _ (2-Chenyl) ethyl, 3- (3-furyl) propyl, 2-morpholinoethyl, 3-pyrrolylbutyl, 2-piberidinoethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (N-methyl-N —Ethylamino) ethyl, 2 _ (N, N-diisopropylamino) ethyl, 5— (Ν, Νdimethylamino) pentyl, Ν, Νdimethylcarbamoylue Tyl, Ν, Ν-dimethylcarbamoylpentyl, ethoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylethyl, tert-butoxy olevoninolepropynole, 2-diethoxyphosphorylethynole, 3-dipropoxyphosphorylpropyl, 4-dibutoxy Specific examples of substituted aralkyl groups such as phosphorylbutyl, ethylenedioxyphosphorylmethyl, 2-phosphonoethyl, and 3-phosphonopropyl are, for example, 4-cyclobenzyl, 3- (2-fluorophenyl) propyl, 3 —Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, 4-Ethylbenzinole, 4 _ (3-Triphnorelomethinolefenibutynole, 4-Acetinoleaminobenzyl, 4-Dimethylaminophenethyl, 4-Diethoxyphosphorylbenzyl, 2- (4-dipropoxyphosphorylme Specific examples of the substituted aryl group such as tylphenyl) ethyl include 4-chlorophenyl, 4-cyclohexynolephene, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl, and 3-triphthyl. Norelomethinolephenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 6-methoxy-1-naphthinole, 4- (4-chloropentinoleoxy) phenyl, 3,4 —Methylenedioxyphenyl, 4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl, 4-propyl Mouth pioyulphene / re, 4-cyclohexanecanoleboninolefene / re, 4-dimethylaminoaminophenyl, 4-benzoinoleaminophenyl, 4-diethoxycarbamoylphenyl, 4-tert-butoxycarboylphenyl, 4-diethoxyphosphorylphenyl, 4-diethoxyphosphorylmethyl ^^ phenyl, 4- (2-diethoxyphosphoryl / reethyl) phenyl, 2-diethoxyphosphorylmethylphenyl, 3-ethoxyphosphorinolemethyl Substituted 5- to 7-membered heterocycles such as phenyl, 4-dipropoxyphosphorinolephenyl, 4- (2-phosphonoethynole) phenyl, 4-phosphonomethinolephenyl, 4-phosphonophenyl, etc. Specific examples of the group include, for example, 5-methyl-2-pyridyl, 3-methoxy-12-pyridyl, 5-methyl-12-benzothiazolinole, Cyl 4-phenyl 2-thiazolyl, 3-phenylenol 5-isoxosazolyl, 4- (4-chlorophenyl) _5_methyl-12-oxazolyl, 3-phenyl-1,2,4-thiadiazoyl 5-yl, 5-methyl-1,3,4-thiazidazole-12-yl, 5-acetylamino-12-pyrimidyl, 3-methyl-12-phenyl, 4,5-dimethyl-12-flael, 4 Monomethyl-1-morpholinyl and the like. Among the above, the rings Aa are preferably the same or different and each is a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted mercapto group and / or And a benzene ring which may be substituted with one or more, more preferably one or two, amino groups which may be substituted. More preferred rings Aa are the same or different and are each a halogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (more preferably 1 to 5 carbon atoms), )), An alkylenedioxy group represented by the formula: —O— (CH₂ ) na—O— (wherein, na represents an integer of 1 to 3), and Z or C 1 to C 10 ( More preferably, it is a benzene ring which may be substituted by one or two alkylthio groups having 1 to 5 carbon atoms.

環 A aの特に好ましい例としては、式：一 O— (CH₂)na— O— 〔式中、 n aは 1〜 3の整数を示す〕で表されるアルキレンジォキシ基で隣接する炭素原子が置換されたベンゼン環である。 R aは水素原子、 C^eアルキル基（例えば、メチル、ェチル等）またはフエニル基が好ましい。Particularly preferred examples of the ring Aa include a carbon atom adjacent to an alkylenedioxy group represented by the formula: 1 O— (CH₂ ) na—O—, wherein na represents an integer of 1 to 3. The atom is a substituted benzene ring. Ra is preferably a hydrogen atom, a C ^ e alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.) or a phenyl group.

Baは、例えばアルコキシ—カルボニル基および式：一CONiRa iRa²) 〔式中、 Ra R a²はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい 5〜 7員複素環基を示す〕で表される基などが好ましい。Ba is, for example, an alkoxy-carbonyl group and a formula: one CONiRa iRa² ) wherein Ra Ra² is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted 5- to 7-membered complex Which represents a cyclic group].

R a¹および R a²の好ましい例は、 Ra¹が水素原子または炭素数 1〜 10のアルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル等）で、 R a²がハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等）、じェアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ等）、モノ一またはジ一アルコキシホスホリル（例、ジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリルなどのモノーまたはジ一じアルコキシホスホリル等）、モノ一またはジ一アルコキシホスホリルアルキル（例、ジメトキシホスホリルメチル、ジェトキシホスホリルメチルなどのモノ一またはジ一じェアルコキシホスホリルーアルキルなど）（ジ— Ci— eアルコキシにおけるジアルキルは、一緒になつて Ci— eアルキレン基となっていてもよい）または C^eアルコキシカルボ二ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）で置換されていてもよいフェニルまたはフエニル— C i _₃アルキル基、あるいはフエニル基で置換されていてもよい 1または 2個の窒素原子あるいは 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子をもつ 5または 6員環複素環基（例、ピリジル等）である。Preferred examples of R a¹ and R a² represents an alkyl group of Ra¹ is hydrogen atom or a carbon number from 1-10 (e.g., methyl, Echiru, propyl, etc.), R a² is halogen (e.g., full Tsu element, Chlorine, bromine, etc.), alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, etc.), mono- or di-alkoxyphosphoryl (eg, mono- or di-alkoxyphosphoryl, such as dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, etc.), mono- or mono- Is a di-alkoxyphosphorylalkyl (eg, mono- or di-alkoxyphosphorylalkyl such as dimethoxyphosphorylmethyl, ethoxyphosphorylmethyl, etc.) (dialkyl in di-e-alkoxy is taken together with ci- e may be an alkylene group) or C ^ e alkoxycarbonyl (eg, methoxy 1 and C i _₃ alkyl group nitrogen atom or 1 nitrogen atom or a phenyl group is one or two may be substituted with, - Boniru, phenyl which may be substituted or phenyl with ethoxycarbonyl) 5- or 6-membered heterocyclic group (eg, pyridyl) having a sulfur atom of

R a¹および R a²のより好ましい例としては、 R a¹が水素原子で、 Ra²がモノ—またはジー C _₆アルコキシホスホリル一 C i _₃アルキルで置換されたフェニル基（例、 4—ジエトキシホスホリルメチルフエニル等）である。上記式（X) において、 X aは一CH(OH)—または一CO—を示し、好ましくは、一 CO—である。More preferred examples of R a¹ and R a² is a R a¹ is a hydrogen atom, Ra² mono - or di C _₆ alkoxy phosphoryl one C i _₃ alkyl substituted off Eniru group (e.g., 4-diethoxyphosphorylmethylphenyl). In the above formula (X), X a represents one CH (OH) — or one CO—, preferably one CO—.

上記式（X) において、 ¾： 3は0または1、 k' a¾0、 1または 2を示し、好ましくは k aが 1で、 k' aは 0の場合である。化合物（X) のさらに好ましい例としては、例えば式（X I)In the above formula (X), ¾: 3 represents 0 or 1 and k ′ a¾0, 1 or 2; preferably, ka is 1 and k ′ a is 0. More preferred examples of the compound (X) include, for example, those represented by the formula (XI)

[化 33] [Formula 33]

〔式中、 R a³はアルキル基を示し、 R a⁴および R a⁵はそれぞれじト₆ アルキル基を示すか、または一緒になつて Ci_₆アルキレン基を示す〕で表される光学活性べンゾチェピン誘導体が挙げられる。上記式（X I) において、 Ra³、 R a⁴および R a⁵で示される「じ₆アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチノレ、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等のアルキル基が挙げられ、好ましくは、炭素数 1ないし 4のァルキル基が挙げられる。 R⁴および R⁵は一緒になつて、 — 6アルキレン基を形成してもよく、この場合例えば、Wherein, R a³ represents an alkyl group, R a⁴ and R a⁵ is either indicating each Ji bets₆ alkyl group, or together a connexion CI_₆ alkylene group showing a] optically active you express in Nzochepine derivatives. In the above formula (XI), Ra^3, as "Ji₆ Al kill group" represented by R a⁴ and R a^5, for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, Isobuchinore, sec- butyl, tert- butyl And alkyl groups such as pentynole, isopentyl, neopentyl and hexyl, and preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. R⁴ and R⁵ may be taken together to form a — 6 alkylene group, in which case, for example,

[化 34]

[Formula 34]

〔式中、 pは 2ないし 4の整数を示す。〕で表すことができる。[Wherein, p represents an integer of 2 to 4. ] Can be represented by

R a³、 R a⁴および R a⁵としては、例えばそれぞれメチル、ェチル等の炭素数 1ないし 4のアルキル基等が好ましい。R a^3, as the R a⁴ and R a^5, for example methyl, respectively, an alkyl group having 4 to C 1 -C such as Echiru are preferred.

化合物（Ila) は、（2R, 4 S) 配位の光学活性体であって、（2 S, 4R) 配位の化合物を実質的に含まず、光学純度が 100%に近いほど好ましいものである。化合物（Ila) の特に好ましい例としては、例えば（2 R， 4 S)— (―)— Ν· 〔4— (ジェトキシホスホリルメチル）フエニル〕一 1 , 2 , 4 , 5—テトラヒドロ ― 4—メチル一 7， 8—メチレンジォキシ一 5—ォキソ一 3—ベンゾチェピン一 2—カノレボキサミドThe compound (Ila) is an (2R, 4S) -coordinated optically active compound, which is substantially free of a (2S, 4R) -coordinated compound, and is preferred as having an optical purity closer to 100%. is there. Particularly preferred examples of the compound (Ila) include, for example, (2R, 4S) — (—) — Ν · [4- (Jetoxyphosphorylmethyl) phenyl] 1,1,2,4,5-tetrahydro--4-methyl-17,8-methylenedioxy-5-oxo-1 3-benzobenzopine-12-canoleboxamide

[化 3 5 ] H, VJ 2 [Formula 3 5] H, VJ 2

またはその塩である。本発明で用いられるベンゾチォピランもしくはベンゾチェピン誘導体の塩は、好ましくは薬理学的に許容される塩が用いられる。薬理学的に許容される塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩または塩基性若しくは酸性アミノ酸との塩等が用いられる。ベンゾチォピランもしくはべンゾチェピン誘導体の塩を形成させ得る塩としては、無機塩基としては、アル力リ金属（例、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウム等）力有機塩基としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 N， N—ジベンジルエチレンジァミン、ジェタノールァミン等が、無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸等が、有機酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、クェン酸等が、塩基性または酸性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、ァスパラギン酸、グルタミン酸等が用いられる。なお、本発明で用いられるベンゾチォピランもしくはベンゾチェピン誘導体またはその塩は、例えば、特開平 3— 2 3 2 8 8 0号公報（ョ一口ツバ特許出願公開公報第 3 7 6 1 9 7号公報）、特開平 4一 3 6 4 1 7 9号公報（ヨーロッパ特許出願公開公報第 4 6 0 4 8 8号公報）、特開平 8— 2 3 1 5 6 9号公報（ョー口ツバ特許出願公開公報第 7 1 9 7 8 2号公報）に記載された方法と同一の方法、これらと類似の方法またはこれらに準じた方法により製造することができる。本発明で用いられる濡れ性改善剤 (wetting agent) は薬理学的に許容される物であればよく、糖または糖誘導体、リン脂質、界面活性剤（ァニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤）、両親媒性高分子重合体、蛋白質、無機塩類、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらは 1種で使用してもよく、または 2種以上を適宜組み合わせて使用してもよレ、。Or a salt thereof. As the salt of the benzothiopyran or benzochepine derivative used in the present invention, a pharmacologically acceptable salt is preferably used. As the pharmacologically acceptable salt, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with a basic or acidic amino acid, or the like is used. Salts that can form salts of benzothiopyran or benzochepine derivatives include inorganic bases such as alkali metal (eg, sodium and potassium) and alkaline earth metals (eg, calcium and magnesium). For example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N, N-dibenzylethylenediamine, jetanolamine and the like, and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, nitric acid , Sulfuric acid, etc., and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and citric acid are basic or Examples of acidic amino acids include arginine, lysine, and aspartic acid Glutamic acid and the like are used. The benzothiopyran or benzochepine derivative or a salt thereof used in the present invention is described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 3-232880 (Japanese Patent Application Publication No. 3771697). ), Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 4-3641979 (European Patent Application Publication No. 460,488), Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8-2341569 (Kyoto) The method can be produced by the same method as described in Japanese Patent Application Laid-Open Publication No. 7119782, a method similar thereto, or a method analogous thereto. The wetting agent used in the present invention may be a pharmacologically acceptable substance, and may be a sugar or a sugar derivative, a phospholipid, a surfactant (anionic surfactant, cationic surfactant). Agents, nonionic surfactants), amphiphilic polymers, proteins, inorganic salts, polyethylene glycol and the like. These may be used alone or in combination of two or more.

糖または糖誘導体としては、例えば、グルコース、フルクト一ス、ガラクトース、マンノース等の単糖類、マノレトース、ラクトース、スクロース、トレ/ヽロース等の二糖類、デンプン、セルロース、マンニトーノレ、カルボキシメチルセル口ースまたはそのアルカリ金属塩、クロスカルメロースまたはそのアルカリ金属塩、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースゃヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシァノレキノレセノレロース、メチノレセノレ口一スゃェチノレセノレロース等のァノレキノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチルセルロースフタレート等のヒドロキシァノレキルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセノレロースアセテートサクシネート等のヒドロキシアルキルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチノレエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、スノレフォブチル - シクロデキストリン、 G 2 - /3シクロデキストリン、ヒアルロン酸またはそのアルカリ塩、プルラン、キチン、キトサンまたはその塩等が挙げられる。 Examples of the sugar or sugar derivative include, for example, monosaccharides such as glucose, fructose, galactose, and mannose; disaccharides such as manoletose, lactose, sucrose, and tre / perose; starch, cellulose, mannitol, and carboxymethylcellulose. Methanol or its alkali metal salts, croscarmellose or its alkali metal salts, sodium carboxymethyl starch, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. Loose, methinoresenolose, etc.Anolequinolenose norellose such as spetinoresenorelose, hydroxypropyl cellulose cellulose phthalate such as hydroxypropinolemethylcellulose phthalate, hydroxypro Hydroxyalkylcellulose acetate succinate such as pill methyl senorellose acetate succinate; carboxyalkylcellulose such as carboxymethinoleethylcellulose; cellulose acetate phthalate; snorefobutyl-cyclodextrin; G 2/3 cyclodextrin; hyaluronic acid Or an alkali salt thereof, pullulan, chitin, chitosan or a salt thereof.

リン脂質としては、薬理学的に許容される物であればよく、例えば、卵黄ゃ大豆あるいはその他の動植物の組成に由来する、レシチン、フォスファチジルコリン、フォスファチジノレエタノールァミン、フォスファチジン酸、フォスファチジグリセローノレ、フォスファチジノレイノシト一 Λ\ フォスファチジ AdTリン、スフインゴミエリン等、またはこれらの水素添加物；全合成あるいは半合成的に得られる高純度のフォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールァミン、フォスファチジン酸、フォスファチジグリセローノレ、フォスファチジ Λ ^イノシトール、フォスファチジルセリン、スフインゴミエリン等；さらにはこれらのリン脂質の誘導体、例えばポリエチレングリコール等を修飾したフォスファチジルエタノールァミン等が挙げられる。上記フォスファチジルコリンとしては、好ましくは C_{1 2}__{2 6}ジァシルフォスファチジノレコリン、より好ましくはじ_{1 4}—_{1 8}ジアシノレフォスファチジルコリン（例えば、ジステアロイルフォスファチジルコリン，ジパルミトイルフォスファチジノレコリン，ジミリストイルフォスファチジルコリン，ジラウロイルフォスファチジノレコリン，ジォレオイルフォスファチジルコリン， 1 _ミリストイル一 2 —ノヽ。ノレミトィルフォスファチジルコリン， 1 _パルミトイルー 2—ミリストイノレフォスファチジノレコリン， 1 ーノルミトイルー 2—ステアロイルフォスファチジルコリン， 1—ステアロイルー 2 _パルミトイルフォスファチジルコリン等）が用いられる。The phospholipid may be any pharmacologically acceptable substance, for example, lecithin, phosphatidylcholine, phosphatidinoleethanolamine, derived from the composition of egg yolk soybean or other animals and plants. Phosphatidic acid, phosphatidylglycerolone, phosphatidinoleinositol, phosphatidyladT phosphorus, sphingomyelin, etc., or hydrogenated products thereof; high-purity phosphatidylcholine obtained by total synthesis or semi-synthesis, Phosphatidylethanolamine, phosphatidic acid, phosphatidylglycerolone, phosphatidyl Toll, phosphatidylserine, sphingomyelin and the like; and derivatives of these phospholipids, such as phosphatidylethanolamine modified with polyethylene glycol and the like. As the phosphatidylcholine, preferably C_{1 2} __{2 6} Jiashirufosufu Achijinorekorin, more preferably Flip_{1 4} -_{1 8} Zia Sino les phosphatidylcholine (eg example, distearoyl phosphatidylcholine, Jiparumi toyl phosphatidyl di Norecoline, dimyristoylphosphatidylcholine, dilauroylphosphatidinorecholine, gioleylphosphatidylcholine, 1 _myristoyl-1 2 —Noremi, toluphophosphatidylcholine, 1 _palmitoyl 2 —myristoinophofofa Thidinolecoline, 1-normi toyl 2-stearoylphosphatidylcholine, 1-stearoyl2-palmitoylphosphatidylcholine, etc.) are used.

上記フォスファチジルエタノールァミンとしては、好ましくは C_{1 2 2 6}ジァシルフォスファチジルエタノールァミン、より好ましくは C_{1 4 1 8}ジァシルフォスファチジルエタノールァミン（例えば、ジパルミトイルフォスファチジルェタノールァミン、ジミリルトイルフォスファチジルエタノールアミン等）が用いられる。As the phosphatidylethanolamine § Min, preferably C_{1 2 2 6} Jiashi Le phosphatidylethanolamine § Min, more preferably C_{1 4 1 8} Jiashirufosu phosphatidyl ethanol § Min (e.g., Jiparumi toyl phosphatidyl E Tano Luamine, dimyrutoylphosphatidylethanolamine, etc.) are used.

上記フォスファチジン酸としては、好ましくは C_{1 2 2 6}ジァシルフォスファチジン酸、より好ましくは C_{1 4 1 8}ジァシルフォスファチジン酸（例えば、ジパルミトィルフォスファチジン酸、ジミリストイルフォスファチジン酸等）が用いられる。As the phosphatidic acids, preferably C_{1 2 2 6} di § sill phosphatidyl Gin acid, more preferably C_{1 4 1 8} di § sill phosphatidic acid (e.g., Jiparu Mi twig Le phosphatidic acid, di Myristoylphosphatidic acid) is used.

上記フォスファチジルグリセロールとしては、好ましくは C_{1 2 2 6}ジァシルフォスファチジルグリセ口ール、より好ましくは Cェ₄—ェ₈ジァシルフォスファチジルグリセロール（例えば、ジステアロイノレフォスファチジルグリセロール、ジパノレミトイルフォスファチジルグリセロール、ジミリストイルフォスファチジルグリセローノレ、ジラウロイノレフォスファチジノレグリセローノレ、ジォレオイノレフォスファチジルグリセロール等）が用いられる。As the phosphatidyl glycerol, preferably C_{1 2 2 6} Jiashirufu O scan phosphatidyl glycerides port Lumpur, more preferably C E₄ - E₈ di § sill phosphatidyl di Le glycerol (e.g., distearoyl Honoré Foss Fatidyl glycerol, dipanolemi toyl phosphatidyl glycerol, dimyristoyl phosphatidyl glycerolone, dilauroynole phosphatidino glycerolone, dioleoinolefos fatidyl glycerol, etc.).

上記フォスファチジルイノシト一ノレは、フォスファチジルイノシトールのみならず、その 1リン酸および 2リン酸等であってもよく、フォスファチジルイノシトールとしては、好ましくは C₂ _₂₆ジァシルフォスファチジルイノシトール、より好ましくは C i₄— i₈ジァシルフォスファチジルイノシト一ルが用いられる。The above phosphatidylinositols are all phosphatidylinositol Razz, which may be its monophosphate and diphosphate and the like, as the phosphatidyl di Louis waves * Torr, preferably C₂ _₂₆ di § sill phosphatidylinositol, more preferably C i₄ - i₈ di A phosphatidylinositol is used.

しては、好ましくは C₁₂_。₆ジァシルフォスファチジルセリン、より好ましくは Cm ン（例えば、ジパルミトイルフォスファチジルセリン、ジミリストイルフォスファチジルセリン、ブレインフォスファチジルセリン等）が用いられる。And preferably C₁₂ _.₆ Diacylphosphatidylserine, more preferably, Cm (for example, dipalmitoylphosphatidylserine, dimyristoylphosphatidylserine, brainfosfatidylserine, etc.) is used.

上記スフインゴミエリンとしては、好ましくは C₁₂_₂₆ジァシルスフィンゴミエリン、より好ましくは C₁₄_₁₈ジァシルスフインゴミエリン（例えば、ブレインスフインゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスエリン等）が挙げられる。レシチンの水素添加物を得る際の、水素添加は自体公知の方法により行うことができる。As the staple Ingo myelin, preferably C₁₂ _₂₆ di § sill sphingomyelinase Erin, more preferably C₁₄ _₁₈ di § Sils fins dust Erin (e.g., Bray Nsu fins dust Erin, Jiparumi toyl sphingomyelin, Jisutearoirusu Erin and the like). The hydrogenation for obtaining the hydrogenated lecithin can be carried out by a method known per se.

リン脂質としては、ポリエチレングリコールで修飾されていないリン脂質が好ましい。 As the phospholipid, a phospholipid not modified with polyethylene glycol is preferred.

リン脂質としては、好ましくは C₁₂—₂₆ァシル基を有するリン脂質、より好ましくは c i₄― i₈ァシル基を有するリン脂質、さらに好ましくは c₁₂_₂₆ァシル基を 2個有するリン脂質、とりわけ好ましくは C i₄_ i₈ァシル基を 2個有するリン脂質が用いられる。なかでも、好ましくは C₁₂—₂₆ジァシルフォスファチジノレコリン、より好ましくは C₁₄_₁₈ジァシルフォスファチジルコリン（例えば、ジステアロイルフォスファチジルコリン，ジノノレミトイルフォスファチジルコリン，ジミリストイルフォスファチジルコリン，ジラウロイルフォスファチジルコリン, ジォレオイルフォスファチジルコリン， 1—ミリストイノレ一 2—パノレミトイルフォスファチジルコリン， 1一パルミトイル一 2—ミリストイルフォスファチジルコリン， 1—ノ、。ノレミトィル一 2—ステアロイノレフォスファチジノレコリン， 1ーステアロイル— 2—パルミトイルフォスファチジルコリン等）が挙げられる。界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、ァニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、天然物由来の界面活性剤などが用いられる。The phospholipid, preferably C₁₂ - phospholipid having two phospholipids with i₈ Ashiru group, further preferably c₁₂ _₂₆ Ashiru group, - phospholipids, more preferred properly the ci₄ with₂₆ Ashiru group especially preferably the phospholipid is used having two C i₄ _ i₈ Ashiru group. Among them, preferably C₁₂ -₂₆ di § sill phosphatidyl Gino records phosphorus, more preferably C₁₄ _₁₈ di § sill phosphatidylcholine (e.g., distearoyl phosphatidylcholine, Gino Noremi toyl phosphatidylcholine , Dimyristoylphosphatidylcholine, dilauroylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, 1-myristoinole-1, 2-panoremitoylphosphatidylcholine, 1-palmitoyl1-2, myristoylphosphatidylcholine , 1-no, 1-norretoyl, 1-stearoylonephosphatidinolecoline, 1stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholine, etc.). Surfactants include nonionic surfactants, anionic surfactants, and cations Surfactants, amphoteric surfactants, surfactants derived from natural products, and the like are used.

非イオン性界面活性剤としては、高級アルコールエチレンォキシド付加物、了ルキルフエノールエチレンォキサイド付加物、脂肪酸エチレンォキサイド付加物、多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキサイド付加物、高級アルキルアミンエチレンォキサイド付加物、脂肪酸アミドエチレンォキサイド付加物、油脂のェチレノキサイド付加物、グリセリン脂肪酸エステル、ペンタエリスリトーノレの月旨肪酸エステル、多価アルコールのアルキルエーテル、アルカノールァミン類の月旨肪酸アミド、などが用いられる。 Non-ionic surfactants include higher alcohol ethylene oxide adducts, alkyl phenol ethylene oxide adducts, fatty acid ethylene oxide adducts, polyhydric alcohol fatty acid ester ethylene oxide adducts, higher alkyl amines Ethylene oxide adducts, fatty acid amides Ethylene oxide adducts, Ethylenoxide adducts of fats and oils, Glycerin fatty acid esters, Pentaerythritol tongue moon Fatty acid esters, Polyhydric alcohol alkyl ethers, Alkanolamines A fatty acid amide is used.

非イオン性界面活性剤の中でも、例えば、ソルビトールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油 (polyethoxylated castor oil) 、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 Among the nonionic surfactants, for example, fatty acid esters of sorbitol and sorbitan, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil (polyethoxylated castor oil), poly Oxyethylene hard castor oil

(polyethoxylated hydrogenated castor oil) 、リォキシエチレンポリプロピレングリコール共重合体、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルなどが好ましく用いられる。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、モノステアリン酸ソルビタン（商品名： SS-10、日光ケミカルズ（株））、セスキォレイン酸ソルビタン（商品名： SO- 15、日光ケミカルズ（株））、トリオレイン酸ソルビタン（商品名： S0-30、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に、ポリソルベート 2 0 (商品名： TL- 10、日光ケミカルズ（株））、 4 0 (商品名： TP-10、日光ケミカルズ（株））、 6 0 (商品名： TS- 10、日光ケミカルズ（株））、 8 0 (商品名： Τ0- 10、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、特に、モノラウリン酸ポリエチレングリコール (10E. 0. ) (商品名： MYL- 10、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ショ糖脂肪酸エステルとしては、特に、ショ糖パルミチン酸エステル類（例えば商品名： S- 1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例えば商品名： P- 1670、三菱化学フーズ（株））などが好適である。ポリオキシェチレンヒマシ油（polyethoxylated castor oil) としては、特に、ポリオキシェチレングリセロールトリリシノレート 3 5 (Polyoxy 35 Castor Oil, 商品名クレモホール E Lもしくは E L _ P、ビーエーエスエフジャパン（株） ) などが好適である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（polyethoxylated hydrogenated castor oil) としては、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5 0(polyethoxylated hydrogenated castor oil), lyoxyethylene polypropylene glycol copolymer, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester and the like are preferably used. Sorbitan fatty acid esters include, in particular, sorbitan monostearate (trade name: SS-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), sorbitan sesquioleate (trade name: SO-15, Nikko Chemicals Co., Ltd.), sorbitan trioleate (Trade name: S0-30, Nikko Chemicals Co., Ltd.) and the like are suitable. As polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, in particular, polysorbate 20 (trade name: TL-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 40 (trade name: TP-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 60 ( Trade name: TS-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.), 80 (trade name: $ 0-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.) and the like are suitable. As the polyethylene glycol fatty acid ester, polyethylene glycol monolaurate (10E.0.) (Trade name: MYL-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.) is particularly suitable. Examples of sucrose fatty acid esters include sucrose palmitate esters (for example, trade name: S-1670, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) and sucrose stearic acid esters (for example, trade name: P-1670, Mitsubishi Chemical Foods) And the like are preferred. Polyoxylated castor oil is, in particular, polyoxyethylene glycerol triricinoleate 35 (Polyoxy 35 Castor Oil, trade name Cremo). Hall EL or EL_P, or BSF Japan Co., Ltd.) is suitable. Polyoxylated hydrogenated castor oil is particularly suitable for polyoxyethylene hydrogenated castor oil.

(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oi l 50) 、ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 6 0 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60) などが好適である。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンダリコール共重合体（酸化エチレンと酸ィ匕プロピレンのブロック 'コポリマー）としては、特に、ポリオキシエチレン (160)ポリオキシプロピレン（30)グリコール（商品名：プノレ口ニック F- 68、 BASF (株））、ポリオキシエチレン（196)ポリオキシプロピレン（67)グリコール（商品名：プル口ニック F-127、 BASF (株））、プル口ニック L-121 (BASF (株））などが好適である。グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ダリセリル（MGS シリーズ、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に、テトラグリセリンモノステアリン酸（MS - 310、阪本薬品工業（株））デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglyn 1- L、日光ケミカルズ（株））などが好適である。ァニオン界面活性剤としては、例えば、硫酸エステル類（例、高級アルコール硫酸エステル塩、高級アルキルエーテル硫酸エステル塩、硫酸化油、硫酸化脂肪酸エステル、硫酸化脂肪酸、硫酸化ォレフイン）、スルホン酸塩（例、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリゥム、油溶性アルキルベンゼンスルホン酸塩、 a—ォレフインスルホン酸塩、ィゲポン T型、エアロゾル O T型）、リン酸エステル類 (例、高級アルコールエチレンオキサイド付加物のリン酸エステル塩）、ジチォリン酸エステル塩などが用いられる。 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 50) and Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor Oil 60) are suitable. As the polyoxyethylene polyoxypropylene daricol copolymer (a block copolymer of ethylene oxide and oxidized propylene), in particular, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (trade name: Punore Knick F -68, BASF Co., Ltd.), polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol (Product name: Pull Mouth Nick F-127, BASF Co., Ltd.), Pull Mouth Nick L-121 (BASF Co., Ltd.) Are preferred. As the glycerin fatty acid ester, daliseryl monostearate (MGS series, Nikko Chemicals Co., Ltd.) and the like are suitable. As the polyglycerin fatty acid ester, tetraglycerin monostearic acid (MS-310, Sakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.) and decaglycerin monolauric acid (Decaglyn 1-L, Nikko Chemicals Co., Ltd.) are particularly suitable. Examples of anionic surfactants include sulfates (eg, higher alcohol sulfates, higher alkyl ether sulfates, sulfated oils, sulfated fatty acid esters, sulfated fatty acids, sulfated olefins), sulfonates (Eg, sodium alkyl benzene sulfonate, oil-soluble alkyl benzene sulfonate, a-olefin sulfonate, igepon T type, aerosol OT type), phosphate esters (eg, phosphoric acid of higher alcohol ethylene oxide adduct) Ester salts) and dithiophosphate salts.

ァニオン性界面活性剤の中でも、例えば、グリココール酸ナトリウムやデォキシコ一ル酸ナトリウムなどの胆汁酸塩類ゃステアリン酸ゃ力プリン酸ナトリウムなどの脂肪酸やその塩類、ラウリノレ硫酸ナトリゥムなどが好適である。 Among the anionic surfactants, preferred are, for example, bile salts such as sodium glycocholate and sodium deoxycholate, fatty acids such as sodium stearate and sodium phosphate, and salts thereof, and sodium laurinole sulfate.

カチオン界面活性剤としては、例えば、アミン塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルァミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルァミンからつくられるアミン塩型カチオン界面活性剤）、第 4級アンモニゥム塩型カチオン界面活性剤（例、高級アルキルァミンからつくられる第 4級アンモニゥム塩型カチオン界面活性剤、低高級アルキルァミンからつくられる第 4級アンモニゥム塩型界面活性剤、例えば、塩化ベンザルコニゥムなど）などが用いられる。Examples of the cationic surfactant include amine salt type cationic surfactants (eg, amine salt type cationic surfactants made from higher alkylamines, amine salt type cationic surfactants made from lower alkylamines), and the like. Grade Ammonium II Salt type cationic surfactants (eg, quaternary ammonium salt type surfactants made from higher alkylamines, quaternary ammonium salt type surfactants made from lower alkylamines, such as benzalkonium chloride, etc.) Is used.

両性界面活性剤としては、例えば、アミノ酸型両性界面活性剤、ベタイン型両性界面活性剤などが用いられる。 As the amphoteric surfactant, for example, an amino acid type amphoteric surfactant, a betaine type amphoteric surfactant and the like are used.

天然由来の界面活性剤としては、精製卵黄レシチン（商品名： P 100H、キュ一ピー（株））や水素添加大豆レシチン（商品名：レシノール S - 10、日光ケミカルズ（株））などのレシチン類などが用いられる。両親媒性高分子重合体としては、例えば、ポリビュルピロリドン等のポリアルケニルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体（酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック ·コポリマー）（例えば、ポリオキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコーノレ（商品名：プル口ニック F-68、 BASF (株））、ポリオキシエチレン（196)ポリォキシプロピレン（67)グリコール（商品名：プル口ニック F- 127、 BASF (株））、プル口ニック 121 (BASF (株））、ポリアルキレングリコール（例、ポリェチレンダリコール）などが挙げられる。 Examples of natural surfactants include lecithins such as purified egg yolk lecithin (trade name: P100H, Cupy Corporation) and hydrogenated soybean lecithin (trade name: Resinol S-10, Nikko Chemicals Co., Ltd.) And the like are used. Examples of the amphiphilic polymer include polyalkenylpyrrolidone such as polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol, and polyoxyethylenepolyoxypropylene glycol copolymer (a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide) ( For example, polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycolone (trade name: Pull Mouth Nick F-68, BASF Corporation), polyoxyethylene (196) polypropylene (67) glycol (trade name) : Pull Mouth Nick F-127, BASF Co., Ltd.), Pull Mouth Nick 121 (BASF Co., Ltd.), polyalkylene glycol (eg, Polyethylene Lendacol) and the like.

蛋白質としては、例えば、グリシン、フイブリン、コラーゲン、ゼラチン等が挙げられる。 Examples of the protein include glycine, fibrin, collagen, gelatin and the like.

無機塩類等としては、例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タノレク、コロイドシリカ、酸化マグネシゥムなどの無機塩類等が挙げられる。 Examples of inorganic salts include inorganic salts such as sodium chloride, sodium hydrogen phosphate, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, light silicic anhydride, magnesium stearate, calcium stearate, tanolek, colloidal silica, magnesium oxide, and the like. And the like.

また、本発明では、濡れ性改善剤に加えて、さらに所望により添加剤（例、親水性重合体、防腐剤、抗酸化剤など）が添加されていてもよい。 In the present invention, additives (eg, a hydrophilic polymer, a preservative, an antioxidant, etc.) may be further added, if desired, in addition to the wettability improving agent.

親水性重合体としては、例えばメタアクリル酸コポリマー（オイドラギット (登録商標） L- 100- 55)等のァクリル酸ェチルおよびメタアクリル酸の共重合体；メタァクリル酸コポリマー L、メタァクリル酸コポリマ一 S等のメタァクリル酸メチルおよびメタアクリル酸の共重合体など、アミノアルキルメタアタリレ一トコポリマー E ；ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテートなど、メタァクリル酸コポリマー R L , メタァクリル酸コポリマー R S等のァクリル酸ェチルおよびメタァクリル酸メチルの少量の 4級アンモニゥムグループを含む共重合体、カルボキシビュルポリマー、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン、ゼラチンなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ醉酸、ソルビン酸などが挙げられる。Examples of the hydrophilic polymer include copolymers of methacrylic acid and methacrylic acid such as methacrylic acid copolymer (Eudragit (registered trademark) L-100-55); and methacrylic acid copolymer L and copolymer of methacrylic acid S. Metacri Ethyl acrylates such as copolymers of methyl acrylate and methacrylic acid, such as aminoalkyl methacrylate copolymers E; polyvinyl acetal ethyl methacrylate, methacrylic acid copolymers RL, methacrylic acid copolymers RS, etc. And a copolymer containing a small amount of a quaternary ammonium group of methyl methacrylate, carboxybutyl polymer, gum arabic, sodium alginate, propylene glycol alginate, agar, gelatin and the like. Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydrosulfuric acid, and sorbic acid.

抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。これらの添加剤は、単独で、または 2種以上を混合して使用してもよレ、。また、添加剤の含量および濃度は、後述する濡れ性改善剤と同様の範囲であればよい。本発明で用いられる有機溶媒は、水性溶媒に対して混和性の有機溶媒であれば特に限定されない。このような水性溶媒に対して混和性の有機溶媒は、水性溶媒の種類によっても異なるが、例えば、酸（例、酢酸、塩酸、硫酸）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ジエチルアルコール、グリセリン等）、ァセトニトリノレ、アセトン、ジメチルスルフォキシド、酢酸ェチル等が用いられる。これらは適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明で用いられる水性溶媒は、水不溶性または水難溶性薬物を含有する有機溶媒溶液に対して混和性のものであれば特に限定されない。該水性溶媒としては、水または、水と親水性有機溶媒との混合液が挙げられる。 Antioxidants include, for example, sulfites, ascorbic acid and the like. These additives may be used alone or in combination of two or more. The content and concentration of the additive may be in the same range as that of the wettability improving agent described later. The organic solvent used in the present invention is not particularly limited as long as the organic solvent is miscible with the aqueous solvent. The organic solvent miscible in such an aqueous solvent varies depending on the type of the aqueous solvent. Examples thereof include acids (eg, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid), alcohols (eg, methanol, ethanol, diethyl alcohol, glycerin). Etc.), acetone nitrile, acetone, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate and the like are used. These may be mixed and used at an appropriate ratio. The aqueous solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it is miscible with an organic solvent solution containing a water-insoluble or poorly water-soluble drug. Examples of the aqueous solvent include water or a mixture of water and a hydrophilic organic solvent.

親水性有機溶媒としては、例えば、アルコール類（メタノール、ェタノ —ル、プロパノール等）；ァセトニトリル等が挙げられる。このような親水性有機溶媒は、水 1 0 0重量部に対して、好ましくは約 0〜約 5 0重量部、より好ましくは約 0〜約 1 0重量部添加されてもよい。 Examples of the hydrophilic organic solvent include alcohols (methanol, ethanol, propanol, etc.); acetonitrile and the like. Such a hydrophilic organic solvent may be added in an amount of preferably about 0 to about 50 parts by weight, more preferably about 0 to about 10 parts by weight, based on 100 parts by weight of water.

本発明で用いられる水性溶媒としては、好ましくは水が用いられる。懸濁性の良好な微粒の水不溶性または水難溶性薬物の製造において、有機溶媒中の濡れ性改善剤の含量は水不溶性または水難溶性薬物 1 0 0重量部に対して、例えば約 0 . 0 1ないし約 1 0 0 0重量、好ましくは約 0 . 1ないし約 5 0 0重量部、より好ましくは約 1ないし約 2 0 0重量部用いられる。水性溶媒中の濡れ性改善剤の濃度は、好ましくは約 0 . 0 0◦ 1 %ないし約 2 0 % (w/w) である。更に好ましくは約 0 . 0 0 1 %ないし約 1 0 % (w/w) 、特に好ましくは約 0 . 0 0 5 %ないし約 5 % (w/w) である。また、濡れ性改善剤は有機溶媒および水性溶媒の両者に含有されていてもよく、この場合の使用する濡れ性改善剤全体の含量としては、水不溶性または水難溶性薬物 1 0 0重量部に対して、約 0 . 0 1ないし約 1 0 0 0 0重量部が好ましく、これを前述の割合になるように有機溶媒および水性溶媒の両者に振り分けて使用する。As the aqueous solvent used in the present invention, water is preferably used. In the production of a fine water-insoluble or poorly water-soluble drug having good suspendability, the content of the wetting agent in the organic solvent is preferably about 0.01 to 100 parts by weight of the water-insoluble or poorly water-soluble drug. To about 1000 parts by weight, preferably about 0.1 to about 500 parts by weight, more preferably about 1 to about 200 parts by weight. The concentration of the wetting improver in the aqueous solvent is preferably about 0.001% to about 20% (w / w). More preferably, it is about 0.001% to about 10% (w / w), particularly preferably about 0.005% to about 5% (w / w). Further, the wetting agent may be contained in both the organic solvent and the aqueous solvent. In this case, the content of the entire wetting agent used is 100 parts by weight of the water-insoluble or poorly water-soluble drug. Thus, the amount is preferably about 0.01 to about 1000 parts by weight, which is used by dividing into both the organic solvent and the aqueous solvent in the above-mentioned ratio.

有機溶媒中の水不溶性または水難溶性薬物の濃度は、好ましくは約 1ないし約 1 0 0 0 mg/mし、より好ましくは約 1 0ないし約 5 0 0 mg/mL, さらに好ましくは約 1 0ないし約 2 5 O mgZmLである。 The concentration of the water-insoluble or poorly water-soluble drug in the organic solvent is preferably about 1 to about 100 mg / m, more preferably about 10 to about 500 mg / mL, and more preferably about 10 to about 500 mg / mL. It is 10 to about 25 O mgZmL.

調製時に粘膜付着性ポリマー、例えばカルボキシビ二ルポリマー（商品名：ノヽイビスヮコ一、和光純薬工業（株）など）などを添加することにより、微粒薬物に粘膜付着性を付与することができる。また、アクリルポリマー（商品名：オイドラギット S100などのオイドラギットシリーズ、樋口商会）を添加することにより、微粒薬物からの薬物の溶出制御を行うことができる。 By adding a mucoadhesive polymer at the time of preparation, for example, a carboxyvinyl polymer (trade name: Neubis Co., Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), mucoadhesive properties can be imparted to the finely divided drug. Also, by adding an acrylic polymer (trade name: Eudragit series such as Eudragit S100, Higuchi Shokai), the elution of the drug from the fine drug can be controlled.

以下に、微粒の水不溶性または水難溶性薬物の製造法の例を詳述する。本法においては、少なくとも一方の溶媒に濡れ性改善剤が溶解した、水不溶性または水難溶性薬物を含有する水性溶媒混和性の有機溶媒溶液と、水性溶媒とを急速に混合する。該有機溶媒溶液と水性溶媒を混合する工程はいかなる方法でもよく、例えば、該有機溶媒溶液に水性溶媒を加える方法、水性溶媒に該有機溶媒溶液を加える方法、または該有機溶媒溶液と水性溶媒を他の容器に同時に移す方法等を含む。 Hereinafter, an example of a method for producing a fine water-insoluble or poorly water-soluble drug will be described in detail. In this method, an aqueous solvent-miscible organic solvent solution containing a water-insoluble or poorly water-soluble drug in which a wetting agent is dissolved in at least one solvent is rapidly mixed with an aqueous solvent. The step of mixing the organic solvent solution and the aqueous solvent may be performed by any method. For example, a method of adding an aqueous solvent to the organic solvent solution, a method of adding the organic solvent solution to the aqueous solvent, or a method of mixing the organic solvent solution and the aqueous solvent Including the method of transferring to another container at the same time.

有機溶媒溶液および水性溶媒の温度は、不溶性または水難溶性薬物が分解せす、かつ溶解できる温度であれば如何なる温度でもよレ、。製造を簡便にするために、例えば、室温（1〜3 0 °C) 、あるいは常温（1 5〜2 5 °C) で行ってもよレヽ。混合は、混合器〔例、スタティックミキサー（ノリタケカンパニー）〕内を圧空とともに通過させること、あるいは例えば密閉系で約 0 . 1秒〜 6 0分、好ましくは約 1秒〜 3 0分強く振盪すること（振盪攪拌）、あるいは超音波照射、タービン型撹拌器、ホモジナイザー〔例、ポリトロン（キネマチ力社）〕、高圧ホモジナイザー、プロペラ型攪拌機等を用いて行つもよい。例えば、ホモジナイザーを用いる場合は 5 0 0ないし 5 0 0 0 0 r 111で約0 . 1秒ないし 6 0分間攪拌する。The temperature of the organic solvent solution and the aqueous solvent may be any temperature at which the insoluble or poorly water-soluble drug can be decomposed and dissolved. To simplify production, For example, it may be performed at room temperature (1 to 30 ° C) or at room temperature (15 to 25 ° C). Mixing is performed by passing through a mixer (eg, a static mixer (Noritake Company)) together with compressed air, or, for example, in a closed system for about 0.1 second to 60 minutes, preferably about 1 second to 30 minutes. Shaking (shaking and stirring) or ultrasonic irradiation, a Turbin type stirrer, a homogenizer (eg, Polytron (Kinemachi Riki)), a high-pressure homogenizer, a propeller type stirrer, or the like may be used. For example, when using a homogenizer, the mixture is stirred at 500 to 50,000 r111 for about 0.1 second to 60 minutes.

この時の混合速度は、水不溶性または水難溶性薬物を含有する有機溶媒溶液を、約 0 . 0 0 0 1〜 1 0 0 L/分、好ましくは約 0 . 0 0 1〜： L 0 L/分、さらに好ましくは約 0 . 0 1〜 1 L/分の混合速度で、水性溶媒に対して混合する。この時の水性溶媒の体積は、例えば、水不溶性または水難溶性薬物を含有する有機溶媒溶液の体積の約 1〜： I 0 0 0倍、更に好ましくは約 3〜 5 0 0倍、特に好ましくは約 5〜1 0 0倍、とりわけ好ましくは約 5〜5 0倍から選ばれる。得られた混合液を、必要により有機溶媒を除去してもよい。有機溶媒の除去は、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、例えば、フィルターを用いてろ過するか、遠心操作後に上清を除去する力、、プロペラ型攪拌機、あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら徐々に減圧して行う力、ロータリーェバポレーター等を用いて、真空度を調節しながら有機溶媒を除去するか、スプレ一ドライヤー（噴霧乾; の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に溶媒を揮発させる方法等が挙げられる。このように有機溶媒を除去し、または同時に微粒の水不溶性または水難溶性薬物を固化させてもよい。その後、必要であれば、加温 (要すれば減圧下）により、微粒の水不溶性または水難溶性薬物中の残留有機溶媒ぁるいは水性溶媒を更に除去してもよレ、。以上のようにして製造された微粒の水不溶性または水難溶性薬物は、水不溶性または水難溶性薬物 1 0 0重量部に対し、約 0 . 0 0 1〜 1 0重量部、好ましくは約 0 . 0 1〜 5重量部、より好ましくは約 0 . 1〜 1重量部の濡れ性改善剤が含有または/および付着し、分散性が改善されている。なお濡れ性改善剤は、水不溶性または水難溶性薬物に染み込んでいてもよく、また薬物表面に表在していてもよく、さらに薬物表面全面に付着していてもよいし、部分的に付着していてもよレ、。これにより薬物の分散性が改善される。すなわち、濡れ性改善剤が存在しない場合は薬物粒子が連なってしまう力例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na) などのような濡れ性改善剤が存在すると、薬物粒子の連なりが分断され、分散性が改善される。微粒の水不溶性または水難溶性薬物の薬物放出期間は、例えば約 1日以上、好ましくは約 2日ないし 3ヶ月、より好ましくは約 3日ないし 3ヶ月、さらに好ましくは約 1週間ないし 1ヶ月である。The mixing speed at this time is determined by mixing the water-insoluble or poorly water-soluble drug-containing organic solvent solution with about 0.0001 to 100 L / min, preferably about 0.001 to: L0L / min. Min, more preferably at a mixing speed of about 0.01 to 1 L / min, with respect to the aqueous solvent. The volume of the aqueous solvent at this time is, for example, about 1 to about 100 times the volume of the organic solvent solution containing the water-insoluble or poorly water-soluble drug, more preferably about 3 to 500 times, and particularly preferably about 3 to 500 times. It is selected from about 5 to 100 times, particularly preferably about 5 to 50 times. The organic solvent may be removed from the obtained mixture as needed. For the removal of the organic solvent, a commonly used method is employed. The method includes, for example, the ability to filter using a filter or remove the supernatant after centrifugation, the ability to gradually reduce the pressure while stirring with a propeller-type stirrer, a magnetic stirrer, or the like; The organic solvent may be removed by adjusting the degree of vacuum using a vaporizer or the like, or the solvent may be volatilized in a very short time by spraying into a drying chamber of a spray dryer (spray drying; etc.). The organic solvent may be removed at the same time, or at the same time, the fine water-insoluble or poorly water-soluble drug may be solidified, and then, if necessary, by heating (under reduced pressure if necessary), the fine water-insoluble or poorly water-soluble drug may be added. The fine particles of the water-insoluble or hardly water-soluble drug produced as described above may be further removed by removing the residual organic solvent or aqueous solvent therein. About 0.01 to 10 parts by weight, preferably about 0.01 to 5 parts by weight, more preferably about 0.1 to 1 part by weight, based on 100 parts by weight of the water-soluble or poorly water-soluble drug. The wettability improver contains or / and adheres to it, improving dispersibility. It may be impregnated in an insoluble or poorly water-soluble drug, may be present on the surface of the drug, may adhere to the entire surface of the drug, or may partially adhere to it. This improves the dispersibility of the drug. That is, the ability of the drug particles to be connected in the absence of the wetting agent. For example, in the presence of a wetting agent such as sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na), the connection of the drug particles is broken, and the dispersibility is reduced. Be improved. The drug release period of the finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug is, for example, about 1 day or more, preferably about 2 days to 3 months, more preferably about 3 days to 3 months, and more preferably about 1 week to 1 month. Months.

なお、微粒の水不溶性または水難溶性薬物の平均粒子経は光散乱法やコールタ一カウンターを用いて測定される。水不溶性または水難溶性薬物は、例えば、水不溶性または水難溶性薬物微粒子として、あるいは水不溶性または水難溶性薬物微粒子を原料物質として種々の剤形に製剤化することにより、非経口剤〔非血管内への注射剤（例えば、関節内、骨近傍、筋肉内、皮下、臓器等への注射剤または埋め込み剤またはペースト剤）；血管内への注射剤又は点滴剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等〕、経口剤〔例えば、錠剤、カプセル剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シームレスカプセル剤（森下仁丹）等）、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤等。これらは徐放剤であってもよい。〕等として投与することができる。これらの製剤を投与すると、 1回の投与で薬物血中濃度が持続する効果が得られる。また、種々の医療用器具、例えば人工関節、人工歯根、人工心肺、人工心臓、人ェ皮膚、培養皮膚、人工臓器、培養臓器、細胞医薬品、外科用接着剤〔例えば F o c a l S e a l ( F o c a l , I n c .、 U S A) 、ティシール（日本臓器製薬）、ボルヒール（藤沢薬品工業）、ベリプラスト P (へキストジャパン）など〕、カルシウムを含む外科用セメントレくィオペックス（三菱マテリアル）など）などに結合、塗布、包埋、分散などをさせて同時に使用することができる。また、再生医療の分野で、細胞や組織や臓器の処理等に使用することができる。微粒の水不溶性または水難溶性薬物は、懸濁剤として注射剤として用いられることが好ましい。微粒の水不溶性または水難溶性薬物は、例えば、水；植物油；中鎖脂肪酸トリグリセリド等の分散媒を用いて水性懸濁剤または油性懸濁剤とすることができる。The average particle size of the fine water-insoluble or poorly water-soluble drug is measured using a light scattering method or a coulter counter. A water-insoluble or sparingly water-soluble drug can be prepared, for example, as a water-insoluble or sparingly water-soluble drug microparticle, or by formulating a water-insoluble or sparingly water-soluble drug microparticle as a raw material into various dosage forms, thereby preparing a parenteral drug (non-vascular Injections (eg, intra-articular, near-bone, intramuscular, subcutaneous, implant or implant or intravenous); intravascular injections or drops; nasal cavity, rectum, uterus, etc. Transmucosal preparations), oral preparations (for example, tablets, capsules (for example, hard capsules, soft capsules, seamless capsules (Morishita Nittan), etc.)), solid preparations such as granules and powders, suspensions, etc. Liquids, etc. These may be sustained release agents. ] Can be administered. The administration of these preparations has the effect of maintaining the drug blood concentration with a single administration. In addition, various medical devices, such as artificial joints, artificial roots, artificial heart lungs, artificial hearts, artificial hearts, human skin, cultured skin, artificial organs, cultured organs, cell medicines, surgical adhesives (e.g., Focal Seal (Focal , Inc., USA), Tisir (Nihon Yakuhin), Bolhir (Fujisawa Pharmaceutical), Beriplast P (Hechist Japan), etc., calcium-containing surgical cement Leopipex (Mitsubishi Materials), etc. It can be used at the same time by binding, coating, embedding, dispersing, etc. In the field of regenerative medicine, it can be used for processing cells, tissues and organs. The finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug is preferably used as an injection as a suspension. The finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug can be made into an aqueous suspension or an oil suspension using a dispersion medium such as water; vegetable oil; and medium-chain fatty acid triglyceride.

例えば、水不溶性または水難溶性薬物微粒子を、分散剤（例えば、ポリソルべート 8 0 (ポリオキシソルビタンモノォレエート）、 T w e e n 8 0、 H C O - 6 0、レオドール等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ァルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類等），保存剤（例えば、メチルバラベン、プロピルパラベン等）およびまたは等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、リン酸水素ナトリゥム、リン酸ニナトリゥム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）等と共に水性懸濁剤とすることにより注射剤が得られる。 For example, water-insoluble or poorly water-soluble drug microparticles may be added to a dispersant (for example, polysorbate 80 (polyoxysorbitan monooleate), Tween 80, HCO-60, a surfactant such as rheodol, carboxy). Polysaccharides such as sodium methylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, etc.), preservatives (eg, methylvalaben, propylparaben, etc.) and / or tonicity agents (eg, sodium chloride, sodium hydrogen phosphate, sodium phosphate) Mannitol, sorbitol, glucose and the like) to give an injection.

また、微粒の水不溶性または水難溶性薬物を、ゴマ油，コーン油等の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、または中鎖脂肪酸トリダリセリド（例えば、ミグリオール 8 1 2 ) と共に分散して油性懸濁剤とすることにより注射剤が得られる。 In addition, fine water-insoluble or poorly water-soluble drugs are mixed with vegetable oils such as sesame oil and corn oil, or a mixture of these with phospholipids such as lecithin, or medium-chain fatty acid tridaliceride (for example, miglyol 812). An injection can be obtained by dispersing into an oily suspension.

上記注射剤のうち、非血管内への注射剤が好ましく、とりわけ皮下や筋肉内や関節内や骨折部位への注射剤が好ましい。微粒の水不溶性または水難溶性薬物および/または微粒の水不溶性または水難溶性薬物を原料物質として得られる種々の製剤を無菌製剤にするには、製造全ェ程を無菌にする方法、高圧蒸気で滅菌する方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。微粒の水不溶性または水難溶性薬物およびノまたは微粒の水不溶性または水難溶性薬物を原料物質として得られる種々の製剤は、毒性が低い。従って、使用する水不溶 14または水難溶性薬物に応じて、ヒトを含む哺乳動物（例、ヒト、ゥマ、ゥシ、ブタ、ィヌ、ネコ、ラット、マウス、ゥサギなど）の各種疾患の予防治療薬として用いることができる。例えば、化合物（I a ) 、（X) またはその塩を用いた場合には、それらは、優れたアル力リフォスファターゼ誘導活性、およびコンドロモデュリン産生促進作用および/または発現増強作用を有することから、強力な骨形成促進作用、前駆骨芽細胞を含めた骨芽細胞分化誘導ならびに分化誘導促進作用、軟骨形成促進作用、前駆軟骨細胞を含めた軟骨細胞分化誘導ならびに分化誘導促進作用を、さらには B M P作用増強作用が期待される。このような分化誘導ならびに分化誘導促進作用は、骨芽細胞および軟骨細胞分化のみならず、様々な細胞の分化誘導に作用する。また、化合物（I a ) 、（X) またはその塩は、神経栄養因子の作用増強活性が期待される。さらに、化合物（I a ) 、 (X) またはその塩は、抗マトリックスメタ口プロテアーゼ（抗 MM P ) 活性が期待される。加えて、安定性、体内利用性等の臨床上有用な性質に優れてレ、る。化合物（I a ) 、 (X) またはその塩に強力な骨形成促進作用、前駆骨芽細胞を含めた骨芽細胞分化誘導および分化誘導促進作用、軟骨形成促進作用、前駆軟骨細胞を含めた軟骨細胞分化誘導および分化誘導促進作用、さらには B M P作用増強作用が期待されることから、例えば骨形成促進剤、骨疾患予防治療剤、骨折予防治療剤、軟骨形成促進剤および軟骨疾患予防治療剤として、具体的には整形外科領域における単純骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、再骨折、骨変形 ·変形脊椎症、骨肉腫、骨髄腫、骨形成不全、側弯症等の非代謝性骨疾患；骨欠損、骨粗鬆症，骨軟化症、くる病、線維性骨炎、腎性骨異栄養症、骨ペーチエツト病、硬直性脊髄炎等の代謝性骨疾患；または変形性関節症及びそれらの類似疾患、慢性関節リゥマチなどの軟骨疾患に代表される関節疾患の予防治療薬として、多発性骨髄腫、肺癌、乳癌等の外科手術後の骨組織修復剤として、用いることができる。また、骨搔爬後の骨形成を促進するために自家骨移植、人工骨移植、と併用する事ができる歯科領域においては、歯周病の治療、歯周疾患における歯周組織欠損の修復、人工歯根の安定化、顎堤形成および口蓋裂の修復などにも応用が期待できる。Among the above injections, injections into non-vessels are preferable, and injections into subcutaneous, intramuscular, intraarticular and fracture sites are particularly preferable. To make aseptic preparations of various water-insoluble or sparingly water-soluble drugs and / or various water-insoluble or sparingly water-soluble drugs as raw materials, sterilization by high-pressure steam , A method of sterilizing with gamma ray, a method of adding a preservative, and the like, but are not particularly limited. Various preparations obtained from a finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug and a finely divided water-insoluble or slightly water-soluble drug as raw materials have low toxicity. Therefore, depending on the water-insoluble or poorly water-soluble drug used, various diseases in mammals including humans (eg, humans, pomas, porcines, pigs, dogs, cats, rats, mice, mice, etc.) It can be used as a preventive and therapeutic drug for For example, when the compounds (Ia), (X) or salts thereof are used, they have an excellent activity of inducing lipophilic phosphatase, and an activity of promoting chondromodulin production and / or enhancing expression. From the above, a strong osteogenesis promoting action, osteoblast differentiation induction including progenitor osteoblasts and differentiation induction promotion action, chondrogenesis promotion action, chondrocyte differentiation induction including precursor chondrocytes and differentiation induction promotion action, In addition, BMP action enhancing action is expected. Such a differentiation-inducing and differentiation-inducing promoting action acts on not only osteoblast and chondrocyte differentiation but also differentiation induction of various cells. Further, compounds (Ia), (X) or salts thereof are expected to have an activity enhancing activity of neurotrophic factor. Furthermore, compounds (Ia), (X) or salts thereof are expected to have anti-matrix metaoral protease (anti-MMP) activity. In addition, it has excellent clinically useful properties such as stability and bioavailability. Compound (Ia), (X) or a salt thereof has a strong osteogenesis promoting action, osteoblast differentiation induction and differentiation induction promoting action including progenitor osteoblasts, chondrogenesis promoting action, including precursor chondrocytes Since it is expected to induce chondrocyte differentiation and promote differentiation induction, and further enhance BMP activity, for example, bone formation promoters, bone disease prevention / treatment agents, fracture prevention / treatment agents, cartilage formation promotion agents, and cartilage disease prevention / treatment agents Specifically, in the field of orthopedic surgery, non-fractures such as simple fractures, intractable fractures, incomplete bone fusion, false joints, re-fractures, bone deformities and osteoporosis, osteosarcoma, myeloma, osteogenesis imperfections, scoliosis, etc. Metabolic bone disease; Bone defect, osteoporosis, osteomalacia, rickets, fibrous osteomyelitis, renal osteodystrophy, osteopetrophy, stiff myelitis, etc .; or osteoarthritis And similar diseases, As a preventive and therapeutic drug for joint diseases typified cartilage diseases such as sex joint Riumachi, multiple myeloma, lung cancer, as a bone tissue repairing agent after surgery, such as breast cancer, can be used. In the dental field, which can be used together with autologous bone transplantation and artificial bone transplantation to promote bone formation after bone resection, treatment of periodontal disease, periodontal tissue defect in periodontal disease It is also expected to be applied to the restoration of dental implants, stabilization of artificial dental roots, ridge formation and cleft palate.

また、化合物（I a ) 、 (X) またはその塩は神経栄養因子の作用増強活性を有することが期待されることから、ァルツハイマー型痴呆症及び一般の老人性痴呆症、運動ニューロン障害（筋萎縮性側索硬化症など）、糖尿病性の末梢神経障害など種々の神経変性に基づく疾患の治療及び予防が期待できる。Compounds (Ia), (X) or salts thereof have an activity enhancing activity of neurotrophic factor. It is expected to have various neurodegeneration such as Alzheimer's dementia and general senile dementia, motor neuron disorders (such as amyotrophic lateral sclerosis), and diabetic peripheral neuropathy. The treatment and prevention of the disease based on it can be expected.

さらに、化合物（I a) 、（X) またはその塩を含有する製剤は抗 MMP活'性が期待されることから、変形性関節症、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、癌転移などの MM Pの関与する疾病の治療及び予防が期待できる。微粒の水不溶性または水難溶性薬物の投与量は、使用する水不溶性または水難溶性薬物の種類と含量、薬物の溶出時間、投与対象動物などにより異なるが、それぞれの薬物の有効量であればよい。 Furthermore, since preparations containing compounds (Ia), (X) or salts thereof are expected to have anti-MMP activity, MMPs for osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, cancer metastasis, etc. Can be expected to treat and prevent diseases associated with The dosage of the fine water-insoluble or poorly water-soluble drug varies depending on the type and content of the water-insoluble or poorly water-soluble drug to be used, the elution time of the drug, the animal to be administered, etc., but the effective amount of each drug I just need.

例えば、水不溶性または水難溶性薬物として化合物（l a) またはその塩を用レ、て水性懸濁注射剤として関節内に投与する場合、成人（体重 5 O k g) 1人あたり、 1回の投与量として、水不溶性または水難溶性薬物の量として、例えば約 0. lmg以上，好ましくは約 0. 2 m g〜約 500 m g , より好ましくは約 0 - 5mg〜約 20 Omgが用いられる。 For example, when compound (la) or a salt thereof is used as a water-insoluble or poorly water-soluble drug, and administered intra-articularly as an aqueous suspension injection, one dose per adult (body weight 5 O kg) The amount of the water-insoluble or poorly water-soluble drug is, for example, about 0.1 mg or more, preferably about 0.2 mg to about 500 mg, more preferably about 0-5 mg to about 200 mg.

例えば、水不溶性または水難溶性薬物として化合物（l a) またはその塩を用レ、て水性懸濁剤注射剤として関節内に投与する場合、成人（体重 5 O k g) 1人あたりの 1回の投与量は、水性媒体に分散させた微粒の水不溶性または水難溶十生薬物の投与容積として、好ましくは約 0. l〜50mL, より好ましくは約 0. 2〜： L OmL, さらに好ましくは約 0. 5〜5mLである。 For example, when a compound (la) or its salt is used as a water-insoluble or poorly water-soluble drug, and it is administered intra-articularly as an aqueous suspension injection, one dose per adult (body weight 5 O kg) per person The amount is preferably about 0.1 to 50 mL, more preferably about 0.2 to: L OmL, and more preferably about 0 to about 0.1 mL to 50 mL, more preferably about 0.2 to 50 mL, as the administration volume of the finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug dispersed in the aqueous medium. 5-5 mL.

例えば、水不溶性または水難溶性薬物として化合物（l a) またはその塩を用レ、て水性懸濁剤注射剤として関節内に投与する場合、成人（体重 5 O k g) 1人あたりの 1回の投与における有効成分の濃度は、水性媒体に分散させた微粒水不溶性または水難溶性薬物における該薬物の濃度として、例えば約 0. lmg/m L以上，好ましくは約 0. l〜300mgZmL, より好ましくは約 0. 2〜2 For example, when a compound (la) or its salt is used as a water-insoluble or poorly water-soluble drug, and it is administered intra-articularly as an aqueous suspension injection, one dose per adult (body weight 5 O kg) per person The concentration of the active ingredient in the above is, for example, about 0.1 mg / mL or more, preferably about 0.1-300 mgZmL, more preferably about 0.1 mg / mL or more, as the concentration of the fine water-insoluble or poorly water-soluble drug dispersed in an aqueous medium. About 0.2-2

0 Omg/mL, さらに好ましくは約 0. 5〜50mg,mL (例、 2 Omg/ mL等）である。0 Omg / mL, more preferably about 0.5 to 50 mg, mL (eg, 2 Omg / mL, etc.).

例えば、水不溶性または水難溶性薬物として化合物（l a) またはその塩を用レ、て水性懸濁剤注射剤として関節内に投与する場合、成人（体重 5 O k g) 1人あたりの投与頻度は、例えば約 1日以上に 1回、好ましくは約 2日ないし 3ヶ月に 1回、より好ましくは約 3日ないし約 3ヶ月に 1回、さらに好ましくは約 1週間ないし 1ヶ月に 1回の間隔である。For example, when compound (la) or a salt thereof is used as a water-insoluble or poorly water-soluble drug and administered intra-articularly as an aqueous suspension injection, one adult (body weight: 5 O kg) The frequency of administration per once per day or more, for example, preferably about once every 2 days to 3 months, more preferably about once every 3 days to about 3 months, even more preferably about 1 week to 1 month One time interval.

微粒の水不溶性または水難溶性薬物は、例えば、懸濁状態または乾燥状態で冷所（例えば冷蔵庫内）または室温で、凝集することなく、長期間安定に保存できる。以下に、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する力本発明はこれらに限定されるものではない。 The finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug can be stored stably for a long time without aggregation in a cold state (eg, in a refrigerator) or at room temperature in a suspended or dry state. Hereinafter, the present invention is not limited to the following examples, examples, and test examples.

参考例 1Reference example 1

4， 5-ジヒドロ -1-メチル -8 -フエノキシ -1Η-チエノ [3, 4 - g]インダゾール- 6-カルボキサミドの製造： Preparation of 4,5-dihydro-1-methyl-8-phenoxy-1Η-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide:

a) 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3-メチルスルホニル- 4-ォキソベンゾ [c]チォフエン- 1-カルボン酸ェチルエステル： a) 4,5,6,7-Tetrahydro-3-methylsulfonyl-4-oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylic acid ethyl ester:

4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3-メチルスルファニル- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-3-methylsulfanyl-4-oxobenzo [c] thiophene-

1-カルボン酸ェチルエステル（5. 0g)のジクロロメタン溶液（150ml)に氷冷下、_ra-ク口口過安息香酸（16. Og)を加え、 24時間室温で攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸ェチルで希釈した。析出した結晶を濾取し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄後、さらに酢酸ェチル -へキサンで洗浄し、題記化合物（5. 5g, 98%)を淡黄色結晶として得た。酢酸ェチル - THFより再結晶し、淡黄色プリズム晶を得た。融点： 199— 200°C。To a dichloromethane solution (150 ml) of 1-carboxylic acid ethyl ester (5.0 g) was added_ra- benzoic acid perbenzoic acid (16.Og) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water, and further washed with ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (5.5 g, 98%) as pale yellow crystals. Recrystallization from ethyl acetate-THF yielded a pale yellow prism. Melting point: 199-200 ° C.

b) 4, 5, 6， 7 -テトラヒドロ- 4-ォキソ -3-フエノキシベンゾ [c]チォフェン -1-力ノレボン酸ェチノレエステノレ： b) 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-3-phenoxybenzo [c] thiophene-1-force ethenoleestenole

4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3-メチルスルホニル- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン - 1 - カルボン酸ェチルエステル（6. 0g)とフエノール（2. 2g)のテトラヒドロフラン溶液 (50ml)に水素化ナトリウム（l. Og)を加え，室温で 14時間撹拌した。反応液にクェン酸水溶液を加えた後減圧下濃縮し，残留油状物を水に注ぎ，酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥 (MgS0₄)後，溶媒を減圧下留去し粗結晶を得た。酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶を行い題記化合物（5. Og, 80%)を無色プリズム晶として得た。融点： 125— 127°C。4,5,6,7-Tetrahydro-3-methylsulfonyl-4-oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylic acid ethyl ester (6.0 g) and phenol (2.2 g) in tetrahydrofuran (50 ml) Sodium chloride (l. Og) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. An aqueous solution of citric acid was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residual oil was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried (MgSO_4), the solvent was obtained was evaporated under reduced pressure crude crystals. Recrystallization from ethyl acetate-diisopropyl ether gave the title compound (5. Og, 80%) as a colorless solution. Obtained as zum crystals. Melting point: 125-127 ° C.

c) 5-ジェトキシメチル- 4, 5, 6， 7-テトラヒドロ -4-ォキソ -3-フヱノキシベンゾ [c]チォフェン- 1 -力ルボン酸ェチルエステノレ： c) 5-Ethoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-3-phenoxybenzo [c] thiophen-1-ethylethylesteronole:

三フッ化ホゥ素エーテル錯体 (4. 54ml)のジクロロメタン（20ml)溶液を- 40°Cに冷却したオルトぎ酸トリェチル (5. 0g)に滴下した。その溶液を氷冷下 15分間撹拌後、 - 70°Cに冷却した。その溶液に 4， 5，6, 7-テトラヒドロ- 4 -ォキソ -3-フエノキシベンゾ [c]チォフェン- 1-力ノレボン酸ェチルエステル（4. 78g)のジクロロメタン（25ml)溶液、次いでジイソプロピルェチルァミン（7. 44tnl)を滴下した。 - 70°C で 1時間撹拌後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥 (MgS0₄)、減圧下濃縮した。得られた結晶を酢酸ェチル -へキサンから再結晶し、題記化合物 (6. 3g， 100%)を無色針状晶として得た融点: 73— 73°C。A solution of boron trifluoride ether complex (4.54 ml) in dichloromethane (20 ml) was added dropwise to triethyl orthoformate (5.0 g) cooled to -40 ° C. The solution was stirred under ice-cooling for 15 minutes, and then cooled to -70 ° C. A solution of 4,5,6,7-tetrahydro-4-oxo-3-phenoxybenzo [c] thiophen-1-ethylenolevate ethyl ester (4.78 g) in dichloromethane (25 ml) was added to the solution, followed by diisopropylethylamine. Min (7.44 tnl) was added dropwise. After stirring at -70 ° C for 1 hour, the reaction solution was poured into an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with a chloroform form. The organic layer was washed with water, dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried (MgSO_4), and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (6.3 g, 100%) as colorless needles, melting point: 73-73 ° C.

d) 4，5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエノキシ -1H -チエノ [3, 4-g]インダゾール- 1- カルボン酸ェチルエステルおよび 4, 5 -ジヒドロ- 2-メチル -8-フエノキシ -2H-チエノ [3， 4-g]インダゾール -1-カルボン酸ェチルエステル： d) 4,5-dihydro-1-methyl-8-phenoxy-1H-thieno [3,4-g] indazole-1-carboxylic acid ethyl ester and 4,5-dihydro-2-methyl-8-phenoxy- 2H-thieno [3,4-g] indazole-1-carboxylic acid ethyl ester:

5-ジエトキシメチル- 4, 5， 6， 7-テトラヒドロ- 4_ォキソ _3_フエノキシベンゾ [c] チォフェン- 1 -力ルボン酸ェチルエステル（6. 32g)、メチルヒドラジン一水和物 (0. 7g)、 2N塩酸 (23mL)およびエタノール (50mL)の混合溶液を 3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し，残留物を酢酸ェチルで希釈した。有機層を水，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄後，乾燥 (MgS0₄) , 減圧下濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチルーへキサン（1 : 2)で溶出する部分より題記化合物をそれぞれ無色プリズム晶として得た。 4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエノキシ -1H -チエノ [3， 4 - g]インダゾール -1-力ルボン酸ェチルエステル (2. 38g, 44%)、融点： 91— 93°C (再結晶溶媒： AcOEt- hexane)₀ 4， 5 -ジヒドロ- 2-メチル- 8-フエノキシ -2H-チエノ [3, 4- g]インダゾール5-diethoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4_oxo_3_phenoxybenzo [c] thiophen-1-ethyl carboxylate (6.32 g), methylhydrazine monohydrate (0.7 g) ), A mixed solution of 2N hydrochloric acid (23 mL) and ethanol (50 mL) was heated under reflux for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed successively with saturated brine, dried (MgSO_4), and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. The title compound was obtained as colorless prism crystals from the portion eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2). 4,5-dihydro-1-methyl-8-phenoxy-1H-thieno [3,4-g] indazole-1-force Ethyl ribonate (2.38 g, 44%), melting point: 91-93 ° C ( Recrystallization solvent: AcOEt-hexane)₀ 4,5-Dihydro-2-methyl-8-phenoxy-2H-thieno [3,4-g] indazole

-1-カルボン酸ェチルエステル (0. 87g, 16%)、融点： 89— 90°C (再結晶溶媒： Ac0Et-hexane)_o1-Carboxylic acid ethyl ester (0.87 g, 16%), Melting point: 89-90 ° C (Recrystallization solvent: Ac0Et-hexane)_o

e) 4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエノキシ - 1H-チエノ [3， 4-g]インダゾール- 1- カルボン酸： 4, 5-ジヒドロ -1_メチル -8 -フエノキシ -1H-チエノ [3， 4-g]インダゾ一ル- 1-カルボン酸ェチルエステル（2. 03g) , エタノール（50mL)および 0. 6N水酸化カリゥム水溶液 (20raL)の混合液を室温で 1 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し， 2 N塩酸で酸性にした後，酢酸ェチルー T H Fの混合液で抽出した。有機層は水，飽和食塩水で順次洗浄後，乾燥 (MgS0₄) , 減圧下濃縮した。得られた粗結晶をテトラヒドロフランより再結晶し題記化合物（1. 87g, 100%)を無色針状晶として得た。融点： 259-261°Ce) 4,5-Dihydro-1-methyl-8-phenoxy-1H-thieno [3,4-g] indazole-1-carboxylic acid: 4,5-dihydro-1_methyl-8-phenoxy-1H-thieno [3,4-g] indazole-1-ethyl carboxylate (2.03g), ethanol (50mL) and 0.6N water A mixture of aqueous potassium oxide solutions (20 raL) was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acidified with 2N hydrochloric acid, and extracted with a mixture of ethyl acetate and THF. After the organic layer is water, washed with brine, dried (MgSO_4), and concentrated under reduced pressure. The obtained crude crystals were recrystallized from tetrahydrofuran to give the title compound (1.87 g, 100%) as colorless needles. Melting point: 259-261 ° C

f) 4， 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエノキシ - 1H -チエノ [3, 4-g]インダゾール -6- カルボキサミド： f) 4,5-dihydro-1-methyl-8-phenoxy-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide:

4, 5-ジヒドロ- 1 -メチル -8-フエノキシ -1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール- 6 -カルボン酸（0. 50g) , H0Bt-NH₃ (0. 26g) , WSC (0. 36g)およひ TMF (lOml)の溶液を室温で 14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し残留油状物に水を注ぎ酢酸ェチル—THF の混合液で抽出した。有機層を水，飽和食塩水で順次洗浄後，乾燥 (MgS0₄)，減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸ェチルで再結晶し，題記化合物4,5-dihydro-1-methyl-8-phenoxy-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carbonic acid (0.50 g), H0Bt-NH₃ (0.26 g), WSC ( 0.36 g) and a solution of TMF (10 ml) were stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was poured into the residual oil, and extracted with a mixed solution of ethyl acetate-THF. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried (MgSO_4), and reduced pressure concentrated. The obtained crude crystals were recrystallized from ethyl acetate to give the title compound

(0. 49g, 99%)を無色プリズム晶として得た。融点： 200— 202°C 参考例 2(0.49 g, 99%) was obtained as colorless prism crystals. Melting point: 200—202 ° C Reference Example 2

8-ベンジル- 4, 5 -ジヒドロ- 1-メチル- 1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール -6-カルボキサミドの製造： Preparation of 8-benzyl-4,5-dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide:

a) 3-ベンジル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステノレ： a) 3-Benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo [c] thiophene-1-ethyl carboxylate:

4, 5, 6， 7-テトラヒドロ- 3-メチルスルホニル- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1- カルボン酸ェチルエステル（6. 0g)の無水 THF溶液（300ml)に 1Mベンジルマグネシゥムブロミドエーテル溶液 (21ml)を滴下した。その混合物を室温で 2時間攪拌後、反応溶液にクェン酸水溶液を加えた。 THFを減圧下濃縮し、残留物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥 (MgS0₄)、減圧下濃縮した。得られた残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチノレ-へキサン（_{1 : 5})で溶出する部分より、題記化合物（1. 3g, 21%)を淡黄色針状晶として得た。酢酸ェチル -へキサンより再結晶し、無色結晶を得た。融点： 96— 97°C。4,5,6,7-Tetrahydro-3-methylsulfonyl-4-oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylic acid ethyl ester (6.0 g) in anhydrous THF (300 ml) was added to a 1M benzylmagnesium bromide ether solution (300 ml). 21 ml) was added dropwise. After stirring the mixture at room temperature for 2 hours, an aqueous solution of citric acid was added to the reaction solution. The THF was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried (MgSO_4), and concentrated under reduced pressure. The obtained residual oil was subjected to silica gel column chromatography. The title compound (1.3 g, 21%) was obtained as pale yellow needles from the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (_{1: 5} ). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. Melting point: 96— 97 ° C.

b) 3-ベンジル- 5-ジエトキシメチル -4, 5， 6， 7 -テトラヒドロ -4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステノレ： b) 3-Benzyl-5-diethoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylate

参考例 lc)と同様にして、 3-ベンジル- 4， 5,6, 7-テトラヒドロ- 4-ォキソベンゾ [c]チオフン- 1-カルボン酸ェチルエステルより題記化合物（収率： 100%)を淡黄色油状物として得た。 In the same manner as in Reference Example lc), the title compound (yield: 100%) was eluted from 3-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylic acid ethyl ester. Obtained as a yellow oil.

^-NMR ( δ ppm in CDC1₃)： 1.14 (3H, t, J=7.4Hz)， 1.25 (3H, t， J=7.4Hz) ,_{^ -NMR (δ ppm in CDC1 3} ): 1.14 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4Hz),

1.28(3H, t, J=7.4Hz), 2.0- 2.4(2H， m)， 2.74 (1H, dt, J=4.4, 9.8Hz)，1.28 (3H, t, J = 7.4Hz), 2.0-2.4 (2H, m), 2.74 (1H, dt, J = 4.4, 9.8Hz),

2.92 (1H, ddd, J=5.6, 10.4, 18.0Hz), 3.5—3.9 (5H， m)， 4.28 (2H, q, J=7.4Hz), 4.59 (2H, s), 5.11 (1H, d, J=3.6Hz), 7.2-7.4 (5H, ra).2.92 (1H, ddd, J = 5.6, 10.4, 18.0Hz), 3.5-3.9 (5H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.59 (2H, s), 5.11 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.2-7.4 (5H, ra).

c) 8 -べンジル -4, 5-ジヒドロ- 1-メチル- 1H-チエノ [3, 4-g]インダゾール- 6 -力ルボン酸ェチルエステル及び 8 -ベンジル- 4, 5 -ジヒドロ- 2-メチル -2H-チエノ c) 8-Benzyl-4,5-dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-potassium ethyl ribonate and 8-benzyl-4,5-dihydro-2- Methyl-2H-thieno

[3, 4- g]インダゾール- 6 -力ルボン酸ェチルエステル：[3,4-g] indazole-6-potassium ethyl ester:

参考例 Id)と同様にして、 3_ベンジル -5-ジェトキシメチル -4， 5， 6, 7 -テトラヒドロ- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステルより、 8-ベンジル -4， 5-ジヒドロ- 1 -メチル- 1H-チエノ [3, 4-g]ィンダゾール -6-カルボン酸ェチルエステル (収率： 79%)を淡黄色油状物として、また 8-ベンジル- 4， 5-ジヒドロ- 2-メチル -2H-チエノ [3, 4_g]インダゾール -6-カルボン酸ェチルエステル（収率： 20%)を淡黄色油状物として得た。 In the same manner as in Reference Example Id), 3-benzyl-5-ethoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo [c] thiophen-1-carboxylic acid ethyl ester was converted to 8-benzyl- 4,5-Dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid ethyl ester (yield: 79%) was obtained as a pale yellow oil and 8-benzyl-4,5 -Dihydro-2-methyl-2H-thieno [3,4_g] indazole-6-carboxylic acid ethyl ester (yield: 20%) was obtained as a pale yellow oil.

8-ベンジル -4, 5-ジヒドロ- 1 -メチル -1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール- 6-カルボン酸ェチルエステル： W-NMI S ppm in CDC1₃)： 1.33 (3H, t, J=7.2Hz),8-benzyl-4, 5-dihydrazide mud - 1 - methyl -1H- thieno [3, 4-g] indazole - 6-carbonitrile phosphate Echiruesuteru: W-NMI S ppm in CDC1 3): 1.33 (3H, t, J = 7.2Hz),

2.64 (2H, t, J=6.8Hz), 3.20(2H, t, J=6.8Hz), 3.97(3H，s), 4.30 (2H, q, J=7.2Hz),2.64 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.97 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2Hz),

4.38 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7.44 (1H, s) .4.38 (2H, s), 7.2-7.4 (5H, m), 7.44 (1H, s).

8-ベンジル- 4， 5-ジヒドロ- 2 -メチル- 2H-チエノ [3， 4-g]ィンダゾール -6-カルボン酸ェチルエステル： 'H-NMI S ppm in CDC1₃)： 1.32 (3H, t， J=7. OHz)，8-benzyl - 4, 5-dihydrazide mud - 2 - methyl - 2H-thieno [3, 4-g] Indazoru-6-phosphate Echiruesuteru: 'H-NMI S ppm in CDC1 3): 1.32 (3H, t , J = 7. OHz),

2.75 (2H, t, J=7.2Hz), 3.30 (2H, t, J=7.2Hz), 3.92 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7. OHz) , 2.75 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.92 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.OHz),

4.62 (2H, s), 7.18(lH，s)， 7.2-7.5 (5H, ra) .4.62 (2H, s), 7.18 (lH, s), 7.2-7.5 (5H, ra).

d) 8-ベンジル- 4, 5-ジヒドロ- 1 -メチノレ- 1H -チエノ [3, 4- g]インダゾール- 6-力ルボン酸：参考例 le)と同様にして、 8-ベンジル- 4， 5-ジヒドロ- 1 -メチル- 1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール- 6-カルボン酸ェチルエステルより、題記化合物（収率： 84%)を淡黄色結晶として得た。融点： 300°C以上 (再結晶溶媒： THF-MeOH)。d) 8-Benzyl-4,5-dihydro-1-methinole-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-force rubonic acid: In the same manner as in Reference Example le), 8-benzyl-4,5-dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid ethyl ester was used to give the title compound (yield: 84%). ) Was obtained as pale yellow crystals. Melting point: 300 ° C or higher (recrystallization solvent: THF-MeOH).

e) 8-ベンジル- 4， 5-ジヒドロ- 1-メチル- 1H-チエノ [3， 4_g]インダゾール -6-力ルポキサミド： e) 8-benzyl-4,5-dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4_g] indazole-6-force lipoxamide:

参考例 If)と同様にして、 8-ベンジル -4， 5-ジヒドロ-卜メチル -1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール- 6-カルボン酸より、題記化合物（収率： 94%)を淡黄色プリズム晶として得た。融点： 126— 127°C (再結晶溶媒： AcOEt)。参考例 3 In the same manner as in Reference Example If), the title compound was obtained from 8-benzyl-4,5-dihydromethyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid (yield: 94%). Was obtained as pale yellow prism crystals. Melting point: 126-127 ° C (recrystallization solvent: AcOEt). Reference example 3

4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエニルスルファ二ル- 1H-チエノ [3， 4- g]インダゾ一ル -6-カルボキサミドの製造： Preparation of 4,5-dihydro-1-methyl-8-phenylsulfanyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide:

a) 5 -ジェトキシメチル- 4， 5, 6， 7-テトラヒドロ- 3-メチルスルファニル- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチノレエステノレ： a) 5-Ethoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-methylsulfanyl-4-oxobenzo [c] thiophene-1-carboxylate

参考例 lc)と同様にして、 4， 5, 6， 7 -テトラヒドロ- 3-メチルスルファニル- 4-ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステルより、題記化合物（収率： 100%)を無色針状晶として得た。融点： 115— 116°C In the same manner as in Reference Example lc), the title compound (yield: 100%) was obtained from 4,5,6,7-tetrahydro-3-methylsulfanyl-4-oxobenzo [c] thiophen-1-carboxylic acid ethyl ester. ) Was obtained as colorless needles. Melting point: 115-116 ° C

b) 4, 5 -ジヒドロ- 1-メチル -8 -メチルスルファニル- 1H-チエノ [3, 4-g]インダゾール -6-力ノレボン酸ェチノレエステノレ： b) 4,5-Dihydro-1-methyl-8-methylsulfanyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-ethylenoleveeestenolate:

参考例 Id)と同様にして、 5 -ジェトキシメチル- 4, 5, 6, 7-テトラヒドロ- 3_メチルスルファニル- 4_ォキソベンゾ [c]チォフェン- 1-カルボン酸ェチルエステルより、題記化合物（収率： 77%)を淡黄色プリズム晶として得た。融点： 113— 114°C (再結晶溶媒： AcOEt- hexane)。In the same manner as in Reference Example Id), the title compound (yield) was obtained from 5-ethylethoxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3_methylsulfanyl-4_oxobenzo [c] thiophen-1-carboxylic acid ethyl ester. %: 77%) as pale yellow prism crystals. Melting point: 113-114 ° C (recrystallization solvent: AcOEt-hexane).

c) 4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8 -メチルスルホニル- 1H-チエノ [3， 4-g]インダゾール -6-力ノレボン酸ェチルエステノレ： c) 4,5-Dihydro-1-methyl-8-methylsulfonyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-ethyl etholenate:

4， 5-ジヒドロ- 1-メチル -8 -メチルスルファニル- 1H-チエノ [3, 4-g]インダゾーノレ- 6-カルボン酸ェチルエステル（80g)をトリフルォロ酢酸（240ml)に溶解した。氷冷下、 30%過酸化水素水 (80tnl)を滴下し、室温で 6時間攪拌した。反応液を水酸ィヒナトリゥム水溶液で中和し、析出した結晶を濾取した。酢酸ェチルより再結晶を行い、題記化合物（79g， 90%)を黄色針状晶として得た。融点： 140— 141°C d) 4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエニルスルファニル- IH-チエノ [3, 4- g]インダゾール- 6-カルボン酸ェチルエステル：4,5-Dihydro-1-methyl-8-methylsulfanyl-1H-thieno [3,4-g] indazono-6-carboxylic acid ethyl ester (80 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (240 ml). Under ice-cooling, 30% aqueous hydrogen peroxide (80 tnl) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was neutralized with an aqueous solution of hydroxylamine, and the precipitated crystals were collected by filtration. Recrystallized from ethyl acetate Was performed to obtain the title compound (79 g, 90%) as yellow needles. Melting point: 140-141 ° C d) 4,5-Dihydro-1-methyl-8-phenylsulfanyl-IH-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid ethyl ester:

4, 5-ジヒドロ- 1-メチル- 8-メチルスルホニル -1H-チエノ [3， 4 - g]インダゾール- 6-カルボン酸ェチルエステル（2, 0g)及びチォフエノール（0. 60ml)の THF溶液 4,5-dihydro-1-methyl-8-methylsulfonyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid ethyl ester (2,0g) and thiophenol (0.60ml) in THF

(70ml)に氷冷下、 60%水素化ナトリウム（0. 26g)を加え、同温度で 30分、さらに室温で 5時間攪拌した。反応溶液をクェン酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥 (MgS0₄)した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチル -へキサン（1 : 2)で溶出する部分より、題記化合物 (0. 90g, 41%)を淡黄色油状物として得た。 - NMR( S ppm in CDC1₃)： 1. 35 (3H, t, J=7. 4Hz) ,(70 ml), 60% sodium hydride (0.26 g) was added thereto under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and further at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into an aqueous solution of citrate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried (MgSO₄₎ it was. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. The title compound (0.90 g, 41%) was obtained as a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2)._{- NMR (S ppm in CDC1 3} ): 1. 35 (. 3H, t, J = 7 4Hz),

2. 65 (2H， t， J=6. 8Hz) , 3. 26 (2H, t， J=6. 8Hz) , 4. 16 (3H， s)， 4. 32 (2H， q， J=7. 4Hz) , 7. 1-7. 3 (5H, m) .2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.16 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7 4Hz), 7.1-1.7.3 (5H, m).

e) 4, 5-ジヒドロ- 1 -メチル -8-フエニルスルファニル- IH-チエノ [3， 4-g]インダゾール -6-カルボン酸： e) 4,5-dihydro-1-methyl-8-phenylsulfanyl-IH-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid:

参考例 le)と同様にして、 4， 5 -ジヒドロ _1 -メチル -8-フエニルスルファ二ル- 1H-チエノ [3， 4-g]インダゾ一ル- 6-カルボン酸ェチルエステルより、題記化合物 (収率： 92%)を無色プリズム晶として得た。融点： 286— 287°C。 In the same manner as in Reference Example le), the title compound (yield) was obtained from 4,5-dihydro_1-methyl-8-phenylsulfanyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid ethyl ester. %: 92%) as colorless prisms. Melting point: 286-287 ° C.

f) 4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエニルスルファニル- 1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール -6-カルボキサミド： f) 4,5-Dihydro-1-methyl-8-phenylsulfanyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide:

参考例 If)と同様にして、 4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8-フエニルスルファ二ル- 1H-チエノ [3, 4-g]ィンダゾール -6-カルボン酸より、題記化合物（収率： 95%)を無色プリズム晶として得た。融点： 205— 206° (：。参考例 1に準じた方法により、参考例 4ないし 11の化合物を合成した。参考例 4 In the same manner as in Reference Example If), the title compound was obtained from 4,5-dihydro-1-methyl-8-phenylsulfanyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid by yielding the title compound (yield: 95%) were obtained as colorless prism crystals. Melting point: 205-206 ° (: The compounds of Reference Examples 4 to 11 were synthesized by the method according to Reference Example 1. Reference Example 4

4， 5-ジヒドロ- 1-メチル - 8_ (3, 4-メチレンジォキシフエノキシ） -1H-チエノ [3, 4- g]ィンダゾ一 /レ -6-力ボキサミド融点： 204— 205°C 参考例 54,5-dihydro-1-methyl-8_ (3,4-methylenedioxyphenoxy) -1H-thieno [3,4-g] indazo-1 / re-6-force Melting point: 204-205 ° C Reference Example 5

8 -（4-ベンジルォキシフエノキシ） -4， 5-ジヒドロ- 1-メチル - 1H-チエノ [3, 4- g]ィンダゾール -6-力ルボキサミド 8- (4-Benzyloxyphenoxy) -4,5-dihydro-1-methyl-1H-thieno [3,4-g] indazole-6-hexylboxamide

融点： 200— 201°C 参考例 6 Melting point: 200—201 ° C Reference Example 6

4， 5-ジヒドロ- 1-メチル -8 -（4-メトキシフエノキシ） -1H-チエノ [3， 4-g]インダゾール -6-カルボキサミド 4,5-dihydro-1-methyl-8- (4-methoxyphenoxy) -1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide

融点： 203— 205°C 参考例 7 Melting point: 203-205 ° C Reference example 7

4, 5-ジヒドロ-卜メチル -8- (4-トリフルォロメトキシフエノキシ） -1Η-チエノ [3， 4-g]インダゾール -6-カルボキサミド 4,5-dihydro-methyl-8- (4-trifluoromethoxyphenoxy) -1Η-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide

融点： 212— 213°C 参考例 8 Melting point: 212-213 ° C Reference Example 8

4, 5-ジヒドロ- 8- (3，4-メチレンジォキシフエノキシ）- 1- (2, 2，2-トリフルォロェチル) -1H -チエノ [3， 4-g]インダゾール -6-カルボキサミド 4,5-dihydro-8- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-thieno [3,4-g] indazole-6- Carboxamide

融点： 216— 218°C 参考例 9 Melting point: 216—218 ° C Reference Example 9

4, 5-ジヒドロ- 8- (2， 3-ジメチルフエノキシ） -1 -（2， 2， 2 -トリフルォロェチル） -1H- チエノ [3， 4- g]インダゾール -6-カルボキサミド 4,5-dihydro-8- (2,3-dimethylphenoxy) -1--(2,2,2-trifluoroethyl) -1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide

融点： 190— 191。C 参考例 10 Melting point: 190-191. C Reference example 10

4- { [6_ (アミノカルボニル）-1_メチル -4, 5 -ジヒドロ- 1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール _8-ィノレ]ォキシ }ベンジルホスホン酸ェチルェステル4-{[6_ (aminocarbonyl) -1_methyl-4,5-dihydro-1H-thieno [3,4-g] indazo _8-inole] oxy} benzylphosphonic acid

融点： 92— 93°C 参考例 11 Melting point: 92-93 ° C Reference Example 11

4 - { [6- (ァミノカルボ二ル) - 2-メチル -4， 5-ジヒドロ- 1H-チエノ [3, 4-g]インダゾール- 8-ィノレ]ォキシ }ベンジルホスホン酸ェチルェステル4-[{6- (Aminocarbonyl) -2-methyl-4,5-dihydro-1H-thieno [3,4-g] indazole-8-inole] oxy} benzylphosphonic acid

融点： 180- 181°C 参考例 12 Melting point: 180-181 ° C Reference Example 12

N -ェチル- 4, 5-ジヒドロ- 1-メチル -8- (3, 4-メチレンジォキシフエノキシ）- 1H-チエノ [3, 4- g]インダゾール -6-カルボキサミドの製造：Preparation of N-ethyl-4,5-dihydro-1-methyl-8- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide :

参考例 4で得られる N-ェチル -4, 5-ジヒドロ- 1 -メチル- 8- (3, 4-メチレンジォキシフエノキシ） - 1H-チェノ [3, 4-g]ィンダゾ一ル -6-カルボン酸（1. 50g)の THF懸濁液（50ml)にオギザリルクロリド（0. 7ml)およひ N-ジメチルホルムアミド（3滴）を水冷下に加え、室温で 30分撹拌後、減圧下濃縮した。残留物に THF (50ml)を加えた溶液に、氷冷下 70%ェチルァミン溶液 (2ml)を加え 30分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層は水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し乾燥 (MgS0₄) 後、溶媒を留去した。残留油状物をカラムクロマトグラフィ一に付した。酢酸ェチル -へキサン（3: 2)から溶出する部分より、題記化合物（1. 36g, 84%)を無色針状晶として得た。融点： 138— 139°C。N-ethyl-4,5-dihydro-1-methyl-8- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -1H-cheno [3,4-g] indazole-6-carboxylic acid obtained in Reference Example 4 Oxalyl chloride (0.7 ml) and N-dimethylformamide (3 drops) were added to a suspension (1.5 ml) of THF (50 ml) under water cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. did. To a solution obtained by adding THF (50 ml) to the residue was added a 70% ethylamine solution (2 ml) under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer is water, after aqueous sodium bicarbonate solution, washed and dried with saturated Japanese brine (MgSO_4), and evaporated. The residual oil was subjected to column chromatography. From the fraction eluted from ethyl acetate-hexane (3: 2), the title compound (1.36 g, 84%) was obtained as colorless needles. Melting point: 138-139 ° C.

参考例 1に準じた方法により、参考例 13の化合物を合成した。参考例 13 The compound of Reference Example 13 was synthesized by the method according to Reference Example 1. Reference Example 13

4, 5-ジヒドロ- 1-メチル - 8- [4- (2-キノリニルメトキシ）フエノキシ] - 1H-チエノ [3, 4-g]ィンダゾール -6-カルボキサミド 4,5-dihydro-1-methyl-8- [4- (2-quinolinylmethoxy) phenoxy] -1H-thieno [3,4-g] indazole-6-carboxamide

融点： 214— 215°C 実施例 1 Melting point: 214-215 ° C Example 1

250mgの参考例 4で得られた化合物を 3raLの齚酸に 40°Cで溶解し、これをマイレクスフィルター（日本ミリポア、直径 13瞧、孔径 0. 20 μ πι)でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 50mLの 0. 05%カルボキシメチルセルロースナトリゥム（CMC-Na)水溶液を、ポリトロン（Kinematics、回転数、 15000rpm)を用レヽて急速に混和し、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、遠心と上清の除去を 3回繰り返し、最終的に 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリゥム、 5%マンニトール水溶液で分散し、参考例 4で得られた化合物が約 20mg/mLの濃度となる懸濁液を得た。250 mg of the compound obtained in Reference Example 4 was dissolved in 3 raL of sulfuric acid at 40 ° C, and this was The solution was sterilized by filtration through a filter (Nippon Millipore, diameter: 13 mm, pore size: 0.20 μπι). This solution was rapidly mixed with 50 mL of a 0.05% aqueous carboxymethylcellulose sodium (CMC-Na) solution at 40 ° C, which was also sterilized by filtration, using a polytron (Kinematics, rotation speed, 15000 rpm). Fine particles containing the compound obtained in 4 were obtained. Thereafter, centrifugation and removal of the supernatant were repeated three times, and finally the mixture was dispersed in 0.5% carboxymethylcellulose sodium and 5% mannitol aqueous solution, and the compound obtained in Reference Example 4 was concentrated at about 20 mg / mL. Was obtained.

実施例 2〜30 Examples 2 to 30

実施例 1に準ずる方法で、表 1に示す条件のもとで微粒の化合物を調製し、懸濁液を得る。In the same manner as in Example 1, a fine compound is prepared under the conditions shown in Table 1 to obtain a suspension.

実施例 31

Example 31

250mgの参考例 4で得られた化合物と 375mgのジステア口. 250 mg of the compound obtained in Reference Example 4 and 375 mg of distear mouth.

コリン（DSPC)を 3mLの酢酸に 60°Cで溶解し、これをマイレタスフィルター（日本ミリポア、直径 13隱、孔径 0. 20 μ πι)でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 60°Cの 50mLの蒸留水を、ポリトロン（Kinematica、回転数、 15000rpm)を用いて急速に混和し、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、遠心と上清の除去を 3回繰り返し、最終的に 0. 01%ポリソルベート 80、 5%マンニトール水溶液で分散し、参考例 4で得られた化合物が約 20mg/mLの濃度となる懸濁液を得た。Choline (DSPC) was dissolved in 3 mL of acetic acid at 60 ° C., and the solution was sterilized by filtration with a Myletus filter (Millipore Japan, diameter 13 hidden, pore diameter 0.20 μπι). This solution was rapidly mixed with 50 mL of distilled water at 60 ° C, which was also sterilized by filtration, using a polytron (Kinematica, rotation speed, 15000 rpm), and the fine particles containing the compound obtained in Reference Example 4 were removed. Obtained. After that, centrifugation and removal of the supernatant were repeated three times, and finally dispersed in 0.01% polysorbate 80 and 5% mannitol aqueous solution to suspend the compound obtained in Reference Example 4 to a concentration of about 20 mg / mL. A liquid was obtained.

実施例 32〜58Examples 32 to 58

実施例 31に準ずる方法で、表 2に示す条件のもとで微粒の化合物を調製し、懸濁液を得る。表 2By a method similar to that in Example 31, a fine compound is prepared under the conditions shown in Table 2 to obtain a suspension. Table 2

実施例 59 65

Example 59 65

実施例 31に準ずる方法で、表 3に示す条件のもとで、参考例 4で得られた化合物の微粒子を調製し、懸濁液を得た。参考例 4で得られた化合物およびジステアロイルフォスファチジルコリン（DSPC)の含量を測定した。表 3から明らかなように参考例 4で得られた化合物とリン脂質が共存する微粒子の懸濁液が得られた。 Fine particles of the compound obtained in Reference Example 4 were prepared in the same manner as in Example 31 under the conditions shown in Table 3 to obtain a suspension. The content of the compound obtained in Reference Example 4 and distearoyl phosphatidylcholine (DSPC) was measured. As is clear from Table 3, a suspension of fine particles in which the compound obtained in Reference Example 4 and the phospholipid coexist was obtained.

表 3

Table 3

実施例 66Example 66

25 Omgの参考例 13で得られた化合物と 5 m gのポリソルベート 80を 3 mLの酢酸に 40°Cで溶解し、これをマイレクスフィルター（日本ミリポア直径 13mm、孔径 0. 20 /z m) でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 5 OmLの 0. 05 %CMC— Na水溶液をスターラ一（回転数、 500 r p m) を用いて急速に混和し、さらに 1時間攪拌後、参考例 13で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、遠心と上清の除去を 3回繰り返し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0. 01 %ポリソルベート 80、 5%マンニトール水溶液で分散した後、オートクレーブ滅菌（ 121°C、 20 分）し、参考例 13で得られた化合物が約 2 Omg/mLの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液を 2週間室温下静置した後、分散性評価装置（回転腕に懸濁液を設置し 60 s t r o k 分で 30秒間 180度反転往復振盪し、再分散性を評価する装置）で評価したところ、再分散性は極めて良好であった。この微粒子の経口投与、筋肉内投与、皮下投与あるいは関節内投与などを行うと、持続的な血中薬物濃度推移が得られる。実施例 6725 Omg of the compound obtained in Reference Example 13 and 5 mg of polysorbate 80 were dissolved in 3 mL of acetic acid at 40 ° C, and this was passed through a Millex filter (Nippon Millipore, diameter 13 mm, pore diameter 0.20 / zm). Filter filtration sterilization. Stir the solution with 5 OmL of 0.05% CMC-Na The mixture was rapidly mixed using one (rotation speed, 500 rpm), and further stirred for 1 hour to obtain fine particles containing the compound obtained in Reference Example 13. After that, centrifugation and removal of the supernatant were repeated three times, and finally dispersed in 0.5% CMC-Na, 0.01% polysorbate 80 and 5% mannitol aqueous solution, and then sterilized in an autoclave (121 ° C, 20 minutes) Then, a suspension in which the compound obtained in Reference Example 13 had a concentration of about 2 Omg / mL was obtained. The suspension is allowed to stand at room temperature for 2 weeks, and then it is evaluated with a dispersibility evaluation device (a device that evaluates redispersibility by placing the suspension on a rotating arm and reversing and shaking it 180 degrees at 60 strok minutes for 30 seconds). Upon evaluation, the redispersibility was extremely good. When these microparticles are administered orally, intramuscularly, subcutaneously or intraarticularly, a continuous change in blood drug concentration can be obtained. Example 67

25 Omgの参考例 4で得られた化合物と 25m gのポリソルベート 80を 3m Lの酢酸に 40°Cで溶解し、これをマイレタスフィルター（日本ミリポア、直径 13 mm, 孔径 0. 20 μ m) でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 5 OmLの 0. 05 %CMC— Na水溶液を、スタティックミキサー（ノリタケカンパニー）を通して急速に混和し、スターラー（回転数、 500 r pm) で 1時間攪拌後、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No.3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0. 01 %ポリソルベート 80、 5 %マンニトール水溶液で分散した後、オートクレープ滅菌（121°C、 20分）し、参考例 4で得られた化合物が約 2 OmgZmLの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液を 2週間室温下静置した後、分散性評価装置で評価したところ、再分散性は良好であった。この微粒子を経口投与、筋肉内投与、皮下投与あるいは関節内投与などを行うと、持続的な血中薬物濃度推移が得られる。実施例 68 25 Omg of the compound obtained in Reference Example 4 and 25 mg of polysorbate 80 were dissolved in 3 mL of acetic acid at 40 ° C, and this was passed through a Myletus filter (Nippon Millipore, diameter 13 mm, pore size 0.20 μm) And sterilized by filtration. This solution and 5 OmL of 0.05% CMC-Na solution at 40 ° C, which were also sterilized by filtration, were rapidly mixed through a static mixer (Noritake Company) and stirred with a stirrer (rotation speed, 500 rpm) for 1 hour. Thereafter, fine particles containing the compound obtained in Reference Example 4 were obtained. After that, the solution was filtered through a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3) to collect the fine drug particles, and finally dispersed in 0.5% CMC-Na, 0.01% polysorbate 80 and 5% mannitol aqueous solution. After autoclaving (121 ° C, 20 minutes), a suspension in which the compound obtained in Reference Example 4 had a concentration of about 2 OmgZmL was obtained. After the suspension was allowed to stand at room temperature for 2 weeks, it was evaluated by a dispersibility evaluation apparatus. As a result, the redispersibility was good. When these microparticles are administered orally, intramuscularly, subcutaneously or intraarticularly, a continuous change in blood drug concentration can be obtained. Example 68

25 Omgの参考例 4で得られた化合物と 2. 5 m gの D S P Cを 3 m Lの酢酸に 40°Cで溶解し、これをマイレタスフィルタ一（日本ミリポア、直径 13mm、孔径 0. 2 0 i m) でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 5 OmLの 0. 0 5 %CMC— Na水溶液を、スタティックミキサー (ノリタケカンパニー）を通して急速に混和し、スターラー（回転数、 50 O r pm) で 1時間攪拌後、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No. 3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC_Na、 0. 0 1 %ポリソルベート 8 0、 5%マンニトール水溶液で分散した後、オートクレープ滅菌（1 2 1°C、 20分）し、参考例 4 で得られた化合物が約 2 OmgZmLの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液を 2週間室温下静置した後、分散性評価装置で評価したところ、再分散性は非常に良好であった。実施例 6 925 Omg of the compound obtained in Reference Example 4 and 2.5 mg of DSPC were dissolved in 3 mL of acetic acid at 40 ° C, and the solution was passed through a Myletus filter (Nippon Millipore, diameter 13 mm, The solution was sterilized by filtration with a filter having a pore size of 0.20 im). This solution was rapidly mixed with 5 OmL of 0.05% CMC-Na aqueous solution at 40 ° C, which was also sterilized by filtration, through a static mixer (Noritake Company), and stirred with a stirrer (rotation speed, 50 O rpm). After stirring for 1 hour, fine particles containing the compound obtained in Reference Example 4 were obtained. Then, a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3) was filtered to collect the fine drug particles, and finally dispersed in 0.5% CMC_Na, 0.01% polysorbate 80, and 5% mannitol aqueous solution. Thereafter, the suspension was subjected to autoclave sterilization (121 ° C, 20 minutes) to obtain a suspension in which the compound obtained in Reference Example 4 had a concentration of about 2 OmgZmL. After the suspension was allowed to stand at room temperature for 2 weeks, it was evaluated with a dispersibility evaluation apparatus. As a result, the redispersibility was very good. Example 6 9

2 5 Omgの参考例 4で得られた化合物と 1 0 Omgのプル口ニック F 6 8 (B AS F) を 3mLの酢酸に 40°Cで溶解し、これをマイレタスフィルター（日本ミリポア、直径 1 3mm、孔径 0. 20 m) でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 5 OmLの 0. 0 5%CMC— Na水溶液を、スタティックミキサー（ノリタケカンパニー）を通して急速に混和し、スタ一ラー（回転数、 500 r pm) で 1時間攪拌後、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No. 3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0. 0 1 %プルロニック F 6 8、 5 %マンニトール水溶液で分散した後、オートクレーブ滅菌（ 1 2 1 °C、 2 0分）し、参考例 4で得られた化合物が約 20 m g Lの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液を 2週間室温下静置した後、分散性評価装置で評価したところ、再分散性は良好であった。実施例 70 25 Omg of the compound obtained in Reference Example 4 and 10 Omg of the pull-mouth nick F 68 (BAS F) were dissolved in 3 mL of acetic acid at 40 ° C, and this was dissolved in a Myletas filter (Millipore, Japan Millipore, Dia. The solution was sterilized by filtration through a filter with a diameter of 13 mm and a pore size of 0.20 m). This solution was rapidly mixed with 5 OmL of 0.05% CMC-Na aqueous solution at 40 ° C, which was also sterilized by filtration, through a static mixer (Noritake Company), and then mixed with a stirrer (rotation speed, 500 rpm). After stirring for 1 hour, fine particles containing the compound obtained in Reference Example 4 were obtained. Thereafter, the solution was filtered through a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3) to collect the fine drug particles, and finally dispersed in 0.5% CMC-Na, 0.01% pluronic F68, and 5% mannitol aqueous solution. Thereafter, the suspension was subjected to autoclave sterilization (121 ° C., 20 minutes) to obtain a suspension in which the compound obtained in Reference Example 4 had a concentration of about 20 mg L. After the suspension was allowed to stand at room temperature for 2 weeks, it was evaluated by a dispersibility evaluation apparatus. As a result, the redispersibility was good. Example 70

2 5 Omgの参考例 4で得られた化合物と 1 0 Omgのプル口ニック F 1 2 7 (BAS F) を 3mLの酢酸に 40°Cで溶解し、これをマイレタスフィルター ( 本ミリポア、直径 1 3mm、孔径 0. 2 0 μτη) でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 5 OmLの 0. 05%CMC_Na水溶液を、スタティックミキサー（ノリタケカンパニー）を通して急速に混和し、スターラー（回転数、 500 r pm) で 1時間攪拌後、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No. 3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0. 01 %プル口ニック F 127、 5 %マンニトール水溶液で分散した後、オートクレーブ滅菌 (121°C、 20分）し、参考例 4で得られた化合物が約 2 OmgZmLの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液を 2週間室温下静置した後、分散性評価装置で評価したところ、再分散性は非常に良好であった。実施例 7125 Omg of the compound obtained in Reference Example 4 and 10 Omg of the pull-mouth nick F127 (BAS F) were dissolved in 3 mL of acetic acid at 40 ° C, and this was dissolved in a Milet let filter (this Millipore, diameter The solution was sterilized by filtration through a filter with a size of 13 mm and a pore size of 0.20 μτη. The solution was rapidly mixed with 5 OmL of 0.05% CMC_Na aqueous solution at 40 ° C, which was also sterilized by filtration, through a static mixer (Noritake Company), and stirred for 1 hour with a stirrer (rotation speed, 500 rpm). Fine particles containing the compound obtained in Reference Example 4 were obtained. After that, the drug fine particles were collected by filtration with a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3), and finally dispersed in 0.5% CMC-Na, 0.01% pull-mouth nick F 127, 5% mannitol aqueous solution. Thereafter, the suspension was subjected to autoclave sterilization (121 ° C, 20 minutes) to obtain a suspension in which the compound obtained in Reference Example 4 had a concentration of about 2 OmgZmL. After the suspension was allowed to stand at room temperature for 2 weeks, it was evaluated by a dispersibility evaluation apparatus. As a result, the redispersibility was very good. Example 71

25 Omgの参考例 4で得られた化合物と 100 m gのプルロニック F 121 (BASF) を 3mLの酢酸に 40°Cで溶解し、これをマイレタスフィルター (日本ミリポア、直径 13mm、孔径 0. 20 μ m) でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 5 OmLの 0. 05%CMC— Na水溶液を、スタティックミキサー（ノリタケカンパニー）を通して急速に混和し、スターラー（回転数、 500 r pm) で 1時間攪拌後、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No. 3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0. 01 %プル口ニック L 121、 5 %マンニトール水溶液で分散した後、ォ一トクレーブ滅菌 ( 121 °C、 20分）し、参考例 4で得られた化合物が約 20 m g Zm Lの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液を 2週間室温下静置した後、分散性評価装置で評価したところ、再分散性は非常に良好であった。実施例 72 25 Omg of the compound obtained in Reference Example 4 and 100 mg of Pluronic F121 (BASF) were dissolved in 3 mL of acetic acid at 40 ° C, and the solution was added to a Myletus filter (Nippon Millipore, 13 mm in diameter, 0.20 μm in pore size). m) and sterilized with a filter. This solution was rapidly mixed with 5 OmL of 0.05% CMC-Na aqueous solution at 40 ° C, which was also sterilized by filtration, through a static mixer (Noritake Company), and was stirred for 1 hour with a stirrer (rotation speed, 500 rpm). After stirring, fine particles containing the compound obtained in Reference Example 4 were obtained. Thereafter, the drug fine particles were collected by filtration with a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3), and finally dispersed in 0.5% CMC-Na, 0.01% pull-mouth nick L121, 5% mannitol aqueous solution. Thereafter, the mixture was subjected to autoclave sterilization (121 ° C, 20 minutes) to obtain a suspension in which the compound obtained in Reference Example 4 had a concentration of about 20 mg ZmL. After the suspension was allowed to stand at room temperature for 2 weeks, it was evaluated by a dispersibility evaluation apparatus. As a result, the redispersibility was very good. Example 72

25 Omgの参考例 4で得られた化合物と 25m gのポリソルベート 80を 3m Lの酢酸に 40°Cで溶解し、これをマイレタスフィルター（日本ミリポア、直径 13mm, 孔径 0. 20 μ m) でフィルタ一ろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 5 OmLの 1%マンニトール水溶液を、スタティックミキサー（ノリタケカンパニー）を通して急速に混和し、スターラー（回転数、 50 O r pm) で 1時間攪拌後、参考例 4で得られた化合物を含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No.3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0. ◦ 1 %ポリソルベート 80、 5%マンニト —ル水溶液で分散した後、オートクレープ滅菌（121°C、 20分）し、参考例25 Omg of the compound obtained in Reference Example 4 and 25 mg of polysorbate 80 were dissolved in 3 mL of acetic acid at 40 ° C, and this was passed through a Myletus filter (Nippon Millipore, diameter 13 mm, pore size 0.20 μm). The filter was sterilized by filtration. This solution and 5 OmL of 1% mannitol aqueous solution at 40 ° C, which were also sterilized by filtration, were mixed with a static mixer. The mixture was rapidly mixed through a sir (Noritake Company) and stirred for 1 hour with a stirrer (rotation speed, 50 Opm) to obtain fine particles containing the compound obtained in Reference Example 4. Then, a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3) was filtered to collect the drug microparticles, and finally dispersed in 0.5% CMC-Na, 0.1% polysorbate 80 and 5% mannitol aqueous solution. , Autoclave sterilization (121 ° C, 20 minutes)

4で得られた化合物が約 2 Omg/mLの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液を 2週間室温下静置した後、分散性評価装置で評価したところ、再分散性は良好であった。実施例 73A suspension in which the compound obtained in 4 had a concentration of about 2 Omg / mL was obtained. After the suspension was allowed to stand at room temperature for 2 weeks, it was evaluated by a dispersibility evaluation apparatus. As a result, the redispersibility was good. Example 73

10 Omgのォキセンドロンと 5m gのポリソルベート 80を 2mLのエタノールに溶解し、これをマイレタスフィルター（日本ミリポア、直径 13mm、孔径 0. 20 μΐη) でフィルタ一ろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 3 8mLの 0. 05%CMC— Na水溶液を、スターラー（回転数、 1000 r p m) で急速に混和し、さらに 1時間攪拌後、ォキセンドロンを含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No. 3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0. 2%ポリソルベート 80、 5%マン二トール水溶液で分散し、ォキセンドロンが約 2 OmgZmLの濃度となる懸濁液を得た。この懸濁液の分散性は良好であった。この微粒子の経口投与、筋肉内投与あるいは皮下投与などを行うと、持続的な血中薬物濃度推移が得られる。実施例 74 10 Omg of oxendrone and 5 mg of polysorbate 80 were dissolved in 2 mL of ethanol, and this was sterilized by filtration with a Myletus filter (Nippon Millipore, 13 mm in diameter, 0.20 μΐη in pore size). This solution was rapidly mixed with 38 mL of a 0.05% CMC-Na aqueous solution, which was also sterilized by filtration, with a stirrer (rotation speed, 1000 rpm), and further stirred for 1 hour to obtain fine particles containing oxendrone. After that, the solution was filtered through a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3) to collect the fine drug particles, and finally dispersed in 0.5% CMC-Na, 0.2% polysorbate 80, and 5% mannitol aqueous solution. A suspension in which oxendrone had a concentration of about 2 OmgZmL was obtained. The dispersibility of this suspension was good. Oral, intramuscular, or subcutaneous administration of these microparticles can provide a continuous change in blood drug concentration. Example 74

50 m gの難水溶性化合物 Aと 2 Omgのオイドラギット S— 100 (樋口商会）を 0. 6mLの DMSOに 40°Cで溶解し、これをマイレタスフィルター (日本ミリポア、直径 13mm、孔径 0. 20 m) でフィルターろ過滅菌した。この溶液と、同じくろ過滅菌した 40°Cの 1 OmLの 0. 05%CMC_Na水溶液を、ポリトロン（K i n ema t i c a、回転数、 20000 r pm) を用いて急速に混和し、薬物を含有する微粒子を得た。その後、フィルター（桐山製作所、濾紙 No. 3) 濾過して薬物微粒子を回収し、最終的に 0. 5%CMC— Na、 0 . 0 1 %ポリソルベート 8 0、 5 %マンニトール水溶液で分散した。また、得られた微粒子をラットに経口投与、筋肉内投与、皮下投与あるいは関節内投与などをすると、持続的な血中薬物濃度推移が得られる。試験例 1〜3Dissolve 50 mg of the poorly water-soluble compound A and 2 Omg of Eudragit S-100 (Higuchi Shokai) in 0.6 mL of DMSO at 40 ° C, and add this to a Myletus filter (Nippon Millipore, diameter 13 mm, pore size 0. 20 m) and sterilized by filtration through a filter. This solution was rapidly mixed with 1 OmL of 0.05% CMC_Na aqueous solution at 40 ° C, which was also sterilized by filtration, using a polytron (Kinematica, number of revolutions, 20000 rpm) to contain the drug. Fine particles were obtained. Then, a filter (Kiriyama Seisakusho, filter paper No. 3) was filtered to collect the drug microparticles, and finally 0.5% CMC-Na, Dispersed in 0.01% polysorbate 80, 5% mannitol aqueous solution. When the obtained microparticles are orally, intramuscularly, subcutaneously or intraarticularly administered to rats, a continuous change in blood drug concentration can be obtained. Test examples 1-3

8週齢 SD雄性ラットの膝関節内に、実施例 1、 31、および 38と同様の方法で調製した、参考例 4で得られた化合物の微粒子の懸濁液を、化合物の投与量が 2mgとなるように 23ゲージ注射針を通して投与した。その後の血漿中化合物濃度の時間推移を図 1 に示す。図から明らかなように、参考例 4で得られた化合物が確実に注射投与され、持続的に血液中に検出されていることが確認された。 A suspension of the compound microparticles obtained in Reference Example 4 prepared in the same manner as in Examples 1, 31, and 38 was injected into the knee joint of an 8-week-old SD male rat. The dose was 2 mg through a 23 gauge needle. Figure 1 shows the time course of plasma compound concentrations over time. As is clear from the figure, it was confirmed that the compound obtained in Reference Example 4 was reliably injected and continuously detected in the blood.

試験例 4〜 6Test examples 4 to 6

実施例 6 7、 7 1および 7 2と同様の方法で調製した、参考例 4で得られた化合物として約 0 . 7 5 m gに相当する懸濁液をマイクロシリンジを用いてガラスビンに取り、溶出試験液（ 1 %ドデシル硫酸ナトリウム添カ卩 2 0 mMリン酸緩衝液、 p H 7 ) 1 5 m Lを添カ卩した。これを 3 0 °C、 6 0 s t r o k e 分で振盪しつつ、経時的に 0 . 1 5 m Lずつサンプリングし、これをフィルター（ァクロディスク L C、ゲルマンラボラトリー社、直径 1 3 mm、孔径 0 . 2 2 μ m)ろ過後 HPLCで溶出薬物量を定量した。薬物溶出率の時間推移を図 2に示す。図から明らかなように、添加する濡れ性改善剤や調製方法により薬物溶出速度を変化させることができることが確認された。産業上の利用の可能性 Example 6 A suspension equivalent to about 0.75 mg of the compound obtained in Reference Example 4 prepared in the same manner as in 7, 7, 71 and 72 was placed in a glass bottle using a microsyringe. Then, 15 mL of an elution test solution (20% phosphate buffer with 1% sodium dodecyl sulfate, pH 7) was added to the solution. This was sampled in 0.15 mL portions over time while shaking at 30 ° C and 60 strokes, and this was filtered (Acrodisc LC, Germanic Laboratory, diameter 13 mm, pore size 0.2). 2 μm) After filtration, the amount of drug eluted was determined by HPLC. Figure 2 shows the time course of the drug dissolution rate. As is clear from the figure, it was confirmed that the drug elution rate could be changed by the wetting agent to be added and the preparation method. Industrial applicability

本発明の製造法によると、簡便で、原料となる水不溶性または難水溶性薬物の製造工程でのロスが少なく、高収率で、微粒の水不溶性または水難溶性薬物をェ業的に有利に製造することができる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the manufacturing method of this invention, it is simple, the loss in the manufacturing process of the water-insoluble or poorly water-soluble drug used as a raw material is small, and a high yield is obtained. Can be manufactured.

さらに、本宪明の製造法により得られる微粒の水不溶性または水難溶性薬物は、安全で、投与対象への刺激性が少なく、水不溶性または水難溶性薬物の含有率が高く、安定性に優れ、分散媒への分散性が優れ、薬物徐放効果が優れることから、優れた医薬製剤を提供することができる。 Furthermore, the finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug obtained by the production method of the present invention is safe, less irritating to the administration subject, has a high content of the water-insoluble or poorly water-soluble drug, has excellent stability, Since it has excellent dispersibility in a dispersion medium and excellent drug sustained release effect, it is possible to provide an excellent pharmaceutical preparation.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1 . 水不溶性または水難溶性薬物を含有する水性溶媒混和性の有機溶媒溶液と水性溶媒とを用いて微粒の水不溶性または水難溶性薬物を製造する方法において、少なくとも一方の溶媒に濡れ性改善剤を溶解させることを特徴とする、微粒の水不溶性または水難溶性薬物の製造法。1. A method for producing a finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug using an aqueous solvent-miscible organic solvent solution containing a water-insoluble or sparingly water-soluble drug and a water-based solvent, wherein a wettability improving agent is added to at least one solvent. A method for producing a finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug, characterized by dissolving a drug.

2 . 少なくとも一方の溶媒に濡れ性改善剤が溶解した、水不溶性または水難溶性薬物を含有する水性溶媒混和性の有機溶媒溶液と水性溶媒とを急速混合することを特徴とする、請求の範囲 1記載の微粒の水不溶性または水難溶性薬物の製造法。 2. The aqueous solvent and a water-miscible organic solvent solution containing a water-insoluble or sparingly water-soluble drug, in which at least one of the solvents has a wettability improver dissolved therein, is rapidly mixed with the aqueous solvent. A method for producing the finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug according to the above.

3 . 濡れ性改善剤が、糖または糖誘導体、リン脂質、界面活性剤、両親媒性高分子重合体、蛋白質および無機塩類から選ばれる 1種または 2種以上である請求の範囲 1記載の製造法。3. The method according to claim 1, wherein the wetting improver is one or more selected from sugars or sugar derivatives, phospholipids, surfactants, amphiphilic polymer polymers, proteins and inorganic salts. Manufacturing method.

4 . 濡れ性改善剤が、糖または糖誘導体である請求の範囲 1記載の製造法。 4. The production method according to claim 1, wherein the wettability improving agent is a sugar or a sugar derivative.

5 . 糖または糖誘導体が溶解した水性溶媒を用いる請求の範囲 1記載の製造法。5. The production method according to claim 1, wherein an aqueous solvent in which the sugar or sugar derivative is dissolved is used.

6 . 糖または糖誘導体が、カルボキシメチルセルロースまたはその塩である請求の範囲 5記載の製造法。6. The method according to claim 5, wherein the sugar or sugar derivative is carboxymethylcellulose or a salt thereof.

7 . リン脂質が溶解した水性溶媒混和性の有機溶媒溶液を用いる請求の範囲 1記載の製造法。 7. The production method according to claim 1, wherein an aqueous solvent-miscible organic solvent solution in which phospholipids are dissolved is used.

8 . リン脂質が、ジステアロイルフォスファチジルコリンである請求の範囲 7記載の製造法。8. The method according to claim 7, wherein the phospholipid is distearoylphosphatidylcholine.

9 . 濡れ性改善剤が、酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック ·コポリマーである請求の範囲 1記載の製造法。 9. The method according to claim 1, wherein the wettability improver is a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide.

1 0 . 濡れ性改善剤が、水性溶媒に対して、約 0 . 0 0 0 1重量％ないし約 2 0 重量％溶解した請求の範囲 1記載の製造法。 10. The method according to claim 1, wherein the wetting improver is dissolved in an aqueous solvent in an amount of about 0.001% by weight to about 20% by weight.

1 1 . 水不溶性または水難溶性薬物 1 0 0重量部に対して、有機溶媒中の濡れ性改善剤を約 0 . 0 1ないし約 1 0 0 0重量部用いる請求の範囲 1記載の製造法。 11. The method according to claim 1, wherein the wettability improving agent in the organic solvent is used in an amount of about 0.01 to about 100 parts by weight per 100 parts by weight of the water-insoluble or poorly water-soluble drug.

1 2 . 水不溶性または水難溶性薬物 1 0 0重量部に対して、濡れ性改善剤を約 0 . 0 1ないし約 1 0 0 0 0重量部用いる請求の範囲 1記載の製造法。12. The method according to claim 1, wherein the wettability improver is used in an amount of about 0.01 to about 1000 parts by weight based on 100 parts by weight of the water-insoluble or poorly water-soluble drug.

13. 有機溶媒が、酢酸である請求の範囲 1記載の製造法。13. The method according to claim 1, wherein the organic solvent is acetic acid.

14. 水性溶媒が、水である請求の範囲 1記載の製造法。 14. The method according to claim 1, wherein the aqueous solvent is water.

15. 水不溶性または水難溶性薬物の 20°Cの水に対する溶解度が、約 0ないし約 1 mg/mLである請求の範囲 1記載の製造法。 15. The production method according to claim 1, wherein the water-insoluble or poorly water-soluble drug has a solubility in water at 20 ° C of about 0 to about 1 mg / mL.

16. 薬物が、骨 ·軟骨 ·関節疾患予防 ·治療剤である請求の範囲 1記載の製造法。 16. The method according to claim 1, wherein the drug is an agent for preventing and treating bone, cartilage, and joint diseases.

17. 薬物が、ベンゾチォピランまたはべンゾチェピン誘導体である請求の範囲 1記載の製造法。 17. The production method according to claim 1, wherein the drug is a benzothiopyran or benzozopine derivative.

18. 薬物が、チエノインダゾール誘導体である請求の範囲 1記載の製造法。 18. The method according to claim 1, wherein the drug is a thienoindazole derivative.

19. 薬物が、抗アンドロゲン剤である請求の範囲 1記載の製造法。19. The method according to claim 1, wherein the drug is an antiandrogen.

20. 抗アンドロゲン剤が、ォキセンドロン、ァリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、カプロン酸ゲストノロン、酢酸ォサプロン、フルタミドまたはビカルタミドである請求の範囲 19記載の製造法。 20. The method according to claim 19, wherein the antiandrogen is oxendrone, arylestrenol, chlormadinone acetate, gestanolone caproate, osapron acetate, flutamide or bicalutamide.

21. 水性溶媒の体積が、有機溶媒溶液の体積の約 1ないし約 1000倍である請求の範囲 1記載の製造法。 21. The method according to claim 1, wherein the volume of the aqueous solvent is about 1 to about 1000 times the volume of the organic solvent solution.

22. 請求の範囲 1記載の製造法で得られた微粒の水不溶性または水難溶性薬物。 22. A finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug obtained by the production method according to claim 1.

23. 請求の範囲 22記載の水不溶性または水難溶性薬物を分散させてなる懸濁液。23. A suspension obtained by dispersing the water-insoluble or poorly water-soluble drug according to claim 22.

24. 糖または糖誘導体で分散させてなる請求の範囲 23記載の懸濁液。 24. The suspension according to claim 23, wherein the suspension is dispersed with a sugar or a sugar derivative.

25. 糖または糖誘導体が、カルボキシメチルセルロースまたはその塩である請求の範囲 24記載の懸濁液。25. The suspension according to claim 24, wherein the sugar or sugar derivative is carboxymethylcellulose or a salt thereof.

26. 界面活性剤で分散させてなる請求の範囲 23記載の懸濁液。 26. The suspension according to claim 23, wherein the suspension is dispersed with a surfactant.

27. 界面活性剤がポリオキシソルビタンモノォレエートである請求の範囲 26 記載の懸濁液。 27. The suspension according to claim 26, wherein the surfactant is polyoxysorbitan monooleate.

28. 平均粒子径が約 0. 1ないし約 150 μ mである請求の範囲 22記載の水不溶性または水難溶性薬物。28. The water-insoluble or poorly water-soluble drug according to claim 22, which has an average particle size of about 0.1 to about 150 μm.

29. 注射用である請求の範囲 22記載の水不溶性または水難溶性薬物。 29. The water-insoluble or poorly water-soluble drug according to claim 22, which is for injection.

30. 非血管内への注射用である請求の範囲 22記載の水不溶性または水難溶性薬物。30. The water-insoluble or poorly water-soluble drug according to claim 22, which is for non-intravascular injection.

31. 経口投与用である請求の範囲 23記載の水不溶性または水難溶性薬物。31. The water-insoluble or poorly water-soluble drug according to claim 23, which is for oral administration.

32. 薬物 100重量部に対して約 0. 001ないし 10重量部の濡れ性改善剤が含有またはおよび付着した、分散性が改善された微粒の水不溶性または水難溶性薬物。32. A finely divided water-insoluble or poorly water-soluble drug having improved dispersibility, containing or adhering about 0.001 to 10 parts by weight of a wetting agent to 100 parts by weight of the drug.

33. 濡れ性改善剤がカルボキシメチルセルロースまたはその塩である請求の範囲 32記載の薬物。 33. The drug according to claim 32, wherein the wetting improver is carboxymethyl cellulose or a salt thereof.

34. 請求の範囲 32記載の薬物を分散させてなる懸濁液。 34. A suspension comprising the drug according to claim 32 dispersed therein.