Beschreibung description
Kapsel mit kontrollierter WirkstofffreisetzungControlled drug release capsule
Diese Erfindung beschreibt eine Kapsel mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe. Der Wirkstoff wird dabei in pulsatiler Weise, d.h. nach einer Periode ohne oder mit nur geringer Wirkstofffreisetzung freigesetzt .This invention describes a capsule with controlled drug release. The active ingredient is used in a pulsatile manner, i.e. released after a period with little or no drug release.
Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe werden von verschiedenen Industriezweigen hergestellt. Dazu gehören vor allem die pharmazeutische und die chemische Industrie. Es ist z.B. für die Behandlung bestimmter Krankheiten oder bei bestimmten Arzneistoffen von Vorteil, den Arzneistoff in einer Depotform zu applizieren. Die Verwendung von Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe führt gewöhnlich zu einer besseren Kontrolle über die Wirkstofffreisetzung und damit des Blutspiegels, zu einer Verringerung der Anwendungsfrequenz und zu einer niedrigeren Gesamtwirkstoffdosis . Bei diesen Systemen wird der Arzneistoff entweder konstant oder in abnehmenden Konzentrationen über einen längeren Zeitraum freigesetzt.Dosage forms with controlled release of active ingredients are manufactured by various branches of industry. Above all, this includes the pharmaceutical and chemical industries. It is e.g. for the treatment of certain diseases or for certain drugs, it is advantageous to apply the drug in a depot form. The use of dosage forms with controlled release of active substances usually leads to better control over the active substance release and thus the blood level, to a reduction in the frequency of use and to a lower total active substance dose. In these systems, the drug is released either constantly or in decreasing concentrations over a longer period of time.
Für bestimmte Verwendungszwecke sind Darreichungsformen mit pulsatiler Wirkstofffreisetzung von Vorteil . Dabei wird der Wirkstoff nicht konstant oder mit abnehmender Konzentration freigesetzt, sondern wird nach einer Verzögerungsphase, während der kein oder nur geringe Mengen an Wirkstoff freigesetzt werden, freigegeben. Viele Krankheiten erfordern keine konstanten, sondern variable Blutspiegel, die den zeitlichen Verläufen der Krankheiten besser angepaßt sind. Beispiele derartiger Behandlungen richten sich auf Erkrankungen, deren biologische Vorgänge Tagesrhythmen unterworfen sind, wie z.B. die Regulierung des Blutdruckes und die Chronopharmakologie des Asthmas . Weitere Beispiele wären die Behandlung zur Vorbeugung eines Myokardinfarktes oder in Zusammenhang mit einem erfolgten Myokardinfarkt, die Behandlung von arthritischen Erkrankungen, von Schlafstörungen, von Morbus Parkinson, Inkontinenz- Erkrankungen und In ektionskrankheiten.Dosage forms with pulsatile active ingredient release are advantageous for certain purposes. The active ingredient is not released constantly or with decreasing concentration, but is released after a delay phase during which no or only small amounts of active ingredient are released. Many diseases do not require constant, but variable blood levels that are better adapted to the chronological course of the diseases. Examples of such treatments are aimed at diseases whose biological processes are daily rhythms such as the regulation of blood pressure and the chronopharmacology of asthma. Further examples would be the treatment for the prevention of a myocardial infarction or in connection with a successful myocardial infarction, the treatment of arthritic diseases, sleep disorders, Parkinson's disease, incontinence diseases and infectious diseases.
Bei pulsatilen ArzneistoffSystemen wird der Arzneistoff eine bestimmte Zeit nach der Einnahme freigesetzt. Bei peroral applizierbaren Systemen kann z.B. bei Arzneistoffen, die höhere Blutspiegel während der Nacht oder kurz vor oder nach dem Aufwachen erfordern, eine Nachtdosierung vermieden werden. Ferner kann durch die Auswahl eines bestimmten Zeitintervalls ohne Freisetzung sichergestellt werden, daß der Wirkstoff bevorzugt in einer bestimmten Region desIn pulsatile drug systems, the drug is released a certain time after ingestion. For systems that can be administered orally, e.g. for drugs that require higher blood levels during the night or just before or after waking up, avoid a night dose. Furthermore, it can be ensured by the selection of a specific time interval without release that the active substance is preferred in a specific region of the
Gastrointestinaltraktes, z.B. des Kolons, freigesetzt wird.Gastrointestinal tract, e.g. of the colon is released.
Auch kann die mehrfach tägliche Gabe von Arzneimitteln durch die einmalige Gabe von pulsatilen Darreichungsformen (in Kombination mit einer nicht retardierten Darreichungsform) ersetzt werden. Dies ist besonders auch für Arzneistoffe mit hohem "first-pass effect" von Interesse.The administration of medicinal products several times a day can also be replaced by the single administration of pulsatile dosage forms (in combination with a non-retarded dosage form). This is of particular interest for pharmaceuticals with a high "first-pass effect".
Verschiedene kapselartige Darreichungsformen mit pulsatiler Freisetzung sind bekannt. In EP 0 384 646 Bl wird ein kapselartiges, pulsatiles Abgabesystem beschrieben, bei dem eine mit Arzneistoff gefüllte wasserunlösliche Kapselhälfte mit einem Stopfen, bestehend aus einem vernetzten Hydrogel, verschlossen ist. Dieser Stopfen quillt im Kontakt mit Wasser und schiebt sich aufgrund der Volumenveränderung nach einer bestimmten Zeit aus der Kapselöffnung. Der Arzneistoff wird dann freigesetzt. Probleme dieses Systems sind die Vorfertigung eines Hydrogelstopfens und dessen exakte Plazierung in der Kapselhälfte. Eine vorzeitige Abscherung oder Abstreifen eines bereits teilweise ausgeschobenen Stopfens, z.B. durch Vermischung mit Nahrungsbestandteilen, würde zu sehr variablen Verzögerungsphasen und damit Wirkstofffreisetzungen führen. Ferner muß eine gute Gleitfähigkeit des Stopfens aus der Kammer gegeben sein. Auch werden nicht zugelassene Substanzen als Stopfenmaterialien verwendet .Various capsule-like dosage forms with pulsatile release are known. EP 0 384 646 B1 describes a capsule-like, pulsatile delivery system in which a water-insoluble capsule half filled with medicament is sealed with a stopper consisting of a crosslinked hydrogel. This stopper swells in contact with water and pushes out of the capsule opening after a certain time due to the change in volume. The drug is then released. Problems with this system are the prefabrication of a hydrogel stopper and its exact placement in the capsule half. An early shear or stripping a plug that has already been partially pushed out, for example by mixing it with food components, would lead to very variable delay phases and thus drug releases. Furthermore, the plug must have good lubricity from the chamber. Substances that are not approved are also used as stopper materials.
In einem anderen Freigabesystem (US-A 5,387,421) wird der Stopfen durch einen in der Kapsel oder Kammer entstehenden osmotischen Druck durch Wasseraufnahme nach einer bestimmten Zeit aus der Öffnung geschoben. Der in der Kammer vorliegende Arzneistoff wird dann freigesetzt . Neben den oben bereits aufgeführten Nachteilen, können bei diesem System die den Druck erzeugenden Substanzen die maximal mögliche Dosis des Systems verringern und, im Falle von z.B. druckausübenden Gelbildnern, auch die Freisetzung negativ beeinflussen. Ferner ist die Verzögerungsphase vor der Freisetzung abhängig vom Füllgut und damit nicht wirkstoffunabhängig. Die Kapselhüllen sind unverdaulich und werden intakt ausgeschieden, dies kann zu Rückfragen der Patienten in Bezug auf die Wirksamkeit führen. Diese Einkörpersysteme können aber auch im Gastrointestinaltrakt akkumulieren und zu Nebenwirkungen führen.In another release system (US Pat. No. 5,387,421), the plug is pushed out of the opening by an osmotic pressure arising in the capsule or chamber due to water absorption after a certain time. The drug present in the chamber is then released. In addition to the disadvantages already mentioned above, with this system the substances producing the pressure can reduce the maximum possible dose of the system and, in the case of e.g. pressure-exerting gel formers, also negatively influence the release. Furthermore, the delay phase before the release is dependent on the filling material and is therefore not independent of the active ingredient. The capsule shells are indigestible and are excreted intact, which can lead to questions from patients regarding their effectiveness. However, these one-body systems can also accumulate in the gastrointestinal tract and lead to side effects.
Ferner gibt es auch tabletten- oder pelletartige Darreichungsformen mit pulsatiler Freisetzung, bei denen die Freisetzung nach dem Platzen eines Überzuges erfolgt. In US- A 5,229,131 wird eine tablettenartige Arzneiform beschrieben, die mit einer semipermeablen Polymerhülle umhüllt ist, die nach einer vorprogrammierten Zeit (Verzögerungsphase) platzt und dann den Wirkstoff rasch freigibt . Der Tablettenkern enthält osmotisch aktive oder viskositätserhöhende Stoffe, die zum Platzen des Überzuges führen. US-A 4,871,549 beschreibt überzogene Pellets oder Granulate, darüber eine Wirkstoffhaltige Schicht mit einem Bindemittel, diese wiederum überzogen mit einer unlöslichen, wasserpermeablen Schicht .There are also tablet or pellet-like dosage forms with pulsatile release, in which the release takes place after a coating has burst. US Pat. No. 5,229,131 describes a tablet-like pharmaceutical form which is encased in a semipermeable polymer shell, which bursts after a pre-programmed time (delay phase) and then quickly releases the active ingredient. The tablet core contains osmotically active or viscosity-increasing substances that cause the coating to burst. US-A 4,871,549 describes coated pellets or granules, an active substance-containing layer with a binder, which in turn is coated with an insoluble, water-permeable layer.
Der Nachteil dieser Systeme ist, daß die Verzögerungsphase vor der Wirkstofffreisetzung von den Kerneigenschaften abhängig ist und damit nicht unabhängig vom verwendeten Wirkstoff ist. Ferner kann der Wirkstoff schon vor der Freisetzung in Kontakt mit der Freisetzungsflüssigkeit kommen, dies kann bei instabilen Wirkstoffen problematisch sein. Auch müssen oft hohe Hilfsstoffmengen (z.B. Füllstoffe oder Pelletkerne) eingesetzt werden, die maximal einsetzbare Arzneistoffdosis ist damit limitiert.The disadvantage of these systems is that the delay phase before the drug release depends on the core properties and is therefore not independent of the drug used. Furthermore, the active ingredient can come into contact with the release liquid before the release; this can be problematic in the case of unstable active ingredients. High amounts of excipients (e.g. fillers or pellet cores) often have to be used as well, which limits the maximum amount of drug that can be used.
Vor allem können mit den oben genannten Darreichungsformen Wirkstoffe in flüssiger oder halbfester Form nicht freigesetzt werden. Dies ist z.B. für lipophile Wirkstoffe, die in gelöster Form (z.B. in flüssigen oder halbfesten Lipid- oder hydrophilen Grundlagen) von Interesse. Auch Peptid-/Protein-Oligonukleotid-Wirkstoffe können z.B. zusammen mit Penetrationsverbesserern in flüssiger Form angewendet werden (z.B. verschiedene Emulsionssysteme).In particular, active ingredients in liquid or semi-solid form cannot be released with the dosage forms mentioned above. This is e.g. for lipophilic active substances that are of interest in dissolved form (e.g. in liquid or semi-solid lipid or hydrophilic bases). Peptide / protein oligonucleotide agents can also e.g. can be used together with penetration enhancers in liquid form (e.g. various emulsion systems).
Die Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung einer Darreichungsform, die viele der oben genannten Probleme vermeidet . Die Verzögerungsphase vor der Freisetzung ist wirkstoffunabhängig, Wirkstoffe in flüssiger oder halbfester Form können eingesetzt werden, die Menge an zusätzlichen Hilfsstoffen ist geringer, der Wirkstoff ist von Freisetzungs- oder biologischen Flüssigkeiten geschützt und die Darreichungsform akkumuliert nicht im Gastrointestinaltrakt . Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine Kapsel mit kontrollierter Wirkstofffreigäbe zur Verfügung gestellt wird, umfassend ein wirkstoffhaltiges Füllgut, eine Kapselhülle, eine Quellschicht, und eine wasserunlösliche Schicht, wobei der Wirkstoff nach einer Verzögerungsphase freigesetzt wird.The object of the invention was therefore to develop a dosage form which avoids many of the problems mentioned above. The delay phase before the release is independent of the active ingredient, active ingredients in liquid or semi-solid form can be used, the amount of additional auxiliaries is less, the active ingredient is protected from release or biological fluids and the dosage form does not accumulate in the gastrointestinal tract. The object is achieved in that a capsule with controlled release of active ingredient is provided, comprising an active substance-containing filling, a capsule shell, a swelling layer, and a water-insoluble layer, the active ingredient being released after a delay phase.
Ferner wird die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Kapselhülle als Wandmaterial wasserlösliche Materialien wie Peptide/Proteine (z.B. Gelatine), Polysacharide (z.B. Stärke, Chitosan, Agar) , Cellulosederivate (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose) oder Acrylatderivate umfaßt .Furthermore, the object is achieved in that the capsule shell comprises, as wall material, water-soluble materials such as peptides / proteins (e.g. gelatin), polysaccharides (e.g. starch, chitosan, agar), cellulose derivatives (e.g. hydroxypropylmethyl cellulose) or acrylate derivatives.
Bevorzugt ist dabei, daß die Kapselhülle eine Weich- oder Hartgelatinekapsel, oder eine Stärke- oder Hydroxypropylmethylcellulose- Kapsel ist.It is preferred that the capsule shell is a soft or hard gelatin capsule, or a starch or hydroxypropylmethyl cellulose capsule.
Erfindungsgemäß ist, daß das wirkstoffhaltige Füllgut flüssig, halbfest oder fest ist.It is according to the invention that the active substance-containing filling material is liquid, semi-solid or solid.
Erfindungsgemäß ist, daß die Quellschicht Zerfalls (Spreng) mittel, wasserlösliche Polymere, quervernetzte Polymere, Ionenaustauscher, Zuckerderivate, Celluosederivate (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natrium carboxymethylcellulose, Calcium carboxymethylcellulose, quervernetzte Natrium carboxymethylcellulose), Proteine (z.B. Gelatine) Polysaccharide, Polyvinylpyrrolidon, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat, Acrylatderivate, Polyvinylacetat, Polyacrylsäure, Polyethylenglycol, Ionenaustauscherharze (z.B. Amberlite) , Salze, Brausesalze, Zucker und Zuckerderivate (z.B. Saccharose, Sorbit) oder deren Kombinationen umfaßt. Erfindungsgemäß ist, daß die Kapselhülle und die Quellschicht eine Schicht bilden.It is in accordance with the invention that the swelling layer disintegrates (explosives), water-soluble polymers, cross-linked polymers, ion exchangers, sugar derivatives, cellulose derivatives (e.g. hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), proteins (e.g. gel polysaccharide cellulose), proteins (e.g. gel polysaccharide cellulose), proteins (e.g. gel polysaccharide cellulose), proteins (e.g. gel polysaccharide) , cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, acrylate derivatives, polyvinyl acetate, polyacrylic acid, polyethylene glycol, ion exchange resins (eg Amberlite), salts, effervescent salts, sugar and sugar derivatives (eg sucrose, sorbitol) or combinations thereof. According to the invention, the capsule shell and the swelling layer form a layer.
Erfindungsgemäß ist, daß die wasserunlösliche Schicht Polymere wie Cellulosederivate (z.B. Ethylcellulose Celluloseacetat , Celluloseacetatbutyrat ,According to the invention, the water-insoluble layer is polymers such as cellulose derivatives (e.g. ethyl cellulose cellulose acetate, cellulose acetate butyrate,
Celluloseacetatpropionat) , Acrylatderivate (z.B. Eudragite) , bioabbaubare Polymere (z.B. Polylactide, Polylactid-glycolid) oder ipide (z.B. Fette, Wachse, Glyceride) umfaßt.Cellulose acetate propionate), acrylate derivatives (e.g. Eudragite), biodegradable polymers (e.g. polylactide, polylactide glycolide) or ipide (e.g. fats, waxes, glycerides).
Erfindungsgemäß ist, daß die wasserunlösliche Schicht weitere Hilfsstoffe, z.B. wasserlösliche Polymere (z.B. Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, PEG's), Weichmacher, Pigmente, Antiklebstoffe, oder Farbstoffe umfaßt .It is in accordance with the invention that the water-insoluble layer contains further auxiliary substances, e.g. water-soluble polymers (e.g. cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, PEG's), plasticizers, pigments, anti-adhesives, or dyes.
Bevorzugt ist, daß die wasserunlösliche Schicht Ethylcellulose und ein wasserlösliches Polymer umfaßt.It is preferred that the water-insoluble layer comprises ethyl cellulose and a water-soluble polymer.
Bevorzugt ist ferner, daß die wasserunlösliche Schicht Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt.It is further preferred that the water-insoluble layer comprises ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.
Erfindungsgemäß ist, daß die Darreichungsform agensaftresistent ist.It is according to the invention that the dosage form is resistant to juices.
Erfindungsgemäß ist, daß die Darreichungsform eine Initialdosis enthält, die auf die Kapsel aufgetragen ist.It is according to the invention that the dosage form contains an initial dose which is applied to the capsule.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel, umfassend eine erfindungsgemäße Kapsel.Another object of the invention is a medicament comprising a capsule according to the invention.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde als mit einer überzogenen kapselartigen Darreichungsform erreicht. Dabei wird z.B. das wirkstoffhaltige flüssige, halbfeste oder feste Füllgut in eine Weich- oder Hartgelatinekapsel gefüllt. Diese Kapsel wird dann zuerst mit einer Quellschicht und dann noch mit einer wasserunlöslichen Hülle überzogen. In Kontakt mit wäßrigen Flüssigkeiten diffundiert Wasser durch die wasserunlösliche Hülle, es kommt zum Quellen der Quellschicht und, nach einer Verzögerungsphase, zum Öffnen der wasserunlöslichen Hülle. Nachdem das wäßrige Milieu das wirkstoffhaltige Füllgut erreicht hat, kann der Wirkstoff freigesetzt werden. Das Öffnen der Hülle beinhaltet z.B. ein Aufplatzen des Überzuges (Mikro-oder Makrorisse) .The object of the invention was achieved as with a coated capsule-like dosage form. For example, Liquid, semi-solid or solid contents containing active ingredients are filled into a soft or hard gelatin capsule. This capsule is then first covered with a swelling layer and then with a water-insoluble shell. In contact with aqueous liquids, water diffuses through the water-insoluble shell, the swelling layer swells and, after a delay phase, the water-insoluble shell opens. After the aqueous medium has reached the contents containing the active ingredient, the active ingredient can be released. Opening the cover includes, for example, the coating bursting open (micro or macro cracks).
Die erfindungsgemäße Darreichungsform weist eine Reihe von Vorteilen auf. Vor allem können auch Wirkstoffe in flüssiger oder halbfester Form eingesetzt werden. Die Verzögerungsphase vor der Freisetzung ist wirkstoffunabhängig, die Menge an zusätzlichen Hilfsstoffen ist geringer und der Wirkstoff ist von Freisetzungs- oder biologischen Flüssigkeiten geschützt. Ferner zerfällt die Darreichungsform im Gastrointestinaltrakt und wird nicht unverändert ausgeschieden oder kann auch nicht akkumulieren wie die oben beschriebenen kapselartigen Darreichungsformen.The dosage form according to the invention has a number of advantages. Above all, active ingredients can be used in liquid or semi-solid form. The delay phase before the release is independent of the active ingredient, the amount of additional auxiliaries is less and the active ingredient is protected from release or biological fluids. Furthermore, the dosage form disintegrates in the gastrointestinal tract and is not excreted unchanged or cannot accumulate like the capsule-like dosage forms described above.
Die Kapselhüllen können in einer Vielzahl von Formen und Größen verwendet oder aus unterschiedlichen Materialien hergestellt werden. Dazu zählen vor allem die inThe capsule shells can be used in a variety of shapes and sizes or made from different materials. This includes above all the in
Arzneimitteln häufig verwendeten Weich- undDrugs commonly used soft and
Hartgelatinekapseln. Es können auch Weich - oder Hartkapseln aus anderen Materialien verwendet werden. Zu den Kapselmaterialien zählen z.B. Peptide/Proteine, PolysacharideHard gelatin capsules. Soft or hard capsules made of other materials can also be used. The capsule materials include e.g. Peptides / proteins, polysaccharides
(z.B. Stärke, Chitosan, Agar), Cellulosederivate (z.B.(e.g. starch, chitosan, agar), cellulose derivatives (e.g.
Hydroxypropylmethylcellulose) oder Acrylatderivate. Neben diesen Polymeren kann die Kapselhülle weitere, dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe enthalten (z.B. Weichmacher). Die Herstellung der Kapseln kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren, z.B. dem Eintauch- oder "rotary-die" -Verfahren erfolgen.Hydroxypropylmethyl cellulose) or acrylate derivatives. In addition to these polymers, the capsule shell can contain further auxiliaries known to the person skilled in the art (for example plasticizers). The The capsules can be produced by methods known to those skilled in the art, for example the immersion or “rotary die” method.
Das Füllgut der Kapsel (Kapselinhalt) enthält den Wirkstoff und, falls erforderlich, verschiedene Hilfsstoffe. Das Füllgut kann fest, halbfest oder flüssig sein. Ein besonderer Vorteil dieser Darreichungsform im Vergleich zu anderen pulsatilen Darreichungsformen ist die Möglichkeit, den Wirkstoff auch in flüssiger oder halbfester Form zu verabreichen. Der Wirkstoff oder der wie weiter unten beschriebene verarbeitete Wirkstoff (z.B. retardiert) kann in einer Flüssigkeit gelöst und/oder dispergiert werden und dann in flüssiger Form in die Kapsel abgefüllt werden. Lipophile Wirkstoffe können z.B. in flüssige oder halbfeste Lipidgrundlagen oder hydrophile Grundlagen (z.B. PEG's) eingearbeitet werden. Das feste Füllgut kann in Pulver-oder Granulatform vorliegen oder auch in Form kleiner Tabletten oder Pellets oder rasch zerfallender Matrixsysteme. Das Füllgut kann neben dem Wirkstoff auch flüssige und/oder feste Hilfsstoffe erhalten. Dazu zählen z.B. Zerfallsmittel, Benetzungsmittel, Fließregulierungsmittel und Füllstoffe. Auch ein Brausesatz kann zum schnelleren Zerfall des Kapselinhalts verwendet werden.The contents of the capsule (capsule content) contain the active ingredient and, if necessary, various auxiliary substances. The contents can be solid, semi-solid or liquid. A particular advantage of this dosage form in comparison to other pulsatile dosage forms is the possibility of administering the active ingredient in liquid or semi-solid form. The active ingredient or the processed active ingredient as described below (e.g. delayed release) can be dissolved and / or dispersed in a liquid and then filled into the capsule in liquid form. Lipophilic agents can e.g. can be incorporated into liquid or semi-solid lipid bases or hydrophilic bases (e.g. PEG's). The solid filling material can be in powder or granule form or also in the form of small tablets or pellets or rapidly disintegrating matrix systems. In addition to the active ingredient, the contents can also contain liquid and / or solid auxiliaries. These include e.g. Disintegrants, wetting agents, flow regulators and fillers. A shower set can also be used to help the capsule contents disintegrate more quickly.
Der Wirkstoff kann innerhalb der Kapsel auch in retardierter Form vorliegen. Der Wirkstoff kann z.B. in Pellets (Matrix- der Reservoirpellets), Granulaten, Mikropartikel (z.B. Mikrosphärulen oder Mikrokapseln) oder kolloidale Teilchen (z.B. Nanopartikel, Liposomen) eingearbeitet sein und dann in die Kapsel abgefüllt werden. Nach der Verzögerungsphase kann der Wirkstoff dann mit unterschiedlichen Profilen freigesetzt werden. Falls erforderlich, kann die Wirkstoffauflösung durch bekannte galenische Verfahren verbessert werden (z.B. Auflösen in einem geeigneten Lösungsmittel, Einbettung in Trägermaterialen, Verringerung der Teilchengröße durch physikalische oder chemische Verfahren - auch Nanoteilchen, Nanokristalle, Verkapselung in kolloidale Trägerteilchen, wie z.B. Liposomen, Lipid- oder Polymernanopartikel) und der Wirkstoff in dieser Form dem Füllgut beigegeben oder eingearbeitet werden.The active substance can also be in a retarded form within the capsule. The active ingredient can, for example, be incorporated into pellets (matrix or reservoir pellets), granules, microparticles (eg microsphere or microcapsules) or colloidal particles (eg nanoparticles, liposomes) and then filled into the capsule. After the delay phase, the active ingredient can then be released with different profiles. If necessary, the active ingredient dissolution can be improved by known galenical methods (e.g. dissolving in a suitable solvent, embedding in carrier materials, reducing the particle size by physical or chemical methods - also nanoparticles, nanocrystals, encapsulation in colloidal carrier particles, such as liposomes, lipid or Polymer nanoparticles) and the active ingredient can be added or incorporated into the filling material in this form.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können zur Verabreichung einer Vielzahl von Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen verwendet werden. Mögliche Arzneistoffe sind in dem Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie "Arzneimittelwirkungen" von E. Mutschier, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH aufgeführt.The dosage forms according to the invention can be used for the administration of a large number of active substances or combinations of active substances. Possible drugs are listed in the textbook of pharmacology and toxicology "drug effects" by E. Mutschier, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.
Auf die befüllte Kapsel wird eine Quellschicht aufgebracht. Quellung ist ein weitgreifender Begriff, z.B. kommt es unter Wasseraufnahme zu einer Volumenvergrößerung. Die Quellschicht kann verschiedene Materialien beinhalten. Dazu zählen z.B. gebräuchliche Zerfalls (Spreng) mittel, wasserlösliche Polymere, quervernetzte Polymere, Ionenaustauscher, Zuckerderivate. Beispiele umfassen Celluosederivate (z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Natrium carboxymethylcellulose, Calcium carboxymethylcellulose, quervernetzte Natrium carboxymethylcellulose), Proteine (z.B. Gelatine) Polysaccharide, Polyvinylpyrrolidon, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglycolat, Acrylatderivate, Polyvinylacetat, Polyacrylsäure, Polyethylenglycol , Ionenaustauscherharze (z.B. Amberlite) , Salze, Brausesalze, Zucker und Zuckerderivate (z.B. Saccharose, Sorbit) oder deren Kombinationen. Die Quellschicht kann weitere Hilfsstoffe entalten (z.B.A swelling layer is applied to the filled capsule. Swelling is a broad term, for example there is an increase in volume when water is absorbed. The source layer can contain various materials. These include, for example, common disintegrants (explosives), water-soluble polymers, cross-linked polymers, ion exchangers, sugar derivatives. Examples include cellulose derivatives (e.g. hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), proteins (e.g. gelatin) polysaccharides, polyvinylpyrrolidone, cross-linked polyvinylpyrrolidone, polyacrylic acid ethylene glycol, polyacrylate vinyl acetate, Salts, effervescent salts, sugar and sugar derivatives (eg sucrose, sorbitol) or their combinations. The swelling layer can contain other auxiliary substances (e.g.
Weichmacher, Bindemittel oder die Quellung der Quellstoffe beeinflussende Stoffe wie Tenside oder lipophile Substanzen) und kann durch verschiedene Verfahren auf die Kapsel aufgebracht werden, z.B. durch Aufsprüh-, Eintauch-, Laminat- oder Extrusionsverfahren. Beim Aufsprüh - oderPlasticizers, binders or substances which influence the swelling of the swelling substances, such as surfactants or lipophilic substances) and can be applied to the capsule by various methods, e.g. by spraying, immersion, laminate or extrusion processes. When spraying - or
Eintauchverfahren werden die Substanzen in einer FlüssigkeitImmersion processes are the substances in a liquid
(wäßrig oder organisch) gelöst oder suspendiert, auf die Kapsel durch Aufsprühen oder Eintauchen aufgebracht und getrocknet .(aqueous or organic) dissolved or suspended, applied to the capsule by spraying or immersion and dried.
Die Quellschicht und die Kapselhülle können auch eine Schicht bilden, wenn die Quellkraft der Kapselhülle bei gegebenen Überzug mit einer wasserunlöslichen Schicht ausreichend ist .The swelling layer and the capsule shell can also form a layer if the swelling force of the capsule shell is sufficient for a given coating with a water-insoluble layer.
Auf die mit einer Quellschicht überzogenen Kapseln wird eine wasserunlösliche, aber wasserpermeable Schicht aufgebracht. Als Trägermaterialien werden dabei Polymere oder Lipide (z.B. Fette, Wachse, Glyceride) verwendet. Zu den Polymeren zählen z.B. Cellulosederivate (Ethylcellulose Celluloseacetat , Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetatpropionat) und Acrylatderivate (z.B. Eudragite) Das Polymer kann auch aus der Gruppe der bioabbaubaren Polymeren ausgewählt werden (z.B. Polylactide, Polylactid-glycolid) . Die Polymere müssen die entsprechenden Permeablitäts- und mechanischen Eigenschaften besitzen.A water-insoluble but water-permeable layer is applied to the capsules coated with a swelling layer. Polymers or lipids (e.g. fats, waxes, glycerides) are used as carrier materials. The polymers include e.g. Cellulose derivatives (ethyl cellulose cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate) and acrylate derivatives (e.g. Eudragite) The polymer can also be selected from the group of biodegradable polymers (e.g. polylactide, polylactide glycolide). The polymers must have the appropriate permeability and mechanical properties.
Die wasserunlösliche Schicht kann weitere Hilfsstoffe enthalten, z.B. wasserlösliche Polymere (z.B. Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, PEG's), die vor allem zur Permeabilitätssteuerung eingesetzt werden, Weichmacher, Pigmente, Antiklebstoffe, Farbstoffe etc. Sie kann durch verschiedene Verfahren auf die Kapsel aufgebracht werden, z.B. durch Aufsprüh- , Eintauch-, Laminat- oder Extrusionsverfahren. Wasserunlösliche Polymere können z.B. in Form von organischen Polymerlösungen oder wäßrigen Polymerdispersionen aufgesprüht werden.The water-insoluble layer can contain further auxiliaries, for example water-soluble polymers (for example cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, PEG's), which are mainly used for permeability control, plasticizers, pigments, anti-adhesives, dyes, etc. It can be applied to the capsule by various methods be, for example by spraying, immersion, laminate or extrusion processes. Water-insoluble polymers can be sprayed on, for example in the form of organic polymer solutions or aqueous polymer dispersions.
Nach Kontakt mit wäßrigen Flüssigkeiten kommt es zurAfter contact with aqueous liquids,
Flüssigkeitsaufnahme und nach einer bestimmten Zeit zurFluid intake and after a certain period of time
Öffnung der wasserunlöslichen Schicht. Die Länge derOpening of the water-insoluble layer. The length of the
Verzögerungsphase kann in erster Linie durch die Zusammensetzung und Dicke der wasserunlöslichen Schicht und der Quellschicht bestimmt werden. Eine dünnere und permeablere wasserunlösliche Schicht führt z.B. zu kürzeren Verzögerungsphasen.The delay phase can be determined primarily by the composition and thickness of the water-insoluble layer and the swelling layer. A thinner and more permeable water-insoluble layer leads e.g. to shorter delay phases.
Ein besonderer Vorteil von Kapseln mit Quellschicht im Vergleich zu Kapseln ohne Quellschicht ist die bessere Reproduzierbarkeit in der zeitlichen Länge der Verzögerungsphase. Die Reproduzierbarkeit ist vor allem bei zweiteiligen Kapseln (z.B. Hartgelatinekapseln) häufig ungenügend. Auch erlaubt das Vorhandensein einer Quellschicht die Verwendung einer dickeren wasserunlöslicheren Schicht zur Erzielung gleicher Verzögerungsphasen wie Kapseln ohne Quellschicht mit einer dünneren wasserunlöslichen Schicht, dadurch wird das System unempfindlicher gegenüber kleinen Variationen in der SchichtdickeA particular advantage of capsules with a swelling layer compared to capsules without a swelling layer is the better reproducibility in the time length of the delay phase. Reproducibility is often insufficient, especially with two-part capsules (e.g. hard gelatin capsules). The presence of a swelling layer also allows the use of a thicker water-insoluble layer to achieve the same delay phases as capsules without a swelling layer with a thinner water-insoluble layer, which makes the system less sensitive to small variations in the layer thickness
Meist wird eine pulsatile Freisetzung in der Literatur durch eine Verzögerungphase mit keiner oder nur sehr geringer Freisetzung und durch eine anschließende Phase mit rascher Freisetzung, also ein Freisetzungsprofil mit großer Steilheit, beschrieben. In der vorliegenden Erfindung, kann die Freisetzung nach Öffnung der Hülle mit unterschiedlicher Steilheit erfolgen, sie ist also nicht auf eine rasche Freisetzung limitiert. Die mit einer Quellschicht und einer wasserunlöslichen Schicht überzogene Kapsel kann noch mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen werden. Die Wasseraufnahme im Magen ist dann reduziert/eliminiert und das System wird erst nach Auflösen der magensaftresistenten Schicht aktiviert. Dadurch kann die variable Magenpassagezeit "neutralisiert" werden, die Darreichungsform kann dann den Wirkstoff in bestimmten Darmregionen freisetzen, da die Darmpassage geringere Variationen in der Passagezeit in den einzelnen Darmabschnitten aufweist. Als magensaftresistente Materialien können die üblicherweise verwendeten Polymere, z.B. Acrylate (Eudragit L oder S) , Cellulosederivate (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat , Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat ,A pulsatile release is usually described in the literature by a delay phase with no or only very little release and by a subsequent phase with rapid release, that is to say a release profile with great steepness. In the present invention, the release can take place with different steepness after opening the casing, so it is not limited to a rapid release. The capsule coated with a swelling layer and a water-insoluble layer can also be coated with an enteric layer. The water absorption in the stomach is then reduced / eliminated and the system is only activated after the gastric juice-resistant layer has been dissolved. As a result, the variable gastric passage time can be "neutralized", the dosage form can then release the active ingredient in certain intestinal regions, since the intestinal passage has fewer variations in the passage time in the individual intestinal sections. The commonly used polymers, such as acrylates (Eudragit L or S), cellulose derivatives (hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, etc.), can be used as enteric materials.
Celluloseacetatphthalat) , und Polyvinylacetatphthalat eingesetzt werden.Cellulose acetate phthalate), and polyvinyl acetate phthalate can be used.
Erfindungsgemäß können auch mehrere Darreichungsformen mit unterschiedlichen Verzögerungsphasen kombiniert werden und zusammen appliziert werden. Zusammen mit einer nicht retardierten Darreichungsform kann damit durch einmalige Gabe Äquivalenz zur mehrmaligen Gabe nichtretardierter Darreichungsformen erreicht werden. Die Anzahl der Dosierungen wird reduziert und damit die Arzneimittelsicherheit erhöht .According to the invention, several dosage forms with different delay phases can also be combined and applied together. Together with a non-retarded dosage form, equivalence to repeated administration of non-retarded dosage forms can be achieved by single administration. The number of doses is reduced, increasing drug safety.
Alternativ zu einer separaten nicht retardierten Darreichungsform kann der nicht retardierte Anteil der Gesamtdosis (Initialdosis) auch auf die mit einer Quellschicht und wasserunlöslichen Schicht überzogenen Kapsel aufgetragen werden.As an alternative to a separate, non-retarded dosage form, the non-retarded portion of the total dose (initial dose) can also be applied to the capsule coated with a swelling layer and a water-insoluble layer.
Neben Einkörperkapseln kann eine erfindungsgemäße Darreichungsform auch aus mehreren oder vielen kleineren Kapseln (multipartikuläre Darreichungsform) bestehen, die z.B. in eine Hartgelatinekapselverpackt werden. Beim Einsatz mehrerer kleinerer Kapseln können diese entweder annähernd gleiche oder auch unterschiedliche Verzögerungsphasen besitzen.In addition to single-body capsules, one according to the invention Dosage form also consist of several or many smaller capsules (multiparticulate dosage form), which are packed, for example, in a hard gelatin capsule. When using several smaller capsules, these can either have approximately the same or different delay phases.
Zur Erzielung unterschiedlicher Freisetzungsprofile kann der Wirkstoff teilweise auch in die einzelnen Schichten (wasserunlösliche Schicht, Quellschicht, Kapselhülle) eingearbeitet werden.To achieve different release profiles, the active ingredient can also be partially incorporated into the individual layers (water-insoluble layer, swelling layer, capsule shell).
Außer Arzneistoffen kann die erfindungsgemäße Darreichungsform auch für andere Verwendungszwecke, z.B. im Lebensmittelbereich (u.a. Vitamine, Mineralstoffe) eingesetzt werden.In addition to drugs, the dosage form according to the invention can also be used for other purposes, e.g. be used in the food sector (including vitamins, minerals).
Beispiele für die in dieser Erfindung verwendbaren Hilfsstoffe, Füllgüter und Verfahren können neben der Fachliteratur auch in entsprechenden Lehrbüchern (z.B. Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker; Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Band 1-3, Marcel Dekker; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea&Febiger; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag; Pharmazeutische Technologie, Fischer-Verlag; Die Kapsel; APV Paperback, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH; Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker; Pharmaceutical Coating Technology, Taylor&Francis) gefunden werden.In addition to the specialist literature, examples of the auxiliaries, fillings and processes which can be used in this invention can also be found in corresponding textbooks (e.g. Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3, Marcel Dekker; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea &Febiger; Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag; Pharmaceutical Technology, Fischer-Verlag; Die Kapsel; APV Paperback, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH; Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker; Pharmaceutical Coating Technology, Taylor & Francis).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:
Beispiel 1example 1
Weichgelatinekapseln, enthaltend eine Wirkstoff-Suspension (50 mg Methylenblau in Mittelkettigen Triglyceriden) , wurden in einem Trommelcoater zuerst mit der Quellschicht (Hydroxypropylmethylcellulose- Methocel E5) und dann mit Eudragit RS und Eudragit RL im Verhältnis 80:20 unter Zusatz von Acetyltributylcitrat entsprechend 20% w/w sowie Talkum entsprechend 35% w/w zu dieser Mischung, gelöst in einer Ethanol-Wasser-Mischung mit einem Ethanol-Gehalt entsprechend 85 Vol.%, als wasserunlösliche Schicht durch Aufsprühen aufgetragen.Soft gelatin capsules containing an active ingredient suspension (50 mg methylene blue in medium-chain triglycerides) were in a drum coater first with the swelling layer (hydroxypropylmethylcellulose-Methocel E5) and then with Eudragit RS and Eudragit RL in a ratio of 80:20 with the addition of acetyltributyl citrate corresponding to 20% w / w and talc corresponding to 35% w / w to this mixture, dissolved in an ethanol-water mixture with an ethanol content corresponding to 85 vol.%, applied as a water-insoluble layer by spraying.
Die Verzögerungszeiten wurden durch das Auftreten einer Blaufärbung des Freisetzungsmediums und durch das Aufplatzen der wasserunlöslichen Schicht (450 ml Phosphatpuffer pH 7,4, 37 C in einem Kunstoffgefäß) angezeigt. Die Versuche wurden bei 80 rpm in einem temperierten Schüttelinkubator durchgeführt .The delay times were indicated by the appearance of a blue color in the release medium and by the bursting of the water-insoluble layer (450 ml phosphate buffer pH 7.4, 37 C in a plastic vessel). The experiments were carried out at 80 rpm in a temperature-controlled shaking incubator.
Der Verzögerungszeiten der Darreichungsformen betrugen 4,7 h, 8,0 h, und 15,0 h bei Gewichtszuwächsen der Kapseln mit der wasserunlöslichen Schicht von 1,9%, 4,2%, und 9,6%. Die Verzögerungszeiten nehmen also mit zunehmender Schichtdicke der wasserunlöslichen Schicht zu.The delay times of the dosage forms were 4.7 h, 8.0 h and 15.0 h with weight increases of the capsules with the water-insoluble layer of 1.9%, 4.2% and 9.6%. The delay times therefore increase with increasing layer thickness of the water-insoluble layer.
Beispiel 2Example 2
Die gleichen Weichgelatine-Kapseln wie in Beispiel 1 wurden mit einer Mischung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose im Verhältnis 4:1 unter Zusatz von Triethylcitrat entsprechend 20% w/w dieser Mischung, gelöst in einer Ethanol-Wasser-Mischung mit einem Ethanol- Gehalt entsprechend 70 Vol.%, als wasserunlösliche Schicht durch Aufsprühen aufgetragen, entsprechend einem Gewichtszuwachs zwischen 2,7%, 5,2% und 6,8%. Die Verzögerungszeiten der Darreichungsformen betrugen entsprechend 9,0 h, 15,7 h und 22,7 h. Be i spi el 3The same soft gelatin capsules as in Example 1 were dissolved with a mixture of ethyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose in a ratio of 4: 1 with the addition of triethyl citrate, corresponding to 20% w / w of this mixture, in an ethanol-water mixture with an ethanol content of 70 Vol.%, Applied as a water-insoluble layer by spraying, corresponding to a weight increase between 2.7%, 5.2% and 6.8%. The delay times of the dosage forms were 9.0 h, 15.7 h and 22.7 h, respectively. Example 3
Wie Beispiel 2, nur wurde vor der wasserunlöslichen Schicht noch eine Quellschicht aus einer Mischung aus AcDiSol und Kollidon 30 im Verhältnis 3:1 aufgetragen.As in Example 2, except that a swelling layer consisting of a mixture of AcDiSol and Kollidon 30 was applied in a ratio of 3: 1 before the water-insoluble layer.
Der Verzögerungszeiten der Darreichungsformen betrugen 4,0 h, 6,5 h, und 20,5 h bei Gewichtszuwächsen der Kapseln mit der wasserunlöslichen Schicht von 2,1%, 4,4% und 8,0%. Die Verzögerungszeiten nahmen durch die zusätzliche Quellschicht ab.The delay times of the dosage forms were 4.0 h, 6.5 h and 20.5 h with weight increases of the capsules with the water-insoluble layer of 2.1%, 4.4% and 8.0%. The delay times decreased due to the additional swelling layer.
Beispiel 4 wie Beispiel 3, nur wurde als wasserunlösliche Schicht eineExample 4 as Example 3, except that a water-insoluble layer was
Mischung aus Ethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) im Verhältnis 3:2 unter Zusatz von Triethylcitrat entsprechend 20% w/w zu dieser Mischung aufgebracht. Der Verzögerungszeiten der Darreichungsformen betrugen 1,3 h, 5,3 h, 6,3 h und 9,7 h bei Gewichtszuwächsen der Kapseln mit der wasserunlöslichen Schicht von 1,9%, 4,8%, 8,6% und 11,2%. Die wasserunlösliche Schicht wurde durch den höheren Anteil an der wasserlöslichem HPMC permeabler, die Verzögerungszeiten damit kürzer. Hierbei wurde auch eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Daten erhalten.Mixture of ethyl cellulose and hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) in a ratio of 3: 2 with the addition of triethyl citrate corresponding to 20% w / w applied to this mixture. The delay times of the dosage forms were 1.3 h, 5.3 h, 6.3 h and 9.7 h with weight increases of the capsules with the water-insoluble layer of 1.9%, 4.8%, 8.6% and 11, 2%. The water-insoluble layer became more permeable due to the higher proportion of the water-soluble HPMC, and the delay times became shorter. A very good reproducibility of the data was also obtained.