(式中、 R R²、 R³は、同一叉は異なって、水素、アルキル，ハロゲン、アルコヰシ、又はアルコキシカルボニルを表す）で表される化合物又は薬理学的に許容される酸付加塩を主成分とする治療剤に関する。本発明に係る治療剤は、創傷、劇症肝炎及び炎症性腸疾患を対象とするものである。(Wherein, RR² and R³ are the same or different and represent hydrogen, alkyl, halogen, alkoxide, or alkoxycarbonyl) or a pharmacologically acceptable acid addition salt. Pertaining to the therapeutic agent. The therapeutic agent according to the present invention is intended for wounds, fulminant hepatitis and inflammatory bowel disease.

本発明に係る一般式〔 I〕で表される化合物は、消化性潰瘍治療作用を有し、医薬品として有用な化合物であるとして既に公知のものである（特公昭 59— 025765号公報他）。 The compound represented by the general formula [I] according to the present invention has an action for treating peptic ulcer and is already known as a compound useful as a pharmaceutical (Japanese Patent Publication No. 59-025765 and others). .

背景技術 Background technology

創傷を治療する目的で施用される薬物はこれまで、二つの種類に大別することができた。一つは抗菌活性を有する化合物であって、創傷部位からの感染を予防するためのものでつた。いま一つは抗炎症作用等を有する化合物であって、創傷部位の治癒への寄与を目的とするものであった。現在創傷に適用されている薬物は上記二つのいずれか又は両方の機能を有するものである。例えば、 'エリスロマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマィシン、塩酸ォキシテトラサイクリン等、及びサルファ剤等は抗菌活性を有するものであり、ァリレミニゥムクロルヒドロキシアラントイネ一ト等は創傷部位の治癒を目的とするものである。To date, drugs applied to treat wounds can be broadly divided into two types. One is a compound having antibacterial activity, which is intended to prevent infection from wound sites. Another is a compound having an anti-inflammatory effect and the like, which is intended to contribute to healing of a wound site. Drugs currently applied to wounds have one or both of the above two functions. For example, erythromycin, kanamycin sulfate, gentamicin sulfate, oxitetracycline hydrochloride, etc., and sulfa drugs have antibacterial activity, and arile minium chlorhydroxyalanate, etc. Is intended to heal the wound site.

本発明係る治療剤の二つ目の対象である劇症肝炎は、髙度な肝細胞壌死に基づいて発症するもので、肝性脳症を伴う急性肝不全症状を示す症候群をいう。今日の医療技術をもつてしても予は極めて舉く、救命率は 20 %ほどしかない。劇症肝炎に対する治療剤としては、例えば、副腎皮質ホルモンを投与してその延命率を向上させる治療が行われているが、効果に疑蘭があるという銳もある。更に、グルカゴン · インスリン癉法は肝再生を期待するものであるが、切れ味の銳ぃものでは礞い。近年ではプロスタグランジン E , を投与して延命に飛躍的効舉を挙げた報告があり、更に、 E G F (上皮細胞成長面子）が肝再生を期待して将来の特効薬として注目されているが、いずれも基礎的検討段階と言うことができる。 Fulminant hepatitis, which is the second target of the therapeutic agent of the present invention, develops due to severe hepatocellular death and refers to a syndrome exhibiting acute hepatic failure symptoms accompanied by hepatic encephalopathy. Even with today's medical technology, the probability is extremely high and the survival rate is only about 20%. As a therapeutic agent for fulminant hepatitis, for example, treatment is performed to improve the survival rate by administering corticosteroids. Furthermore, the glucagon-insulin method is expected to regenerate the liver, but it is not sharp. In recent years, there has been a report that prostaglandin E, which has been administered to give prolonged life, has been shown to have a dramatic effect on cough.Furthermore, EGF (epithelial cell growth facet) has attracted attention as a future silver bullet in hope of liver regeneration, Either can be said to be the basic examination stage.

このように、現状では劇症肝炎に対しては、症状に伴って起こる、脳浮腫、消化管出血、呼吸器障害、合併感染症に対しては、各症に対する療法を総合的にしかも集中的に施す JEI外になく、の病気を的とした治療薬の創成が強く望まれていた。 Thus, at present, comprehensive treatment of fulminant hepatitis is focused on cerebral edema, gastrointestinal bleeding, respiratory disorders, and complications, which are accompanied by symptoms. There is a strong demand for the creation of a therapeutic drug that is targeted outside of JEI and is not outside of the JEI.

本発朋に係る ¾癍剤のもう一つの対象である炎症性腸疾患は下痢や腹痛主訴とする疾病で、主として粘膜をおかし、びらん等を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症をいう。ク π —ン病は炎症性腸疾患の一つで、限局性腸炎とも呼ばれる。炎症性腸疾患の原因はまだ不明の点が多いが、例えば、所属リンパ節の腫大を欠いていること等もあり、また悪性貧血、重症筋無力症等との合併が報告されて、自己免疫疾患である可能性が示唆されるようになった。炎症性腸疾患治療には、上記のいきさつもあって、これまで抗炎症剤が使用されてきた。例えば、プレドニゾ !□ ン、サルフアサラジン等である。炎症性腸疾患をターゲットとしてこれに直接作用させ'る目的で適用させる薬物は皆無であった。Inflammatory bowel disease, which is another subject of the drug of the present invention, is diarrhea and abdominal pain. Diffuse nonspecific inflammation of unknown origin in the large intestine that forms erosions. Kupi's disease is one of the inflammatory bowel diseases, also called localized enteritis. Although the causes of inflammatory bowel disease are still largely unknown, for example, lack of enlargement of the associated lymph nodes has been reported, and complications with pernicious anemia and myasthenia gravis have been reported. However, it has been suggested that the disease may be a self-immune disease. Anti-inflammatory drugs have been used in the treatment of inflammatory bowel disease, partly because of the above reasons. For example, predniso !, sulfasalazine and the like. No drug was applied for the purpose of targeting inflammatory bowel disease directly to it.

発明の開示. Disclosure of the invention.

本発明者らは、創傷治療の目的のため、創傷部位の細胞の外傷に対する防禦作用等に起面する創傷の治癒作用を期待しつつ新たな薬物の開発を目指した。また本発明者らは、劇症肝炎に直接適用することができる新しい薬を創成することを目指した。さらに本発明者らは、クローン病を始めとする炎症性腸疾患の原因を除去しこれを治療するための新しい医薬品を開発することを目指した。 The present inventors have aimed for the development of a new drug for the purpose of wound treatment, while expecting a wound healing effect caused by, for example, a protective effect of cells at the wound site against trauma. The present inventors have also sought to create a new drug that can be directly applied to fulminant hepatitis. Furthermore, the present inventors aimed to eliminate the causes of inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and to develop new pharmaceuticals for treating them.

本発明者らは上記目的のために、般式〔 1 で表される化合物がよいことをつきとめ、本発'明の課題の解決手段に到達することができた。 The present inventors have found that the compound represented by the general formula [1] is good for the above purpose, and have reached a means for solving the problem of the present invention.

本発明の要旨は、一般式〔 I〕で表される化合物を創傷治療剤として適用するところにある。 The gist of the present invention resides in that the compound represented by the general formula [I] is applied as a wound healing agent.

二つ目の本発明の要旨は、一般式〔 I〕で表される化合物を劇症肝炎治療剤として適用するところにある。いま一つの本発明の要旨は、一般式〔 I〕で表される化合物を炎症性腸疾爨療剤として適用するところにある。The second gist of the present invention resides in that the compound represented by the general formula [I] is applied as a therapeutic agent for fulminant hepatitis. Another gist of the present invention lies in the application of the compound represented by the general formula [I] as an agent for treating inflammatory bowel disease.

本発明に係る治療剤は後述するように優れた治療効果を示し、かつ毒性の低いものである。 The therapeutic agent according to the present invention shows an excellent therapeutic effect and has low toxicity as described below.

発磁.を実施するための最良の形態一般式〔 I〕において、 R R²、 R³で表される置換基中了ルキルとしては例えば、メチル、ェチル、プ π ピル、ブチル等を挙げることができる。プロピル、ブチルにおいては、直鎖であっても¾いし、分技していてもよい。また、ハロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等を挙げることができる。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等を挙げることができる。アルコキシカルボニルとし Tは、メキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ力ルニル、ブトキシカルポ二ル等を挙げることができる。Best Mode for Implementing Magnetization In the general formula (I), examples of the substituents represented by RR² and R³ include methyl, ethyl, propyl, butyl, and the like. Can be. For propyl and butyl, they may be straight-chain or may be separated. Examples of the halogen include chlorine, fluorine, bromine, and iodine. Alkoxy includes methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the like. Examples of T as alkoxycarbonyl include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like.

本発明化合物として表わされる一般式〔 I〕で表される化合物としては、鎩えば、以下のものを挙げることができる。 Examples of the compound represented by the general formula [I] represented as the compound of the present invention include the following.

4'ーメチルペンゾグアナミン 4'-Methylpenzoguanamine

(化合物審号(Compound Board

2，一クロぺングァナミン 2, one clone

(化合物蕃号 152) (Compound Ban 152)

4 '—クロ口ペンゾグァナミン4'—Black mouth penzoguanamine

(化合物番号(Compound number

4，ーメトヰシンゾグ了ナミン4, メ

(化合物蕃号 15 Λ '， 4 'ージクロ口ペンゾグァナミン(Compound Ban 15 ', 4' Zicuro mouth penzoguanamine

(化合物審号 156) (Compound Aid 156)

，一クロ口べンソ'グアナミン, One black mouth Benso 'Guanamin

(化合物番号 159) (Compound No. 159)

' , 4' ージクロペンゾグアナミン', 4' Ziclo Penzoguanamine

(化合物蕃号 160) (Compound Ban 160)

' -メトキシ- 3，， 5，一ジクロロベンゾグァナミン'-Methoxy-3,5,1-dichlorobenzoguanamine

(化合物蕃号 165) (Compound Ban 165)

'， 5'—ジクロ口ベンゾグ了ナミン', 5'-

(化合物番号 166) (Compound No. 166)

'， 3'—ジクロ口ペンゾグァナミン', 3'—Diclot Penzoguanamine

(化合物番号 167) (Compound No. 167)

' , 5'—ジクロ口ペンソ'グ了ナミン', 5'-

(化合物番号 169) (Compound No. 169)

'， 6'—ジクロ Dペンゾグァナミン', 6'—Dichloro D Penzoguanamine

(化合物番号 170) (Compound No. 170)

'—フルォ πベンゾグァナミン'—Fluoro π-benzoguanamine

(化合物番号 181) (Compound No. 181)

'一フルォロペンゾグァナミン'One Fluoropenzoguana Min

(化合物番号 185) (Compound No. 185)

'， 5， -ジク口 π— 4'ーメチルペンゾグアナミン', 5, -Dimethyl π-4'-Methylpenzoguanamine

(化合物番号 195) (Compound No. 195)

' , 5' -ジクロ一 4' —メトキシカルボ二ルペンゾグァナミシ', 5'-Dichloro 1 4' —Methoxycarbonyl

(化合物番号 196)(Compound No. 196)

'—ブロモペンゾグ了ナミン (化合物番号 251)'—Bromopenzog (Compound No. 251)

2，一ョ一ドペンゾグァナミン2, one dopenzoguanamine

(化合物蕃号 252) (Compound Ban 252)

2'—メチルぺンゾグアナミン2'-methylbenzoguanamine

(化合物番号 253) (Compound No. 253)

2'—ェチルペンゾグ了ナミン2'—Echilpenzog

(化合物番号 254) (Compound No. 254)

2'—メトキシペンゾグ了ナミン2'—Methoxypenzog

(化合物番号 255)_λ(Compound No. 255)_λ

2'—ェトキシペンゾグァナミン2'-Ethoxypenzoguanamine

(化合物蕃号 256) (Compound Ban 256)

2'—メトキシ一 5'—ブロモペンゾグ了ナン2'-Methoxy 5'-Bromopenzog

(化合物番号 258) (Compound No. 258)

3' , 4' -ジメトキシぺンゾグアナミン3 ', 4'-Dimethoxyxazoguanamine

(化合物番号 (Compound number

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 01%〜99. 5%、好ましくは 0. 1%〜90%含有する医薬組成物とて、人を含む動物に投与することができる ο When the compound of the present invention is administered as a medicament, the compound of the present invention is used alone or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.01% to 99.5%, preferably 0.1% to Can be administered to animals including humans as a pharmaceutical composition containing 90% ο

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充塡剤, 及びその他の処方用 ©a剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形麇で投与することが望ましい。本発-明医薬組成物は、経口.^:与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は柽直謄的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、経皮投与が特に好ましい。As the carrier, one or more solid, semi-solid, or liquid diluents, fillers, and other formulation a agents are used. The pharmaceutical composition is desirably administered in a unit dosage form. The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally. ^: Administration, intra-tissue administration, topical administration (such as transdermal administration), or directly. For these administration methods It will, of course, be administered in a suitable dosage form. For example, transdermal administration is particularly preferred.

創傷治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の犾態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あたり、 100 z g〜30mg/日/ヒトの範囲が、好ましくは、 500 ju g〜10mgZ日 Zヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 1 〜 3回に分割して投与することが望ましい。 It is desirable that the dosage as a wound treatment be adjusted in consideration of the patient's condition such as age, weight, etc., the administration route, the nature and extent of the disease, etc. The amount of the active ingredient is generally in the range of 100 zg to 30 mg / day / human, preferably in the range of 500 jug to 10 mgZ / day. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It is also desirable to administer the drug once to three times a day.

劇症肝炎治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あたり、 100 /i g〜30nig/日/ヒトの範囲が、好ましくは、〜： LOmgZ S /ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 1〜 3回に分割して投与することが望ましい。 It is desirable to adjust the dose as a therapeutic agent for fulminant hepatitis in consideration of the patient's condition such as age, body weight, etc., the administration route, the nature and extent of the disease, etc. The effective component of the invention is generally in the range of 100 / ig to 30 nig / day / hit per day, preferably ~: LOmgZS / hit. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It is also desirable to administer the drug in 1 to 3 divided doses per day.

炎症性腸疾患治療剤としての用量は、年齢、体重、等の患者の態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調製することが望ましいが、通常は、成，対して本発明の有効成分量として、 1 日あたり、 100 ;u g〜3()mg/日 Zヒトの範囲が、好ましくは、 500 / Ε〜10Ι^Ζ日 Zヒトの範囲が一般的である。場合によつ、ては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ ^上の用量を必要とすることもある。また 1 日 1 〜 3回に分割して投与することが望ましい。The dosage of the therapeutic agent for inflammatory bowel disease is preferably adjusted taking into account the patient's condition such as age, body weight, etc., administration route, and the nature and extent of the disease. Thus, the amount of the active ingredient of the present invention is preferably in the range of 100; ug to 3 () mg / day Z-human, preferably 500 / Ε to 10Ι ^ Ζ day Z-human, per day. It is common. In some cases, less may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. 1 to 3 times a day It is desirable to divide and administer.

経口投与は固又は液妆の用量単位、例えば、末剤、散剤、細粒剤、錠剤、糖衣剤、フィルム剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液 ¾ シロップ剤、ド□ ップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。 For oral administration, solid or liquid dosage units, such as powders, powders, fine granules, tablets, dragees, films, capsules, granules, suspensions, liquids, syrups, do This can be done with tablets, sublingual tablets or other forms.

¾箾は活拴物を適 ¾な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用 fi体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭氷.化物そ""の他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や.散剤あるは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのような力プセル外皮の中へ充塡することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシ 9力、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、面形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充塡操作を行うこともできる。崩,壊剤や可溶化剤、例えば力ルポキシメチルセルース、カルボキシメチルセル口一スカルシウム、低置換度ヒドロキシプ Π ピルセル D —ス、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ厶、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を歡善することができる。また、本品微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界; ®活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシWater is produced by making the active material fine. Powders are prepared by mixing the active substance with the appropriate fines and then with the finely divided pharmaceutical fibrous material, for example, edible carbon ice such as starch, mannitol, etc. Is done. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added. Capsules are prepared by first powdering or powdering as described above, or by granulating as described in the section on tablets, into a capsule such as a gelatin capsule. It is manufactured by Lubricants and superplasticizers, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and planar polyethylene glycol are mixed with the powdered form Then, the charging operation can be performed later. Disintegrants, disintegrants and solubilizers, such as potassium carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose monocalcium, low-replacement hydroxypircell D-cellulose, calcium carbonate, sodium carbonate However, when the capsule is ingested, the effectiveness of the medicine can be improved. In addition, this product fine powder is suspended and dispersed in a vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, kai;

: ：-. · . . - - " ートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち又は粉末混合物を直接打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリゥ厶、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン、ヮックス、硬化ヒマシ油など）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、 .澱粉糊、了ラビ了ゴム、セル D —ス溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を用いて強制通過させて顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能でめ O。: ：-. ·.--" Can be wrapped in a soft capsule to make a soft capsule. Tablets are made by forming a powder mixture, granulating or slugging, and then adding a disintegrant or lubricant or by tableting the powder mixture directly. The powder mixture is made by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and bases and, if necessary, binding agents (eg, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropylcellulose, alginate, gelatin, polish). Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retarders (eg, paraffin, wax, hydrogenated castor oil, etc.), resorbents (eg, quaternary salts) and adsorbents (eg, bentonite) , Kaolin, dicalcium phosphate, etc.). The powder mixture may be first moistened with a binder, for example, syrup, starch paste, rubbing rubber, cell D-solution or a polymer solution, and then forced through a sieve to form granules. it can. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to crush the imperfect form of the resulting slag into granules after first applying it to a tableting machine.

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルォィルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。 The granules thus prepared can be prevented from adhering to each other by adding stearic acid, stearic acid salt, talc, mineral oil or the like as a lubricant. The lubricated mixture is then tableted.

また薬物は、上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シエラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、又はその代わりに若しくはその上に、糖ゃ髙分子材料の被覆、及び、 .ヮッタスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。ノAlternatively, the drug may be directly compressed into tablets after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above. A transparent or translucent protective coating consisting of a sealing coating of Sierrac, or alternatively or additionally, a sugar molecule Coatings of the material, as well as polish coatings of pettus, may also be used. No

他の^投与剤型例えば溶液、シ σ ップ、ェリキシルなどもまたその '定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にす¾ ^とができる。シロップは、化合物を適当な甘昧剤を含む氷溶液に溶解して製造され、またェ 1)キシルは非毒性のアルコル性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリォキシエチレンソルビト一ルエステル類) , s 保存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッカリン）そ他もまた必要に応じ添加することができる。必要とらば、経口投与のための用量単位処方はマイクカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子 • ヮックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続出をもたらすこともできる。 Other dosage forms, such as solutions, sip, elixir, etc., can also be made into dosage unit forms so that their quantitation includes a certain amount of drug. Syrup is produced by dissolving the compound in an ice solution containing a suitable sweetener, and 1) xyl is produced by using a non-toxic alcoholic carrier. Suspensions are formulated by dispersion in a compound toxic carrier. Solubilizers and emulsifiers (eg, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), s preservatives, flavor enhancers (eg, palmit oil, saccharine) G) Others can also be added as needed. If desired, dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated. The formulation can also provide an extended or prolonged duration of action by coating or embedding in a polymer.

非経口的投¾は、皮下 · 筋肉又は静脈内注射用としたところの液钛用量 ¥位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによつ行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を注賺 Φ.目的に適合する非毒性の液状担体、例えば永性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、化合物の一定量をバイアルお ¾り、その ©ち該バイァルとその内容物を菌し密閉して :よ。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾した有効成分に添えて、予備的のパイアル Parenteral administration can be carried out by using a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection in the form of a liquid, such as a solution or suspension. These are prepared by suspending or dissolving a certain amount of the compound in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose, such as a permanent or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. Manufactured. Alternatively, vial a certain amount of the compound, and then sterilize and seal the vial and its contents. Preliminary vial with powdered or lyophilized active ingredient for dissolution or mixing immediately before administration

-' ■ - や担体を準備してもよい。注射液を等張にするこめに非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。 ■-'■- Or a carrier may be prepared. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives, emulsifiers and the like can be used in combination. ■

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えぱポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂 For rectal administration, compounds are soluble or insoluble in low-melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, and semi-synthetic fats and oils.

(例えば、ウイテブゾール）、髙級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物を混じた坐剤を用いることによって行うことができる。(Eg, witebzol), 髙 -class esters (eg, myristyl palmitate), and suppositories containing a mixture thereof.

[実施例] [Example]

以下に本発明の実施例等を掲げて、本発明を更に詳しく說明する。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and the like of the present invention.

実施例 1Example 1

マレイン酸ィルソグラジン（本発明化合物のうち化合物番号 169の化合物のマレイン酸塩） l g を乳鉢に秤り取り、基剤として少量のマクロゴール軟膏（第 11改正日本薬局方）と練り合わせた後、残りのマク口ゴールを徐々に加えて全量を 100g とし、充分に練り合わせ、全質均等として調製し、 1 %の軟膏とした。以下、この 1 %軟膏より 0. 1%及び 0. 01 %軟脊を、同様に作成した。 After weighing lg into a mortar and kneading it with a small amount of macrogol ointment (11th revised Japanese Pharmacopoeia) as a base Then, the remaining McGull goal was gradually added to make the total amount 100 g, kneaded well, and adjusted to a uniform quality to obtain a 1% ointment. Hereinafter, 0.1% and 0.01% cartilage were prepared in the same manner from this 1% ointment.

実施例 2Example 2

マレイン酸ィルソグラジン 1 g を乳鉢に秤り取り、基剤として少量の親永軟膏（第 11改正日本薬局方）と練り合わせた後、残りの親水軟膏を徐々に加えて全量を 100g とし、充分' に練り合わせ、全質均等として調製し、 1 %の軟膏とした。以下、この 1 %軟膏より 0. 1 %及び 0. 01 %軟膏を、同様に作成した。 '1 g of illsogladine maleate is weighed into a mortar, kneaded with a small amount of Oyano ointment (Japanese Pharmacopoeia, 11th edition) as a base, and the remaining hydrophilic ointment is gradually added to bring the total amount to 100 g. Then, the mixture was kneaded sufficiently and prepared as an equal-quality ointment to obtain a 1% ointment. Hereinafter, 0.1% and 0.01% ointment from this 1% ointment are similarly Created. '

実施例 3^xExample 3^x

マレイ :/酸ィルソグラジン 1 g を乳鉢に秤り取り、基剤として少量のブラスベース 50W (日本スクイブ社製）と練り合わせた ¾、残りのプラスチベースを徐々に加えて全量を 1 Murray: 1 g of acid illsogladine was weighed into a mortar and kneaded with a small amount of Brass Base 50W (manufactured by Nippon Squibb) as a base. The remaining plastic base was gradually added to make 1

00g とし充分に^:練り合わせ、全質均等として調製し、 1 %のプラスチペースとした。以下、この 1 %軟膏プラスチベースより 0. 1 %及び 0. 01 %のものを同様に作成した。00g and sufficient^: kneaded, prepared as equal quality, 1% plastiace. Hereinafter, 0.1% and 0.01% of this 1% ointment plastibase were prepared in the same manner.

実施例 4Example 4

マレイン酸ィルソグラジンの 2 g をとり、乳糖 70 g 、コ一ンスターチ 30g と均一に混合したのち、これに 16%のヒドロキシプロビルセル π—ス溶液 25m£を加え、攪拌造粒を行った c これを乾嫫後'整粒も、ステアリン酸マグネシウム 2 g 、タルク 2 g を加えて混合し、ロータリ一打錠機にて錠剤とした。処方 1錠 l Dm ゆ 2 g of illsogladine maleate was taken, mixed uniformly with 70 g of lactose and 30 g of starch, added with 25 ml of a 16% solution of hydroxypropyl cell π-source, and stirred and granulated. After drying, the granules were also sized, 2 g of magnesium stearate and 2 g of talc were added and mixed, and made into tablets using a rotary tableting machine. Prescription 1 tablet l Dm Yu

マレイン酸ィ³レソグ^ジン 2 mgMaleic acid³ Resog ^^ 2 mg

乳糖' 70ιε Lactose '70ιε

コーンスタ ,チ 30mg Cornstarch, 30mg

ヒドロキシプ π ¾：·ルセルロース 4 mgHydroxyp π ル: · cellulose 4 mg

ステアリン酸マグネシウム 2 mg Magnesium stearate 2 mg

タルク 2 mg Talk 2 mg

実施例 5 - マレイン酸ィルソグラジン 4 g に乳糖 996ragを加えて均一に混会し、 ). 4% レイン酸ィルソグラジンを含む散剤としExample 5-Lactose 996 rag added to 4 g of ilsoglazin maleate and mixed evenly).

? 0 実施例 6 - マレイン酸ィルソグラジン lOOmgをとり、 80%w/ のエタノールに溶解し全量をとし注射剤とした。? 0 Example 6-100 mg of illsogladine maleate was dissolved in 80% w / ethanol to make the whole amount into an injection.

実施例 ΊExample Ί

マレイン酸ィルソグラジン 400mgをとり、 0.5%メチルセルロース生理食塩氷に懸濁し、全量を 100m£とし、注射剤とし / Take 400 mg of illsogladine maleate, suspend it in 0.5% methylcellulose physiological saline, and make up to 100 ml in total.

実施例 8Example 8

マレイン酸ィルソグラジン 200nigを、加温溶融した力力ォ脂 100g に加え、均一に分散させた後、 1個 2 g となるように座剤用鎳型に注入して、冷却、面化させ、座剤とした。実施例 9 200 g of ilsogladine maleate was added to 100 g of hot melted resin and uniformly dispersed, and then poured into a suppository mold so that it became 2 g per piece, cooled and planarized. , And suppositories. Example 9

化合物番号 196の化合物 2 g をとり、乳糖 70g 、コーンスターチ 30g と均一に混合したのち、これに 16%のヒドロキシプピルセル口ース溶液を加え、攛拌造粒を行った。これを乾燥後整粒し、ステアリン酸マグネシウム 2 g 、タルク 2 g を加えて混合し、 π タリ一打錠機にて錠剤とした。処方 1錠 llOmg中 2 g of Compound No. 196 was taken and uniformly mixed with 70 g of lactose and 30 g of Cornstarch. To this was added a 16% hydroxypropyl pilcellate mouth solution, followed by stirring and granulation. After drying, this was sized and 2 g of magnesium stearate and 2 g of talc were added and mixed, to give a tablet using a π-tali tableting machine. Prescription 1 tablet in llOmg

化合物番号 196の化合物 2 rag Compound No.196 Compound 2 rag

乳糖 70mg Lactose 70mg

コーンスターチ 30mg Cornstarch 30mg

ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg Hydroxypropyl cellulose 4 mg

ステ了リン酸マグネシウム 2 mg Stego Magnesium phosphate 2 mg

タルク 2 mg 試験例 1Talk 2 mg Test example 1

SLC:SD 性ラト（ 6週令： SLC ) をへ。ントバルビタールナトリゥ厶 50ragZlig p:- により麻酔し、背部をバリカン及びエバクレーム: S (東京田辺社製）により除毛後、腹背部皮虜に直径約 1 enTの円形欠損創を作製し、プレドニゾン 5mg Zkgを 1 日 1回皮下投与し、難治性創傷の病態モデルとした。 SLC: Go to SD sex rat (6 weeks old: SLC). Anesthetized with sodium barbital 50ragZlig p:-, the back was depilated with Varikan and Evaclem: S (manufactured by Tokyo Tanabe Co.), and a round defect wound with a diameter of about 1 enT was captured on the abdominal back skin. Was prepared and subcutaneously administered once daily at a dose of 5 mg Zkg of prednisone, which was used as a pathological model for intractable wounds.

ラットに動物用ネックレスをし、創傷部は布製のドレスにより実験期間中被覆を行い、 1群 8例として個別ケージに入れて飼育した。 Rats were dressed with animal neckless, and wounds were covered with a cloth dress for the duration of the experiment, and housed in individual cages as 8 animals per group.

欠損創作製当日第 0日とし、第 7日まで 1日 2回、 0.01、 0.1及び 1 %の実施例 1の被験薬を塗布（ただし第 0日は 1 回のみ）するとともに皮霜創傷部の怪（長径、短径〉を^ H 測定した。 On the day of the defect wound creation Day 0, apply 0.01, 0.1, and 1% of the test drug of Example 1 twice a day until day 7 (only once on day 0). Mystery (major axis, minor axis) was measured by ^ H.

長径 X短径を算出し、第 0白を 100としたときの数値を創傷係数 Ofounda Index) として表示した。結果を（平均値土標準誤差）として下表に示す。 The major axis X minor axis was calculated, and the numerical value when the 0th white was set to 100 was displayed as a wound coefficient (Ofounda Index). The results are shown in the table below as (average soil standard error).

B 対照 0.01% 0.1% 1 %B control 0.01% 0.1% 1%

第 1日 9β±4; . 100+ 5.3 94±5.2 95±3.9 2 78±5. マ 4±6.2 80±5.7 66±4.0 3 72 ±4, 9 59±5.9 61土 5.2 52±3.3* 4 65±4.i 52±6.2 52土 4.？ 45±3.Day 1 9β ± 4;. 100+ 5.3 94 ± 5.2 95 ± 3.9 2 78 ± 5. 4 ± 6.2 80 ± 5.7 66 ± 4.0 3 72 ± 4, 9 59 ± 5.9 61 Sat 5.2 52 ± 3.3 * 4 65 ± 4.i 52 ± 6.2 52 Sat 4.? 45 ± 3.

5 60 ±4.1 ： 48±4.2 45±4.3' 40±2.9** 6 土 3,0 45±4.0 40土 3.7 33±2.2** 7 46土 J3. 39±4.6 36±3.3 26±2·6** 5 60 ± 4.1 ： 48 ± 4.2 45 ± 4.3 '40 ± 2.9 ** 6 Sat 3,0 45 ± 4.0 40 Sat 3.7 33 ± 2.2 ** 7 46 Sat J3.39 ± 4.6 36 ± 3.3 26 ± 2.6 * *

Pく 0.05，； Pく 0.01 本癸明化合物の創傷治癒効果が明らかである。P is 0.05, P is 0.01 The wound healing effect of the present compound is clear.

試験例 2Test example 2

SLC:SD雄性ラット（ 6週令： Sし C ) をベントバルビタ一ルナトリウム 5Dmg/kg i. p. により麻酔し、腹背部皮朦に長さ 5 cmの切開創を作成し、蝶型カスガイにより切開部の 3箇所を閉じて、プレドニゾロン lOmgZkgを 1 日 1 回、第 0 曰、第 2 日、第 4 日及び第 6 日に皮下投与し、第 7 日に切創部の抗張力を測定した。 An SLC: SD male rat (6 weeks old: S and C) was anesthetized with bentobarbital sodium 5Dmg / kg ip, a 5 cm long incision was made on the back of the abdomen, and a butterfly was created. Close the incision at three sites using a scallop, and administer prednisolone lOmgZkg once a day, subcutaneously on the 0th day, on the 2nd, 4th, and 6th days. It was measured.

切開創作製当日（第 0 日）から第 7 日まで 1 日 2回、 0.01、 0.1及び 1 %の実施例 1の被験薬を塗布（ただし第 D 日は 1 回のみ）した。 The test drug of Example 1, 0.01, 0.1 and 1%, was applied twice daily from the day of incision creation (day 0) to day 7 (only once on day D).

結果を下表に示した。本発明化合物の効果が明白である。 The results are shown in the table below. The effect of the compound of the present invention is clear.

度抗張力（g)Degree Tensile strength (g)

対照 129土 Ί Contrast 129 Ί

0.01 % 158± 10 0.01% 158 ± 10

0.1 158±U 0.1 158 ± U

1 189± 15** 1 189 ± 15 **

** <0.01 ** <0.01

試験例 3Test example 3

劇症肝炎への効果は、 Propionibacterium acnes 加熱死菌による発症劇症肝炎によって検定した（Hepatology ュ, 1184 〜 1188 (1987)) 。 The effect on fulminant hepatitis was assessed by fulminant hepatitis caused by heat-killed Propionibacterium acnes (Hepatology, 1184-1188 (1987)).

Propionibacterium acnes 死菌 5 mgを、 Sprague - Dawley系雄性ラットの尾静脈から投与し、 1週間後にマレイン酸ィルソグラジンの 1、 3、及び lOmgZkgを経口投与し、 2時間後にリポポリサヅカライド（L P S) の 5 jug を尾静脈から投与し、 L P 投与後の死亡率を検討した。結果を下表に示す, 死亡率は、. 亡数を使用動物数（一群 20匹）で除した値でPropionibacterium acnes 5 mg of killed bacteria was administered via tail vein of a male Sprague-Dawley rat, and 1 week later 1, 3, and lOmgZkg of sogladine were orally administered, and 2 hours later, 5 jug of lipopolisa saccharide (LPS) was administered via the tail vein to examine the mortality after LP administration. The results are shown in the table below. The mortality is the number of deaths divided by the number of animals used (20 animals per group).

Φ oΦ o

本発明化合物は、いずれの時間においても用量依存性を示しながら有効な値を示した。本発明化合物の劇症肝炎に対する有効性が明らかである。薬物 . L P S 投与後の死亡率 The compound of the present invention showed an effective value while showing dose dependency at any time. The efficacy of the compound of the present invention for fulminant hepatitis is clear. Mortality after LPS administration

用量 3 4 5 6 7 8 10 24時間後 Dose 3 4 5 6 7 8 10 After 24 hours

0 30 40； 55 55 60 60 65 80 0 30 40; 55 55 60 60 65 80

1 15 20 25 30 40 45 55 65 1 15 20 25 30 40 45 55 65

3 0 10 20 25 35 45 50 55 3 0 10 20 25 35 45 50 55

10 Ό· 5 10 20 35 40 45 50 試験例 4 10 Ό 5 10 20 35 40 45 50 Test example 4

炎症性腸疾患治療効 ¾試験は、文献 (Gastroenterology, 96， 1290 〜 300, (1989)) に記載の方法によった。 Inflammatory Bowel Disease Therapeutic Effect The test was performed according to the method described in the literature (Gastroenterology, 96, 1290-300, (1989)).

Sprague- Dawlsy系雄性ラットを用い、 48時間絶食後、ペントバルビタールナ.トリゥ麻酔下で 50%ェタノール溶液とした 2， 4， 6- トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS) lOOmgを直腸内に投与した_a 3日後に頸椎脱臼によりラットを屠殺し、 ' 大腸の炎症性障齊を、 i¾下の基準により評価した。Pentobarbital natris was used as a 50% ethanol solution under anesthesia with a 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) using a male Sprague-Dawlsy rat after a 48-hour fast. were sacrificed rats by cervical dislocation the lOOmg after_a 3 days was administered into the rectum, inflammatory SawaHitoshi of 'large intestine, were evaluated by the reference under i¾.

大腸障害係数（Gastroenterology, 96, 29〜36, (1989)) , 0 ：正常Colorectal disorder index (Gastroenterology, 96, 29-36, (1989)), 0: Normal

1 ：充血、潰瘍なし 1: No hyperemia, no ulcer

2 ：充血と大腸壁の肥厚、潰瘍なし 2: Hyperemia and thickening of colon wall, no ulcer

3 ： —個の潰瘍、大腸壁の肥厚なし 3: — ulcers, no thickening of colon wall

4 ：二 ^上の潰瘍と炎症 4: Upper ulcer and inflammation

5 ：ニ以上の大きな潰瘍と炎症、又は 1 cm以上の潰瘍 · 炎症 6〜： L0 : 2 cm以上の潰瘍 ' 炎症がある場合、 1 cmごとに係数 1を加える。 5: Large ulcer and inflammation of 2 or more, or ulcer of 1 cm or more · Inflammation 6-: L0: Ulcer of 2 cm or more 'If there is inflammation, add a factor of 1 every 1 cm.

マレイン酸ィルソダラジンは、生理食塩水に懸濁し、 TNBS 投与前 2時間、投与後 24時間、及び 48時問後に直腸内、又は経口投与した。結果を下表に示す。 Irsodaradine maleate was suspended in physiological saline and administered rectally or orally 2 hours before TNBS administration, 24 hours after administration, and 48 hours after administration. The results are shown in the table below.

本発明化合物は、 3 mg'ZkgJil上で有意差をもって障害を阻止している。本発明化合物のクローン病に対する効果が明らかである。薬物投与経路用量障害係数 The compound of the present invention inhibits the disorder with a significant difference on 3 mg'ZkgJil. The effect of the compound of the present invention on Crohn's disease is clear. Drug administration route Dose

対照 ' 0 3.17 + 0.65 Reference '0 3.17 + 0.65

直腸内投与 1 1.33土 0.72 Rectal administration 1 1.33 Sat 0.72

3 0.83士 0.54 * 3 0.83 person 0.54 *

10 0.33士 0.33 ** 10 0.33 person 0.33 **

経口投与 1 1.10土 0.31 Oral administration 1 1.10 Sat 0.31

3 0.80土 0.33 * 3 0.80 Sat 0.33 *

10 0.40 + 0.22 ** 10 0.40 + 0.22 **

* ； Pく 0.05, * * · Pく 0.01 *; P * 0.05, * * · P * 0.01

試験例 5 試験例 4 と同様の試験を £1下の化合物について行った。炎症性障害.阻止率は、 1下の計算式によつでそれぞれの障害係数の平均值より算出した。Test example 5 The same test as in Test Example 4 was performed on the compound under £ 1. Inflammatory disorder. The rejection rate was calculated from the average of each disability coefficient by the following formula.

(対照群) 一（薬物投与群） (Control group) I (Drug administration group)

100 100

( 照群 ) (Terami group)

結果下表に示す。本発明化合物の効果が明白である薬物炎症性障害阻止率（％) Results are shown in the table below. Drugs for which the effect of the compound of the present invention is apparent Inhibition rate of inflammatory disorders (%)

(ft合物蕃号） ( 3 in /kg )(ft compound bango) (3 in / kg)

151 55.3151 55.3

181 ' 70.1 * 181 '70.1 *

185/ 55.3 185 / 55.3

159: ― 75.0 ** 159: ― 75.0 **

251 75.0 * 251 75.0 *

252 20.4 252 20.4

156. 83.5 ** 156.83.5 **

160 58,5 * 160 58,5 *

166' 66.7 * 166 '66.7 *

169 44.7 169 44.7

169 (マ酸塩） 73.8 * 169 (malate) 73.8 *

170 66.7 170 66.7

195 ^ 35.6 195 ^ 35.6

196 78.0 * 196 78.0 *

； Pく 0.05, ； Pく 0.01; P is 0.05,; P is 0.01

Claims

請求の範面 Scope of claim

( 1 ) 次の一般式〔 I：)(1) The following general formula [I :)

〔 I〕 [I]

(式中、 R R²、 R³は、同一又は異なって、水素、アルキル. ハロゲン、アルコキシ、又は了ルコキシカルボニルを表す）で表される化合物又は薬理学的に許容される酸'付加塩を主成分とする創傷治療剤。(Wherein, RR² and R³ are the same or different and represent hydrogen, alkyl. Halogen, alkoxy, or alkoxycarbonyl) or a pharmacologically acceptable acid'addition salt. Wound treatment agent that is the main component.

( 2〉請求の範囲（ 1 ) 記載の化合物又は薬理学的に許容される酸付加塩を主成分とする劇症肝炎治療剤。 (2) A therapeutic agent for fulminant hepatitis, comprising the compound according to claim (1) or a pharmacologically acceptable acid addition salt as a main component.

( 3 ) 請求の範囲（ 1 ) 記載の化合物又は薬理学的に許容される酸付加塩を主成分とする炎症性腸疾患治療剤。(3) A therapeutic agent for inflammatory bowel disease, comprising the compound according to claim (1) or a pharmacologically acceptable acid addition salt as a main component.