WO1998025900A1 - Compounds having antitumor activity - Google Patents

Abstract

Compounds which have potent cytostatic activity and also excellent specificity for tumor cells and are represented by general formula (I), wherein one of R?2 and R3¿ represents methyloxy and the other represents a substituted alkyloxy or an optionally subsituted amino, optically active isomers thereof, pharmacologically acceptable salts thereof, or hydrates thereof.

Description

明細書 抗腫瘍活性を有する化合物 技術分野 Description Compounds having antitumor activity

本発明は、 強い細胞増殖抑制作用を有し、 腫瘍細胞に対する選択性にも優れた 化合物に関する。 本発明化合物は、 特に医薬として有用である。 背景技術 The present invention relates to a compound having a strong cell growth inhibitory action and having excellent selectivity for tumor cells. The compound of the present invention is particularly useful as a medicine. Background art

本発明化合物に関連する化合物としては、 デュオカルマイシン SA (特開平 2 - 1 7 7 8 90 ) 、 1， 2， 9， 9 a—テトラヒ ドロシクロプロパ [c ] ベンズ [e]インドール— 4—オン（CB I：)誘導体（Bioorganic& Medicinal Chemistry, Vol.3, No.11, p:1429-1453, WO 97/12862) 、 置換された CB I誘導体 （J. Org. Chem., 1996, 61, p:1710-1729, WO 97/32850) 、 C B I誘導体 （特開平 6— 5 6 6 9 7 ) 、 ピロ口キノりン誘導体 （特開平 8— 347 8 6、 特開平 8— 34 7 8 7、 特開平 8— 347 8 9) が挙げられる。 Compounds related to the compound of the present invention include duocarmycin SA (JP-A-2-177890), 1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indole-4- On (CB I :) derivatives (Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 3, No. 11, p: 1429-1453, WO 97/12862), substituted CB I derivatives (J. Org. Chem., 1996, 61, p: 1710-1729, WO 97/32850), CBI derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-56667), and pyroquinone derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-347886, Japanese Patent Application Laid-open No. JP-A-8-347 8 9) is mentioned.

癌の治療法としては、 大きく分類して以下の 3種類の方法が挙げられる。 すな わち、 外科的手術法、 X線による放射線治療法、 および化学療法剤による薬物療 法である。 この 3種類の方法の中で、 癌患者にとって最も負担が少ないと考えら れるのは薬物療法であるが、 実際には強い副作用のために、 患者に大きな苦痛を 与えている。 その原因には様々な要素があるが、 最も大きな問題点として、 薬物 が正常細胞と癌細胞を明確に識別できない、 すなわち癌細胞への選択性が低く、 正常細胞にまで悪影響を与えてしまうという点が挙げられる。 その解決法の一つ として、 薬物を必要な組織に必要な量だけ送達する、 いわゆる薬物送達の技術が 挙げられる （WO 94/19376) 。 発明の開示The following three types of cancer treatment can be roughly classified. Surgery, radiotherapy with x-rays, and pharmacotherapy with chemotherapeutic agents. Of these three approaches, drug therapy is considered to be the least burdensome for cancer patients, but in fact it causes significant pain for patients due to strong side effects. There are various factors in the cause, but the biggest problem is that the drug cannot clearly distinguish normal cells from cancer cells, that is, it has low selectivity for cancer cells and adversely affects normal cells Points. As one of the solutions, there is a so-called drug delivery technique for delivering a necessary amount of a drug to a necessary tissue (WO 94/19376). Disclosure of the invention

本発明者らは前記記載の化合物を含め、 このような化学療法剤の問題点から、 抗腫瘍活性がさらに高く、 癌細胞に対しての選択性も優れた化合物、 およびそれ らの特性を有し、 薬物担体と化学結合し得る化合物の創製に鋭意研究を行ってき た。 The inventors of the present invention, including the compounds described above, have a problem with such chemotherapeutic agents, and therefore, have a compound having higher antitumor activity and excellent selectivity for cancer cells, and possessing properties of these compounds. In addition, intensive research has been conducted on the creation of compounds that can be chemically bonded to drug carriers.

すなわち本発明は、 下記一般式 （ I ) ： That is, the present invention provides the following general formula (I):

(式中、 Aは、 式(Where A is the formula

(式中、 R¹および R⁴はそれぞれ独立して水素原子、 低級アルキル、 低級アルキ ルォキシ、 ニトロ、 または置換されていてもよいアミノを示し、 R²および R³は ともに水素原子を示すか、 同一または異なってヒドロキシ、 ニトロ、 低級アルキ ル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミ ノを示すか、 または R²と R³が隣接する炭素原子と一緒になつて酸素原子、 窒素 原子、 あるいは硫黄原子を環内に 1個以上含んでいてもよい 5 〜 7員環基を示し、 Zは酸素原子または硫黄原子を示し、 R⁵および R⁶は同一または異なって水素原 子、 低級アルキル、 または置換されていてもよいアルキルォキシを示し、 Yは酸 素原子または硫黄原子を示し、 R⁷ 、 R⁸ 、 R⁹、 および R^{1 0}は、 同一または異な つて水素原子、 低級アルキル、 または置換されていてもよいアルキルォキシを示 す） で表わされる基を示し、 Bは式 ：

(Wherein R¹ and R⁴ each independently represent a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkyloxy, nitro, or optionally substituted amino, and R² and R³ both represent a hydrogen atom, The same or different and represents hydroxy, nitro, lower alkyl, optionally substituted alkyloxy, or optionally substituted amino, or oxygen in which R² and R³ are taken together with adjacent carbon atoms Represents a 5- to 7-membered ring group which may contain one or more atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms in the ring, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R⁵ and R⁶ are the same or different and represent hydrogen atom, a lower alkyl or optionally substituted Arukiruokishi,, Y represents an oxygen atom or a sulfur^{atom, R 7, R 8, R} 9, and R^{1 0} are the same or different connexion water Atom, a lower alkyl or substituted shows the even better Arukiruokishi have) a group represented by,, B is formula:

(式中、 mは 0〜3の整数を示し、 R^{1 1}は水素原子、 低級アルキル、 低級アルキ ルォキシ、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 または式 ：

(In the formula, m represents an integer of 0 to 3, and R¹¹ represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkyloxy, hydroxy, nitro, cyano, or a formula:

(式中、 nは 0〜 3の整数を示し、 R^{2 1}は水素原子または低級アルキルを示し、 R^{2 2}は水素原子または低級アルキルを示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 または— N ( R^{2 3} ) 一 （R^{2 3}は水素原子または低級アルキルを示す） を示す） で表わさ れる基を示し、 R^{1 2}および R^{1 3}は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 またはシァノを示し、 Wは酸素原子、 硫黄原子、 または一 N ( R^{2 3} ) 一 （R^{2 3}は前記と同意義） を示し、 R^{1 4}、 R^{1 6} および R^{1 7}は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 またはヒドロキシを示し、 R^{1 5}は水素原子、 低級アルキル、 置換されていてもよ いアルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 または式 ：

(Wherein, n represents an integer of 0 to 3, R^{2 1} represents a hydrogen atom or a lower alkyl, R^{2 2} is a hydrogen atom or a lower alkyl, X is an oxygen atom, a sulfur atom or, - N ( R^{2 3)} one (R^{2 3} is a hydrogen atom or a group represented by lower alkyl showing a shown)), R^{1 2} and R^{1 3} are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower Arukiruokishi arsenide Dorokishi, a nitro or Shiano,, W is an oxygen atom, a sulfur atom or a N, (R^{2 3)} one (R^{2 3} are as defined^{above), R 1 4, R 1} 6 and R^{1 7} Is the same or different and represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkyloxy, or hydroxy; R¹⁵ represents a hydrogen atom, lower alkyl, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted amino, or a compound represented by the formula:

(式中、 Xおよび R^{2 2}は前記と同意義） を示し、 qは 0〜3の整数を示し、 R¹⁸、 R^{1 9}および R^{2 Q}は同一または異なって水素原子、 低級アルキルォキシ、 低級 アルカノィルォキシ、 ニトロまたはヒドロキシを示す） で表わされる基を示す） で表わされる化合物 （ただし、 R²および R³がともに水素原子である場合、 Bは 式 ：

(Wherein, X and R^{2 2} is the same defined above) indicates, q is an integer of^{0~3, R 1 8, R 1} 9 and R^{2 Q} are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower Arukiruokishi, Represents a group represented by lower alkanoyloxy, nitro or hydroxy) (provided that, when both R² and R³ are hydrogen atoms, B represents the formula:

(式中、 W、 R¹⁴、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}は前記と同意義）(Wherein, W, R¹⁴ , R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ are as defined above)

ではない） 、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 また はそれらの水和物に関する。), Their optically active forms, or their pharmacologically acceptable salts, or their hydrates.

さらに詳しくは、 a) —般式 （ I I ) ： For more information, a) — General formula (II):

(式中、 R²および R³は同一または異なって、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 低級アルキ ル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミ ノを示すか、 または R²と R³が隣接する炭素原子と一緒になつて酸素原子、 窒素 原子、 あるいは硫黄原子を環内に 1個以上含んでいてもよい 5〜 7員環基を示し、 R¹ , R⁴、 および Bは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 も しくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R² and R³ are the same or different and each represents hydroxy, nitro, lower alkyl, optionally substituted alkyloxy, or optionally substituted amino, or R² and R 3³ represents a 5- to 7-membered ring group which may contain one or more oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms in the ring together with adjacent carbon atoms, and R¹ , R⁴ and B are The same as defined above), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

b) —般式 （ I I I ) ： b) — General formula (I I I):

(式中、 R¹および R⁴は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシ を示し、 R²および R³は同一または異なってヒドロキシ、 ニトロ、 置換されてい てもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示すか、 また は R²と R³が結合して低級アルキレンジォキシを形成してもよく、 R¹⁴、 R^{1 6} および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシを示し、 R^{1 5}は置換されていてもよいアルキルォキシまたは置換されていてもよいアミノ を示し、 Wは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそ れらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R¹ and R⁴ are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyloxy, and R² and R³ are the same or different and are hydroxy, nitro, substituted Represents an optionally substituted alkyloxy or an optionally substituted amino, or R² and R³ may combine to form a lower alkylenedioxy, R¹⁴ , R¹⁶ and R¹⁷ Is the same or different and represents a hydrogen atom or a lower alkyloxy; R¹⁵ represents an optionally substituted alkyloxy or an optionally substituted amino; W is the same as defined above); The body, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

c ) 一般式 （ I V) ： c) General formula (IV):

(IV)

(IV)

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子、 他方が低級ァ ルキルォキシを示し、 R²および R³は同一または異なってヒドロキシ、 ニトロ、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを 示すか、 または R²と R³が結合して形成したメチレンジォキシを示し、 R^{1 5}、 R^{1 6}、 および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシを 示し、 Wは一 NH—を示す）(Wherein R¹ and R⁴ are both hydrogen atoms, or one is a hydrogen atom, the other is a lower alkyloxy, and R² and R³ are the same or different and are hydroxy, nitro, optionally substituted alkyloxy, Or an optionally substituted amino, or a methylenedioxy formed by combining R² and R³ , wherein R¹⁵ , R¹⁶ , and R¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyloxy group; W indicates one NH—)

で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの水和物。Or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

d) 一般式 （ I V) ： d) General formula (IV):

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子、 他方が低級ァ ルキルォキシを示し、 R²および R³は同一または異なってヒ ドロキシ、 置換され ていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示すか、 または R²と R³が結合して形成したメチレンジォキシを示し、 R^{1 5}、 R¹⁶およ び R^{1 7}は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシを示し、 Wは— NH—を示す） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R¹ and R⁴ both represent a hydrogen atom, or one represents a hydrogen atom, the other represents a lower alkyloxy, and R² and R³ are the same or different and are hydroxy or substituted Which may be Arukiruokishi, or either shows the amino which may be substituted, or R² and R³ indicates Mechirenjiokishi formed by bonding, R^{1 5,} R¹⁶ and R^{1 7} are the same or different A hydrogen atom or lower alkyloxy, and W represents —NH—), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

e ) 一般式 （ I V) ： e) General formula (IV):

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子もしくは低級ァ ルキルォキシ、 他方がニトロもしくは置換されていてもよいアミノを示し、 R² および R³は同一または異なってヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキルォ キシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示すか、 または R²と R³が結合し て形成したメチレンジォキシを示し、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異な つて水素原子または低級アルキルォキシを示し、 Wは— NH—を示す） で表わさ れる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 また はそれらの水和物。(Wherein, R¹ and R⁴ are both hydrogen atoms, or one is a hydrogen atom or lower alkyloxy, the other is nitro or optionally substituted amino, and R² and R³ are the same or different hydroxy Represents an optionally substituted alkyloxy, or an optionally substituted amino, or a methylenedioxy formed by combining R² and R³ , wherein R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ are The same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyloxy, and W represents —NH—), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

f ) 一般式 （ I V) : f) General formula (IV):

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子、 他方が低級ァ ルキルォキシを示し、 R²および R³は一方が低級アルキルォキシ、 他方がヒドロ キシ、 ニトロ、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていて もよぃァミノを示し、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異なって水素原子ま たは低級アルキルォキシを示し、 Wは—NH—を示す） で表わされる化合物、 そ の光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和 物。(In the formula, R¹ and R⁴ are both a hydrogen atom, or one is a hydrogen atom, the other is a lower alkyloxy, and R² and R³ are one lower alkyloxy, the other is hydroxy, nitro or substituted. Alkyloxy or substituted R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyloxy, and W represents —NH—), a compound represented by the formula: The body, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

g) 一般式 （ I V' ) ： g) General formula (IV '):

(式中、 R²および R³は一方がメチルォキシ、 他方が置換されているアルキルォ キシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示す） で表わされる化合物、 その 光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R² and R^{3 each} represent methyloxy and the other represents substituted alkyloxy or optionally substituted amino), an optically active form thereof, or a pharmacologically active substance thereof. Salts or hydrates thereof.

h) 一般式 （V) ： h) General formula (V):

(式中、 R⁵、 R⁶、 Z、 および Bは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光 学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein R⁵ , R⁶ , Z and B are as defined above), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

i ) 一般式 （V I ) ： i) General formula (VI):

(式中、 R^{1 5}は置換されていてもよいアルキルォキシまたは置換されていてもよ ぃァミノを示し、 R¹⁴、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または 低級アルキルォキシを示し、 Wは—NH—を示し、 R⁵、 R⁶、 および Zは前記と 同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの水和物。(In the formula, R¹⁵ is an optionally substituted alkyloxy or an optionally substituted Represents diamino, R¹⁴ , R¹⁶ and R¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyloxy, W represents —NH—, and R⁵ , R⁶ and Z have the same meanings as described above) Or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

j ) 一般式 （V I I ) ： j) General formula (V I I):

(式中、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキ ルォキシを示し、 Wは— NH—を示し、 Zは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物。(Wherein, R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ each independently represent a hydrogen atom or lower alkyloxy, W represents —NH—, and Z represents the same meaning as described above). Optically active substances, or pharmacologically acceptable salts thereof, or hydrates thereof.

k) 一般式 （V I I I ) ： k) General formula (V I I I):

(式中、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R^{1 Q}、 Y、 および Bは前記と同意義） で表わされる化 合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 それ らの水和物。(Wherein, R⁷ , R⁸ , R⁹ , R^{1 Q} , Y and B have the same meanings as defined above), or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable form thereof. Salts and their hydrates.

1 ) 一般式 （ I X) ：1) General formula (IX):

(式中、 R^{1 5}は置換されていてもよいアルキルォキシまたは置換されていてもよ ぃァミノを示し、 R¹⁴、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または 低級アルキルォキシを示し、 Wは一 NH—を示し、 Y、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 および R^{1 Q}は前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R^{1 5} represents a good I Amino be also good Arukiruokishi or substituted optionally substituted, R^14, R^{1 6} and R^{1 7} represents a hydrogen atom or a lower Arukiruokishi same or different, W represents one NH—, and Y, R⁷ , R⁸ , R⁹ , and R^{1 Q} have the same meanings as defined above), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof. , Or their hydrates.

m) —般式 （X) ： m) — General formula (X):

(式中、 R¹⁵、 R^{1 6}および R^{1 7}はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキ ルォキシを示し、 Wは— NH—を示し、 Yは前記と同意義） で表わされる化合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの水和物。(Wherein, R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyloxy, W represents —NH—, and Y has the same meaning as described above), or a compound thereof. Optically active substances, or pharmacologically acceptable salts thereof, or hydrates thereof.

n) 上記のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 o) 上記のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す る。 n) A pharmaceutical composition containing the compound described in any of the above as an active ingredient. o) It relates to an antitumor agent containing any of the above compounds as an active ingredient.

上記化合物はすべて抗腫瘍活性が強く、 選択性が高いものであるが、 上記一般 式 （ I V) において以下に示す化合物が特に好ましい。 All of the above compounds have strong antitumor activity and high selectivity, but the following compounds in the above general formula (IV) are particularly preferred.

( 1 ) R¹および R⁴が水素原子、 R²および R³は、 一方が低級アルキルォキシ、 他方が置換されているアルキルォキシまたは置換されていてもよいアミノ、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}が低級アルキルォキシ、 Wがー NH—である化合物、 またはそ の光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和 物。(1) R¹ and R⁴ are hydrogen atoms, R² and R³ are one lower alkyloxy, the other substituted alkyloxy or optionally substituted amino, R¹⁵ , A compound wherein R¹⁶ and R¹⁷ are lower alkyloxy, W is —NH—, or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

(2) R¹および R⁴が水素原子、 R²および R³がともに低級アルキルォキシ、 R^{1 5}が置換されているアルキルォキシまたは置換されていてもよいアミノ、 R¹(2) R¹ and R⁴ are hydrogen atoms, R² and R³ are both lower alkyloxy, R¹⁵ is substituted alkyloxy or optionally substituted amino, R¹

⁶および R^{1 7}が水素原子または低級アルキルォキシ、 Wがー NH—である化合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの水和物。^A compound in which⁶ and R¹⁷ are a hydrogen atom or lower alkyloxy, W is —NH—, or an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

( 3 ) シクロプロパン環がともに α配置の結合で形成される光学活性体。 (3) An optically active substance in which both cyclopropane rings are formed by bonds in α configuration.

さらに好ましくは、 上記一般式 （ I V) において以下に示す化合物が挙げられ る。 More preferably, the compounds represented by the following formula (IV) are exemplified.

( 1 ' ) R¹および R⁴が水素原子、 R²および R³は、 一方がメチルォキシ、 他 方がヒ ドロキシもしくはアミノで置換されているアルキルォキシ、 ヒドロキシも しくはアミノで置換されているアルキルで置換されていてもよいアミノ、 低級ァ ルカノィル、 —CO (CH₂) p NHC OOR^{2 3} (式中、 R²³は低級アルキル、 または低級アルケニル、 pは 1〜 5の整数） 、 または— CO (CH₂) q NH₂ (式 中、 qは 1〜 5の整数） で置換されているァミノ、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}がメ チルォキシ、 Wがー NH_である化合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれ らの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。⁽¹ ') R 1 and R⁴ are hydrogen atoms, R² and R^3, one Mechiruokishi, Arukiruokishi the person other is unsubstituted Dorokishi or amino, hydroxyalkyl be alkyl properly substituted by amino optionally substituted amino, lower §_{Rukanoiru, -CO (CH 2) p NHC} OOR 2 3 ( wherein, R²³ is lower alkyl or lower alkenyl,, p is 1 integer of 5), or - CO ( CH₂ ) q Amino substituted with NH₂ (where q is an integer of 1 to 5), a compound wherein R¹⁵ , R¹⁶ and R^{17 are} methyloxy, and W is -NH_, or Optically active forms thereof, or pharmacologically acceptable salts thereof, or hydrates thereof.

( 2 ' ) R¹および R⁴が水素原子、 R²および R³がともにメチルォキシ、 R^{1 5} がヒドロキシもしくはァミノで置換されている低級アルキルォキシで置換されて いるアルキルォキシまたは— C O (CH₂) q NH 2 (式中、 Qは 1〜 5の整数） で置換されているァミノ、 R^{1 6}および R^{1 7}が水素原子、 Wが— NH—である化 合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 また はそれらの水和物。(2 ′) R¹ and R⁴ are hydrogen atoms, R² and R³ are both methyloxy, R¹⁵ is alkyloxy substituted with lower alkyloxy substituted with hydroxy or amino, or —CO (CH₂ ) q An amino substituted with NH 2 (wherein Q is an integer of 1 to 5), a compound in which R¹⁶ and R¹⁷ are a hydrogen atom, W is —NH—, or an optically active form thereof, or Their pharmacologically acceptable salts or their hydrates.

さらに好ましくは、 上記一般式 （ I V) において、 特に以下に示す化合物が挙 げられる。More preferably, in the general formula (IV), the following compounds are particularly preferred. I can do it.

( 1 ' ' ) R¹および R⁴が水素原子、 R²および R³は、 一方がメチルォキシ、 他方がヒドロキシもしくはアミノで置換されているアルキルォキシ、 ァミノまた はヒドロキシで置換されている低級アルキルォキシで置換されているアルキルォ キシ、 またはアミノもしくはヒドロキシで置換されているアルキルおよび低級ァ ルキルで 1 または 2個所置換されているァミノ、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}がメチ ルォキシ、 Wが— N H—である化合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれら の薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(1 '') R¹ and R⁴ are hydrogen atoms, R² and R³ are substituted with methyloxy on one side, alkyloxy substituted on the other side by hydroxy or amino, lower alkyloxy substituted by amino or hydroxy Wherein R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ are methyloxy, and W is —NH, alkyloxy substituted or amino substituted with amino or hydroxy and alkyl substituted with 1 or 2 lower alkyls. — A compound, or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

最も好ましくは、 上記一般式 （ I V ) において、 特に以下に示す化合物が挙げ られる。 Most preferably, in the general formula (IV), the following compounds are particularly preferable.

( 1 ' ' ' ) R¹および R⁴が水素原子、 R²および R³は、 一方がメチルォキシ、 他方がヒドロキシもしくはァミノで置換されているアルキルォキシ、 R^{1 5}、 R¹⁶および R^{1 7}がメチルォキシ、 Wが— N H—である化合物、 またはその光学活性 体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。⁽¹ ''') R 1 and R⁴ are hydrogen atoms, R² and R^3, one Mechiruokishi, Arukiruokishi the other is substituted with hydroxy or Amino, R^{1 5,} R¹⁶ and R^{1 7} is Methyloxy, a compound in which W is —NH—, or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

本明細書中、 「低級アルキル」 とは、 直鎖状または分枝状の C₆アルキル を意味する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 i —プロピル、 n —プチ ル、 i 一プチル、 s —プチル、 t 一プチル、 n _ペンチル、 i —ペンチル、 ネオ ペンチル、 s —ペンチル、 t—ペンチル、 n—へキシル、 ネオへキシル、 i —へ キシル、 s —へキシル、 および t 一へキシルが挙げられる。 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 i —プロピルが好ましい。As used herein, “lower alkyl” refers to straight-chain or branched C₆ alkyl. For example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n_pentyl, i-pentyl, neo-pentyl, s-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, neohexyl, i-hexyl, s-hexyl, and t-hexyl. Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl are preferred.

本明細書中、 「低級アルカノィル」 とは、 カルポニル基に前記 「低級アルキル」 が結合したアルカノィルを意味する。 例えば、 ァセチル、 n —プロパノィル、 ィ ソプロパノィル、 n—プチロイル、 t 一プチロイルが挙げられる。 ァセチルが好 ましい。 In the present specification, “lower alkanol” means an alkanol in which the above “lower alkyl” is bonded to a carbonyl group. For example, acetyl, n-propanoyl, isopropanol, n-ptyloyl, t-ptyloyl. Acetyl is preferred.

本明細書中、 「低級アルキルォキシ」 とは、 低級アルキル部分が前記 「低級ァ ルキル」 である低級アルキルォキシを意味する。 例えば、 メチルォキシ、 ェチル ォキシ、 n —プロピルォキシ、 i —プロピルォキシ、 n —プチルォキシ、 i —ブ チルォキシ、 s —ブチルォキシ、 t —ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 i — ペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 s —ペンチルォキシ、 t 一ペンチルォキ シ、 n—へキシルォキシ、 ネオへキシルォキシ、 i 一へキシルォキシ、 s —へキ シルォキシ、 および t 一へキシルォキシが挙げられる。 メチルォキシ、 ェチルォ キシ、 n—プロピルォキシ、 i 一プロピルォキシが好ましい。In the present specification, “lower alkyloxy” means lower alkyloxy wherein the lower alkyl moiety is the above “lower alkyl”. For example, methyloxy, ethyl N-, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butylyloxy, i-butyroxy, s-butyroxy, t-butyroxy, n-pentyloxy, i-pentyloxy, neopentyloxy, s-pentyloxy, t-pentyloxy, n —Hexyloxy, neohexyloxy, i-hexyloxy, s-hexyloxy, and t-hexyloxy. Methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy and i-propyloxy are preferred.

本明細書中、 「アルキルォキシ」 とは、 アルキル部分が直鎖状または分枝状の C i〜 C i₂アルキルであるアルキルォキシを意味する。 例えば、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n—プロピルォキシ、 i 一プロピルォキシ、 n —プチルォキシ、 i —プチルォキシ、 s —ブチルォキシ、 t —プチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n—へプチルォキシ、 n—ォクチルォキシ、 n —ノナニル ォキシ、 n—デカニルォキシ、 n —ゥンデ力ニルォキシ、 n— ドデカニルォキシ 等が挙げられる。 好ましくは、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n —プロピルォキ シ、 n—ブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n—へプチ ルォキシ、 n —ォクチルォキシが挙げられる。 さらに好ましくは、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、 n —ペンチルォキシが 挙げられる。In the present specification, the "Arukiruokishi", the alkyl moiety means a Arukiruokishi a C i to C i₂ alkyl linear or branched. For example, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy, i-butyloxy, s-butyroxy, t-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, n— Nonaniloxy, n-decanyloxy, n-ndenyloxy, n-dodecanyloxy and the like. Preferably, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy are exemplified. More preferably, methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, n-butyloxy and n-pentyloxy are mentioned.

本明細書中、 「置換されていてもよいアルキルォキシ」 における置換されてい るアルキルォキシ、 および 「置換されているアルキルォキシ」 とは、 ヒドロキシ、 ァミノ、 フエニル、 ヒドロキシ低級アルキルォキシ、 ァミノ低級アルキルォキシ 等で置換されている前記 「アルキルォキシ」 を意味する。 例えば、 ヒドロキシェ チルォキシ、 ヒドロキシプロピルォキシ、 ヒドロキシプチルォキシ、 ヒドロキシ ペンチルォキシ、 ヒドロキシへキシルォキシ、 ヒドロキシヘプチルォキシ、 ヒ ド 口キシォクチルォキシ、 アミノエチルォキシ、 ァミノプロピルォキシ、 アミノブ チルォキシ、 ァミノペンチルォキシ、 ァミノへキシルォキシ、 ァミノへプチルォ キシ、 アミノォクチルォキシ、 ベンジルォキシ、 ヒ ドロ ォキシ、 ヒドロキシェチルォキシプロピルォキシ、 ヒ ドロキシェチルォキシプチ ルォキシ、 ヒドロキシェチルォキシペンチルォキシ、 ヒドロキシプロピルォキシ ェチルォキシ、 ヒ ドロキシプロピルォキシプロピルォキシ、 アミノエチルォキシ エヂルォキシ、 アミノエチルォキシプロピルォキシ、 アミノエチルォキシブチル ォキシ、 アミノエチルォキシペンチルォキシ、 ァミノプロピルォキシェチルォキ シ、 ァミノプロピルォキシプロピルォキシ等が挙げられる。 好ましくは、 ヒドロ キシェチルォキシ、 ヒドロキシプロピルォキシ、 ヒドロキシブチルォキシ、 ヒド ロキシペンチルォキシ、 アミノエチルォキシ、 ァミノプロピルォキシ、 アミノブ チルォキシ、 ァミノペンチルォキシ、 ヒドロキシェチルォキシェチルォキシ、 ヒ ドロキシェチルォキシプロピルォキシ、 ヒドロキシプロピルォキシェチルォキシ、 アミノエチルォキシェチルォキシ、 アミノエチルォキシプロピルォキシ、 ァミノ プロピルォキシェチルォキシが挙げられる。 さらに好ましくは、 ヒドロキシエヂ ルォキシ、 ヒドロキシプロピルォキシ、 ヒドロキシブチルォキシ、 ヒドロキシぺ ンチルォキシ、 アミノエチルォキシ、 ァミノプロピルォキシ、 アミノブチルォキ シ、 ァミノペンチルォキシ、 ヒドロキシェチルォキシェチルォキシ、 ヒ ドロキシ ェチルォキシプロピルォキシ、 アミノエチルォキシェチルォキシ、 アミノエチル ォキシプロピルォキシが挙げられる。In the present specification, the substituted alkyloxy in the "optionally substituted alkyloxy" and the "substituted alkyloxy" refer to hydroxy, amino, phenyl, hydroxy-lower alkyloxy, amino-lower alkyloxy and the like. Means the above “alkyloxy”. For example, hydroxyethyloxy, hydroxypropyloxy, hydroxypentyloxy, hydroxypentyloxy, hydroxyhexyloxy, hydroxyheptyloxy, hydroxy xyoctyloxy, aminoethyloxy, aminopropyloxy, aminobutyroxy , Aminopentyloxy, Aminohexyloxy, Aminoheptyloxy, Aminooctyloxy, Benzyloxy, Hydro Hydroxy, hydroxyethyloxypropyloxy, hydroxysheoxyloxypropyl, hydroxyethyloxypentyloxy, hydroxypropyloxyethyloxy, hydroxypropyloxypropyloxy, aminoethyloxy ethoxy And aminoethyloxypropyloxy, aminoethyloxybutyloxy, aminoethyloxypentyloxy, aminopropyloxyshetyloxy, aminopropyloxypropyloxy and the like. Preferably, hydroxyethyloxy, hydroxypropyloxy, hydroxybutyloxy, hydroxypentyloxy, aminoethyloxy, aminopropyloxy, aminobutyroxy, aminopentyloxy, hydroxyethyloxyshexylo Xy, hydroxyxyloxypropyloxy, hydroxypropyloxyxyloxy, aminoethyloxyxyloxy, aminoethyloxypropyloxy, and aminopropyloxyxyloxy. More preferably, hydroxyethoxy, hydroxypropyloxy, hydroxybutyloxy, hydroxypentyloxy, aminoethyloxy, aminopropyloxy, aminobutyloxy, aminopentyloxy, hydroxyethyloxyshechillo Oxy, hydroxyethyloxypropyloxy, aminoethyloxyshethyloxy and aminoethyloxypropyloxy.

本明細書中、 「置換されていてもよいァミノ」 とは、 窒素原子が、 前記 「低級 アルキル」 、 「低級アルカノィル」 、 ヒドロキシもしくはァミノで置換された C i Cs直鎖状アルキル、 —CO (CH₂) pNHCOOR²³ (式中、 R²³は低 級アルキル、 または低級アルケニル、 pは 1〜 5の整数） 、 ― CO (C H₂) q NH₂ (式中、 qは 1〜5の整数） 等で 1または 2個所置換されていてもよいァ ミノを意味する。 例えば、 ァミノ、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノ、 プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ヘプチルァミノ、 ォクチ ルァミノ、 ヒドロキシェチルァミノ、 ヒドロキシプロピルァミノ、 ヒドロキシブ チルァミノ、 ヒ ドロキシペンチルァミノ、 ヒドロキシへキシルァミノ、 ヒドロキ シへプチルァミノ、 ヒ ドロキシォクチルァミノ、 アミノエチルァミノ、 アミノブ 口ピルァミノ、 アミノブチルァミノ、 ァミノペンチルァミノ、 ァミノへキシルァ ミノ、 ァミノへプチルァミノ、 アミノォクチルァミノ、 N —メチルー N —ヒドロ キシェチルァミノ、 N—メチルー N—ヒ ドロキシプロピルァミノ、 N —メチルー N—ヒドロキシブチルァミノ、 ァセチルァミノ、 メチルォキシカルボニルァミノ ァセチルァミノ、 メチルォキシ力ルポニルァミノプロパノィルァミノ、 メチルォ キシカルボニルアミノブチロイルァミノ、 ェチルォキシカルボニルアミノアセチ ルァミノ、 ェチルォキシ力ルポニルァミノプロパノィルァミノ、 ェチルォキシ力 ルポニルアミノブチロイルァミノ、 t —プチルォキシカルボニルアミノアセチル ァミノ、 t _ブチルォキシ力ルポニルァミノプロパノィルァミノ、 t —プチルォ キシカルポニルアミノブチロイルアミノ、 ァリルォキシカルボニルァセチルアミ ノ、 ァリルォキシカルボニルプロパノィルァミノ、 ァリルォキシカルボ二ルブチ ロイルァミノ等が挙げられる。 好ましくは、 ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァ ミノ、 プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 ヒドロキシェチルァミノ、 ヒドロキシプ 口ピルアミノ、 ヒドロキシブチルァミノ、 ヒドロキシペンチルァミノ、 アミノエ チルァミノ、 ァミノプロピルァミノ、 アミノブチルァミノ、 ァミノペンチルアミ ノ、 N—メチル—N—ヒドロキシェチルァミノ、 N—メチル—N—ヒ ドロキシプ 口ピルァミノ、 ァセチルァミノ、 メチルォキシカルボニルアミノアセチルァミノ、 メチルォキシカルボニルアミノプロパノィルァミノ、 ェチルォキシカルボニルァ ミノァセチルァミノ、 ェチルォキシカルボニルァミノプロパノィルァミノ、 t— ブチルォキシカルボニルアミノアセチルアミノ、 t 一ブチルォキシ力ルポニルァ ミノプロパノィルァミノ、 ァリルォキシカルボ二ルァセチルァミノ、 ァリルォキ シカルボニルプロパノィルァミノが挙げられる。 さらに好ましくは、 ァミノ、 ェ チルァミノ、 プロピルァミノ、 ヒ ドロキシェチルァミノ、 ヒドロキシプロピルァ ミノ、 アミノエチルァミノ、 ァミノプロピルァミノ、 N —メチルー N —ヒドロキ シェチルァミノ、 N—メチルー N —ヒ ドロキシプロピルァミノ、 ァセチルァミノ、 t 一ブチルォキシカルポニルアミノアセチルァミノ、 t 一ブチルォキシカルボ二 ルァミノプロパノィルァミノ、 ァリルォキシカルボ二ルァセチルァミノ、 ァリル ォキシカルボニルプロパノィルァミノが挙げられる。In the present specification, “optionally substituted amino” refers to a C i Cs linear alkyl having a nitrogen atom substituted with the above “lower alkyl”, “lower alkanol”, hydroxy or amino, —CO ( CH₂ ) pNHCOOR²³ (where R²³ is lower alkyl or lower alkenyl, p is an integer of 1 to 5), —CO (CH₂ ) q NH₂ (where q is an integer of 1 to 5) Etc. means an amino which may be substituted at one or two places. For example, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hexylamino, heptylamino, octylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutyramino, hydroxypentylamino, hydroxyhexylamino, hydroxy Ciheptylamino, Hydroxyoctylamino, Aminoethylamino, Aminobutylpyramino, Aminobutylamino, Aminopentylamino, Aminohexylamino, Aminoheptylamino, Aminooctylamino, N-Methyl-N -Hydroxyethylamino, N-methyl-N-hydroxypropylamino, N -Methyl-N-hydroxybutylamino, acetylamino, methyloxycarbonylamino acetylamino, methyloxyl-ponylaminopropanoylamino, methyloxycarbonyl Aminobutyroylamino, ethyloxycarbonylaminoacetylamino, ethyloxypropionylaminopropanoylamino, ethyloxypropylonylaminobutyroylamino, t-butyloxycarbonylaminoacetylamino T, t-butyloxylpropionylaminopropanoylamino, t-butyloxycarbonylaminobutyroylamino, aryloxycarbonylacetylamino, aryloxycarbonylpropanolylamino, aryloxycarbo Nilbutyrolamino and the like. Preferably, amino, ethylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxypentylamino, aminoethylamino, aminopropylamino, aminobutylamino, aminobutylamino Minopentylamino, N-methyl-N-hydroxyethylamino, N-methyl-N-hydroxypropyl pyramino, acetylamino, methyloxycarbonylaminoacetylamino, methyloxycarbonylaminopropanoylamino, Tyloxycarbonylaminoaminoethylamino, ethyloxycarbonylaminopropanolamino, t-butyloxycarbonylaminoacetylamino, t-butyloxycarbonylaminopropanoylamino, aryl Kishikarubo two Ruasechiruamino include Ariruoki aryloxycarbonyl prop Noi Rua Mino. More preferably, amino, ethylamino, propylamino, hydroxyshetylamino, hydroxypropylamino, aminoethylamino, aminopropylamino, N-methyl-N-hydroxy-ethylamino, N-methyl-N-hydroxy Propylamino, acetylamino, t-butyloxycarbonylaminoacetylamino, t-butyloxycarbonylaminopropanoylamino, aryloxycarbonylaminoacetylamino, and aryloxycarbonylpropanolamino.

本明細書中、 「隣接する炭素原子と一緒になつて酸素原子、 窒素原子、 あるい は硫黄原子を管内に 1個以上含んでいてもよい 5〜 7員環基」 としては、 1， 3 —ジォキソラン環、 チォフェン環、 フラン環、 ピロール環、 イミダゾール環、 ピ ラゾール環、 イソキサゾール環、 1 , 4 一ジォキサン環、 ピぺリジン環、 ピペラ ジン環が挙げられる。 1， 3 —ジォキソラン環が好ましい。 In the present specification, the “5- to 7-membered ring group which may contain one or more oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms together with adjacent carbon atoms in the tube” includes 1, 3 — A dioxolane ring, a thiophene ring, a furan ring, a pyrrole ring, an imidazole ring, a pyrazole ring, an isoxazole ring, a 1,4-dioxane ring, a piperidine ring, and a piperazine ring. 1,3-Dioxolane rings are preferred.

本明細書中、 「低級アルキレンジォキシ」 とは、 炭素原子数 1〜 2個、 酸素原 子 2個からなるアルキレンジォキシ、 例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォ キシ等を意味する。 メチレンジォキシが好ましい。 In the present specification, the term "lower alkylenedioxy" means an alkylenedioxy having 1 to 2 carbon atoms and two oxygen atoms, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy and the like. Methylenedioxy is preferred.

本明細書中、 「低級アルケニル」 とは、 C₂〜C₈アルケニルを意味する。 例え ば、 ビニル、 ァリル等が挙げられる。 好ましくはァリルが挙げられる。 発明を実施するための最良の形態As used herein, “lower alkenyl” refers to C₂ -C₈ alkenyl. For example, vinyl, aryl and the like can be mentioned. Preferably, aryl is used. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明化合物は、 特開平 9 一 3 0 1 9 7 5記載と同様の方法または以下に示す 方法によって製造することができるが、 特にこれらに限定されない。 反応の障害 となる置換基（アミノ、カルボキシ、 ヒドロキシ等） を有する場合には、 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (oohn Wiley & Sons) 等に記 載の方法で予め保護し、 望ましい段階でその保護基を除去すればよい。 The compound of the present invention can be produced by the same method as described in JP-A-9-310975 or the method described below, but is not particularly limited thereto. If it has a substituent (amino, carboxy, hydroxy, etc.) that hinders the reaction, it should be protected in advance by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green (oohn Wiley & Sons), etc. To remove the protecting group.

(XII) (式中、 R R²、 R³、 および R⁴は前記と同意義、 H a 1 は塩素、 臭素また はヨウ素を示し、 〇T f はトリフルォロメタンスルホニルォキシを示す）(XII) (Wherein, RR² , R³ and R⁴ have the same meanings as above, H a 1 represents chlorine, bromine or iodine, and ΔT f represents trifluoromethanesulfonyloxy)

第一工程として化合物 （X I I I ) を合成する。 4—メチルォキシピリジン （X I ) をテトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメチルォキシェタン 等の溶媒およびメタノール、 エタノール等の溶媒の混合溶媒、 好ましくはテトラ ヒドロフラン一メタノールの混合溶媒に溶解し、 アルゴンまたは窒素雰囲気下、 一 8 0°C〜室温、 好ましくは— 80 °C〜一 2 0 °Cでクロ口ぎ酸メチルを加え、 1 0分〜 1時間、 好ましくは 1 5分〜 30分間攪拌する。 その後水素化ホウ素ナト リウムを加え、 一 80 °C〜室温、 好ましくは一 8 0°C〜― 2 0°Cで 30分〜 1時 間攪拌し、 通常の後処理を行うことにより 4—ォキソ— 1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロピリジン一 1一力ルボン酸メチルを得る。 As a first step, a compound (XIII) is synthesized. 4-Methyloxypyridine (XI) is mixed with a solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, 1,2-dimethyloxetane and a solvent such as methanol and ethanol, preferably a mixed solvent of tetrahydrofuran-methanol. Dissolve and add methyl chloroformate at 180 ° C to room temperature, preferably -80 ° C to 120 ° C, under an atmosphere of argon or nitrogen, and add 10 minutes to 1 hour, preferably 15 minutes. Stir for ~ 30 minutes. Thereafter, sodium borohydride is added, and the mixture is stirred at a temperature of 80 ° C to room temperature, preferably at a temperature of 180 ° C to −20 ° C for 30 minutes to 1 hour. — 1,2,3,4-Tetrahydropyridine is obtained.

4一ォキソ一 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロピリジン— 1—カルボン酸メチル と三塩化セリウムをメタノール、 エタノール等の溶媒に溶解し、 一 30°C〜室温、 好ましくは一 20°C〜氷冷下で水素化ホウ素ナトリゥムを加え、 1 0分〜 1時間、 好ましくは 1 0〜3 0分間攪拌し、 通常の後処理を行うことにより 4ーヒドロキ シ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロピリジン— 1—カルボン酸メチルを得る。 化合物 （X I I ) とトリエチルァミン、 ピリジン等の有機塩基をジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタン等の溶媒に溶解し、 トリメチルシリルトリフ ルォロメタンスルホネート、 トリェチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、 tert—プチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート等のシリル化剤を 加え、 — 30 °C〜室温、 好ましくは一 20 °C〜氷冷下で、 3 0分〜 2時間、 好ま しくは 1〜 2時間攪拌し、 通常の後処理を行うことにより化合物 （X I I ) のシ リルェノールエーテル体を得る。 (4) Dissolve methyl 1,1,2,3,4-tetrahydropyridine-1-carboxylate and cerium trichloride in a solvent such as methanol, ethanol, etc. at 130 ° C to room temperature, preferably at 120 ° C to ice. Sodium borohydride is added under cooling, and the mixture is stirred for 10 minutes to 1 hour, preferably for 10 to 30 minutes, and subjected to ordinary post-treatment to give 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydropyridine. — Obtain methyl 1-carboxylate. Compound (XII) and an organic base such as triethylamine and pyridine are dissolved in a solvent such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, etc. A silylating agent such as trifluoromethanesulfonate is added, and the mixture is stirred at −30 ° C. to room temperature, preferably at 120 ° C. to ice, for 30 minutes to 2 hours, preferably 1 to 2 hours, Post-treatment gives a silyl phenol ether of the compound (XII).

上記のようにして得られた 4—ヒ ドロキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロピリ ジン— 1—カルボン酸メチルと化合物 （X I I ) のシリルエノールエーテル体を ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン等の溶媒に溶解し、 アルゴンまたは窒素雰囲気下で、一 80°C〜室温、好ましくは一 80°C〜― 50 °C に冷却する。 トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート、 四塩化チタン、 四塩化スズ、 トリフルォロポランェ一テレート等のルイス酸、 好ましくはトリメ チルシリルトリフルォロメタンスルホネートを加え、 一 8 0 °C~— 2 0 °C、 好ま しくは一 7 5°C〜一 4 5°Cで 1 5分〜 1時間、 好ましくは 2 0〜40分間攪拌し、 通常の後処理を行うことにより化合物 （X I I I ) を得る。The 4-hydroxy 1,2,3,4-tetrahydropyridine-1-carboxylate and the silyl enol ether of the compound (XII) obtained as described above were treated with dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, Dissolved in a solvent such as dichloroethane, Under an argon or nitrogen atmosphere, cool to between 180 ° C and room temperature, preferably between 180 ° C and -50 ° C. A Lewis acid such as trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, trifluoroporanyl monoterate, or the like, preferably trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, is added at 180 ° C. to −20 ° C. The compound (XIII) is obtained by stirring the mixture at a temperature of preferably from 75 ° C. to 144 ° C. for 15 minutes to 1 hour, preferably for 20 to 40 minutes, and performing a usual post-treatment.

(式中、 R R²、 R³、 R⁴、 H a l , 〇T f は前記と同意義）(Wherein, RR² , R³ , R⁴ , H al, and ΔT f are as defined above)

第二工程として化合物 （X I V) をヘック （H e c k) 反応を用いて合成する。 化合物 （X I I I ) 、 パラジウム触媒、 好ましくは酢酸パラジウムとトリ （o— トリル） ホスフィ ンの混合物、 ベンジルトリメチルアンモニゥムクロライ ドまた はテトラプチルアンモニゥムクロライ ド、 およびトリエヂルァミン、 ピリジン等 の有機塩基のァセトニトリル溶液を封管中、 1 0 0〜 1 5 0 °C、 好ましくは 1 0 0〜 1 1 0 で 1 0〜 2 0時間、 好ましくは 1 2〜 1 6時間加熱する。 放冷後、 通常の後処理を行い化合物 （X I V) を得る。 In the second step, the compound (XIV) is synthesized using a Heck reaction. Compound (XIII), a palladium catalyst, preferably a mixture of palladium acetate and tri (o-tolyl) phosphine, benzyltrimethylammonium chloride or tetrabutylammonium chloride, and an organic base such as triedulamine and pyridine. The acetonitrile solution is heated in a sealed tube at 100 to 150 ° C, preferably at 100 to 110, for 10 to 20 hours, preferably 12 to 16 hours. After standing to cool, ordinary post-treatment is performed to obtain compound (XIV).

(式中、 R¹, R²、 R³、 および R⁴は前記と同意義、 M sはメタンスルホニル を示す）(Wherein, R¹ , R² , R³ , and R⁴ are as defined above, and M s represents methanesulfonyl)

第三工程として化合物 （XV) を合成する。 まず、 二重結合部分を四酸化ォス ミゥム酸化または m—クロ口過安息香酸 （MC P BA) 酸化により、 ジオール体 へと導く。 四酸化オスミウム酸化法は、 化合物 （X I V) とトリメチルアミンォ キサイ ドをァセトン—水の混合溶媒に溶解し、 触媒量の四酸化ォスミゥムを加え、 氷冷下〜 50 t：、 好ましくは室温にて 2 24時間、 好ましくは 3~4時間攪拌 し、 通常の後処理を行いジオール体を得る。 次に脱— OH化を行う。 得られたジ オール体をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン等の溶 媒に溶解し、 トリェチルシランおよびトリフルォロボランェ一テレートを加え、 氷冷下〜 5 0 °C、 好ましくは室温にて 30分〜 3時間、 好ましくは 1 2時間攪 拌し、 通常の後処理を行いモノアルコール体を得る。 最後に水酸基を保護する。 得られたモノアルコール体をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェ夕ン等 の溶媒に溶解し、 トリェチルァミン等の有機塩基を加えた後、 — 30で〜室温、 好ましくは一 20 °C〜氷冷下にてメタンスルホニルクロライ ドを加え、 30分〜 2時間、 好ましくは 1 1. 5時間攪拌する。 また、 モノアルコール体をピリジ ンに溶解し、 氷冷下〜室温でメタンスルホニルク口ライ ドを加え反応を行っても よい。 通常の後処理を行い、 化合物 （XV) を得る。In the third step, compound (XV) is synthesized. First, the double bond is Oxidation to methylene or m-chloroperbenzoic acid (MCPBA) leads to diol form. In the osmium tetroxide oxidation method, the compound (XIV) and trimethylamine oxide are dissolved in a mixed solvent of acetone and water, a catalytic amount of osmium tetroxide is added, and the mixture is cooled under ice to 50 t, preferably at room temperature. The mixture is stirred for 24 hours, preferably 3 to 4 hours, and subjected to ordinary post-treatment to obtain a diol form. Next, de-OH conversion is performed. The resulting diol is dissolved in a solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and the like, and triethylsilane and trifluoroborane etherate are added, and the mixture is ice-cooled to 50 ° C, preferably room temperature. The mixture is stirred for 30 minutes to 3 hours, preferably for 12 hours, and subjected to ordinary post-treatment to obtain a monoalcohol. Finally, protect the hydroxyl groups. After dissolving the obtained monoalcohol in a solvent such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and the like, and adding an organic base such as triethylamine, the temperature is reduced to −30 to room temperature, preferably at −20 ° C. to ice-cooling. And add methanesulfonyl chloride, and stir for 30 minutes to 2 hours, preferably 11.5 hours. Alternatively, the reaction may be carried out by dissolving the monoalcohol compound in pyridin and adding methanesulfonyl chloride at room temperature under ice cooling to room temperature. Perform the usual post-treatment to obtain compound (XV).

(式中、 R¹, R² R³、 および R⁴は前記と同意義、 M sはメタンスルホニル、 T E Aはトリエチルァミン、 A cはァセチルを示す）(Wherein, R¹ , R² R³ and R⁴ are as defined above, Ms is methanesulfonyl, TEA is triethylamine, and Ac is acetyl.)

第四工程として、 化合物 （XV I ) を合成する。 ここでは、 パラジウム触媒を 用いた酸素酸化反応により脱水素反応を行うことを鍵反応としている。 まず、 化 合物 （XV I ) をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等の溶媒に溶 解し、 トリエヂルァミン、 ピリジン等の有機塩基を加えた後、 — 30°C〜室温、 好ましくは一 2 0 °C〜氷冷下にてトリェチルシリルトリフルォロメタンスルホネ ート、 トリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート等のシリル化剤を加え、 30分〜 2時間、 好ましくは 1 ~ 1. 5時間攪拌し、 通常の後処理を行ってシリ ルェノールエーテル体を得る。 次に得られたシリルェノールエーテル体をジメチ ルスルホキシドに溶解し、 酢酸パラジウム等の触媒を加えた後、 酸素雰囲気下に おいて氷冷下〜 5 0°C、 好ましくは 1 0 °C〜室温にて 1 0〜 5 0時間、 好ましく は 1 0〜 30時間攪拌し、 通常の後処理を行うことにより脱水素体を得る。 得ら れた脱水素体をピリジンおよび無水酢酸に溶解し、 氷冷下〜 5 0°C、 好ましくは 室温にて 1〜 5時間、 好ましくは 2〜 3時間攪拌し、 ァセチル化を行う。 通常の 後処理を行い、 化合物 （XV I ) を得る。 この段階で化合物 （XV I ) の置換基 である R²および R³のァミノ基 （ニト口基の還元により得られる） あるいはヒド 口キシル基 （保護された水酸基の脱保護により得られる） を、 通常行われるアル キル化反応によりアルキル化することができる。In the fourth step, compound (XVI) is synthesized. Here, the key reaction is to perform a dehydrogenation reaction by an oxygen oxidation reaction using a palladium catalyst. First, the compound (XVI) is dissolved in a solvent such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and the like, and an organic base such as trieduramine and pyridine is added. Preferably, a silylating agent such as triethylsilyl trifluoromethanesulfonate or trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate is added at a temperature of 120 ° C. to ice-cooling, and the mixture is added for 30 minutes to 2 hours, preferably 1 to 1.5. After stirring for an hour, ordinary post-treatment is performed to obtain a silyl phenol ether compound. Next, the obtained silyl phenol ether is dissolved in dimethyl sulfoxide, and a catalyst such as palladium acetate is added thereto. The mixture is stirred for 10 to 50 hours, preferably for 10 to 30 hours, and subjected to ordinary post-treatment to obtain a dehydrogenated product. The obtained dehydrogenated product is dissolved in pyridine and acetic anhydride, and the mixture is stirred under ice-cooling to 50 ° C, preferably at room temperature for 1 to 5 hours, preferably for 2 to 3 hours to perform acetylation. The usual post-treatment is performed to obtain the compound (XVI). At this stage, the amino group (obtained by reduction of the nitro group) or the xyl group (obtained by deprotection of the protected hydroxyl group) of the substituents R² and R³ of the compound (XVI) is The alkylation can be carried out by a conventional alkylation reaction.

(式中、 R¹, R²、 R³、 R⁴、 M s、 Ac、 および Bは前記と同意義） 第五工程として、 化合物 （XV I I ) を合成する。 化合物 （XV I ) をメタノ —ル、 ァセトニトリル、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒に溶解し、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸カリウム等の塩基を加え、 氷冷下〜 5 0°C、 好ましくは室温にて 1 ~ 5 時間、 好ましくは 1〜 3時間攪拌し、 通常の後処理を行い化合物 （XV I I ) を 得る。(Wherein R¹ , R² , R³ , R⁴ , Ms, Ac, and B are as defined above) As a fifth step, compound (XVII) is synthesized. The compound (XVI) is dissolved in a solvent such as methanol, acetonitrile, dimethylformamide and the like, and a base such as sodium carbonate and potassium carbonate is added thereto. The mixture is cooled with ice to 50 ° C, preferably at room temperature. The mixture is stirred for up to 5 hours, preferably 1 to 3 hours, and subjected to ordinary post-treatment to obtain compound (XVII).

第六工程として、 一般式 （ I I ) で表わされる化合物を合成する。 化合物 （X V I I ) をテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメチルォキシェ タン等の溶媒とジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒との混合 溶媒に溶解し、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の塩基を加え、 アルゴンま たは窒素雰囲気下、 — 3 0 °C〜室温、 好ましくは— 2 0 °C〜氷冷下にて 1 0分〜 1時間、 好ましくは 1 5分〜 4 5分間攪拌する。 さらに、 Bをカルボニルジイミ ダゾールで活性化した化合物 （X V I I I ) またはカルボン酸の活性化剤として 通常用いられる活性化剤により活性化された Bを加え、 同温度で 3 0分〜 3時間、 好ましくは 1 ~ 3時間攪拌し、 通常の後処理を行うことにより一般式 （ I I ) で 表わされる化合物を得ることができる。 また、 化合物 （X V I I ) と化合物 （X V I I I ) をジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 炭酸力リゥムと室温で 3〜 1 5 時間反応させることにより一般式 （ I I ) で表わされる化合物を得ることもでき る。In the sixth step, a compound represented by the general formula (II) is synthesized. Compound (XVII) is converted to tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethyloxo Dissolve in a mixed solvent of a solvent such as tan and a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc., add a base such as sodium hydride, potassium hydride, etc., under an atmosphere of argon or nitrogen, and The mixture is stirred at room temperature, preferably at −20 ° C. to under ice-cooling, for 10 minutes to 1 hour, preferably for 15 minutes to 45 minutes. Further, a compound (XVIII) in which B is activated with carbonyldiimidazole or B activated by an activator usually used as a carboxylic acid activator is added, and the mixture is added at the same temperature for 30 minutes to 3 hours, preferably. The compound represented by the general formula (II) can be obtained by stirring for 1 to 3 hours and performing ordinary post-treatment. Alternatively, the compound represented by the general formula (II) can be obtained by reacting the compound (XVII) with the compound (XVIII) in a solvent such as dimethylformamide with carbon dioxide rim at room temperature for 3 to 15 hours. You.

ここで、 R²および R³の末端がヒドロキシである化合物については、 光延反応 を用レ ることにより （ J. Org. Chem., 51， 1986, 4245-4249, Justus Liebigs Ann. Chem., 1986, 402-406) 、 ヒドロキシ体をァミノ体へと変換することができる。 また、 このヒドロキシ体およびアミノ体は、 W 0 9 4ノ 1 9 3 7 6等に記載され ている、 カルボキシル基を有する多糖と 1〜 8個の同一または異なるアミノ酸を 含んでなるペプチド鎖が結合している多糖誘導体と結合し得る [例えば、 カルボ キシメチルキチンナトリウム塩— 3 ' - N - ( G 1 y - G 1 y— P h e—G 1 y ) 一 （式 （ I ) で表わされる化合物） ] 。Here, for compounds in which the terminals of R² and R³ are hydroxy, Mitsunobu reaction was used (J. Org. Chem., 51, 1986, 4245-4249, Justus Liebigs Ann. Chem., 1986). , 402-406), and the hydroxy form can be converted to the amino form. In addition, the hydroxy form and the amino form are linked to a polysaccharide having a carboxyl group and a peptide chain comprising 1 to 8 identical or different amino acids, as described in WO94 / 193376. [Eg, carboxymethylchitin sodium salt-3′-N- (G1y-G1y-Phe-G1y) 1 (a compound represented by the formula (I)) )].

本発明化合物は、 R²、 R³および R^{1 5}で上記薬物担体と結合し得るが、 より 高活性な化合物を得るためには、 R²および R³で結合することが好ましい。The compound of the present invention can bind to the above drug carrier at R² , R³ and R¹⁵ , but is preferably bound at R² and R³ to obtain a more active compound.

「本発明化合物」 という場合には、 薬理学的に許容される塩、 またはその水和 物も抱合される。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナトリウム、 カリウム等） 、 アルカリ土類金属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基お よびアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸等） 、 お よび有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸等） との塩が挙げられる。 これらの塩は、 通常行われる方 法によって形成させることができる。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子 と配位していてもよい。When referring to the "compound of the present invention", a pharmacologically acceptable salt or a hydrate thereof is also conjugated. For example, alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid) ), And organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p — Toluenesulfonic acid, etc.). These salts can be formed by a commonly used method. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.

また、 本発明化合物において光学活性体とはシクロプロパン環がともに α配置 の結合で形成される化合物、 およびともに 3配置の結合で形成される化合物を表 わす。 これらの化合物は、 ラセミ体を適当な光学活性試薬を用いて分割すること により、 また、 キラルカラムを用いたクロマトグラフィーで分離精製することに よりそれぞれの光学活性体を得ることができる。 In the compound of the present invention, the optically active form refers to a compound in which both cyclopropane rings are formed by a bond in an α-configuration, and a compound in which both cyclopropane rings are formed by a bond in a 3-configuration. Each of these compounds can be obtained by resolving the racemate using an appropriate optically active reagent or by separating and purifying it by chromatography using a chiral column.

本発明化合物は、 強い細胞増殖抑制作用を有し、 腫瘍細胞に対する選択性も優 れていることから、 抗腫瘍剤として使用することができる。 Since the compound of the present invention has a strong cell growth inhibitory action and has excellent selectivity for tumor cells, it can be used as an antitumor agent.

本発明化合物を、 上記の疾患の治療を目的としてヒ トに投与する場合は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤等として経口的に、 または注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等として非経口的に投与することができる。 また、 本化合物 の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の医薬 用添加剤を必要に応じて混合し、 医薬製剤とすることができる。 注射剤の場合に は、 適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。 When the compound of the present invention is administered to humans for the treatment of the above-mentioned diseases, it is administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc., or as injections, suppositories, transdermals It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant or the like. In addition, a pharmaceutical formulation can be prepared by mixing an effective amount of the compound with excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form, if necessary. it can. In the case of injections, they should be sterilized with a suitable carrier to produce the preparation.

投与量は疾患の状態、 投与ルート、 患者の年齢、 または体重によっても異なる が、 成人に経口で投与する場合、 通常 0 . 0 1 ~ 1 0 0 g/kgZ日であり、 好ま しくは 0 . 1 ~ 1 0 gZkgZ日である。 Dosages will vary depending on the disease state, route of administration, age or weight of the patient, but for oral administration to adults, they will usually be between 0.01 and 100 g / kgZ days, preferably between 0. 1 to 10 gZkgZ days.

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。 実施例 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto. Example

実施例 1 一第 1工程一 1Example 1 1st process 1 1

4 —ォキソ— 1， 2 , 3 , 4 —テトラヒドロピリジン一 1—カルボン酸メチル（ 1 ) の調製 4—メチルォキシピリジン （ 49 2 mg) のテトラヒドロフラン （ 1 0 ml) — メタノール （6 ml) 溶液にアルゴン雰囲気下一 8 0度でクロ口ぎ酸メチル （0.Preparation of methyl 4- (oxo) -1,2,3,4-tetrahydropyridine-1-carboxylate (1) To a solution of 4-methyloxypyridine (492 mg) in tetrahydrofuran (10 ml)-methanol (6 ml) at 180 ° C under argon atmosphere was added methyl chloroformate (0.

50 ml) を滴下し、 1 5分間撹拌した。 水素化ホウ素ナトリウム （46 3 mg) を加え、 — 8 0〜一 7 0度にて更に 40分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出後、 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムを 用いて乾燥後、溶媒を留去した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 [へ キサン—酢酸ェチル （2 : 1 ) ] に付し、 へキサン—ベンゼンより再結晶し、 無 色プリズム晶の標記化合物 （ 1 ) ( 6 2 6 mg、 収率 8 9 %) を得た。50 ml) was added dropwise and stirred for 15 minutes. Sodium borohydride (463 mg) was added, and the mixture was further stirred at -80 to 170 degrees for 40 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography [hexane-ethyl acetate (2: 1)] and recrystallized from hexane-benzene to give the title compound (1) as colorless prism crystals (626 mg, yield). 89%).

Me

Me

融点 ： 6 7— 6 8 °CMelting point: 6 7— 6 8 ° C

赤外吸収スぺク トル（KBr) (cm-¹) ： 1720,1660,1598.Infrared absorption spectrum (KBr) (cm-¹ ): 1720,1660,1598.

O-NMR^OMHz'CDC )O-NMR ^ OMHz'CDC)

δ :2.56(2H,t,J=7.5Hz)₎3.88(3H₎s),4.04(2H,t,J=7.5Hz),5.32(lH,d,J=8Hz),7.87(l H，d,J=8Hz).δ: 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz)₎ 3.88 (3H₎ s), 4.04 (2H, t, J = 7.5Hz), 5.32 (lH, d, J = 8Hz), 7.87 (lH, d , J = 8Hz).

実施例 1一第 1工程— 2Example 1 One First Step—2

2 - [2— （2—ブロモ— 4, 5—ジメチルォキシフエニル） — 2—ォキソ—ェ チル] — 1， 2， 5， 6—テトラヒドロピリジン一 1—カルボン酸メチルエステ ル （2) の調製 2- [2- (2-Bromo-4,5-dimethyloxyphenyl) —2-oxoethyl] —1,2,5,6-tetrahydropyridine-1-methyl carboxylate (2) Preparation of

化合物 （ 1 ) ( 2 23 mg) と三塩化セリウム （ 5 3 0 mg) のメタノール溶液 ( 1 0 ml) に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （7 0 m_g) を加え撹拌した。 1 5分後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液および塩化ナトリウム末を加え、 1 0 %メ 夕ノール—ジクロロメタンで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥後、 溶媒留去して、 粗アルコール体 （ 2 1 5 mg) を得た。 一方、 1一 （2—ブロモ _ 4， 5—ジメチルォキシフエニル） 一エタノ ン (43 4 mg) とトリェチルアミン （ 1. 0 ml) のジクロ口メタン溶液 （ 1 0 ml) にト リメチルシリルトリフルォロメタンスルホネート （0. 6 0 ml) を滴下し、 氷冷 下 1時間半撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで 抽出後、 水洗し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 この残 查 （ 5 8 8 mg) と粗アルコール体 （ 2 1 5 mg) のジクロロメ夕ン溶液 （ 1 5 ml) をアルゴン雰囲気下、 — 8 0度に冷却した。 トリメチルシリルトリフルォロメタ ンスルホネ一ト （ 0. 8 0 ml) を加え、 一 8 0度〜一 7 5度にて 3 0分撹拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 ジクロロメタンで抽出後、 水洗し、 無 水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 残查をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー [へキサン一酢酸ェチル （ 1 : 1 ) ] に付し、 無色油状の標記 化合物 （ 2 ) ( 5 1 8 mg、 収率 9 0 %) を得た。

Sodium borohydride (70_mg ) was added to a methanol solution (10 ml) of compound (1) (223 mg) and cerium trichloride (530 mg) under ice-cooling, followed by stirring. After 15 minutes, a saturated aqueous ammonium chloride solution and sodium chloride powder were added, and the mixture was extracted with 10% methanol-dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain a crude alcohol (215 mg). On the other hand, 1- (2-bromo_4,5-dimethyloxyphenyl) -ethanone (43 Trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate (0.60 ml) was added dropwise to a dichloromethane solution (10 ml) of 4 mg) and triethylamine (1.0 ml), and the mixture was stirred for 1.5 hours under ice-cooling. A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added, extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. A solution of the residue (588 mg) and the crude alcohol (215 mg) in dichloromethane (15 ml) was cooled to -80 ° C under an argon atmosphere. Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (0.80 ml) was added, and the mixture was stirred at 180 to 175 degrees for 30 minutes, and then a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added. After extraction with dichloromethane, the extract was washed with water, dried using anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel column chromatography [ethyl hexane monoacetate (1: 1)] to give the title compound (2) (518 mg, yield 90%) as a colorless oil.

赤外吸収スぺク トル（CHCh) (cm¹) ： 1694.Infrared absorption spectrum (CHCh) (cm¹ ): 1694.

iH-NMR OMHz'CDCh) δ ： 1.57-2.47(2H, m), 2.68-3.17(1H, m), 3.25(2H, d， J=7Hz), 3.67(3H, s), 3.87(6H, s), 3.97-4.32(lH, m), 4.80-5.07(lH, m), 5.63- 5.98(2H, m), 7.03(1H, s)， 7.12(lH,s).iH-NMR OMHz'CDCh) δ: 1.57-2.47 (2H, m), 2.68-3.17 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 7Hz), 3.67 (3H, s), 3.87 (6H, s ), 3.97-4.32 (lH, m), 4.80-5.07 (lH, m), 5.63-5.98 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.12 (lH, s).

実施例 1 一第 2工程Example 1 Step 2

8 , 9—ジメチルォキシー 6—ォキソ— 1， 4, 4 a , 5， 6， 1 0 b—へキサ ヒ ドロべンゾ [ f ] キノリン一 4—カルボン酸メチルエステル （ 3 ) の調製 化合物 （ 2 ) ( 2 0 1 mg) , 酢酸パラジウム （ 1 1 mg) 、 トリ （ o— トリル） ホスフィ ン （ 3 0 mg) 、 ベンジルトリメチルアンモニゥムクロリ ド （ 9 3 mg) とトリェチルアミン （ 0. 1 5 ml) のァセトニトリル溶液 （ 1 0 ml) を、 封管 中 1 0 5度〜 1 1 0度で 1 4時間攪拌した。 放冷後、 水を加えジクロロメタンで 抽出し、 水洗、 乾燥 （無水硫酸ナトリウム） 、 溶媒留去する。 残查をシリカゲル 薄層クロマトグラフィー [へキサン—酢酸ェチル （ 2 ： 1 ) とジクロロメタン] に付し、 無色油状の標記化合物 （ 3 ) ( 1 4 6 mg、 収率 9 2 %) を得た。Preparation of 8,9-dimethyloxy 6-oxo-1,4,4a, 5,6,10b-hexahydrobenzo [f] quinoline-14-carboxylic acid methyl ester (3) Compound (2) (201 mg), palladium acetate (11 mg), tri (o-tolyl) phosphine (30 mg), benzyltrimethylammonium chloride (93 mg) and triethylamine (0.1 5 ml) of the acetonitrile solution (10 ml) was stirred at 105 to 110 degrees in a sealed tube for 14 hours. After allowing to cool, add water, extract with dichloromethane, wash with water, dry (anhydrous sodium sulfate), and evaporate the solvent. Silica gel residue The residue was subjected to thin layer chromatography [hexane-ethyl acetate (2: 1) and dichloromethane] to give the title compound (3) (146 mg, yield 92%) as a colorless oil.

赤外吸収スぺク トル（CHC1₃) (cm-¹) ： 1700, 1668.Infrared absorption scan Bae-vector^{_{(CHC1 3) (cm- 1)}} : 1700, 1668.

δ :1.83-2.58(2H, m), 2.58-2.96(1Η, m), 2.96-3.59(lH, m)， 3.78(3H, s), 3.89(3H, s)， 3.93(3H, s), 4.57-5.17(2H, m), 6.67-7.07(lH, m)， 6.67(1H, s), 7.50(1H, s).

δ: 1.83-2.58 (2H, m), 2.58-2.96 (1Η, m), 2.96-3.59 (lH, m), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.57-5.17 (2H, m), 6.67-7.07 (lH, m), 6.67 (1H, s), 7.50 (1H, s).

実施例 1 一第 3工程一 1Example 1 1st 3rd step 1 1

2—ヒドロキシ— 8 , 9—ジメチルォキシ— 6—ォキソ— 1 , 2 , 3 , 4， 4 a, 5 , 6 , 1 0 b—ォクタヒドロべンゾ [ f ] キノリン一 4—カルボン酸メチルェ ステル （4) の調製 2-hydroxy-8,9-dimethyloxy-6-oxo-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-octahydrobenzo [f] quinoline-14-methyl carboxylate (4 Preparation of

化合物 （ 3 ) ( 1 1 8 mg) とトリメチルアミンォキシド （ 7 7_mg) をァセト ン （ 6 ml) —水 （ 0. 5 ml) に溶解し、 四酸化ォスミゥム （ 2 mg) を加え、 室 温で 4時間撹拌した。 飽和食塩水を加え、 1 0 %メタノール—ジクロロメタンで 抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶媒 を留去した。 残查 （ 1 3 5 mg) のジクロ口メタン溶液 （ 5 ml) にトリェチルシ ラン （ 0. 3 0 ml) 、 次いでトリフルォロポランエーテレート （ 0. 1 5 ml) を滴下し、 室温で 1時間半撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化 ナトリウム末を加え、 1 0 %メタノール一ジクロロメタンで抽出した。 有機層を 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 残査を シリカゲル薄層クロマトグラフィー [ジクロロメタン—酢酸ェチル （ 1 : 1 ) ] に付し、 下層より無色油状の標記化合物 （4 a) ( 6 7 mg、 収率 5 4 %) を、 上層より無色油状の標記化合物 （4 b) (44 mg, 収率 3 5 %) を得た。

Compound (3) (1 1 8 mg ) and trimethylamine O dimethylsulfoxide (7 7_mg) the Aseto emissions (6 ml) - was dissolved in water (0. 5 ml), tetroxide Osumiumu (2 mg) was added, Atsushi Muro For 4 hours. Saturated saline was added, and the mixture was extracted with 10% methanol-dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Triethylsilan (0.30 ml) and then trifluoropropane etherate (0.15 ml) were added dropwise to a dichloromethane solution (5 ml) of the residue (135 mg) in dichloromethane, and the mixture was added at room temperature for 1 hour. Half agitated. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride powder were added, and the mixture was extracted with 10% methanol-dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography [dichloromethane-ethyl acetate (1: 1)] to give the title compound (4a) (67 mg, yield 54%) as a colorless oil from the lower layer and colorless from the upper layer The title compound (4b) (44 mg, yield 35%) was obtained as an oil.

化合物 （4 a) ：Compound (4a):

赤外吸収スペク トル（CHCla) (cm-¹) ： 1688,1670(sh)Infrared absorption spectrum (CHCla) (cm-¹ ): 1688,1670 (sh)

-匪 R(90MHz,CDCh) <5 :1.78(1H, ddd, J=12,12,2Hz), 1.96-2.27(1H, m), 2.55(1H, dd, J=17,6Hz), 2.73-3.28(2H, m), 3.17(1H, br s，D₂0 の添加で消失）， 3.34-3.71(1Η, m), 3.71(3H, s), 3.90(6H， s)， 4.02-4.40(2H, m), 4.67-5.07(lH, m), 6.68(1H, s)， 7.46( 1H, s).-Band R (90MHz, CDCh) <5: 1.78 (1H, ddd, J = 12,12,2Hz), 1.96-2.27 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 17,6Hz), 2.73- 3.28 (2H, m), 3.17 (1H, br s, disappeared by addition of_{D 2 0), 3.34-3.71 (1Η} , m), 3.71 (3H, s), 3.90 (6H, s), 4.02-4.40 ( 2H, m), 4.67-5.07 (lH, m), 6.68 (1H, s), 7.46 (1H, s).

化合物 （4 b) ：Compound (4b):

赤外吸収スぺク トル（CHCls) (cm¹) ： 1686.Infrared absorption spectrum (CHCls) (cm¹ ): 1686.

δ :1.63(1H， ddd, J=12, 12, 12Hz), 2.07-2.38(lH, m), 2.55(1H, dd, J=16.5，6Hz)， 2.55-3.58(4H, m, D₂0の添加で 3H， m)， 3.70(3H, s)， 3.70-4.08(lH, m), 3.90(3H， s), 3.94(3H, s)， 4.08-4.47(lH, m)， 4.57-4.98(lH, m)， 6.63(1H, s),7.48(lH, s).

δ: 1.63 (1H, ddd, J = 12, 12, 12Hz), 2.07-2.38 (lH, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5,6Hz), 2.55-3.58 (4H, m, D 2 0 3H, m), 3.70 (3H, s), 3.70-4.08 (lH, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.08-4.47 (lH, m), 4.57-4.98 (lH, m), 6.63 (1H, s), 7.48 (lH, s).

実施例 1 —第 3工程一 2Example 1—Third Step One 2

2—メタンスルホニルォキシー 8， 9—ジメチルォキシ一 6—ォキソ一 1， 2 , 3， 4， 4 a , 5 , 6 , 1 0 b—ォク夕ヒドロべンゾ [ f ] キノリン一 4—カル ボン酸メチルエステル （ 5 a) の調製 2-Methanesulfonyloxy-8,9-dimethyloxy-6-oxo-1,2,3,4,4a, 5,6,10 b-octyhydrobenzo [f] quinoline-1 4-cal Preparation of Methyl Bonate (5a)

化合物 （4 a) ( 3 8 mg) とトリェチルアミン （ 0. 1 0 ml) のジクロメタ ン溶液 （4 ml) に氷冷下、 メタンスルホニルクロリ ド （3 0 μΐ) を加え、 1時 間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出後、 飽和硫酸銅水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 残查をシリカゲル薄層クロマトグラフ ィ一 [ベンゼン—酢酸ェチル （ 1 : 1 ) ] に付し、 無色油状の標記化合物 5 a (4 2 mg、 収率 8 9 %) を得た。To a solution of compound (4a) (38 mg) and triethylamine (0.10 ml) in dichlomethane (4 ml) was added methanesulfonyl chloride (30 μΐ) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with dichloromethane, washed with a saturated aqueous solution of copper sulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel thin-layer chromatography [benzene-ethyl acetate (1: 1)] to give the title compound 5a (4 2 mg, 89% yield).

赤外吸収スぺク トル（CHCls) (cm¹) ： 1696.Infrared absorption spectrum (CHCls) (cm¹ ): 1696.

δ :1.94(1H, ddd, J=13.5, 13.5,3Hz), 2.04-2.76(lH, m), 2.76(1H, dd, J=16.5,6Hz), 2.89(1H, dd， J=16.5, 13.5Hz), 2.99-3.60(2H, m)， 3.16(3H, s), 3.74(3H, s)， 3.90(3H， s), 3.96(3H, s), 4.51(1H, brd, J=15Hz), 4.73- 5.13(2H, m), 6.66(1H, s), 7.49(1H, s).

δ: 1.94 (1H, ddd, J = 13.5, 13.5, 3Hz), 2.04-2.76 (lH, m), 2.76 (1H, dd, J = 16.5, 6Hz), 2.89 (1H, dd, J = 16.5, 13.5 Hz), 2.99-3.60 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.51 (1H, brd, J = 15Hz) , 4.73- 5.13 (2H, m), 6.66 (1H, s), 7.49 (1H, s).

実施例 1一第 4工程Example 1 Step 4

6—ァセチルォキシー 2 _メタンスルホニルォキシ一 8， 9ージメチルォキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロべンゾ [ f ] キノリン— 4—カルボン酸メチルェ ステル （6) の調製 Preparation of 6-acetyloxy-2-methanesulfonyloxy-1,8,9-dimethyloxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [f] quinoline-4-methyl carboxylate (6)

化合物 （ 5 a) ( 54 mg) とトリェチルアミン （ 0. 30 ml) のジクロロメ 夕ン溶液 （ 5 ml) に氷冷下、 トリェチルシリルトリフルォロメ夕ンスルホネート (0. 2 0 ml) を加え、 1時間半撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 ジクロロメタンで抽出後、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 乾燥残査 （ 1 96 mg) と酢酸パラジウム （ 5 mg) のジメチル スルホキシド溶液 （3 ml) を酸素雰囲気下、 室温で 38時間撹拌した。 反応後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナトリウムを用いて 乾燥後、 溶媒を留去した。 残查にピリジン （0. 7 ml) と無水酢酸 （0. 5 ml) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロ ロメタンで抽出後、 1 %塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 残査をシリカゲル薄 層クロマトグラフィー [へキサン—酢酸ェチル （ 1 : 1 ) ] に付し、 無色油状の 標記化合物 （6) ( 3 6 mg、 収率 6 2 %) を得た，To a dichloromethan solution (5 ml) of compound (5a) (54 mg) and triethylamine (0.30 ml) was added triethylsilyl trifluoromethane sulfonate (0.20 ml) under ice-cooling. Stir for 1.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. A dry residue (196 mg) and a solution of palladium acetate (5 mg) in dimethyl sulfoxide (3 ml) were stirred at room temperature under an oxygen atmosphere for 38 hours. After the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Pyridine (0.7 ml) and acetic anhydride (0.5 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane, washed with 1% hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography [hexane-ethyl acetate (1: 1)] to give a colorless oil. The title compound (6) (36 mg, yield 62%) was obtained.

赤外吸収スぺク トル（CHCls) (cm-¹) ： 1768, 1705.Infrared absorption spectrum (CHCls) (cm-¹ ): 1768, 1705.

W-NMR OOMHz'CDCls) δ： 2.46(3Η, s), 3·09(3Η， s), 3.33(1Η, dd， J=18,4Hz), 3.49(1H, dd, J=18,6Hz), 3.84(3H,s), 3.88(1H, dd, J=13.5,2.5Hz), 3.99(3H， s), 4.01(3H, s), 4.33(1H, dd, J=13.5，6Hz), 5.38(1H, dddd, J=6, 6,4,2.5Hz), 7.01(1H, s)， 7.08(1H, s)， 7.48(1H, s). W-NMR OOMHz'CDCls) δ: 2.46 (3Η, s), 3 · 09 (3Η, s), 3.33 (1Η, dd, J = 18,4Hz), 3.49 (1H, dd, J = 18,6Hz) , 3.84 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 13.5,2.5Hz), 3.99 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 13.5,6Hz), 5.38 (1H, dddd, J = 6, 6,4,2.5Hz), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.48 (1H, s).

化合物 （4 b) についても同様に、 化合物 （6) へと導いた。 Compound (4b) was similarly led to compound (6).

実施例 1一第 5工程Example 1 Step 5

6, 7—ジメチルォキシ一 1， 2， 9， 9 a—テトラヒ ドロシクロプロパ [c] ベンツ [e] インドールー 4—オン （7) の調製 Preparation of 6,7-dimethyloxy-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indole-4-one (7)

化合物 （ 6 ) ( 3 7 mg) のメ夕ノ一ル溶液 （ 6 ml) に炭酸力リウム （ 6 6 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 および塩化ナトリウム末を加え、 1 0 %メタノール—ジクロロメタンで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶媒を留去した。 残查をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （5 %メタノール一ジクロロメタン） に付し、 得られた粗結晶をへキサン一ジクロロメタンから再結晶して淡黄褐色プ リズム晶の標記化合物 （ 7 ) ( 1 9 mg、 収率 90 %、 融点 2 1 0 °C (分解） ） を得た。 To a methanol solution (6 ml) of compound (6) (37 mg) was added lithium carbonate (66 mg), and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 3 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride and sodium chloride powder were added, and the mixture was extracted with 10% methanol-dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (5% methanol-dichloromethane), and the obtained crude crystals were recrystallized from hexane-dichloromethane to give the title compound (7) (19 mg) as a pale yellowish brown prism crystal The yield was 90% and the melting point was 210 ° C (decomposition).

実施例 1一第 1工程〜第 5工程と同様にして、 化合物 （ 8 ) 〜 ( 1 5) を合成 した。 その結果を表 1〜表 3に示した。 Example 1 Compounds (8) to (15) were synthesized in the same manner as in the first to fifth steps. The results are shown in Tables 1 to 3.

実施例 2 8—第 1工程Example 2 8—First Step

1 - (2—プロモー 4一メチルォキシ— 5 _ニトロフエニル） —エタノンの調製 1 — ( 2 —ブロモ _ 4 _メチルォキシフエニル）ーェタノン [J. Med. Chem., 27, 819(1984)] ( 4 5 9 mg) の無水酢酸溶液 （ 1 0 ml) に硝酸銅 （ 1. 4 6 g) を 加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 氷水と炭酸水素ナトリウム末を加え、 中和した 後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸ナトリウム） 後、 溶媒留去した。 残查をカラムクロマトグラフィー [へキサン—酢酸ェチル （ 2 ： 1 )] に付し、 得られた粗結晶をへキサン—ジクロロメタンから再結晶して無色プ リズム晶の標記化合物 （3 5 5 m_g、 収率 6 5 %) と 1 — ( 2—プロモー 4 —メ チルォキシー 3—二トロフエニル） 一ェタノンをへキサン一ジクロロメタンから 再結晶して、 無色プリズム晶 （ 1 2 8 mg、 収率 2 3 %) として得た。Preparation of 1- (2-promo 4-methyloxy-5-nitrophenyl) -ethanone 1 — (2 —Bromo_ 4 _methyloxyphenyl) ethanone [J. Med. Chem., 27, 819 (1984)] (459 mg) in acetic anhydride (10 ml) was added to copper nitrate ( 1.46 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After adding ice water and sodium hydrogencarbonate powder for neutralization, the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried (anhydrous sodium sulfate) and evaporated. Zan查column chromatography [hexane - acetic Echiru (2: 1)] subjected to, hexane fart The obtained crude crystals - title compound as colorless flop rhythm Recrystallization from dichloromethane (3 5 5 m_g , Yield 65%) and 1- (2-Promo 4-Methyloxy-3-Nitrophenyl) 1ethanone was recrystallized from hexane-dichloromethane to give colorless prisms (128 mg, 23% yield). ).

融点 ： 1 1 6 — 1 1 7でMelting point: 1 1 6-1 1 7

赤外吸収スぺク トル（KBr) (cm-¹) ： 1680.Infrared absorption spectrum (KBr) (cm-¹ ): 1680.

NMR(90MHz, CDCls) δ ： 8.18(1H, s),7.34(lH, s), 4.03(3H, s)， 2.66(3H, s ). 1 - ( 2—ブロモー 4一メチルォキシ一 3—二トロフエニル） —エタノン 融点 ： 1 1 7. 5 - 1 1 8. 5 NMR (90MHz, CDCls) δ: 8.18 (1H, s), 7.34 (lH, s), 4.03 (3H, s), 2.66 (3H, s). 1- (2-Bromo-4-monomethyloxy-1-3-nitrotropenyl) ) —Ethanone Melting point: 1 17.5-1 18.5

赤外吸収スぺク トル（KBr) (cm-¹) ： 1694.Infrared absorption spectrum (KBr) (cm-¹ ): 1694.

ιΉ. NMR(90MHz, CDCls) δ ： 7.65(1Η, d, J=9 Hz), 7.02(1H, d， J=9 Hz), 3.93(3H, s), 2.63(3H, s).ιΉ. NMR (90MHz, CDCls) δ: 7.65 (1Η, d, J = 9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9 Hz), 3.93 (3H, s), 2.63 (3H, s).

実施例 2 8—第 2工程Example 2 8—Second Step

6—ァセチルォキシ一 2 —メタンスルホニルォキシ— 9 —メチルォキシ一 8 _二 トロ一 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロべンゾ [ ί ] キノ リン一 4—カルボン酸メ チルエステルの調製 Preparation of methyl 6-acetyloxy 2-methansulfonyloxy 9-methyloxy 8-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [ί] quinoline-14-carboxylic acid

実施例 1 一第 1工程〜第 4工程と同様の反応を行い標記化合物を得た。 Example 1 The same reaction as in the first to fourth steps was performed to obtain the title compound.

融点 ： 1 9 9. 5 - 2 0 0. 5 °CMelting point: 199.5-20.5 ° C

赤外吸収スぺク トル（KBr) (cm-¹) ： 1766,1712.Infrared absorption spectrum (KBr) (cm-¹ ): 1766, 1712.

NMR( 90MHz， CDCls) δ ： 8.37(1H, s), 7.70(1H, s)， 7.17(1H, s)， 5.27-5.53(lH, m), 4.41(1H, dd, J=13.5,6 Hz), 3.97(3H, s), 3.87(3H, s), 3.73-3.97(lH, m), 3.18-3.67(2H, m)， 3.10(3H, s), 2,46(3H, s).NMR (90MHz, CDCls) δ: 8.37 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.17 (1H, s), 5.27-5.53 (lH, m), 4.41 (1H, dd, J = 13.5, 6 Hz) ), 3.97 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.73-3.97 (lH, m), 3.18-3.67 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2,46 (3H, s).

実施例 2 8 —第 3工程Example 2 8 — Third Step

8—ァミノ— 6—ァセチルォキシ— 2 —メタンスルホニルォキシー 9ーメチルォ キシ一 1， 2， 3， 4 —テトラヒドロべンゾ [ f ] キノリ ン一 4—カルボン酸メ チルエステルの調製 Preparation of 8-amino-6-acetyloxy-2-methanesulfonyloxy-9-methyloxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [f] quinolin-14-methyl carboxylate

上記工程で得られた化合物 （ 1 1 1 mg) と 1 0 % P d _ C ( 3 9 mg) のジメ チルォキシェタン （ 6 ml) と局方エタノール （ 1 4 ml) 溶液を水素雰囲気下接 触還元した。 1 5時間後、 ろ過し、 溶媒を留去した。 粗結晶をメタノールにて再 結晶して、 淡黄褐色針状晶の標記化合物 （ 8 9 mg、 収率 8 6 % ) を得た。 Catalytic reduction of a solution of the compound obtained in the above step (111 mg) and 10% Pd_C (39 mg) in dimethyloxetane (6 ml) and ethanol (14 ml) in a hydrogen atmosphere. did. After 15 hours, the mixture was filtered and the solvent was distilled off. The crude crystals were recrystallized from methanol to give the title compound as pale yellowish brown needles (89 mg, yield 86%).

融点 ： 1 7 8 _ 1 7 9 °CMelting point: 1 7 8 _ 1 7 9 ° C

赤外吸収スぺク トル（KBr) (cm¹) ： 1755, 1705.Infrared absorption spectrum (KBr) (cm¹ ): 1755, 1705.

NMR( 90MHz, CDCls) δ ： 7.37(1H, s), 6.95(1H, s), 6.92(1H, s), 5.18- 5.48(lH,m), 4.28(1H, dd,J=13.5,6Hz), 3.95(3H, s)， 3.82(3H, s), 3.73-4.04(1H， m), 3.13-3.60(2H, m), 3.09(3H, s)， 2.41(3H, s). NMR (90MHz, CDCls) δ: 7.37 (1H, s), 6.95 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.18-5.48 (lH, m), 4.28 (1H, dd, J = 13.5, 6Hz) , 3.95 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.73-4.04 (1H, m), 3.13-3.60 (2H, m), 3.09 (3H, s), 2.41 (3H, s).

実施例 2 8 —第 4工程Example 2 8 — Fourth step

6—ァセチルォキシ一 8 —ヒ ドロキシェチルアミノ一 2—メタンスルホ二ルォキ シー 9 _メチルォキシ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒ ドロベンゾ [ f ] キノリン一 4一力ルボン酸メチルエステルの調製 Preparation of 6-acetyloxy 1-8-hydroxylethylamino 2-methanesulfonyloxy 9_methyloxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [f] quinoline-14

上記工程で得られた化合物 （4 0 mg) 、 グリコールアルデヒ ドダイマ一 （ 2 2 mg) と酢酸 （ 0 . 1 ml) のメタノール溶液 （ 6 ml) にナトリゥムボロシアノ ハイ ドライ ド （ 1 2 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 1時間撹拌した。 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液と塩化ナトリウム末を加え、 1 0 %メタノールージ クロロメタンで抽出した。 有機層を食塩水で洗い、 乾燥 （無水硫酸ナトリウム） 後、 溶媒留去した。 残查をシリカゲル薄層クロマトグラフィー [ベンゼン—酢酸 ェチル （ 1 ： 1 ) ] に付し、 無色ァメ状の標記化合物 （3 2 mg、 収率 7 3 % ) を得た。 赤外吸収スぺク トル（CHCls) (cm-¹) ： 1764,1702.To a compound (40 mg) obtained in the above step, glycol aldehyde dimer (22 mg) and acetic acid (0.1 ml) in methanol solution (6 ml) were added sodium borocyano hydride (12 mg). ) Was added and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 1 hour. An aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride powder were added, and the mixture was extracted with 10% methanol-dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate) and evaporated. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography [benzene-ethyl acetate (1: 1)] to give the title compound (32 mg, yield 73%) as a colorless candy. Infrared absorption spectrum (CHCls) (cm-¹ ): 1764,1702.

Ή NMR( 90MHz, CDCls) δ ： 7.38(1H, s)， 6.85(1H, s)，6.71(lH， s)， 5.15-5.47(1H, m)， 4.29(1H, dd, J=13.5, 6 Hz), 3.93(3H, s), 3.81(3H, s ),3.71-4.03(3H, m), 3.21-3.51(4H, m) , 3.07(3H, s)， 2.41(3H, s). Ή NMR (90MHz, CDCls) δ: 7.38 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.71 (lH, s), 5.15-5.47 (1H, m), 4.29 (1H, dd, J = 13.5, 6 Hz), 3.93 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.71-4.03 (3H, m), 3.21-3.51 (4H, m), 3.07 (3H, s), 2.41 (3H, s).

実施例 2 8—第 5工程Example 2 8—Fifth Step

6—ヒ ドロキシェチルアミノー 7—メチルォキシ— 1 , 2， 9， 9 a—テトラヒ ドロシクロプロパ [ c ] ベンツ [ e ] インドール— 4一オン （ 1 6 ) の調製 上記工程で得られた化合物 （ 1 6 mg) のメタノール溶液 （ 3 ml) に炭酸カリ ゥム （ 2 8 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時間 1 5分撹拌した。 飽和 塩化アンモニゥム水溶液と塩化ナトリウム末を加え、 1 0 %メタノール—ジクロ ロメタンで抽出した。 有機層を食塩水で洗い、 乾燥 （無水硫酸ナトリウム） 後、 溶媒留去した。 残査をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （ 5 %メタノールージ クロロメタン） に付し、 無色ァメ状の化合物 （ 1 6 ) ( 8 mg、 収率 8 4 %) を 得た。 Preparation of 6-hydroxyxethylamino-7-methyloxy-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indole-4-one (16) Compound obtained in the above step To a methanol solution (3 ml) of (16 mg) was added potassium carbonate (28 mg), and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 hours and 15 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride and sodium chloride powder were added, and the mixture was extracted with 10% methanol-dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate) and evaporated. The residue was subjected to silica gel thin-layer chromatography (5% methanol / dichloromethane) to obtain a colorless syrupy compound (16) (8 mg, yield: 84%).

実施例 2 8 と同様の反応を用いて、 化合物 （ 1 7 ) 〜化合物 （ 1 9 ) を合成し た。 物理恒数を表 4に示した。 Using the same reaction as in Example 28, compounds (17) to (19) were synthesized. Table 4 shows the physical constants.

実施例 3 2—第 1工程Example 3 2—First Step

1 一 （ 5—ベンジルォキシー 2 _ブロモ— 4一メチルォキシフエニル） 一ェタノ ンの調製 Preparation of 1- (5-benzyloxy-2-bromo-4-1-methyloxyphenyl) -1-ethanone

マグネシウム （ 6 6 1 mg) のェチルエーテル （4 0 ml) 溶液にョ一ド化メチ ル （ 1. 5 ml) を滴下し、 室温にて 3 0分間撹拌した。 このエーテル溶液に 5— ベンジルォキシ— 2—プロモー 4—メチルォキシベンズアルデヒ ド [J. Chem. Soc.(c)，1052 (1966)] ( 2. 5 0 g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 3 0 ml) を滴 下し、 室温で 1 5分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸ナトリウム） 後、 溶媒留去し た。 ピリジニゥムクロ口クロメート （ 8. 6 g) のジクロ口メタン懸濁液 （ 2 0 0 ml) に乾燥残査のジクロ口メタン溶液 （ 50 ml) を加え、 室温にて撹拌した。 1時間半後、 ジクロロメタン層を傾斜分取し、 5 %水酸化ナトリウム水溶液で洗 浄後、 水洗、 乾燥 （無水硫酸ナトリウム） し、 溶媒を留去した。 残查をカラムク 口マトグラフィ一 （ジクロロメタン） に付し、 得られた粗結晶をメタノールから 再結晶して無色プリズム晶の標記化合物 （2. 1 5 、 収率8 2 %) を得た。 融点 ： 7 1— 7 2 °CMethyl iodide (1.5 ml) was added dropwise to a solution of magnesium (661 mg) in ethyl ether (40 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this ether solution was added a solution of 5-benzyloxy-2-promo 4-methyloxybenzaldehyde [J. Chem. Soc. (C), 1052 (1966)] (2.50 g) in tetrahydrofuran (30 ml). ) Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried (anhydrous sodium sulfate) and evaporated. Pyridinium chromate chromate (8.6 g) in dichloromethane 0 ml) was added with a dichloromethane solution (50 ml) of the dried residue and stirred at room temperature. One and a half hours later, the dichloromethane layer was decanted, washed with a 5% aqueous sodium hydroxide solution, washed with water and dried (anhydrous sodium sulfate), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to column chromatography (dichloromethane), and the obtained crude crystals were recrystallized from methanol to give the title compound as colorless prisms (2.15, yield 82%). Melting point: 7 1-7 2 ° C

赤外吸収スぺク トル（KBr) (cm¹) ： 1665.Infrared absorption spectrum (KBr) (cm¹ ): 1665.

^JH NMR(90MHz, CDCh) δ ： 7.23-7.53(5H, m), 7.20(1H, s)，7.06(lH， s)， 5.10(2H, s)， 3.90(3H, s)， 2.60(3H, s).^{J H NMR (90MHz, CDCh)} δ: 7.23-7.53 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.06 (lH, s), 5.10 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.60 (3H , s).

実施例 3 2—第 2工程Example 3 2—Second Step

6—ァセチルォキシ— 8—ベンジルォキシ— 2—メタンスルホニルォキシ _ 9一 メチルォキシ _ 1， 2， 3, 4—テトラヒドロべンゾ [ f ] キノリン一 4—カル ボン酸メチルエステルの調製 Preparation of 6-acetyloxy-8-benzyloxy-2-methanesulfonyloxy_9-1-methyloxy_1,2,3,4-tetrahydrobenzo [f] quinoline-1-4-carboxylic acid methyl ester

実施例 1一第 1工程〜第 4工程と同様の反応を行い標記化合物を得た。 Example 1 The same reaction as in the first to fourth steps was performed to obtain the title compound.

赤外吸収スぺク トル（CHC1₃) (cm-¹) ： 1766,1712,1704.Infrared absorption scan Bae-vector^{_{(CHC1 3) (cm- 1)}} : 1766,1712,1704.

Ή NMR( 90MHz, CDCls) δ： 7.43(1H, s)， 7.22-7.57(5H, m), 7.07(1H, s)， 6.92(1H, s), 5.20(2H， s), 5.05-5.38(lH, m), 4.24(1H, dd, J=13.5,6 Hz), 3.92(3H, s)， 3.77(3H, s)， 3.57-3.84(lH, m)， 3.07-3.47(2H, m)， 2.99(3H, s)， 2.30(3H， s). Ή NMR (90MHz, CDCls) δ: 7.43 (1H, s), 7.22-7.57 (5H, m), 7.07 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.20 (2H, s), 5.05-5.38 ( lH, m), 4.24 (1H, dd, J = 13.5, 6 Hz), 3.92 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.57-3.84 (lH, m), 3.07-3.47 (2H, m) , 2.99 (3H, s), 2.30 (3H, s).

実施例 3 2—第 3工程Example 3 2—Third Step

6—ァセチルォキシ一 8—ヒドロキシ一 2—メタンスルホニルォキシ一 9ーメチ ルォキシ— 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロベンゾ [ f ] キノリン一 4—カルボン 酸メチルエステルの調製 Preparation of methyl 6-acetyloxy 8-hydroxy-2-methansulfonyloxy 9-methyloxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [f] quinoline-4-carboxylic acid

上記工程で得られた化合物 （6 7 mg) と 2 0 %Pd(OH)₂-C (3 6 mg) のジ メチルォキシェタン （3 ml) とメタノール （9 ml) 溶液を水素雰囲気下接触還 元した。 1 4時間半後、 ろ過し、 溶媒を留去した。 残查をシリカゲル薄層クロマ トグラフィ一 [ベンゼン—酢酸ェチル （5 : 3) ] に付し、 無色ァメ状の標記化 合物 （ 54 mg、 収率 9 7 %) を得た。A solution of the compound (67 mg) obtained in the above step and 20% Pd (OH)₂ -C (36 mg) in dimethyloxetane (3 ml) and methanol (9 ml) was placed under a hydrogen atmosphere. Contact reduced. After 14 and a half hours, the mixture was filtered and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography [benzene-ethyl acetate (5: 3)] to give a colorless candy. Compound (54 mg, yield 97%) was obtained.

赤外吸収スぺク トル（CHC ) (cm-¹) ： 1760,1704.Infrared absorption spectrum (CHC) (cm-¹ ): 1760,1704.

^JH NMR( 90MHz, CDCls) δ ： 7.38 (IH, s),7.13(lH, s)， 6.77(1H, s)， 6.10(1H， br s, D₂0 添加で消失）, 5·12-5·40(1Η, m), 4.05(1H, dd, J=13.5,6 Hz), 3.84(3H， s)， 3.78(3H, s)， 3.62-3.93(lH, m)， 3.05-3.62(2H， m)， 3.05(3H， s)， 2.39(3H, s).^{J H NMR (90MHz, CDCls)} δ: 7.38 (IH, s), 7.13 (lH, s), 6.77 (1H, s), 6.10 (1H, br s, disappears with D₂ 0 addition), 5 - 12 5 ・ 40 (1Η, m), 4.05 (1H, dd, J = 13.5, 6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.62-3.93 (lH, m), 3.05-3.62 ( 2H, m), 3.05 (3H, s), 2.39 (3H, s).

実施例 3 2—第 4工程Example 3 2—Fourth Step

6—ヒドロキシェチルォキシー 7—メチルォキシ _ 1， 2, 9 , 9 a—テトラヒ ドロシクロプロパ [_c〗 ベンツ [_e ] インドール _ 4 _オン （20) の調製 上記工程で得られた化合物 （2 2 mg) と 2—ブロモェチルアセテート （42 mg) のジメチルホルムアミ ド溶液 （ 2 ml) に 6 0 %水素化ナトリウム （ 1 0 mg) を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 4時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 （無水硫酸ナトリゥム） 後、 溶媒を留去した。 乾燥残查と炭酸カリゥム （6 9 mg) のメタノール溶液 （3 ml) をアルゴン雰囲気下室温で 4時間撹拌し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 え、 1 0 %メタノール一ジクロロメタンで抽出した。 有機層を食塩水で水洗し、 乾燥 （無水硫酸ナトリウム） 後、 溶媒を留去した。 残査をシリカゲル薄層クロマ トグラフィー （ 5 %メタノール一ジクロロメタン） に付し、 無色ァメ状の標記化 合物 （20) (9 mg、 収率64 %) を得た。Preparation of 6-hydroxyethyloxy 7-methyloxy_1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa [_cシ ク ロ benz [_e ] indole_4_one (20) The compound (2 To a solution of 2 mg) and 2-bromoethyl acetate (42 mg) in dimethylformamide (2 ml) was added 60% sodium hydride (10 mg), and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 4 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried (anhydrous sodium sulfate), and the solvent was distilled off. The dried residue and a methanol solution (3 ml) of potassium carbonate (69 mg) were stirred at room temperature for 4 hours under an argon atmosphere, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with 10% methanol-dichloromethane. The organic layer was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate), and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (5% methanol-dichloromethane) to give the title compound (20) (9 mg, yield 64%) as a colorless candy.

実施例 3 2と同様の反応を用いて、 化合物 （2 1) 〜化合物 （2 5) を合成し た。 物理恒数を表 4〜表 5に示した。 Using the same reaction as in Example 32, Compounds (21) to (25) were synthesized. Tables 4 and 5 show the physical constants.

実施例 3 8—第 1工程Example 3 8—First Step

1 - (4—ベンジルォキシ— 2—ブロモ _ 5—メチルォキシフエニル） ーェタノ ンの調製 Preparation of 1- (4-benzyloxy-2-bromo-5-methyloxyphenyl) -ethanone

4一ベンジルォキシ— 2—プロモー 5—メチルォキシベンズアルデヒ ド [薬学 雑誌， 9 2 , 1 242 ( 1 9 7 2 ) ] を原料として、 実施例 3 2—第 1工程と同 様の反応を行い、 へキサンージクロロメタンから再結晶して、 標記化合物を無色 プリズム晶 （収率 9 2 %) として得た。4 Using the starting material of 1-benzyloxy-2-promo 5-methyloxybenzaldehyde [Pharmaceutical Magazine, 92, 1242 (1972)], a reaction similar to that in Example 32 2-1st step was carried out. Recrystallized from hexane-dichloromethane to give the title compound as colorless Obtained as prism crystals (yield 92%).

融点 ： 1 0 6 — 1 0 7 °CMelting point: 106-107 ° C

赤外吸収スぺク トル（KBr) (cm-¹) ： 1678.Infrared absorption spectrum (KBr) (cm-¹ ): 1678.

NMR( 90MHz, CDC1₃) δ ： 7.21-7.50(5H, m), 7.12(1H, s)， 7.08(1H, s), 5.13(2H, s), 3.87(3H, s)， 2.66(3H， s )·_{NMR (90MHz, CDC1 3) δ} : 7.21-7.50 (5H, m), 7.12 (1H, s), 7.08 (1H, s), 5.13 (2H, s), 3.87 (3H, s), 2.66 (3H, s)

実施例 3 8 —第 2工程Example 3 8 — Second Step

7 —ヒ ドロキシェチルォキシー 6 —メチルォキシ _ 1， 2 , 9， 9 a—テトラヒ ドロシクロプロパ [ c ] ベンツ [ e ] インドール一 4 —オン （ 2 6 ) の調製 実施例 3 2 —第 2工程〜第 4工程と同様の反応を行い、 化合物 （ 2 6 ) を得た。 実施例 3 8と同様の反応を用いて、 化合物 （ 2 7 ) 〜化合物 （ 3 0 ) を合成し た。 物理恒数を表 5に示した。 7—Hydroxyshetyloxy 6—Methyloxy — 1,2,9,9a—Tetrahydroxycyclopropa [c] benz [e] Preparation of indole-14-one (26) Example 3 2—2nd The same reaction as in the steps 4 to 4 was performed to obtain a compound (26). Using the same reaction as in Example 38, compounds (27) to (30) were synthesized. Table 5 shows the physical constants.

化合物 （ 1 7 ) および化合物 （ 2 2 ) を出発原料にして、 O—アルキル化、 N Starting from compound (17) and compound (22), O-alkylation, N

—アルキル化、 あるいはアミ ド化することにより化合物 （ 3 1 ) 〜化合物 （ 3 3 ) を合成した。 物理恒数を表 6に示した。-Compounds (31) to (33) were synthesized by alkylation or amidation. Table 6 shows the physical constants.

92

92

2¾ 2¾

006SZ/86 OAV 表 3006SZ / 86 OAV Table 3

表 4Table 4

表 5

Table 5

表 6

Table 6

実施例 1 一第 6工程Example 1 Step 1

2 - ( 1 H—インドール— 2 —力ルポニル） — 6， 7 —ジメチルォキシー 1 , 2， 9 , 9 a—テトラヒドロシクロプロパ [ c ] ベンツ [ e ] インド一ル— 4—オン ( 3 4) の調製 2-(1 H-indole-2 -caprolponyl)-6,7-dimethyloxy 1,2,9,9 a-tetrahydrocyclopropa [c] benz [e] indole-4-4-one (34 Preparation of

化合物 （ 7 ) ( 6 mg) のテトラヒドロフラン （ 2 ml) とジメチルホルムアミ ド （ 0. 5 ml) 溶液に 6 0 %水素化ナトリウム （ 3 mg) を加え、 アルゴン雰囲 気下氷冷にて撹拌した。 1 5分後、 インドール— 2—力ルボン酸イミダゾライ ド ( 1 0 mg) を加え、 更に 1時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗诤し、 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、 溶 媒を留去した。 残查をシリカゲル薄層クロマトグラフィー [ベンゼン一酢酸ェチ ル （ 1 ： 1 ) ] に付し、 淡黄色粉末の標記化合物 （ 3 4 ) ( 8 mg、 収率 8 6 %) を得た。 To a solution of compound (7) (6 mg) in tetrahydrofuran (2 ml) and dimethylformamide (0.5 ml) was added 60% sodium hydride (3 mg), and the mixture was stirred in an argon atmosphere with ice cooling. did. After 15 minutes, indole-2-imidazolide imidazolide (10 mg) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography [ethyl benzene monoacetate (1: 1)] to give the title compound (34) (8 mg, yield 86%) as a pale yellow powder.

化合物 （ 7 ) 〜 （ 3 3 ) を出発原料にして、 以下に示す実施例化合物 （ 3 5 ) 〜 （ 7 8 ) を合成した。 その結果を表 7〜表 1 6に示した。Using the compounds (7) to (33) as starting materials, the following example compounds (35) to (78) were synthesized. The results are shown in Tables 7 to 16.

表 7Table 7

表 8

Table 8

8^8 ^

6拏

96 Halla

9

T ΐ拏 T Halla

PLSP0/L6d£/lDd 006SZ/86 OAVPLSP0 / L6d £ / lDd 006SZ / 86 OAV

表 1 3

Table 13

1 4

14

1 5

1 5

表 1 6

Table 16

上記と同様の方法または上記で得られた化合物を脱保護することにより、 表 1 に示す化合物を合成することができる。

The compounds shown in Table 1 can be synthesized in the same manner as described above or by deprotecting the compound obtained above.

試験例

Test example

細胞増殖抑制試験Cell growth inhibition test

マウスおよびヒ ト由来の細胞 （ヒ ト正常細胞、 ヒ ト各種固形腫瘍細胞、 例えば ヒ ト肺腺癌細胞、 ヒト肺大細胞癌細胞、 ヒ ト偏平上皮肺癌細胞、 ヒト大腸癌細胞、 ヒト滕臓癌細胞、 ヒト鼻咽腔癌細胞等、 およびヒ ト白血病細胞等） を、 5 0 0 0 個〜 1 0 0 0 0個 穴で 9 6穴マイクロプレートに蒔く。 細胞によって異なるが、 培溶液は 一 M E M溶液、 R P M I — 1 6 4 0溶液等に 1 0 %ゥシ血清を添加し たものを用いる。 翌日、 薬剤を培溶液中に加える。 細胞は薬剤と接触した状態で、 浮遊細胞は 3 日、 その他の付着細胞は 4日間培養を続ける。 次に M T Tアツセィ (テトラゾリゥム塩染色法） を行い、 薬物の I C₅。値を測定する。 具体的には、 生細胞を還元細胞の作用により、 M T T試薬を用いてフオルマザンに変換する。 このフオルマザンを比色計にて測定することにより、 細胞の増殖量を求めた。 I C₅ 0値を表 1 8に示す。Cells derived from mouse and human (normal human cells, various human solid tumor cells, for example, human lung adenocarcinoma cells, human large cell lung cancer cells, human squamous cell lung cancer cells, human colon cancer cells, and human embryos) Cancer cells, human nasopharyngeal carcinoma cells, and human leukemia cells, etc.) are seeded on a 96-well microplate with 5,000 to 100,000 wells. Depending on the cells, the culture solution should be a MEM solution, RPMI-164 solution, etc. plus 10% serum. The next day, add the drug to the culture solution. Cells are kept in contact with the drug, suspension cells are cultured for 3 days, and other adherent cells are cultured for 4 days. Next, MTT attestation (tetrazolium salt staining) was performed to determine the IC_{5 of} the drug. Measure the value. Specifically, living cells are converted to formazan by the action of reducing cells using an MTT reagent. The amount of cell proliferation was determined by measuring this formazan with a colorimeter. The IC₅ 0 value are shown in Table 1 8.

1 81 8

表 1 5からもわかるように、 ヒ ト正常細胞に対する I C₅。値は抗腫瘍細胞に対 する I C₅。値と比較して十分に大きいことがわかる。 製剤例

Table 1 As can be seen from 5, IC₅ against human normal cells. IC₅ values for pairs antitumor cells. It turns out that it is sufficiently large compared with the value. Formulation example

製剤例 1Formulation Example 1

以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。A granule containing the following ingredients is produced.

成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg Ingredient 10 mg of the compound represented by the formula (I)

乳糖 700 mg Lactose 700 mg

コーンスターチ 274 mg Corn starch 274 mg

HPC-L 16 mg HPC-L 16 mg

1000 mg 1000 mg

式 （ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。 コーンス 夕一チを 1 2 0メッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混 合末に HP C— L (低粘度ヒドロキシプロピルセルロース） 水溶液を添加し、 練 合、 造粒 （押し出し造粒 孔径 0. 5〜 l mm) したのち、 乾燥する。 得られた 乾燥顆粒を振動ふるい （ 1 2ノ 6 0メッシュ） で櫛過し顆粒剤を得る。 The compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass the cone through a 120-mesh sieve. These are mixed with a V-type mixer. An aqueous solution of HP C-L (low viscosity hydroxypropyl cellulose) is added to the mixed powder, kneaded, granulated (extrusion granulated with a pore size of 0.5 to lmm), and dried. The obtained dried granules are combed through a vibrating sieve (12 to 60 mesh) to obtain granules.

製剤例 2Formulation Example 2

以下の成分を含有する錠剤を製造する。A tablet is prepared containing the following ingredients:

成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg Ingredient 10 mg of the compound represented by the formula (I)

乳糖 90 mg Lactose 90 mg

微結晶セルロース 30 mg Microcrystalline cellulose 30 mg

CMC-Na 15 mg CMC-Na 15 mg

ステアリン酸マグネシゥム 5 mg Magnesium stearate 5 mg

150 mg 150 mg

式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロース、 CMC— N a (カル ボキシメチルセルロース ナトリウム塩） を 6 0メッシュのふるいに通し、 混合 する。 混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、 製錠用混合末を得る。 本混合 末を直打し、 1 5 0 mgの錠剤を得る。 産業上の利用可能性Pass the compound represented by formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC—Na (carboxymethylcellulose sodium salt) through a 60-mesh sieve and mix. I do. The mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tablet making. The mixed powder is directly hit to obtain 150 mg tablets. Industrial applicability

強い細胞増殖抑制作用を有し、 腫瘍細胞に対する選択性にも優れた抗腫瘍剤と して有用である。 It has a strong cell growth inhibitory effect and is useful as an antitumor agent with excellent selectivity for tumor cells.

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )Claims General formula (I)

(式中、 Aは、 式 ：(Where A is the formula:

(式中、 R¹および R⁴はそれぞれ独立して水素原子、 低級アルキル、 低級アルキ ルォキシ、 ニトロ、 または置換されていてもよいアミノを示し、 R²および R³は ともに水素原子を示すか、 同一または異なってヒ ドロキシ、 ニトロ、 低級アルキ ル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミ ノを示すか、 または R²と R³が隣接する炭素原子と一緒になつて酸素原子、 窒素 原子、 あるいは硫黄原子を環内に 1個以上含んでいてもよい 5〜 7員環基を示し、 Zは酸素原子または硫黄原子を示し、 R⁵および R⁶は同一または異なって水素原 子、 低級アルキル、 または置換されていてもよいアルキルォキシを示し、 Yは酸 素原子または硫黄原子を示し、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 および R^{1 ()}は、 同一または異な つて水素原子、 低級アルキル、 または置換されていてもよいアルキルォキシを示 す） で表わされる基を示し、 Bは式 ：(Wherein R¹ and R⁴ each independently represent a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkyloxy, nitro, or optionally substituted amino, and R² and R³ both represent a hydrogen atom, the same or different human Dorokishi, nitro, lower alkyl, such together with the carbon atom may be substituted Arukiruokishi, or either show also good amino substituted, or in which R² and R³ are adjacent connexion Represents a 5- to 7-membered ring group which may contain one or more oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms in the ring, Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R⁵ and R⁶ are the same or different hydrogen atom, a lower alkyl or optionally substituted Arukiruokishi,, Y represents an oxygen atom or a sulfur^{atom, R 7, R 8, R} 9, and R^{1 ()} is the same or different connexion water Atom, a lower alkyl or substituted shows the even better Arukiruokishi have) a group represented by,, B is formula:

(式中、 mは 0〜3の整数を示し、 R^{1 1}は水素原子、 低級アルキル、 低級アルキ ルォキシ、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ、 または式 ：

もしくは

(In the formula, m represents an integer of 0 to 3, and R¹¹ represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkyloxy, hydroxy, nitro, cyano, or a formula:

Or

(式中、 nは 0〜3の整数を示し、 R^{2 1}は水素原子または低級アルキルを示し、 R^{2 2}は水素原子または低級アルキルを示し、 Xは酸素原子、 硫黄原子、 または— N ( R^{2 3} ) 一 （R^{2 3}は水素原子または低級アルキルを示す） を示す） で表わさ れる基を示し、 R^{1 2}および R^{1 3}は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 ヒドロキシ、 ニトロ、 またはシァノを示し、 Wは酸素原子、 硫黄原子、 または— N ( R^{2 3} ) ― ( R^{2 3}は前記と同意義） を示し、 R^{1 4}、 R^{1 6} および R^{1 7}は同一または異なって水素原子、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 またはヒドロキシを示し、 R^{1 5}は水素原子、 低級アルキル、 置換されていてもよ いアルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 または式 ：

(Wherein, n represents an integer of 0 to 3, R^{2 1} represents a hydrogen atom or a lower alkyl, R^{2 2} is a hydrogen atom or a lower alkyl, X is an oxygen atom, a sulfur atom or, - N ( R^{2 3)} one (R^{2 3} is a hydrogen atom or a group represented by lower alkyl showing a shown)), R^{1 2} and R^{1 3} are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower Arukiruokishi, hydroxy , a nitro or Shiano,, W is an oxygen atom, a sulfur atom^{or, - N (R 2 3)} - (R 2 3 are the same as defined) indicates, R^{1 4,} R¹⁶ and R^{1 7} are R¹⁵ is the same or different and represents a hydrogen atom, lower alkyl, lower alkyloxy, or hydroxy, and R¹⁵ is a hydrogen atom, lower alkyl, optionally substituted alkyloxy, optionally substituted amino, or formula:

(式中、 Xおよび R^{2 2}は前記と同意義） を示し、 qは 0〜 3の整数を示し、 R¹⁸、 R^{1 9}および R^{2 Q}は同一または異なって水素原子、 低級アルキルォキシ、 低級 アルカノィルォキシ、 ニトロまたはヒドロキシを示す） で表わされる基を示す） で表わされる化合物 （ただし、 R²および R³がともに水素原子である場合、 Bは 式 ：(Wherein, X and R^{2 2} is the same defined above) indicates, q is an integer of^{0~ 3, R 1 8, R} 1 9 and R^{2 Q} are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower Arukiruokishi, Represents a group represented by lower alkanoyloxy, nitro or hydroxy) (provided that, when both R² and R³ are hydrogen atoms, B represents the formula:

(式中、 W、 R¹⁴、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}は前記と同意義）

(Wherein, W, R¹⁴ , R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ are as defined above)

ではない） 、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 また はそれらの水和物。Not), its optically active forms, or their pharmacologically acceptable salts, or their hydrates.

2. 一般式 （ I I ) ： 2. General formula (II):

(式中、 R²および R³は同一または異なって、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 低級アルキ ル、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミ ノを示すか、 または R²と R³が隣接する炭素原子と一緒になつて酸素原子、 窒素 原子、 あるいは硫黄原子を環内に 1個以上含んでいてもよい 5 ~ 7員環基を示し、 R¹ , R⁴、 および Bは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 も しくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R² and R³ are the same or different and each represents hydroxy, nitro, lower alkyl, optionally substituted alkyloxy, or optionally substituted amino, or R² and R 3³ represents a 5- to 7-membered ring group which may contain one or more oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms in the ring together with adjacent carbon atoms, and R¹ , R⁴ and B are A compound represented by the above formula), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

3. 一般式 （ I I I ) ： 3. General formula (I I I):

(式中、 R¹および R⁴は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシ を示し、 R²および R³は同一または異なってヒ ドロキシ、 ニトロ、 置換されてい てもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示すか、 また は R²と R³が結合して低級アルキレンジォキシを形成してもよく、 R¹⁴、 R^{1 6} および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシを示し、 R^{1 5}は置換されていてもよいアルキルォキシまたは置換されていてもよいアミノ を示し、 Wは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそ れらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(In the formula, R¹ and R⁴ are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyloxy, and R² and R³ are the same or different and are hydroxy, nitro, optionally substituted alkyloxy, or substituted Or R² and R³ may combine to form a lower alkylenedioxy, and R¹⁴ , R¹⁶ and R¹⁷ may be the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyloxy. Wherein R¹⁵ is an optionally substituted alkyloxy or an optionally substituted amino And W is as defined above), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

4. 一般式 （ I V) ： 4. General formula (IV):

(IV)

(IV)

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子、 他方が低級ァ ルキルォキシを示し、 R²および R³は同一または異なってヒドロキシ、 ニトロ、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを 示すか、 または R²と R³が結合して形成したメチレンジォキシを示し、 R^{1 5}、 R^{1 6}、 および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシを 示し、 Wは一 NH—を示す）(Wherein R¹ and R⁴ are both hydrogen atoms, or one is a hydrogen atom, the other is a lower alkyloxy, and R² and R³ are the same or different and are hydroxy, nitro, optionally substituted alkyloxy, Or an optionally substituted amino, or a methylenedioxy formed by combining R² and R³ , wherein R¹⁵ , R¹⁶ , and R¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyloxy group; W indicates one NH—)

で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される 塩、 またはそれらの水和物。Or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

5. 一般式 （ I V) ： 5. General formula (IV):

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子、 他方が低級ァ ルキルォキシを示し、 R²および R³は同一または異なってヒドロキシ、 置換され ていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示すか、 または R²と R³が結合して形成したメチレンジォキシを示し、 R^{1 5}、 R¹⁶およ び R^{1 7}は同一または異なって水素原子または低級アルキルォキシを示し、 Wは— NH—を示す） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの水和物,(Wherein, R¹ and R⁴ are each a hydrogen atom, or one is a hydrogen atom, the other is a lower alkyloxy, and R² and R³ are the same or different and are hydroxy, optionally substituted alkyloxy, or substituted or represents an amino be, or R² and R³ indicates Mechirenjiokishi formed by bonding, R^{1 5,} R¹⁶ and R^{1 7} represents a hydrogen atom or a lower Arukiruokishi same or different , W is —NH—), its optically active form, or their pharmacology Acceptable salts or their hydrates,

6. 一般式 （ I V) ： 6. General formula (IV):

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子もしくは低級ァ ルキルォキシ、 他方がニトロもしくは置換されていてもよいアミノを示し、 R² および R³は同一または異なってヒ ドロキシ、 置換されていてもよいアルキルォ キシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示すか、 または R²と R³が結合し て形成したメチレンジォキシを示し、 R¹⁵、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異な つて水素原子または低級アルキルォキシを示し、 Wは一 NH—を示す） で表わさ れる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 また はそれらの水和物。(Wherein, R¹ and R⁴ are both hydrogen atoms, or one is a hydrogen atom or lower alkyloxy, the other is nitro or optionally substituted amino, and R² and R³ are the same or different hydroxy Represents an optionally substituted alkyloxy or an optionally substituted amino, or represents a methylenedioxy formed by combining R² and R³ , wherein R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ are the same Or a different hydrogen atom or lower alkyloxy, and W represents one NH—), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

7. 一般式 （ I V) ： 7. General formula (IV):

(式中、 R¹および R⁴はともに水素原子、 または一方が水素原子、 他方が低級ァ ルキルォキシを示し、 R²および R³は一方が低級アルキルォキシ、 他方がヒ ドロ キシ、 ニトロ、 置換されていてもよいアルキルォキシ、 もしくは置換されていて もよぃァミノを示し、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異なって水素原子ま たは低級アルキルォキシを示し、 Wは— NH—を示す） で表わされる化合物、 そ の光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和 物。 -般式 （ I V' )(In the formula, R¹ and R⁴ both represent a hydrogen atom, or one represents a hydrogen atom, the other represents a lower alkyloxy, and R² and R³ represent a lower alkyloxy, the other represents hydroxy, nitro, or substituted. R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ are the same or different and represent a hydrogen atom or lower alkyloxy, and W represents —NH— ) Or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. -General formula (IV ')

(式中、 R²および R³は一方がメチルォキシ、 他方が置換されているアルキルォ キシ、 もしくは置換されていてもよいアミノを示す） で表わされる化合物、 その 光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R² and R^{3 each} represent methyloxy and the other represents substituted alkyloxy or optionally substituted amino), an optically active form thereof, or a pharmacologically active substance thereof. Salts or hydrates thereof.

9. 一般式 （V) ： 9. General formula (V):

(式中、 R⁵、 R⁶、 Z、 および Bは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光 学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein R⁵ , R⁶ , Z and B are as defined above), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

1 0. 一般式 （V I ) ： 10. General formula (VI):

(式中、 R^{1 5}は置換されていてもよいアルキルォキシまたは置換されていてもよ ぃァミノを示し、 R¹⁴、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または 低級アルキルォキシを示し、 Wは _NH_を示し、 R⁵、 R⁶、 および Zは前記と 同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許 容される塩、 またはそれらの水和物。 -般式 （V I I ) ：(Wherein, R^{1 5} represents a good I Amino be also good Arukiruokishi or substituted optionally substituted, R^14, R^{1 6} and R^{1 7} represents a hydrogen atom or a lower Arukiruokishi same or different, W represents _NH_, and R⁵ , R⁶ and Z are as defined above), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. . -General formula (VII):

(式中、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキ ルォキシを示し、 Wは— NH—を示し、 Zは前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水 和物。(Wherein, R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ each independently represent a hydrogen atom or lower alkyloxy, W represents —NH—, and Z represents the same meaning as described above). Optically active substances, or pharmacologically acceptable salts thereof, or hydrates thereof.

1 2. 一般式 （V I I I ) ： 1 2. General formula (V I I I):

(式中、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 R^{1 Q}、 Y、 および Bは前記と同意義） で表わされる化 合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 それ らの水和物。(Wherein, R⁷ , R⁸ , R⁹ , R^{1 Q} , Y and B have the same meanings as defined above), or an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable form thereof. Salts and their hydrates.

1 3. 一般式 （ I X) ： 1 3. General formula (IX):

(式中、 R^{1 5}は置換されていてもよいアルキルォキシまたは置換されていてもよ ぃァミノを示し、 R¹⁴、 R^{1 6}および R^{1 7}は同一または異なって水素原子または 低級アルキルォキシを示し、 Wは一 NH—を示し、 Y、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 および R^{1 Q}は前記と同意義） で表わされる化合物、 その光学活性体、 もしくはそれらの 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの水和物。(Wherein, R^{1 5} represents a good I Amino be also good Arukiruokishi or substituted optionally substituted, R^14, R^{1 6} and R^{1 7} represents a hydrogen atom or a lower Arukiruokishi same or different, W represents one NH—, Y, R⁷ , R⁸ , R⁹ , and R^{1 Q} is as defined above), an optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

1 4 . 一般式 （X ) ： 14. General formula (X):

(式中、 R^{1 5}、 R^{1 6}および R^{1 7}はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキ ルォキシを示し、 Wは一 N H—を示し、 Yは前記と同意義） で表わされる化合物、 またはその光学活性体、 もしくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれ らの水和物。(Wherein, R¹⁵ , R¹⁶ and R¹⁷ each independently represent a hydrogen atom or lower alkyloxy, W represents one NH—, and Y has the same meaning as described above), or An optically active form thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.

1 5 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する 医薬組成物。 15. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 14 as an active ingredient.

1 6 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する 抗腫瘍剤。 16. An antitumor agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 14 as an active ingredient.