TWI826150B - 可編程rTMS裝置、rTMS裝置和可編程系統、電刺激裝置 - Google Patents

Abstract

一種可編程rTMS裝置，包含一磁線圈用來傳遞具有一多變的脈衝間隔的rTMS脈衝，其特徵在於，該多變的脈衝間隔是隨機變量的脈衝間隔，該多變的脈衝間隔是由高斯分佈、白噪音函數或粉紅噪音函數來決定。此外，該多變的脈衝間隔的時間介於66.00ms至200.00ms。該裝置對於治療腦功能障礙是有效的。多變的脈衝間隔的設定不是基於EEG數據，源自EEG數據或其他生物特徵的測量。

Description

可編程rTMS裝置、rTMS裝置和可編程系統、電刺激裝置

本發明關於一種採用重複經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)調節哺乳動物腦活動的裝置，是將具有多變的脈衝間隔的rTMS施予至足以調節腦活動的時間，以達到改善生理狀況或臨床狀況的目的。rTMS的脈衝間隔的範圍介於66.00毫秒(ms)至200.00毫秒。此外，本發明涉及透過在足以調節腦活動的時間，施予可變電脈衝間隔來電刺激腦部，以實現改善生理狀況或臨床狀況。可變電磁脈衝間隔以隨機形式傳送。前述磁刺激和電刺激中的脈衝間隔時間的設定不仰賴於或衍生自腦電圖(Electroencephalography,EEG)、哺乳動物的其他生物特徵數據(biometric data)。本發明還包括用以提供電或磁刺激的多變的脈衝間隔的電磁刺激設備，較佳可變脈衝不是基於患者的EEG數據，源自EEG數據或其他生物特徵的測量。

重複經顱磁刺激已被用於治療許多心理和醫療疾病，例如重度抑鬱症、帕金森病、創傷後壓力症、阿茲海默症、自閉症類群障礙(autism spectrum disorder,ASD)、思覺失調症、疼痛管理(pain management)等。最近，Jin和Phillips在美國專利公開號2009/0082690中公開了一種使用rTMS的治療方案，其rTMS的磁場輸出是根據患者的EEG固有頻率作調整，以嘗試改變患者的固有EEG頻率。美國專利US9,308,385使用不同的方法來管理rTMS，該方法是基於生物特徵測量(biological metric)的頻率、或特徵測量的諧波。

其他治療方法使用多種方法來準確識別用於治療患者的最佳頻率。所有涉及腦電磁刺激的既有技術治療方法，都使用患者的EEG數據來決定用於管理電磁刺激的電磁頻率。

在本發明之前，rTMS治療已包括以預設強度來傳遞單一頻率作為電磁刺激。

本發明提供了一種新穎的rTMS傳遞系統，其傳遞的rTMS或電刺激具有多變的脈衝間隔(variable pulse intervals)，脈衝的時間間隔的機率取決於給定類型的雜訊函數(noise function)圖形，例如高斯、粉紅噪音或白噪音。電磁刺激的功率/強度也可以是多變。此外，電和磁刺激裝置被編程用以傳遞磁刺激或電刺激的多變的脈衝間隔。與使用單一頻率磁或電刺激傳遞的既有技術相比，本發明提供巨大的優勢。既有技術提供固定頻率的刺激，或需要(a)患者的EEG或ECG；和(b)分析生物特徵數據以獲得更清楚的檢測圖譜(pattern)，然後對數據進行主觀解釋。

而本發明，調節哺乳動物腦活動的裝置，是透過將66.00毫秒(ms)和200.00毫秒之間的變化的脈衝間隔的重複經顱磁刺激(rTMS)，施予哺乳動物來實現的。該裝置也可以用於管理施予大腦的可變電刺激。對於治療腦功能障礙疾病或身體狀況，該裝置是有效的。用於磁刺激和電刺激的多變脈衝間隔，是由預編程的雜訊產生器(noise generator)產生，例如高斯、粉紅噪音或白噪音，並截斷與大腦活動節律相匹配的範圍。此設定方式不使用EEG數據、衍生自EEG數據、或其他生物特徵(例如心率、呼吸率、或類似特徵)。

能透過本發明調節腦活動所改善的生理狀況和醫療狀況，可以是異常腦活動所造成特定條件的任何狀況。治療的病症包括但不限於自閉症類群障礙(autism spectrum disorder,ASD)、阿茲海默症(Alzheimer's Disease,AD)、創傷後壓力症(Post Traumatic Stress Disorder,PTSD)、創傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)、記憶障礙、抑鬱症、疼痛、成癮、物質使用障礙(substance use disorder,SUD)、強迫性精神官能症(Obsessive Compulsive disorders,OCD)、焦慮症、巴金森氏症、高血壓、性慾功能障礙、運動功能異常、兒童矮小、壓力、肥胖、睡眠障礙、進食障礙、注意力不集中、語言障礙、智能障礙、認知障礙、注意力不足及過動症(Attention Deficit Hyperactivity Disorders,ADHD)、思覺失調症、昏睡、雙相情緒障礙(bipolar disorders)、耳鳴、纖維肌痛、慢性萊姆病、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis,RA)、其他自身免疫性疾病、痛風、糖尿病、關節炎、創傷康復、運動表現、認知改善、長新冠(long COVID)症狀(特別是嗅覺和/或味覺喪失)和中風。

在實踐本發明中特別感興趣的是，患者施予具有隨機變量脈衝間隔的重複經顱磁刺激(rTMS)，施予時間足以調節患者的大腦活動，使其生理狀況或臨床狀況達到改善。前述改善指的是指同時從患者和患者的醫療保健專業人員的臨床評估觀察到的改善。磁刺激的功率或強度通常低於患者的運動閾值，較佳為患者運動閾值的50%至90%，但強度也可以更高或更低。

本發明涉及的TMS同樣適用於腦的電刺激，例如，透過腦深層刺激(deep brain stimulation)、或經皮電刺激(例如Alpha-Stim經顱電流刺激治療(cranial electrotherapy stimulation,CES))裝置。哺乳動物的腦活動是透過施予哺乳動物具有可變電脈衝間隔的電刺激來調整，施予時間足以調節腦活動的時間，使其生理狀況或臨床狀況的達到改善。較佳地，電刺激是以隨機形式進行。

在本發明的另一個實施例中，隨機變量的脈衝間隔是間隔開來的一時間區間(time period)，該時間區間根據高斯分佈而定，該高斯分佈具有一決定峰值以及在連續時間區間的兩端的既定截止點。該實施例應用於治療本文所述特定腦功能障礙疾病或身體狀況相關的特定腦電波的多個頻率/多個區域。

201:線圈

202:電源

203:電腦

301:電脈衝產生器

304,305:電極貼片

圖1為使用rTMS設備治療的患者的示例。

圖2為使用電刺激裝置治療的患者的示例。

圖3為電或磁脈衝的電晶體-電晶體邏輯(transitor-transtor-logic,TTL)列在六秒治療週期內的可變性。

圖4為高斯分佈機率圖。

與本發明的目的相關的定義說明如下。本文使用的術語「哺乳動物」包括任何哺乳動物，尤其是人類，非人類哺乳動物包括非人類靈長類動物、動物園動物、伴生動物(狗、貓)和表演動物(如賽馬和繁殖動物)。本文所述的任何提及「人」內容，適用於表現出相同生理或醫療狀況的其他哺乳動物。本文中使用任何提及「患者」的內容，適用於任何哺乳動物(較佳為人類)可能經歷該提及患者的特定病症。當提到rTMS時，術語「多變的脈衝間隔(variable pulsed interval)、隨機脈衝間隔、可變脈衝間隔、隨機變量脈衝間隔」是指磁刺激隨著時間傳遞時，是以不同的時間間隔來傳遞，而不是以相等的時間間隔(即頻率)來傳遞。多變的時間間隔是由軟體程式完全隨機地生成，治療方案中包含的每個脈衝的機率，是由具有給定平均值和標準偏差的高斯分佈來加權。隨機脈衝間隔也可以基於白噪音函數或粉紅噪音函數。較佳地，預編程的白噪音產生器和粉紅噪音產生器可以用來決定隨機脈衝間隔。

在實施本發明時，有一患者，其腦活動是至少部分導致身體或醫療狀況，而被診斷出具有該身體或醫療狀況，透過施予66.00毫秒(ms)和200.00ms之間變化的TMS脈衝進行治療。電腦程式用於生成TTL脈衝或其他觸發器，再透過TMS設備生成多變的脈衝間隔，較佳為隨機脈衝間隔。較佳地，經顱磁刺激是以重複經顱磁刺激(rTMS)的形式傳遞。rTMS是以多變的脈衝間隔施予患者，施予時間足以調節大腦活動，以改善生理狀況或治療時的臨床狀況。

在較佳實施例中，隨機變量脈衝間隔應用於rTMS操作，該操作的時間足以調節大腦活動，而改善生理狀況或臨床狀況。較佳地，該治療是每天進行並持續一週，之後將重新評估患者的進展。重複脈衝的確切時間並不重要。脈衝間隔的可變性可以由醫療保健專業人員選擇定義治療的特定脈衝間隔來預先確定。但是，最佳是對rTMS設備進行編程，以提供66.00ms到200.00ms的隨機脈衝間隔。每分鐘以六秒脈衝列並持續30分鐘，是產生30分鐘的治療期的較佳方式。磁脈衝的最大強度的設定通常受限在患者的運動閾值或較低，但可以在患者的運動閾值以進行管理。rTMS的峰值脈衝功率/強度較佳設置為患者運動閾值的約50-90%。通常，功率/強度可以是運動閾值的0.1-99%、運動閾值的10-90%或運動閾值的40-85%。

在本發明的另一實施例中，多變的脈衝間隔是間隔開來的一連續時間區間，該連續時間區間根據高斯分佈而定，該高斯分佈具有一決定峰值以及在連續時間區間的兩端的既定截止點。該實施例可用於治療與特定腦功能障礙疾病或身體狀況相關的特定腦電波頻率/區域。高斯分佈的峰值和峰值兩側的截止點的數值對本發明的實施並不重要，其將基於患者的醫療保健專業人員考慮的各種因素。例如，在治療與α腦波功能障礙相關的疾病或病症時，脈衝間隔的峰值為100.00ms，截止點為125.00ms和83.00ms，每一個時序的脈衝間隔皆在此時間區間之中隨機產生。

請參閱圖4，其呈現的時間區間圖譜的示例呈現高斯分佈，圖譜顯示的X軸為時間區間(單位毫秒)、Y軸為機率的關係。中心線C2代表高斯分佈的峰值。截止點C1和C3代表兩個給定數值的標準偏差。圖4所示高斯分佈揭示的應用為，當C1為125.00ms、C2為100.00ms、C3為83.00ms，即是，隨機脈衝間隔的時間區間範圍在83.00ms和125.00ms之間。值得一提，若將圖譜顯示的X軸單位從時間區間轉換為其倒數，(即，將時間區間轉換為每秒出現的次數)，則C1至C2在X軸的距離與C2至C3在X軸的距離為等距。換句話說，隨機脈衝間隔呈現高斯分布的數值，指的是其每秒出現的次數。

本發明的rTMS治療，是採用透過磁線圈的既有的治療方案進行。設定的時間區間內實際磁刺激的時間，將根據每個臨床表現而變化。施予的磁刺激最佳是在rTMS療程(rTMS session)以每分鐘的進行連續6秒。療程可以持續15到60分鐘，最佳為30分鐘。磁線圈可以放置在靠近或靠著患者的頭部，較佳為靠近額葉。

表1的圖表，列出了30分鐘治療期間的隨機磁脈衝間隔。左手邊的列(向下)對應列編號，即每分鐘有一次6秒的治療。水平行對應從每個特定列(即T1、T2、T3...等)的脈衝之間，以毫秒(ms)為單位的起始時間為127ms。例如，T1在初始脈衝後127ms觸發，T2在T1後95ms觸發，T3在T2後70ms觸發，依此類推進行列#1的水平行。列#1歷時6秒。較佳地，每一6分鐘列的脈衝是新隨機生成的。一分鐘後，列#2以相同方式起始。由於篇幅限制，T11到T43被省略，但它們是隨機脈衝。圖3顯示了根據本發明，在6秒治療期中TLL脈衝的可變性，這與採用單一頻率的方案形成對比，在單頻方案中所有脈衝將在6秒治療段中彼此等距。

表一

圖1繪示本發明的磁刺激裝置，包含線圈201、電源202和控制可變脈衝的刺激參數的電腦203。電源202和電腦203可以製造成單一的單元控制模組(圖未示)。一般而言，控制模組控制TTL脈衝、以及由線圈201傳遞磁刺激。當電源202開啟時，電流通過線圈產生磁場，電腦203被編程以驅動線圈201來產生本發明所述的可變脈衝。在對患者施予磁刺激治療時，封裝的磁線圈組件定位在或鄰近頭部，以接受治療。

一種電刺激設備，包括兩個或更多個電極貼片(electrode pad)以黏貼在頭皮、一電源被配置為產生電流至前述電極貼片的電極、以及一電腦程式來引導前文所述的該可變脈衝的電刺激。在電刺激設備的較佳實施例中，電刺激設備的電源是電池，使其能在非處方的家用經皮電神經刺激(TENS單元)裝置的醫療治療中方便使用。在對患者施予電刺激治療時，電極貼片被定位在接續位置(contiguous placement)直接接觸、或鄰近接受治療的身體部位。

在本發明的另一個實施例中，腦深層刺激(deep brain stimulation,DBS)是以隨機電脈衝施予患者，以控制多種腦功能障礙。在腦深層刺激時，電極被植入大腦功能失調的區域。電極傳遞電脈衝到大腦的目標區域，並且電極透過電線連接到脈衝產生器或神經刺激器。脈衝產生器或神經刺激器提供電流至電極，將隨機電脈衝傳遞到目標大腦區域。在需要時，脈衝產生器或神經刺激器被編程以用於提供隨機電脈衝。脈衝產生器/神經刺激器通常通過手術植入皮下。隨機電脈衝的傳遞不是基於患者的EEG數據或來自患者的EEG衍生數據。

圖2示出了本發明以電池供電的電刺激裝置，其包含一電脈衝產生器301由電池(圖未示)供電、一對電極貼片304,305透過導線302,303連接到電脈衝產生器301的控制模組。控制模組透過接地線接地。控制模組的數位或電腦程式引導根據本發明的可變電刺激。

以下示例說明如何實踐本發明，但不應解釋為限制申請專利範圍。在這些示例中，沒有使用EEG數據或EEG衍生數據來編程可變脈衝間隔或隨機脈衝間隔。

示例1：治療PTSD(創傷後壓力症候群)和物質使用障礙(SUD)

一名25歲男性退伍軍人患者，被診斷患有PTSD和SUD，採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療四天。在rTMS治療之前，確定患者的運動閾值。患者以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的80%。在隨後對患者進行的後續檢查中，反應出夜間睡眠、情緒、耳鳴、肌肉疼痛、停止飲酒、停止吸食大麻和注意力持續時間，在每日治療4天後有所改善。

示例2：治療長新冠(long COVID)

一名56歲的女性患者，被診斷出患有長期新冠病毒，並且一年多沒有聞到氣味。採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療她兩週。在rTMS治療之前，確定了患者的運動閾值。患者以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的80%。第一次治療後，她的嗅覺立即恢復了。在隨後對患者進行的後續檢查中，她反應夜間睡眠、疲勞、肌肉疼痛和呼吸急促有所改善。

示例3：治療阿茲海默症

一名72歲女性患者，被診斷患有中度阿茲海默症，採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療兩週，總共進行10次rTMS治療。在rTMS治療之前，確定了患者的運動閾值。患者以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的75%。在隨後對女性患者的後續檢查中，反應夜間睡眠、記憶力、說話和閱讀的問題、處理新情況的問題以及注意力持續時間，在每日治療4天後有所改善。

示例4：治療自閉症譜系障礙

一名非語言(non-verbal)16歲男性患者，被診斷患有自閉症譜系障礙(ASD)，採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療兩天。在rTMS治療之前，確定患者的運動閾值。患者以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的80%。在兩次rTMS治療後的第三天，患者開始說出單個單詞。治療2週後，患者開始說句子。

示例5：提高體能

一位54歲的Baha 1000男性賽車手希望提高他的耐力，以便在長距離賽車中更有競爭力，接受了採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療5週。在rTMS治療之前，確定賽車手的運動閾值。賽車手以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的70%。治療開始六週後，根據他在Baha 1000比賽中的表現，他的注意力、耐力和注意力明顯改善。

示例6：改善注意力缺陷障礙(ADD)和焦慮

一名60歲的男性患者具有慢性注意力缺陷障礙(ADD)和焦慮，採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療。在rTMS治療之前，確定患者的運動閾值。患者以每60秒接受6秒的隨機磁場，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的80%。在隨後對患者進行的後續檢查中，他反應在這種每日治療4天後，夜間睡眠、情緒和注意力持續時間有所改善。

示例7：從下半身癱瘓復原

一名41歲的男性，為經驗豐富的深海水肺潛水員，參與了在海平面以下150英尺以下的潛水，但因過快重新浮出水面，導致腰部以下癱瘓7.5年。癱瘓男性採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療6週(週一至週五)。在rTMS治療之前，確定了癱瘓潛水員的運動閾值。癱瘓的潛水員以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的70%。在治療開始後的2週，潛水員能夠感覺到他的腿和移動他的腳趾。在五週結束時，潛水員能夠站起來。

示例8：減少癲癇發作並改善認知、協調和肌肉控制

一名8歲的女性患者自三歲起就無法行走、說話或使用左臂，並且每天有70到100次或更多無法控制的癲癇大發作。在使用隨機脈衝rTMS治療之前，該女孩每天癲癇發作70-100次或更多。採用本發明的隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療女孩3週(週一至週五)。在rTMS治療之前，確定了女孩的運動閾值。女孩以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為女孩運動閾值的85%。治療開始後的3週內(15次療程)，女孩能夠走路、說話並能用左手抓東西。女孩的每日癲癇發作次數從70-100次減少到每天不到20次。

示例9：基於高斯分佈使用rTMS治療阿茲海默症患者

一名83歲的男性患者，被診斷患有中度至重度阿茲海默症，接受隨機變量重複經顱磁刺激(rTMS)治療，在兩週內總共進行10次rTMS治療，脈衝間隔介於83毫秒和125毫秒。脈衝以高斯分佈模式進行管理，峰值在100毫秒，截止點在83毫秒和125毫秒。在rTMS治療之前，確定患者的運動閾值。患者以每60秒接受6秒的隨機磁刺激，持續30分鐘，功率為患者運動閾值的80%。在隨後對男性患者進行的後續檢查中，該男性患者反應夜間睡眠、記憶力、說話和閱讀的問題以及注意力持續，在每日治療2天後有所改善。

在不背離本發明的精神或本質特徵的情況下，本發明可以以其他特定形式體現。所描述的實施例在所有方面都被認為僅是說明性的而不是限制性的。因此，本發明的範圍由所附申請專利範圍而不是由前述描述指示。在申請專利範圍的等效含義和範圍內的所有變化都應包含在其範圍內。

Claims (14)

1. 一種可編程rTMS裝置，包含一磁線圈用來傳遞具有一多變的脈衝間隔的rTMS脈衝，其特徵在於，該多變的脈衝間隔是隨機變量的脈衝間隔，令該多變的脈衝間隔的一時間區間與該多變的脈衝間隔的一機率為直角坐標系的X軸與Y軸，則該機率對應於該時間區間的在該直角坐標系建構出的分佈符合高斯分佈圖形、白噪音函數圖形或粉紅噪音函數圖形，該脈衝間隔的該時間區間的設定不仰賴於生物特徵數據或衍生自該生物特徵數據。
2. 如請求項1所述之可編程rTMS裝置，其更包含一電腦程序用以引導該磁線圈用來傳遞具有該多變的脈衝間隔的rTMS脈衝。
3. 如請求項1所述之可編程rTMS裝置，其中，該機率對應於該時間區間的在該直角坐標系建構出的分佈符合該白噪音函數圖形或該粉紅噪音函數圖形。
4. 如請求項1所述之可編程rTMS裝置，其中，該機率對應於該時間區間的在該直角坐標系建構出的分佈符合該高斯分佈圖形，該高斯分佈圖形具有一決定峰值以及在連續的該時間區間的兩端的一既定截止點。
5. 如請求項4所述之可編程rTMS裝置，其中，該決定峰值為100.00ms的脈衝，第一個該既定截止點為125.00ms的脈衝，第二個該既定截止點為83.00ms的脈衝。
6. 如請求項1所述之可編程rTMS裝置，其中，該多變的脈衝間隔的時間介於66.00ms至200.00ms。
7. 一種rTMS裝置和可編程系統，包含一磁線圈用來傳遞具有一多變的脈衝間隔的rTMS脈衝，其特徵在於，該多變的脈衝間隔是隨機變量的脈衝間隔，令該多變的脈衝間隔的一時間區間與該多變的脈衝間隔的一機率為直角坐標系的X軸與Y軸，則該機率對應於該時間區間的在該直角坐標系建構出的分佈符合高斯分佈圖形、白噪音函數圖形或粉紅噪音函數圖形，該脈衝間隔的該時間區間的設定不仰賴於生物特徵數據或衍生自該生物特徵數據。
8. 一種電刺激裝置，包括：a.二或多個電極貼片；b.一電源，用以產生電流至該電極貼片；c.一數位程式，用以引導具有一可變脈衝的電刺激，其特徵在於，該可變脈衝是以一多變的脈衝間隔來傳遞，令該多變的脈衝間隔的一時間區間與該多變的脈衝間隔的一機率為直角坐標系的X軸與Y軸，則該機率對應於該時間區間的在該直角坐標系建構出的分佈符合高斯分佈圖形、白噪音函數圖形或粉紅噪音函數圖形，該脈衝間隔的該時間區間的設定不仰賴於生物特徵數據或衍生自該生物特徵數據。
9. 如請求項8所述之電刺激裝置，其中該電源是電池。
10. 如請求項8所述之電刺激裝置，其為經皮神經電刺激裝置(TENS Unit)或深部腦刺激器(DBS)。
11. 如請求項8至10中任一項所述之電刺激裝置，其中該機率對應於該時間區間的在該直角坐標系建構出的分佈符合該白噪音函數圖形或該粉紅噪音函數圖形。
12. 如請求項8至10中任一項所述之電刺激裝置，其中，該機率對應於該時間區間的在該直角坐標系建構出的分佈符合該高斯分佈圖形，該高斯分佈圖形具有一決定峰值以及在連續的該時間區間的兩端的一既定截止點。
13. 如請求項12所述之電刺激裝置，其中，該決定峰值為100.00ms的脈衝，第一個該既定截止點為125.00ms的脈衝，第二個該既定截止點為83.00ms的脈衝。
14. 如請求項8至10中任一項所述之電刺激裝置，其中，該多變的脈衝間隔的時間介於66.00ms至200.00ms。