WO1996019239A1 - Solid composition with improved solubility and absorbability - Google Patents

Abstract

A solid composition with improved solubility and absorbability which comprises an extremely hardly water soluble drug having a solubility of 10 νg/ml or below and being in the form of an amorphous substance, a polymer base and a nonionic surfactant and, when dispersed in water, forms fine particles having a particule size of 1 νm or below and containing the extremely hardly water soluble drug sustaining the amorphous form. In the solid composition, the extremely hardly water soluble drug exudes from the fine particles, thus enabling improved absorption of the drug via the digestive tracts.

Description

明 細 書 溶解性及び吸収性が向上した固体組成物 技術分野 Description Solid composition with improved solubility and absorbency

本発明は、 溶解度 1 0 / g Zm 1未満の超難水溶性薬物を非晶質としたも の、 高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有する固体組成物に関する。 当該固体組成物は、 水、 緩衝液等の液体に分散されるとき粒子径 1 m以下 の安定な微粒子を形成することにより、 超難水溶性薬物の溶解性の向上、 及 び超難水溶性薬物の消化管からの吸収性の向上を可能にしたものである。 背景技術 The present invention relates to a solid composition comprising a polymer base and a nonionic surfactant, wherein an extremely poorly water-soluble drug having a solubility of less than 10 / g Zm 1 is made amorphous. When the solid composition is dispersed in a liquid such as water or a buffer solution, it forms stable fine particles having a particle diameter of 1 m or less, thereby improving the solubility of a very poorly water-soluble drug and This makes it possible to improve the absorption of the drug from the digestive tract. Background art

難水溶性薬物は、 消化管内における溶解度も低いので胃腸等の消化管から 吸収されにく 、のが一般的である。 Since poorly water-soluble drugs have low solubility in the digestive tract, they are generally difficult to be absorbed from the digestive tract such as the gastrointestinal tract.

また、 難水溶性薬物には溶解度が p Hに依存するものがある。 例えば、 酸 性領域 （胃内 p H ) では溶解度が高いが、 弱酸性〜弱アルカリ性領域 （腸内 p H ) では溶解度が低いものもある。 そして、 消化管内の p Hは個人差があ り （特に胃内酸性度） 、 食事にも影響されることから、 難水溶性薬物のバイ ォアベイラビリティ一に大きなバラツキが生じる場合がある。 In addition, the solubility of some poorly water-soluble drugs depends on the pH. For example, some have high solubility in the acidic region (gastric pH), but low solubility in the weakly acidic to weakly alkaline region (intestinal pH). The pH in the gastrointestinal tract varies among individuals (particularly the acidity in the stomach) and is influenced by the diet, so that the bioavailability of poorly water-soluble drugs may vary greatly.

従って、 難水溶性薬物は生物学的利用率 （バイオアベイラビリティ一） の 低い場合が多いので、 消化管内に相当する広範囲な p H領域、 例えば、 p H 1〜 8の領域における薬物の溶解性を改善する製剤加工が必要となる。 Therefore, poorly water-soluble drugs often have low bioavailability (bioavailability), so that the solubility of the drug in a wide pH region corresponding to the gastrointestinal tract, for example, in the region of pH 1 to 8 can be reduced. Improved formulation processing is required.

これら難水溶性薬物の溶解性及び吸収性を改善するためには、 ①粉砕によ り薬物を微細化する方法、 ②高分子基剤と共に固体分散体を形成する方法、 ③シクロデキストリン類と共に可溶性複合体とする方法等が一般的に知られ ている。 In order to improve the solubility and absorbability of these poorly water-soluble drugs, (1) a method of pulverizing the drug by pulverization, (2) a method of forming a solid dispersion with a polymer base, and (3) a solubility with cyclodextrins A method for forming a composite is generally known.

粉砕により薬物を微細化する方法では、 微細化できる大きさに限界がある。 また、 微細化した薬物を水に分散した場合、 粒子が凝集する、 あるいは水に 濡れにくい等の欠点を有する。In the method of pulverizing a drug by pulverization, there is a limit to the size that can be pulverized. In addition, when a finely divided drug is dispersed in water, it has the disadvantage that the particles are aggregated or hardly wet with water.

高分子基剤と固体分散体を形成する方法 （特開昭 5 6 - 1 1 0 6 1 2号、 特開昭 5 4 - 2 3 1 6号、 特開昭 5 4 - 4 6 8 3 7号公報等） では水に分散 したとき溶解度は一時的に高くなる。 しかし、 微粒子を形成しないため一定 時間経過後に薬物が析出して溶解度が低下する欠点を有する。 また、 固体分 散体中の薬物濃度が高 L、ときには、 高分子基剤の溶解性が低下して経口投与 では十分な吸収性を示さない欠点等を有する。 Method for Forming Solid Dispersion with Polymer Base (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 56-116106, Sho 54-231316, Sho 54-4683) However, the solubility temporarily increases when dispersed in water. However, since it does not form fine particles, it has the disadvantage that the drug precipitates out after a certain period of time and the solubility decreases. In addition, when the drug concentration in the solid dispersion is high L, the solubility of the polymer base decreases, and there is a drawback that oral administration does not show sufficient absorption.

シクロデキストリン類との可溶性複合体を形成する方法では、 複合体形成 が薬物の構造等に依存するため、 薬物によっては複合体を形成しないことか ある。 In the method for forming a soluble complex with cyclodextrins, the complex formation depends on the structure of the drug and the like, and therefore, the complex may not be formed depending on the drug.

これまで難水溶性薬物の代表例としてニフ ジピンに関する数多くの研究 力報告されている。 本発明者らは、 二フエジピンと比較して溶解性に劣る難 水溶性薬物を超難水溶性薬物の範疇に分類した。 本明細書では、 具体的に二 フエジピンより低い溶解度、 すなわち 1 0 g Zm 1未満の難溶性薬物を超 難水溶性薬物と定義する。 このような薬物につ 、て溶解性を改善したりバイ オアべィラピリティーを改善する方法は知られていなかった。 発明の開示 A number of research reports have been reported on nifdipine as a representative example of poorly water-soluble drugs. The present inventors have classified poorly water-soluble drugs having poor solubility as compared with difedipin into the category of very poorly water-soluble drugs. In the present specification, specifically, a poorly soluble drug having a solubility lower than that of difendipine, ie, less than 10 g Zm1, is defined as a very poorly water-soluble drug. There has been no known method for improving the solubility or bioavailability of such a drug. Disclosure of the invention

本発明者らは超難水溶性薬物の溶解性及び吸収性に関し鋭意研究を行った 結果、 溶解度 1 0 g Zm 1未満の超難水溶性薬物を非晶質としたもの、 高 分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有する固体組成物を水等の液体に分 散させるとき、 長時間にわたって超難水溶性薬物を非晶質に保つ、 粒子径が 1 m以下の安定な微粒子を形成することにより、 消化管吸収に優れる固体 組成物を提供できることを見出し本発明を完成させるに至った。 本発明によ る固体組成物は、 従来の固体分散体で見られた固体分散体の溶解速度の低下 や一定時間経過後に薬物の析出に伴う溶解度の低下を改善するものである。 以下、 本発明を詳細に説明する。The present inventors have conducted intensive studies on the solubility and absorbability of a very poorly water-soluble drug, and have found that a very poorly water-soluble drug having a solubility of less than 10 g Zm 1 was made amorphous, a high molecular weight base and When a solid composition containing a nonionic surfactant is dispersed in a liquid such as water, stable ultrafine water-soluble drugs are kept amorphous for a long time, and stable fine particles with a particle size of 1 m or less are formed. As a result, they have found that a solid composition excellent in gastrointestinal absorption can be provided, thereby completing the present invention. The solid composition according to the present invention improves the reduction in the dissolution rate of a solid dispersion and the reduction in solubility associated with the precipitation of a drug after a certain period of time, as observed in a conventional solid dispersion. Hereinafter, the present invention will be described in detail.

本発明の固体組成物に含有される超難水溶性薬物が生体内に吸収されるま での機構を図 1を用いて詳説する。 The mechanism until the very poorly water-soluble drug contained in the solid composition of the present invention is absorbed into a living body will be described in detail with reference to FIG.

本発明の固体組成物 1 0を経口投与した場合、 消化管内において胃液、 腸 液等の液体が固体組成物の内部に浸透して、 当該固体組成物の溶解に伴って 微粒子 1 2が形成する。 その後微粒子 1 2に含有される超難水溶性薬物が、 胃液、 腸液等の液体に溶出する。 溶出した超難水溶性薬物は、 胃粘膜、 腸粘 膜等の消化管粘膜より吸収される。 When the solid composition 10 of the present invention is orally administered, liquids such as gastric juice and intestinal juice penetrate into the solid composition in the gastrointestinal tract, and fine particles 12 are formed as the solid composition is dissolved. . Thereafter, the very poorly water-soluble drug contained in the fine particles 12 elutes into liquids such as gastric juice and intestinal juice. The very sparingly water-soluble drug eluted is absorbed from gastrointestinal mucosa such as gastric mucosa and intestinal mucosa.

また、 超難水溶性薬物、 高分子基剤及び界面活性剤の各々で溶解度が異な るので、 微粒子 1 2の組成は固体組成物 1 0の組成と異なる。 すなわち、 微 粒子 1 2では固体組成物 1 0と比べて、 超難水溶性薬物の割合が大きくなり、 高分子基剤及び界面活性剤の割合が小さくなる。 固体組成物としては、 高分 子基剤に超難水溶性薬物を分散することができない程度に超難水溶性薬物の 濃度が高い組成であっても、 微粒子としては存在しうる。 Further, the solubility of each of the very poorly water-soluble drug, the polymer base, and the surfactant is different, so that the composition of the fine particles 12 is different from the composition of the solid composition 10. That is, in the fine particles 12, the ratio of the very poorly water-soluble drug is increased and the ratios of the polymer base and the surfactant are decreased as compared with the solid composition 10. As a solid composition, even if the composition of the very poorly water-soluble drug is so high that the very poorly water-soluble drug cannot be dispersed in the polymer base, it can exist as fine particles.

ここで、 微粒子に含有される難水溶性薬物が結晶であるかまたは非晶質で あるかは、 微粒子の粉末 X線結晶回折により回折ピークの有無により判断す ることができる。 Here, whether the poorly water-soluble drug contained in the fine particles is crystalline or amorphous can be determined by the presence of a diffraction peak by powder X-ray crystal diffraction of the fine particles.

なお、 図 1では図示する便宜上、 固体組成物 1 0を粉末または粒状物とし た。 しかし、 固体組成物が粉末または粒状物である必要はない。 In FIG. 1, for convenience of illustration, the solid composition 10 was powdered or granular. However, it is not necessary that the solid composition be a powder or granule.

また、 微粒子の形成工程は内用固形製剤の崩壊を含む。 ここで、 「崩壊」 とは、 内用の成形製剤が消化管などの液中で崩れ、 少なくともその構成粒子 にまで分散する現象をいう。 崩壊は、 必ずしも活性成分、 例えば、 超難水溶 性薬物の完全な溶解を意味するものではない。 In addition, the step of forming fine particles includes disintegration of the solid preparation for internal use. Here, “disintegration” refers to a phenomenon in which a molded preparation for internal use collapses in a liquid such as the digestive tract and is dispersed at least to its constituent particles. Disintegration does not necessarily imply complete dissolution of the active ingredient, eg, the poorly water-soluble drug.

本発明で使用する超難水溶性薬物としては、 その溶解度が温度が 3 7 で ある、 水、 第 1液または第 2液に対して 1 0 g /m 1未満であれば特に制 限されない。 当該溶解度は、 3 7ての条件下、 水、 第 1液または第 2液のい ずれかに対して満足していればよい。 当該溶解度は 5 μ g /m 1未満である ことが好ましく、 2 gZm I未満であることがさらに好ましい。 また通常 薬物が小腸付近で吸収されることが多いことに鑑み、 第 2液に対する溶解度 が 1 0 gZm 1未満の薬物が好ましく、 5 gZm 1未満の薬物がさらに 好ましく、 2 gZm l未満の薬物がさらにより好ましい。The ultra-poorly water-soluble drug used in the present invention is not particularly limited as long as its solubility is less than 10 g / m 1 in water, the first solution or the second solution having a temperature of 37. The solubility may be any one of water, the first solution and the second solution under the conditions of 37. The solubility is less than 5 μg / m1 And more preferably less than 2 gZmI. Also, in view of the fact that usually a drug is often absorbed near the small intestine, a drug having a solubility in the second liquid of less than 10 gZm1 is preferable, a drug of less than 5 gZm1 is more preferable, and a drug of less than 2 gZml is preferable. Even more preferred.

また、 当該超難溶性薬物が非晶質の状態で高分子基剤及び非ィォン性界面 活性剤とともに構成される固体組成物を液体に分散させるとき、 前記固体組 成物は粒子径 1 m以下の微粒子を形成するものである。 このとき溶解度 1 0 u g/ 1未満のものが非晶質を保つので好ましい。 In addition, when a solid composition composed of a polymer base and a nonionic surfactant in a state where the ultra-slightly soluble drug is in an amorphous state is dispersed in a liquid, the solid composition has a particle diameter of 1 m or less. Are formed. At this time, those having a solubility of less than 10 μg / 1 are preferable because they maintain the amorphous state.

また、 本発明で使用する超難水溶性薬物は、 一般に製剂化に用いられる塩 でも良い。 Further, the ultra-poorly water-soluble drug used in the present invention may be a salt generally used for production.

なお、 固体組成物を分散させる液体に関しては、 水は無胃酸症または老人 の胃液、 第 1液は通常のヒトの胃液、 第 2液は通常のヒ卜の腸液についての それぞれのモデルである。 ここでいう第 1液及び第 2液は、 日本薬局方第十 二改正崩壊試験法に規定されている。 第 1液は、 塩化ナトリウム 2 g及び 塩酸 7. Om 1に水を添加して 1 0 0 Om I にした p Hが約 1. 2の水溶 液である。 第 2液は、 0. 2Mリン酸二水素カリウム水溶液 2 5 0 m l及 び 0. 2 N水酸化ナトリウム水溶液 1 1 8 m 1 に水を添加して 1 0 0 O m 1 とした p Hが約 6. 8の水溶液である。 With respect to the liquid in which the solid composition is dispersed, water is a model for gastric acidity of the stomach or the elderly, gastric fluid of the first is normal human gastric juice, and liquid of the normal is intestinal fluid of normal human. The first and second liquids here are prescribed in the Japanese Pharmacopoeia 12th Revised Disintegration Test Method. The first solution is an aqueous solution having a pH of about 1.2, which is obtained by adding water to 2 g of sodium chloride and 7.Om1 of hydrochloric acid to obtain 100 OmI. The second solution was prepared by adding water to 250 ml of a 0.2 M aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate and 11.8 m 1 of a 0.2 N aqueous solution of sodium hydroxide to adjust the pH to 100 O m 1. About 6.8 aqueous solution.

またここでいう溶解度は、 薬物が固形の場合には粉末とした後、 溶媒中に 入れ、 5分ごとに強く 3 0秒間振り混ぜるとき、 3 0分以内に溶ける度合い をいう。 When the drug is solid, the solubility refers to the degree to which the drug dissolves within 30 minutes when the drug is put into a solvent, shaken every 5 minutes for 30 seconds, and shaken.

本発明で使用する超難水溶性薬物の種類は特に制限されない。 例えば、 抗 潰瘍剤、 精神神経用剤、 抗腫瘍剤、 抗生物質、 利尿剤、 中枢性神経用薬、 催 眠鎮静剤、 抗不安薬、 抗てんかん薬、 解熱鎮痛消炎剤、 興奮剤、 覚醒剤、 抗 パーキンソン剤、 骨格弛緩剤、 自立神経剤、 鎮けい剂、 強心剤、 不整脈剤、 血圧降下剤、 血管拡張剤、 抗脂血症用剤、 循環器官用薬、 呼吸促進剤、 鎮咳 剤、 去たん剤、 気管支拡張剤等が挙げられる。 超難水溶性薬物の好ましい具体例としては、 ガス卜リン拮抗作用を有し、 抗潰瘍剤として作用するべンゾジァゼピン誘導体が挙げられる。 例えば、 P CT/J P 91/01 720 (国際公開番号 WO 92 1 1 246号） 、 P CT/J P 94/0 1094等に記載されるべンゾジァゼピン誘導体が挙げ られる。The type of the very poorly water-soluble drug used in the present invention is not particularly limited. For example, anti-ulcer agent, psychiatric agent, anti-tumor agent, antibiotic, diuretic, central nervous agent, hypnotic sedative, anxiolytic, antiepileptic, antipyretic analgesic anti-inflammatory, stimulant, stimulant, Anti-parkinsonian, skeletal relaxant, autonomic nervous system, analgesic, cardiotonic, arrhythmic, antihypertensive, vasodilator, antilipidemic, cardiovascular, respiratory stimulant, antitussive, excretion Agents, bronchodilators and the like. Preferred specific examples of the very poorly water-soluble drug include a benzodiazepine derivative having a gastrin antagonism and acting as an anti-ulcer agent. Examples include benzodiazepine derivatives described in PCT / JP91 / 01720 (International Publication No. WO9211246), PCT / JP94 / 01094, and the like.

他の具体例としては、 バソプレツシン拮抗剂であるベンズァゼピン誘導体 を含むものが挙げられる。 例えば、 縮合ベンズァゼピン誘導体 （PCTZ J P 94 /0 1 183号等） 及びベンズァゼピン誘導体 （PCTZ J P 94 01 409号等） 、 ベンゾジァゼピン誘導体 （PC T J P 91Z0 1 72 0 (国際公開番号 WO 9271 1 246号） ） が挙げられる。 Other specific examples include those containing a benzazepine derivative that is a vasopressin antagonist. For example, condensed benzazepine derivatives (PCTZ JP 94/01 1183, etc.), benzazepine derivatives (PCTZ JP 94 01 409, etc.), and benzodiazepine derivatives (PC TJP 91Z0 1720 (International Publication No. WO 9271 1246)). No.

本発明で使用する高分子基剤としては、 薬学的に許容され、 かつ、 超難水 溶性薬物を非晶質状態で分散することができるものであれば特に制限されな い。 例えば、 水溶性高分子または腸溶性高分子が挙げられる。 The polymer base used in the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable and can disperse the extremely poorly water-soluble drug in an amorphous state. For example, a water-soluble polymer or an enteric polymer can be used.

水溶性高分子としては、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （例えば信 越化学、 商品名 TC一 5, メ 卜ローズ 90, メ トローズ 65 SH) 、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース （例えば日本曹達、 商品名 日曹 HPC) 、 メチ ルセルロース （例えば信越化学、 商品名 メ トロ一ズ SM) 、 ヒ ドロキシェ チルセルロース （例えばハーキュリーズ ' ジャパン、 商品名 NATRO S OL)、ポリビニルピロリ ドン（例えばビーエーエスエフジャパン、商品名 コ リ ドン） 、 マクロゴール （例えば日本曹達、 商品名 日曹ポリエチレングリ コール # 6000) 等が挙げられる。 好ましくは、 ヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース及びヒ ド ロキシェチルセルロースが挙げられる。 Examples of the water-soluble polymer include hydroxypropyl methylcellulose (for example, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name: TC-15, Methorose 90, Methorose 65 SH), hydroxypropyl cellulose (for example, Nippon Soda, trade name: Nisso HPC), Methylcellulose (for example, Shin-Etsu Chemical, trade name METROLONE SM), hydroxyethyl cellulose (for example, Hercules' Japan, trade name NATRO SOL), polyvinylpyrrolidone (for example, BSF Japan, trade name corridone), Macrogol (for example, Nippon Soda, trade name Nisso Polyethylene Glycol # 6000) and the like. Preferably, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and hydroxyshethylcellulose are mentioned.

腸溶性高分子としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロースフタレート （例え ば信越化学、 商品名 HPMC P) 、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース (例えば信越化学、 商品名 信越 AQOAT) 、 カルボキシメチルェチルセ ルロース （例えばフロイン卜産業、 商品名 CME C) 、 酢酸フタル酸セル ロース （例えば和光純薬、 商品名 CAP) 、 メタアクリル酸コポリマ一類 (例えば Ro hm Ph a rma、 商品名 オイ ドラギッ 卜 L、 オイ ドラギ ッ ト S、 オイ ドラギッ 卜 L 30D— 55) 等が挙げられる。Examples of enteric polymers include hydroxypropylcellulose phthalate (for example, Shin-Etsu Chemical, trade name HPMC P), hydroxypropyl methylcellulose (for example, Shin-Etsu Chemical, trade name Shin-Etsu AQOAT), carboxymethylethylcellulose (for example, Freund) Uto Sangyo, trade name CME C), phthalic acid acetate cell Loose (for example, Wako Pure Chemicals, trade name CAP), methacrylic acid copolymers (for example, Rohm Pharma, trade names Eudragit L, Eudragit S, Eudragit L 30D-55) and the like. .

高分子基剤の配合量は、 超難水溶性薬物 1重量部に対して 0. 5〜 20重 量部であり、 好ましくは 1〜 1 0重量部、 さらに好ましくは 1〜 5重量部で ある。 この理由としては、 配合量が 0. 5重量部未満では、 薬物を非晶質化 するに至らない場合が多いからである。 一方、 20重量部を越える場合では、 製剤の容量が大きいため服用しづらく実用上、 好ましくないからである。 高 分子基剤は 1種または必要に応じて 2種以上を混合して使用することができ る。 The amount of the polymer base is 0.5 to 20 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, and more preferably 1 to 5 parts by weight based on 1 part by weight of the very poorly water-soluble drug. . The reason is that if the amount is less than 0.5 part by weight, the drug often does not become amorphous. On the other hand, if it exceeds 20 parts by weight, it is difficult to take the drug due to the large capacity of the preparation, which is not practically preferable. The high molecular base can be used alone or as a mixture of two or more if necessary.

本発明で使用する非イオン界面活性剤としては、 例えば、 脂肪酸エステル、 エーテルが挙げられる。 ただし、 これらに限定されるものではない。 Examples of the nonionic surfactant used in the present invention include fatty acid esters and ethers. However, it is not limited to these.

脂肪酸エステルとしては、 例えば、 ショ糖脂肪酸エステル （シュガーエス テル） 、 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステ ル、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エス テル、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン ソルビッ 卜脂肪酸エステルが挙げられる。 エーテルとしては、 例えば、 ポリ ォキシエチレンアルキルエーテル、 ブロックポリマー型エーテル、 ポリオキ シエチレンアルキルァリルエーテルが挙げられる。 これらの中では、 ポリオ キシェチレン硬化ヒマシ油、 ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ブロックポリマー型エーテルが特に好ましい。 Examples of the fatty acid ester include sucrose fatty acid ester (sugar ester), polyethylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester. And polyoxyethylene glycerin fatty acid esters and polyoxyethylene sorbitol fatty acid esters. Examples of the ether include a polyoxyethylene alkyl ether, a block polymer type ether, and a polyoxyethylene alkylaryl ether. Among these, polyoxetylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and block polymer ether are particularly preferable.

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、 例えば、 水素添加ヒマシ油ポ リオキシエチレンエーテル、 ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、 ポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油 （20 E. 〇） 、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ 油 （ 5 E . 0 ) 、 ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 50 (HCO- 50) 、 ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油 60が挙げられる。 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、 例えば、 ポリソ ルベート 40 (ツイーン 40) 、 ポリソルベート 60 (ツイ一ン 60) 、 ポ リソルベー卜 65、 ポリソルベー卜 80 (ツイーン 80) 、 モノラウリン酸 ポリオキシエチレンソルビタン （20 E. 0) 力挙げられる。Examples of polyoxyethylene hydrogenated castor oil include hydrogenated castor oil polyoxyethylene ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (20E.II), and polyoxyethylene hydrogenated castor oil (5E 0), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 (HCO-50), and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60. Examples of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters include polysorbate 40 (Tween 40), polysorbate 60 (Tween 60), polysorbate 65, polysorbate 80 (Tween 80), polyoxyethylene sorbitan monolaurate (20 E . 0) Power.

ブロックポリマー型エーテルとしては、 例えば、 ポリオキシエチレン [ 1 60] ポリオキシプロピレン [30] グリコール （プル口ニック F 68) 、 ポリオキシエチレンォキシプロピレンセチルエーテル（20 E. 0 4 P. 0) 力、'挙げられる。 Examples of the block polymer type ether include polyoxyethylene [160] polyoxypropylene [30] glycol (pull nick F 68) and polyoxyethylene oxypropylene cetyl ether (20E.04P.0). , '.

非イオン性界面活性剤の配合量は、 超難水溶性薬物 1重量部に対して◦ . 1〜3重量部であり、 好ましくは 0. 2〜 1. 5重量部、 さらに好ましくは 0. 25〜 1. 25重量部である。 この理由としては、 配合量が 0. 1重量 部未満または 3重量部を越える場合には、 液体に分散したときに微粒子が生 成し難し、からである。 非ィォン性界面活性剤は 1種または必要に応じて 2種 以上混合して使用することができる。 また、 非イオン性界面活性剤は、 超難 水溶性薬物と高分子基剤と共に固体分散体を生成する際に添加してもよい。 また、 超難水溶性薬物と高分子基剤との固体分散体を生成した後に、 非ィォ ン性界面活性剤を添加してもよい。 The amount of the nonionic surfactant is from 1 to 3 parts by weight, preferably from 0.2 to 1.5 parts by weight, more preferably from 0.25 to 1 part by weight based on 1 part by weight of the very poorly water-soluble drug. ~ 1.25 parts by weight. This is because if the amount is less than 0.1 part by weight or more than 3 parts by weight, it is difficult to form fine particles when dispersed in a liquid. The nonionic surfactants can be used alone or as a mixture of two or more if necessary. The nonionic surfactant may be added when forming a solid dispersion together with the very poorly water-soluble drug and the polymer base. Further, a nonionic surfactant may be added after forming a solid dispersion of the very poorly water-soluble drug and the polymer base.

本発明で使用する超難水溶性薬物、 高分子基剤及び非イオン性界面活性剤 の構成比は重量比として、 超難水溶性薬物：高分子基剤：非イオン性界面活 性剤 = 1 : (0. 5〜20) ： (0. ：！〜 3) である。 好ましい構成比は、 超難水溶性薬物：高分子基剂：非イオン性界面活性剤 = 1 ： ( 1〜 1 0 ) ： (0. 1〜3) である。 好ましくは 1 ： (0. 5〜20) ： (0. 25〜； I. 5) であり、 さらに好ましくは 1 ： ( 1〜； 1 0) ： (0. 25〜； I . 5) で ある。 The composition ratio of the very poorly water-soluble drug, the polymer base and the nonionic surfactant used in the present invention is expressed as a weight ratio: the very poorly water-soluble drug: the polymer base: the nonionic surfactant = 1 : (0.5.20): (0.:!~3). The preferred constitutional ratio is as follows: very poorly water-soluble drug: polymer group 剂: nonionic surfactant = 1: (1 to 10): (0.1 to 3). It is preferably 1: (0.5-20) :( 0.25 ~; I.5), and more preferably 1: (1 ~; 10) :( 0.25 ~; I.5). .

また、 水、 緩衝液等の液体に分散したときの微粒子については、 超難水溶 性薬物、 高分子基剤及び非イオン性界面活性剤の構成比は重量比として、 超 難水溶性薬物：高分子基剤：非ィォン性界面活性剤 = 1 ： (0. 01 - 1 ) ： ( 0 . 1〜 0 . 5 ) であることが好ましい。 さらに好ましい構成比は重量比 として、 超難水溶性薬物：高分子基剤：非イオン性界面活性剤- 1 ： ( 0 .For the fine particles dispersed in a liquid such as water or a buffer solution, the composition ratio of the very poorly water-soluble drug, the polymer base and the nonionic surfactant is expressed as a weight ratio of the very poorly water-soluble drug: high. Molecular base: nonionic surfactant = 1: (0.01-1): (0.1 to 0.5). A more preferable composition ratio is a weight ratio of a very poorly water-soluble drug: a polymer base: a nonionic surfactant-1: (0.

1〜0 . 6 ) ： ( 0 . 1〜0 . 4 ) である。1 to 0.6): (0.1 to 0.4).

本発明の固体組成物は、 超難水溶性薬物、 高分子基剤及び非イオン性界面 活性剤を溶媒に溶解または懸濁し、 得られた溶液から減圧乾燥、 凍結乾燥、 噴霧乾燥等により溶媒を除去して得られる。 得られた粉末または粒状物はそ のままでも使用できるが、 製剤的に許容される賦形剤を添加し、 経口用製剤 として通常知られている細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等に製剤化して も良い。 The solid composition of the present invention is obtained by dissolving or suspending a very poorly water-soluble drug, a polymer base and a nonionic surfactant in a solvent, and removing the solvent from the obtained solution by vacuum drying, freeze drying, spray drying, or the like. Obtained by removal. The obtained powder or granules can be used as they are, but pharmaceutically acceptable excipients are added, and fine granules, granules, tablets, capsules, etc. commonly known as oral preparations are added. It may be formulated into

また、 本発明の固体組成物を水に分散し、 必要に応じて賦形剤を添加して、 経口用液状製剤を得ることができる。 図面の簡単な説明 In addition, the solid composition of the present invention can be dispersed in water, and an excipient can be added as needed to obtain a liquid preparation for oral use. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

図 1は、 本発明の固体組成物に含まれる薬剤が吸収されるまでの機構を示 す。 FIG. 1 shows the mechanism until the drug contained in the solid composition of the present invention is absorbed.

図 2は、 実施例 1の固体組成物を水に分散したときの粒子径分布を示す。 図 3は、 比較例 1の固体組成物を水に分散したときの粒子径分布を示す。 図 4は、 対照サンプル 1の固体組成物を水に分散したときの粒子径分布を 示す。 FIG. 2 shows the particle size distribution when the solid composition of Example 1 was dispersed in water. FIG. 3 shows the particle size distribution when the solid composition of Comparative Example 1 was dispersed in water. FIG. 4 shows the particle size distribution when the solid composition of Control Sample 1 was dispersed in water.

図 5は、 実施例 1及び対照サンプル 1の固体組成物をィヌに経口投与した ときの血漿中薬物濃度を示す。 FIG. 5 shows the drug concentration in plasma when the solid compositions of Example 1 and Control Sample 1 were orally administered to dogs.

図 6は、 実施例 1及び対照サンプル 2の固体組成物をィヌに経口投与した ときの血漿中薬物濃度を示す。 FIG. 6 shows the drug concentration in plasma when the solid compositions of Example 1 and Control Sample 2 were orally administered to dogs.

図 7は、 比較例 5の固体組成物を水に分散したときの粒子径分布を示す。 図 8は、 比較例 6の固体組成物を水に分散したときの粒子径分布を示す。 発明を実施するための最良の形態FIG. 7 shows the particle size distribution when the solid composition of Comparative Example 5 was dispersed in water. FIG. 8 shows the particle size distribution when the solid composition of Comparative Example 6 was dispersed in water. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下に実施例、 比較例、 実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する 、 本発明をこれらに限定するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Comparative Examples, and Experimental Examples. However, the present invention is not limited thereto.

なお、 粒子径の測定には、 堀場製作所製の粒度分布測定装置し A - 9 1 0 を用いた。 また、 実施例、 比較例及び実験例に用いた薬物について、 PHが 約 6. 8の緩衝液である第 2液に対する溶解度 （ g/m 1 ) を表 1にまと める。 The particle diameter was measured using a particle size distribution analyzer A-910 manufactured by Horiba, Ltd. Table 1 summarizes the solubilities (g / m 1) of the drugs used in Examples, Comparative Examples, and Experimental Examples in the second solution, which is a buffer having a pH of about 6.8.

表 1 table 1

各種薬物の第 2液に対する溶解度Solubility of various drugs in the second liquid

実施例 1

Example 1

1一 [2, 3—ジヒドロー 1— (0—メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエニル— 1 H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 3—ィル] — 3— （m— 卜リル） ゥレア （以下、 YM022という。 ） 1 g、 高分子基剤として作 用するヒドロキシプロピルメチルセルロース （HPMC 29 1 0 ；信越化学 工業製、 商品名 TC— 5 E) 3. 5 g、 及び非イオン性界面活性剤とし て作用するポリオキシェチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ製、商品名 H CO- 60) 0. 5 gをジクロロメタン 'メタノール混液 （8 ： 2) に溶 解し、 溶解液を噴霧乾燥し固体組成物の粉末を得た。 1- [2,3-dihydro-1- (0-methylphenacyl) -1-2-oxo-5-phenyl-1 H—1,4-benzodiazepine-1-3-yl] — 3— (m-trilyl) ゥ rea ( Hereafter referred to as YM022.) 1 g, 3.5 g of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC 2910; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., trade name TC-5E) acting as a polymer base, and a nonionic surfactant 0.5 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil (trade name: HCO-60, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) is dissolved in a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), and the solution is spray-dried to form a solid composition Was obtained.

粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM022は結晶ではなく非晶 質であった。 さらに得られた粉末を精製水に分散し、 粒子径 0. 1〜 1 m の微粒子を得た。 この粒子径分布を図 2に示す。 As a result of measurement by powder X-ray diffraction method, YM022 in the powder was not crystalline but amorphous. The obtained powder was dispersed in purified water to obtain fine particles having a particle diameter of 0.1 to 1 m. FIG. 2 shows the particle size distribution.

図 2で、 特定の粒子径を有する粒子の体積平均径の相対分布を棒グラフで 示し、 累積分布を曲線で示す。 その粒子の体積平均径の相対分布は左側の縦 軸に示す。 また、 粒子の体積平均径の累積分布は右側の縦軸に示す。 なお、 累積分布の表記方法は、 図 3、 図 4、 図 7及び図 8についても図 2と同様で のる。In FIG. 2, a bar graph shows the relative distribution of the volume average diameter of particles having a specific particle diameter, and a cumulative distribution is shown by a curve. The relative distribution of the volume average diameter of the particle is Shown on the axis. The cumulative distribution of the volume average diameter of the particles is shown on the right vertical axis. The notation method of the cumulative distribution is the same for FIGS. 3, 4, 7, and 8 as in FIG.

比較例 1 Comparative Example 1

比較例 1の固体組成物は、 非イオン系界面活性剤を含有しないことが実施 例 1の固体組成物と異なる。 The solid composition of Comparative Example 1 differs from the solid composition of Example 1 in that it does not contain a nonionic surfactant.

YM022 1 g、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3. 5 gをジ クロロメタン ·メタノール混液 （8 : 2) に溶解し、 溶解液を噴霧乾燥し、 固体組成物の粉末を得た。 粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM0 22は非晶質であった。 得られた粉末を精製水に分散し粒子径を測定した。 この粒子径分布を図 3に示す。 粒子径は、 2〜 1 00 に分布して、 1 m以下の微粒子は生成しなかった。 1 g of YM022 and 3.5 g of hydroxypropylmethylcellulose were dissolved in a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), and the resulting solution was spray-dried to obtain a powder of a solid composition. As a result of measurement by a powder X-ray diffraction method, YM022 in the powder was amorphous. The obtained powder was dispersed in purified water and the particle size was measured. Fig. 3 shows the particle size distribution. The particle size was distributed between 2 and 100, and no fine particles of 1 m or less were produced.

実施例 2Example 2

4' — [ (2—メチル— 1, 4, 5， 6—テ卜ラヒ ドロイ ミダゾ [4， 5 - d ] [ 1 ] ベンゾァゼピン一 6—ィル） カルボニル] 一 2—フヱニルベン ズァニリ ド （以下、 YM087という。 ） 1 g、 ヒ ドロキシプロピルメ チルセルロース 3 g、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5 gをジク ロロメタン ·メタノール混液 （8 : 2) に溶解し、 次いで溶解液を噴霧乾燥 し、 固体組成物の粉末を得た。 4 '— [(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydromidazo [4,5-d] [1] benzazepine-1-yl) carbonyl] -12-phenylbenzanilide (hereinafter referred to as YM087) 1 g, hydroxypropyl methylcellulose 3 g, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 0.5 g were dissolved in a dichloromethane / methanol mixture (8: 2), and the solution was spray-dried. A powder of the solid composition was obtained.

得られた粉末を粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM 087は非 晶質であった。 さらに得られた粉末を第 1 2改正日本薬局方崩壊試験法第 2 液 （pH6. 8) に分散し、 粒子径 0. 1〜 1 i/mの微粒子を得た。 As a result of measuring the obtained powder by a powder X-ray diffraction method, YM087 in the powder was amorphous. Further, the obtained powder was dispersed in the second liquid (pH 6.8) of the 12th revised Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method to obtain fine particles having a particle diameter of 0.1 to 1 i / m.

比較例 2Comparative Example 2

比較例 2の固体組成物は、 非イオン系界面活性剤を含有しないことが、 実 施例 2の固体組成物と異なる。 The solid composition of Comparative Example 2 is different from the solid composition of Example 2 in that it does not contain a nonionic surfactant.

YM087 1 g、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3. 5 gをジ クロロメタン，メタノール混液 （8 : 2) に溶解し、 溶解液を噴霧乾燥し、 固体組成物の粉末を得た。 得られた粉末を粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM087は非晶質であった。 さらに得られた粉末を第】 2改正日 本薬局方崩壊試験法第 2液 （pH6. 8) に分散して粒子径を測定したとこ ろ 20 を中心とする 2〜300 の微粒子であり、 YM087におい ても比較例 1で示した YM022の場合と同様に 1 m以下の微粒子の生成 は認められなかった。Dissolve 1 g of YM087 and 3.5 g of hydroxypropylmethylcellulose in a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), spray-dry the solution, A powder of the solid composition was obtained. The obtained powder was measured by a powder X-ray diffraction method. As a result, YM087 in the powder was amorphous. The obtained powder was dispersed in the second liquid of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method 2 (pH 6.8) and the particle size was measured. In the same manner as in the case of YM022 shown in Comparative Example 1, generation of fine particles of 1 m or less was not observed.

吸収性の比較Absorbency comparison

実施例 1で得られた固体組成物の粉末及び以下に示す対照サンプルの粉末 を使用し、 経口投与時の吸収性を比較した。 対照サンプル 1の固体組成物の 粉末は YM022を含有する力、'、 YM022が結晶であり非晶質ではないこ とのみが実施例 1と異なる。 対照サンプル 2では、 比較例 1で得られた粉末 に崩壊剤を加えた。 Using the powder of the solid composition obtained in Example 1 and the powder of a control sample shown below, the absorbability upon oral administration was compared. The powder of the solid composition of Control Sample 1 differs from Example 1 only in that the powder containing YM022, ', YM022 is crystalline and not amorphous. In Control Sample 2, a disintegrant was added to the powder obtained in Comparative Example 1.

対照サンプル 1Control sample 1

ヒドロキシプロピルメチルセルロース 35 g、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油 5 gを精製水 450 gに溶解し、 これに YM022 1 0 gを加 え乳鉢で粉砕処理し、 さらにホモミキサーで攪拌し分散液を得た。 この分散 液をナノマイザ一（ナノマイザ一社製）で 250◦ k g f /' cm³の条件で 5 回処理し、 得られた懸濁液を噴霧乾燥し粉末を得た。35 g of hydroxypropylmethylcellulose and 5 g of polyoxyethylene-hardened castor oil were dissolved in 450 g of purified water, 10 g of YM022 was added thereto, and the mixture was pulverized in a mortar and further stirred with a homomixer to obtain a dispersion. This dispersion was treated 5 times under the condition of 250◦ kgf / 'cm³ with Nanomizer one (Nanomizer manufactured by one company), the resulting suspension to obtain a spray-dried powder.

粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM022は結晶であった。 得 られた粉末を精製水に分散し粒子径を測定したところ、 0. l〜l mであ つた （図 4) 。 得られた粉末 1 0 g及び崩壊剤 8 gを混合し常法により YM 022を 4 Omg含有する 1 8 Omgの錠剤を製した。 As a result of measurement by powder X-ray diffraction method, YM022 in the powder was a crystal. The obtained powder was dispersed in purified water and the particle size was measured. The result was 0.1 to 1 m (Fig. 4). The obtained powder (10 g) and a disintegrant (8 g) were mixed, and a tablet of 18 Omg containing 4 Omg of YM022 was produced by a conventional method.

対照サンプル 2Control sample 2

比較例 1で得られた粉末 1. 8 gに崩壊剤 1 gを加え、 乳鉢中での混合と 32メッシュの篩いでの篩過を 3回繰り返し、 混合粉末を得て対照サンプル とした。 実験例 1A disintegrant (1 g) was added to 1.8 g of the powder obtained in Comparative Example 1, and mixing in a mortar and sieving through a 32-mesh sieve were repeated three times to obtain a mixed powder, which was used as a control sample. Experimental example 1

YM 022が 1 20 m g含有するように実施例 1または対照サンプル 1の 固体組成物の粉末をィヌに経口投与した。 実施例 1で得られた固体組成物の 粉末 600 m gの力プセル充填品または対照サンプル 1の錠剤 3錠をビーグ ル犬 5頭に経口投与し、 所定時間毎に採血した。 次いで、 血漿中の YM02 2濃度を高速液体クロマトグラフィーで測定し、 薬動力学的パラメ一夕を算 出した。 5例の平均についての結果を表 2及び図 5に示す。 図 5において、 バーは標準誤差を示す。 The powder of the solid composition of Example 1 or Control Sample 1 was orally administered to dogs so as to contain 120 mg of YM022. Three tablets of 600 mg of the powder of the solid composition obtained in Example 1 or a tablet of control sample 1 were orally administered to five beagle dogs, and blood was collected at predetermined time intervals. Next, the YM022 concentration in the plasma was measured by high performance liquid chromatography, and the pharmacokinetic parameters were calculated. The results for the average of the five cases are shown in Table 2 and FIG. In FIG. 5, bars indicate standard errors.

表 2Table 2

ィヌに経口投与したときの薬動力学的ノ ラメータ一Pharmacokinetic parameters when administered orally to dogs

投与試料 C m a x AUC Dosing sample C max x AUC

(n g /m 1 ) ( n g · h r / m (ng / m1) (ngghr / m

実験例 1 1 1 4.3 305.5 Experimental example 1 1 1 4.3 305.5

対照サンプル 1 N D. 0 Control sample 1 N D. 0

ここで、 Cma xとは、 最高血漿中濃度をいい、 AUCとは、 血漿中濃度 曲線下面積をいう。 N.D.とは、 検出限界以下であることを示す。 Here, Cmax refers to the maximum plasma concentration, and AUC refers to the area under the plasma concentration curve. N.D. means below the detection limit.

結晶状態の YM 022を用いた対照サンプル 1は 1 m以下の微粒子とな つた。 しかし、 血漿中の薬物濃度は検出限度以下である。 従って、 YM02 2を結晶状態で微細化するだけでは、 消化管からの吸収は向上しないことが 確認された。 The control sample 1 using YM022 in a crystalline state became fine particles of 1 m or less. However, drug concentrations in plasma are below the detection limit. Therefore, it was confirmed that simply miniaturizing YM022 in a crystalline state did not improve absorption from the digestive tract.

実験例 2Experimental example 2

YM022が 1 Omg含有するように実施例 1または対照サンプル 2の粉 末をカプセルに充填し、 ビーグル犬 4頭に経口投与した。 そして、 所定時間 毎に採血し、 血漿中の YM 022濃度を GCZMSで測定し、 薬動力学的パ ラメ一夕を算出した。 4例の平均についての結果を表 3及び図 6に示す。 図 6において、 バーは標準誤差を示す。 表 3Capsules were filled with the powder of Example 1 or Control Sample 2 so that YM022 contained 1 Omg, and orally administered to four beagle dogs. Then, blood was collected at predetermined time intervals, the concentration of YM022 in plasma was measured by GCZMS, and pharmacokinetic parameters were calculated. The results for the average of the four cases are shown in Table 3 and FIG. In FIG. 6, bars indicate standard errors. Table 3

ィヌに経口投与したときの薬動力学的パラメーター Pharmacokinetic parameters when administered orally to dogs.

投与試料 C m a X AUC Dosing sample C ma X AUC

(n g / m 1 ) (ng / m1)

実験例 1 1 6 .2 35.4 Experimental example 1 1 6.2 35.4

対照サンプル 2 3 .4 1 0.7 実施例 1は本発明の固体組成物である。 これに対して、 対照サンプル 2は 従来の高分子との固体分散体法で調製し、 非イオン性界面活性剤を含まない。 実施例 1は、 対照サンプル 2と比較し 1て、 Cm a x (最高血漿中濃度） で 4 倍以上、 AUC (血漿中濃度曲線下面積） で 3倍以上の値を示した。 すなわ ち、 非イオン性界面活性剤を含有することにより、 吸収性が顕著に向上する ことを示した。 実験例 3 吸収性の維持 （懸濁液の安定性） Control Sample 23.4 10.7 Example 1 is a solid composition of the present invention. In contrast, Control Sample 2 was prepared by a conventional solid dispersion method with a polymer, and did not contain a nonionic surfactant. Example 1 showed a value 4 times or more in Cmax (maximum plasma concentration) and 3 times or more in AUC (area under the plasma concentration curve) as compared to control sample 2. In other words, it was shown that the absorption was significantly improved by containing a nonionic surfactant. Experimental example 3 Maintaining absorbency (suspension of suspension)

実施例 1で得られた固体組成物の粉末を精製水に分散して、 懸濁液を調製 した。 調整してから 3日目及び 7日目にラッ 卜 3匹に経口投与し、 血漿中濃 度を測定し、 吸収性の変化を確認した。 調整後の期間により、 Cma x, A じの有意差は認められなかった。 実験例 4 溶解度の維持 The suspension of the solid composition obtained in Example 1 was dispersed in purified water to prepare a suspension. On the third and seventh days after the adjustment, the rats were orally administered to three rats, and the plasma concentration was measured to confirm the change in absorbability. There were no significant differences in Cmax, A between the adjusted periods. Example 4 Maintaining solubility

YM022換算で 0. 1 g相当量の実施例 1または比較例 1で得られた粉 末に精製水 50m lを加え、 振盪器で 1時間振盪した後、 超遠心器 （50 000 r pm, 30分） にかけ、 その上澄み液を採取した。 次に得られた沈 澱物に精製水 50 m 1を加え、 振盪器で 30分振邋した後、 超遠心器 （50, 000 r pm, 30分） にかけ、 その上澄み液を採取した。 さらに得られた 沈澱物に同様の処理を行い、 上澄み液を採取した。 採取したそれぞれの上澄 み液は高速液体クロマトグラフィーで YM022の濃度を測定した。 表 450 ml of purified water was added to the powder obtained in Example 1 or Comparative Example 1 in an amount equivalent to 0.1 g in terms of YM022, and the mixture was shaken with a shaker for 1 hour, and then subjected to an ultracentrifuge (50 000 rpm, 30 ) And the supernatant was collected. Next, 50 ml of purified water was added to the obtained precipitate, shaken with a shaker for 30 minutes, and then subjected to an ultracentrifuge (50,000 rpm, 30 minutes), and the supernatant was collected. Further, the same treatment was applied to the obtained precipitate, and the supernatant was collected. The concentration of YM022 was measured for each of the collected supernatants by high performance liquid chromatography. Table 4

上澄み液中の YMO 2 2濃度 (μ gZm】）

YMO22 concentration in supernatant (μgZm)

実施例 1 4. 8 4. 0 4. 0 Example 1 4.8 4.0 4.0

比較例 1 3. 5 1. 2 1. 2 Comparative Example 1 3.5 1. 2 1.2

比較例 1の固体組成物は 2回目以降の上澄み液中の YM0 2 2濃度が低下 する。 これに対し、 実施例 1の固体組成物は YM0 2 2濃度がほとんど低下 していない。 In the solid composition of Comparative Example 1, the concentration of YM022 in the supernatant after the second time decreases. On the other hand, the solid composition of Example 1 has almost no decrease in the concentration of YMO22.

これは比較例 1の固体組成物では水溶性高分子の溶解に伴って超難水溶性 薬物の溶解度が低下したためと考えられる。 一方、 実施例 1の固体組成物で は、 水中で微粒子を形成することにより溶解度が維持されて 、ると考えられ る。 実験例 5 微粒子の組成 This is presumably because the solubility of the very poorly water-soluble drug in the solid composition of Comparative Example 1 decreased with the dissolution of the water-soluble polymer. On the other hand, in the solid composition of Example 1, it is considered that the solubility is maintained by forming fine particles in water. Experimental Example 5 Fine particle composition

実施例 1で得られた固体組成物の粉末 2. 5 gを精製水 2 0 0 m lに加え マグネッ トスターラーで 1時間攪拌し、 懸濁液を得た。 この懸濁液を遠心器 で 3,0 0 0 r pm、 5分遠心し沈澱物を分取した。 さらに残りの懸濁液を超 遠心器で 5, 0 0 0 r pm、 3 0分遠心し沈澱物を分取した。 以下同様に表 5 に示した遠心条件で遠心し沈澱物を分取した。 2.5 g of the powder of the solid composition obtained in Example 1 was added to 200 ml of purified water and stirred for 1 hour with a magnetic stirrer to obtain a suspension. The suspension was centrifuged at 3,000 rpm for 5 minutes using a centrifuge to separate a precipitate. Further, the remaining suspension was centrifuged at 5,000 rpm for 30 minutes in an ultracentrifuge to separate a precipitate. Similarly, the precipitate was centrifuged under the centrifugation conditions shown in Table 5 to collect the precipitate.

得られた各沈澱物を乾燥後、 高速液体クロマトグラフィーで含有する Y M 0 2 2量を測定した。 また、 赤外吸収スぺク 卜ルを測定し、 YM 0 2 2、 T C一 5 E、 HC06 0の吸収ピークの比率から沈澱物中のそれぞれの成分の 比率を算出した。 この結果を表 5に示す。 表 5After drying each of the obtained precipitates, the amount of YM 0 22 contained therein was measured by high performance liquid chromatography. Further, the infrared absorption spectrum was measured, and the ratio of each component in the precipitate was calculated from the ratio of the absorption peaks of YM022, TC-15E, and HC060. Table 5 shows the results. Table 5

遠心条件 比率 比率 組成比 Centrifugation conditions Ratio Ratio Composition ratio

HPLC IR (薬物：基剤：界面活性剤） HPLC IR (drug: base: surfactant)

C

C

5,000rpm, 30min 1 .94 1.8 5 1 ： 0.54 ： 0.3 1 5,000rpm, 30min 1.94 1.8 5 1: 0.54: 0.31

( 2.500G) (2.500G)

10,000rpm, 30min 1 .52 1.4 9 1 ： 0.】 9 : ϋ .30 10,000 rpm, 30 min 1.52 1.4 9 1: 0.] 9: ϋ .30

( 10,000G) (10,000G)

50,000rpm, 30min 1 .5 6 1.39 1 : 0.1 2 : 0.27 50,000rpm, 30min 1.5 6 1.39 1: 0.1 2: 0.27

(250.000G) (250.000G)

比率は含有する超難水溶性薬物 （YM022 ) に対する各沈澱物の重量比 を示した。 The ratio indicates the weight ratio of each precipitate to the very poorly water-soluble drug (YM022) contained.

ここで、 Gとは重力加速度を意味し、 1 Gは 9. 8mZs²に相当する。 得られた沈澱物はいずれも 3成分の混合物である。 H P L Cの結果では、 沈殿物の重量は、 YM022の 1. 5〜2. 4倍であった。 なお、 前述した 力、 TC— 5 Eは、 高分子基剤として作用するヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロースであり、 HCO— 60は非イオン界面活性剤として作用するポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油である。Here, G means gravitational acceleration, and 1 G is equivalent to 9.8 mZs² . Each of the obtained precipitates is a mixture of three components. According to the result of HPLC, the weight of the precipitate was 1.5 to 2.4 times that of YM022. The above-mentioned force, TC-5E, is hydroxypropylmethyl cellulose acting as a polymer base, and HCO-60 is a polyoxyethylene hydrogenated castor oil acting as a nonionic surfactant.

比較例 3Comparative Example 3

実験例 5の微粒子の組成比測定結果に基づいて以下の組成の粉末を調製し、 分散液中の粒子径を測定した。 YM022 1 g、 ヒ ドロキシプロピルメチ ルセルロース 0. 2 g、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 3 gをジ クロロメタン .メタノール混液 （8 : 2) に溶解し、 溶解液を噴霧乾燥し粉 末を得た。 得られた粉末を粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM0 22は非晶質であった。 さらに得られた粉末を精製水に分散して粒子径を測 定したところ 2〜 60 2 mの微粒子であり、 1 m以下の微粒子の生成は認 められなかった。 A powder having the following composition was prepared based on the measurement result of the composition ratio of the fine particles of Experimental Example 5, and the particle diameter in the dispersion was measured. Dissolve 1 g of YM022, 0.2 g of hydroxypropylmethylcellulose, and 0.3 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil in a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), spray-dry the solution, and powder. I got As a result of measuring the obtained powder by a powder X-ray diffraction method, YM022 in the powder was amorphous. Further, when the obtained powder was dispersed in purified water and the particle diameter was measured, it was found to be fine particles of 2 to 602 m, and no fine particles of 1 m or less were observed.

比較例 4Comparative Example 4

比較例 4で用いる界面活性剤は、 非イオン性ではなく、 カチオン性である。 YMO 22 1 g、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3. 5 g、 ラウ リル硫酸ナトリウム 0. 5 gをジクロロメタン 'メタノール混液 （8 ： 2) に添加し、 この溶液を噴霧乾燥し粉末を得た。The surfactant used in Comparative Example 4 is not nonionic but cationic. 22 g of YMO, 3.5 g of hydroxypropylmethylcellulose, and 0.5 g of sodium lauryl sulfate were added to a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), and this solution was spray-dried to obtain a powder.

得られた粉末を粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM 022は非 晶質であった。 さらに得られた粉末を精製水に分散して粒子径を測定したと ころ、 3 以上の粒子であり、 カチオン性界面活性剤であるラウリル硫酸 ナトリゥ厶では 1 以下の微粒子の生成は認められなかった。 実施例 3〜 5 As a result of measuring the obtained powder by a powder X-ray diffraction method, YM022 in the powder was amorphous. Further, when the obtained powder was dispersed in purified water and the particle size was measured, the particle size was 3 or more, and the formation of fine particles of 1 or less was not observed with sodium lauryl sulfate, which is a cationic surfactant. . Examples 3 to 5

実施例 1と同様の方法で、 下記の組成 （重量比） を有する固体組成物の粉 末を得た。 In the same manner as in Example 1, a powder of a solid composition having the following composition (weight ratio) was obtained.

表 6Table 6

実施例 3 実施例 4 実施例 5 Example 3 Example 4 Example 5

超難水溶性薬物 1 1 1 Very poorly water-soluble drug 1 1 1

高分子基剤 8. 5 3. 5 3 Polymer base 8.5 3.5 3.5 3

界面活性剤 0. 5 0. 3 3 Surfactant 0.5 0.5 0.3 3

ここで、 超難水溶性薬物としては YM 022を用い、 高分子基剤としては ヒドロキシプロピルメチルセルロース CTC— 5 E を用い、 界面活性剤と してはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 （HCO 60) を用いた。 Here, YM022 is used as the very poorly water-soluble drug, hydroxypropylmethylcellulose CTC-5E is used as the polymer base, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil (HCO 60) is used as the surfactant. Was.

粉末 X線回折法で測定した結果、 得られた各粉末中の YM022は非晶質 であった。 さらにこれらの粉末を精製水に分散し、 粒子径 0. l〜 l mの 微粒子を得た。 実施例 6 As a result of measurement by the powder X-ray diffraction method, YM022 in each of the obtained powders was amorphous. Further, these powders were dispersed in purified water to obtain fine particles having a particle diameter of 0.1 to 1 m. Example 6

YM022 1 g、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3. 5 g、 ポリ ォキシエチレンソルビ夕ンモノォレ一ト （ポリソルべ一ト 80 ；関東化学社 製、 商品名 Tw e e n 80 ) 0. 5 gをジクロロメタン 'メタノール混液 (8 : 2) に溶解し、 溶解液を噴霧乾燥し粉末を得た。 粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM022は非晶質であった。 さらに得られた粉末を精製水に分散して粒子径 0. 1〜1 の微粒子を得 た。1 g of YM022, 3.5 g of hydroxypropylmethylcellulose, 0.5 g of polyoxyethylene sorbitan monomer (Polysorbate 80; product name: Tween 80, manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) : 2) and the solution was spray-dried to obtain a powder. As a result of measurement by powder X-ray diffraction method, YM022 in the powder was amorphous. The obtained powder was dispersed in purified water to obtain fine particles having a particle diameter of 0.1 to 1.

実施例 7 Example 7

実施例 7では、 固体組成物が粉末散剤であり、 製剂助剂である乳糖をも含 有する。 YM022 1 g、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3. 5 g、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0. 5 gをメタノールに溶解し、 溶解液 を流動層で乳糖 45 gに噴霧造粒し粉末散剤を得た。 In Example 7, the solid composition was a powder powder, and also contained lactose as a production aid. 1 g of YM022, 3.5 g of hydroxypropylmethylcellulose, and 0.5 g of polyoxyethylene hydrogenated castor oil were dissolved in methanol, and the solution was spray-granulated into 45 g of lactose in a fluidized bed to obtain a powder powder.

粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の YM022は非晶質であった。 さらに得られた粉末を精製水に分散して粒子径 0. 1〜 1 mの微粒子を得 た。 As a result of measurement by powder X-ray diffraction method, YM022 in the powder was amorphous. The obtained powder was dispersed in purified water to obtain fine particles having a particle size of 0.1 to 1 m.

実施例 8Example 8

実施例 1で得られた固体組成物の粉末をカプセルに充填しカプセル剂を得 た。 The powder of the solid composition obtained in Example 1 was filled in a capsule to obtain a capsule.

実施例 9Example 9

実施例 1で得られた固体組成物の粉末 200 gにクロスカルメロース等の 崩壊剤 1 60 gを混合し、 常法により打錠し YM022を 4 Omg含有する 36 Omgの錠剤を得た。 To 200 g of the powder of the solid composition obtained in Example 1, 160 g of a disintegrant such as croscarmellose was mixed, and the mixture was tableted by a conventional method to obtain 36 Omg tablets containing 4 Omg of YM022.

比較例 5Comparative Example 5

比較例 5では、 溶解度が 1 0 gZm 1である二フヱジピンを用いた。 二 フエジビン 1 g、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3 g、 ポリオキ シェチレン硬化ヒマシ油 0. 5 gをジクロロメタン 'メタノ一ル混液（ 8 ： 2) に添加し、 この溶液を噴霧乾燥し粉末を得た。 In Comparative Example 5, diphagepine having a solubility of 10 gZm 1 was used. 1 g of diphedibine, 3 g of hydroxypropylmethylcellulose, and 0.5 g of polyoxyethylene-hardened castor oil were added to a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), and this solution was spray-dried to obtain a powder.

得られた粉末を粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の二フ ジピンは 非晶質であった。 し力、し、 この粉末を精製水に分散した後には、 ニフヱジピ ンが結晶化していた。 As a result of measuring the obtained powder by a powder X-ray diffraction method, difujipine in the powder was amorphous. After dispersing this powder in purified water, nifidipine had crystallized.

さらに得られた粉末を精製水に分散して粒子径を測定したところ、 1〜 1 O mに分布した。 粒子径のメジアンは 4 mであった。 この粒子径分布を 図 7に示す。Further, the obtained powder was dispersed in purified water and the particle size was measured. O m distributed. The median particle size was 4 m. Figure 7 shows the particle size distribution.

比較例 6 Comparative Example 6

比較例 6では、 比較例 5と同様に二フエジピンを用いた。 ただし、 界面活 性剤を用いなかった。 二フヱジピン 1 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース 3 gをジクロロメタン 'メタノール混液 （8 : 2〕 に添加し、 こ の溶液を噴霧乾燥し粉末を得た。 In Comparative Example 6, diphedipine was used as in Comparative Example 5. However, no surfactant was used. 1 g of diphdipine and 3 g of hydroxypropylmethylcellulose were added to a mixture of dichloromethane and methanol (8: 2), and this solution was spray-dried to obtain a powder.

得られた粉末を粉末 X線回折法で測定した結果、 粉末中の二フエジピンは 非晶質であった。 しかし、 この粉末を精製水に分散した後には、 ニフヱジピ ンが結晶化していた。 As a result of measuring the obtained powder by a powder X-ray diffraction method, diphedipine in the powder was amorphous. However, after dispersing this powder in purified water, nifidipine had crystallized.

さらに得られた粉末を精製水に分散して粒子径を測定したところ、 5〜 1 0 0 /z mに分布した。 粒子径のメジアンは 2 0 mであった。 この粒子径分 布を図 8に示す。 産業上の利用の可能性 Further, when the obtained powder was dispersed in purified water and the particle diameter was measured, the powder was distributed at 5 to 100 / zm. The median particle size was 20 m. Fig. 8 shows the particle size distribution. Industrial applicability

本発明の固体組成物は、 溶解度 1 0 g / m 1未満の超難水溶性薬物を非 晶質としたもの、 高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有する固体組成 物を液体に分散したときに、 粒子径 1 m以下の安定な微粒子を形成するこ とにより、 超難水溶性薬物の消化管からの吸収を改善する。 The solid composition of the present invention is obtained by converting an ultra-poorly water-soluble drug having a solubility of less than 10 g / m 1 into an amorphous form, and converting a solid composition containing a polymer base and a nonionic surfactant into a liquid. Improves absorption of very poorly water-soluble drugs from the gastrointestinal tract by forming stable fine particles with a particle size of 1 m or less when dispersed.

本発明では、 超難水溶性薬物が微粒子の形成後も非晶質を保つので、 その 溶出性が良好に保たれる。 In the present invention, since the very poorly water-soluble drug remains amorphous even after the formation of the fine particles, its dissolution property is favorably maintained.

また、 超難水溶性薬物は微粒子を形成するまでの工程及び微粒子を形成し てからの工程で溶出するので、 超難水溶性薬物を液体に分散してから長時間、 例えば 3〜 7日またはそれ以上に渡って溶解度を維持することができる。 す なわち、 本発明の固体組成物を液体に分散したものは長時間にわたって安定 に保持することができる。 In addition, since the very poorly water-soluble drug is eluted in the process until the fine particles are formed and in the process after the fine particles are formed, a long time after the very poorly water-soluble drug is dispersed in the liquid, for example, 3 to 7 days or Solubility can be maintained for more than that. That is, the solid composition of the present invention dispersed in a liquid can be stably maintained for a long time.

Claims

1. 溶解度 1 0 μ g/m 1未満の超難水溶性薬物を非晶質としたもの、 高分 子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有する溶解性及び吸収性の向上した固1. A non-water-soluble drug with a solubility of less than 10 μg / m1 made amorphous, a solid containing a polymer base and a nonionic surfactant with improved solubility and absorbability

ョー α You α

体組成物。 主冃 Body composition. Chief

2. 当該固体組成物を液体に分求散したときに、 非晶質を保っている当該超難 水溶性薬物を含有する粒子径 1 β m以下の微粒子を形成することを特徴とす の2. When the solid composition is dispersed into a liquid, it forms fine particles having a particle diameter of 1 βm or less containing the very poorly water-soluble drug that is kept amorphous.

る請求の範囲 1記載の固体組成物。 The solid composition according to claim 1, wherein

3. 当該溶解度が、 温度が 37°Cである、 水、 第 1液または第 2液に対する 溶解度である請求の範囲 1記載の固体組成物。 3. The solid composition according to claim 1, wherein the solubility is a solubility in water, the first liquid or the second liquid at a temperature of 37 ° C.

4. 当該固体組成物が、 1重量部の当該超難水溶性固薬物、 0. 5〜20重量 部の当該高分子基剤及び 0. 1〜 3重量部の当該非イオン性界面活性剤を含 有する請求の範囲 1記載の固体組成物。 4. The solid composition comprises 1 part by weight of the very poorly water-soluble solid drug, 0.5 to 20 parts by weight of the polymer base, and 0.1 to 3 parts by weight of the nonionic surfactant. 2. The solid composition according to claim 1, comprising:

5. 当該高分子基剤の重量比が当該超難水溶性薬物に対して 1〜 1 0である 請求の範囲 4記載の固体組成物。 5. The solid composition according to claim 4, wherein the weight ratio of the polymer base is 1 to 10 with respect to the very poorly water-soluble drug.

6. 当該非ィォン性界面活性剤の重量比が当該超難水溶性薬物に対して 0. 25〜 1. 5である請求の範囲 4記載の固体組成物。 6. The solid composition according to claim 4, wherein the weight ratio of the nonionic surfactant is 0.25 to 1.5 with respect to the very poorly water-soluble drug.

7. 当該微粒子が、 1重量部の当該超難水溶性薬物、 0. 0 1〜 1重量部の 当該高分子基剤及び 0. ：！〜 0. 5重量部の当該非イオン性界面活性剤を含 有する請求の範囲 2記載の固体組成物。 7. The fine particles are composed of 1 part by weight of the very poorly water-soluble drug, 0.01 to 1 part by weight of the polymer base, and 0.0 :! 3. The solid composition according to claim 2, comprising from 0.5 to 0.5 parts by weight of said nonionic surfactant.

8. 当該高分子基剤の重量比が当該超難水溶性薬物に対して 0. 1〜0. 6 である請求の範囲 7記載の固体組成物。 8. The solid composition according to claim 7, wherein the weight ratio of the polymer base is 0.1 to 0.6 with respect to the very poorly water-soluble drug.

9. 当該非ィォン性界面活性剤の重量比が当該超難水溶性薬物に対して 0. 1〜 0. 4である請求の範囲 7記載の固体組成物。 9. The solid composition according to claim 7, wherein the weight ratio of the nonionic surfactant is 0.1 to 0.4 with respect to the very poorly water-soluble drug.

1 0. 当該高分子基剤が、 水溶性高分子及び腸溶性高分子から選択される 1 種または 2種以上を含有する請求の範囲 1または 7記載の固体組成物。10. The solid composition according to claim 1, wherein the polymer base contains one or more selected from a water-soluble polymer and an enteric polymer.

1 1 . 当該水溶性高分子が、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース、 メチルセルロース及びヒ ドロキシェチルセルロー スから選ばれた 1種または 2種以上を含有する請求の範囲 1 0記載の固体組 成物。11. The method according to claim 10, wherein the water-soluble polymer contains one or more selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, and hydroxyshethyl cellulose. Solid composition.

1 2 . 当該非イオン性界面活性剤が、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ汕、 ポ リオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル及びポリォキシエチレンポ リオキシプロピレングリコールから選ばれた 1種または 2種以上を含有する 請求の範囲 1または 7記載の固体組成物。 1 2. The nonionic surfactant contains one or more selected from polyoxyethylene-cured castor, polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid ester, and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. A solid composition according to claim 1 or 7.