TW202140031A - 用於治療眼病之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本發明係關於在患有眼病之人類個體中進行治療之方法及相應前房內植入物。本發明亦關於對人類個體之眼內壓之治療及相應前房內植入物。本發明亦關於對患有高眼壓或青光眼，例如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的治療。在某些實施例中，本發明係關於曲伏前列素持續釋放型生物可降解前房內植入物之前房內投與。
青光眼通常係一種影響數百萬人之進行性慢性疾病(Simmons, S., T., Ophthalmic Formulations. Glaucoma Today Supplement to Advanced Ocular Care, 2010; The Eye Disease Prevalence Group., Prevalence of open-angle glaucoma among adults in the United States. Arch Ophthalmol, 2004. 122: 第532-538頁)。實際上，據報導，青光眼係不可逆性失明之主要原因之一，在世界範圍內，其係失明之第二大原因(Quigley, H.A.及A.T. Broman, The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol, 2006. 90(3): 第262-7頁)。有人預測，至2040年，將有超過1.1億人經診斷患有青光眼(Tham, Y.-C.等人, Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040. 8 Ophthalmology, 2014. 121(11): 第2081-2090頁)。
青光眼定義為導致視網膜神經節細胞及其軸突喪失，且在後期發展為視野喪失，且在晚期病例中發展為中心視力喪失的視神經病變。開角型青光眼為該疾病之最常見形式，且原發性開角型青光眼(POAG)係指前眼引流角開放且眼壓升高之眼睛。
青光眼之主要危險因素為眼內液壓升高(亦即眼內壓(IOP)升高)，定義為高於正常範圍10至21 mmHg之壓力。與青光眼相反，眼壓升高但當前沒有任何視神經損害之人經診斷為患有高眼壓症。但是，患有高眼壓症之人可能有逐漸損害視神經(青光眼)之風險。
對於青光眼與高眼壓症(OHT)而言，有效療法之最關鍵因素為降低IOP，且這樣做，可能減慢疾病進展以及視野喪失速率。已顯示歸類為前列腺素之藥物可有效降低IOP (AAO，Glaucoma Preferred Practice Pattern. 2015)。AAO之Preferred Practice Patterns推薦前列腺素作為POAG及OHT之第一線療法。在美國，治療青光眼最常用之處方局部藥物為前列腺素類似物。
曲伏前列素(Travoprost)為例如合適的合成前列腺素F 2α類似物。其化學名稱為((Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3R)-3-羥基-4-[(α,α,α-三氟-間異丙基-甲苯基)氧基]-1-丁烯基]-環戊基]-5-庚烯酸異丙酯。此前藥為一種合成的前列腺素類似物，其在人類角膜中酶促轉變成游離酸形式(Al-Jazzaf, A.M., L. DeSantis, 及P.A. Netland, Travoprost: a potent ocular hypotensive agent. Drugs Today (Barc), 2003. 39(1): 第61-74頁)。曲伏前列素游離酸如所有前列腺素一般，係一種選擇性FP前列腺素類受體促效劑，咸信其藉由增加小樑網及葡萄膜鞏膜流出而降低眼內壓(Lim, K.S.等人, Mechanism of action of bimatoprost, latanoprost, and travoprost in healthy subjects. A crossover study. Ophthalmology, 2008. 115(5): 第790-795頁 e4及Toris, C.B., B.A.T. Gabelt, 及P.L. Kaufman, Update on the Mechanism of Action of Topical Prostaglandins for Intraocular Pressure Reduction. Survey of Ophthalmology, 2008. 53(6, 增刊): 第S107-S120頁)。曲伏前列素為Travatan®、Travatan Z® (附錄A：包裝說明書)及Izba™ (均為Alcon Laboratories, Inc., Ft Worth, TX)中之活性成分，該等藥物皆為旨在降低升高之IOP的局部眼用溶液。劑量通常為每天向患病眼睛施加0.004%或0.003%溶液，每日一滴。
成功治療青光眼需要每天局部用滴眼劑自行治療。儘管局部抗高血壓藥可能有效治療青光眼，但任何一種可用療法在個體患者堅持投藥下才有效。與局部滴眼劑之施加相關的已知侷限性包括：(1)滴眼劑投藥困難；(2)滴眼劑進入眼內之準確性有限；(3)流淚或隨後投與其他滴眼劑可能沖洗掉滴眼劑；(4)需要照顧者投與滴眼劑；及(5)個體順應性差(Toris, C.B., B.A.T. Gabelt, 及P.L. Kaufman, Update on the Mechanism of Action of Topical Prostaglandins for Intraocular Pressure Reduction. Survey of Ophthalmology, 2008. 53(6, 增刊): 第S107-S120頁)。Kholdebarin等人(Kholdebarin, R.等人, Multicenter study of compliance and drop administration in glaucoma. Can J Ophthalmol, 2008. 43(4): 第454-61頁) 報導有34%之患者使用的投與技術不當。對於某些患者，需要多次滴藥，此可能由於沖洗效應而使情況更加複雜。在一項研究中，在同一隻眼睛中需要多於一種藥物之患者中，近9%之患者無法在兩次投藥之間等待至少三分鐘。重要地，無論使用何種藥物，患者均可無限期地繼續治療，且這樣做的動機亦很重要。因此，需要提供一種替代方案，用於每日投與單滴滴眼劑或多滴滴眼劑來治療青光眼，尤其在患有該疾病之老齡化人群中。
在青光眼管理不善的情況下，長期影響引起潛在失明風險增加，且患者順應性成為重要問題。研究表明，不足50%之青光眼患者可根據需要繼續療法且補充處方(Friedman, D.S.等人, Using Pharmacy Claims Data to Study Adherence to Glaucoma Medications: Methodology and Findings of the Glaucoma Adherence and Persistency Study (GAPS). Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2007. 48(11): 第5052-5057頁)，且大多數患者很可能在根據健康保險聲明填寫其首個處方後的1.2年內停止使用局部療法(Nordstrom, B.L.等人, Persistence and Adherence With Topical Glaucoma Therapy. American Journal of Ophthalmology, 2005. 140(4): 第598.e1-598.e11頁)。因此，將提供對IOP之長期24小時控制的遞送系統可解決許多問題，且可能延遲或防止由患者青光眼引起之視力喪失。
向前段遞送藥物一直為一個挑戰，其最終目標係提高患者順應性，實現優良安全概況且在長時間內提供持續遞送(Yellepeddi, V.K.及S. Palakurthi, Recent Advances in Topical Ocular Drug Delivery. Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 2015. 32(2): 第67-82頁)。
DURYSTA®為經FDA批准之比馬前列素(bimatoprost)前房內植入物，指示其在開角型青光眼或高眼壓症患者中降低眼內壓。由於可能損失角膜內皮細胞及角膜不良反應，植入物僅限於每隻眼睛單一植入物，不進行再治療，且對於狹窄角度或解剖學角度阻塞之患者應謹慎使用。在開角型青光眼或高眼壓症患者中，在兩項多中心、隨機、平行組、對照之為期20個月(包括8個月之延長隨訪)研究中，與每日兩次局部使用替莫洛爾(timolol)0.5%滴眼劑相比，評估DURYSTA之功效。DURYSTA證明平均基線眼壓為24.5 mmHg之患者的眼壓降低約5-8 mmHg。資料顯示，第12週後，DURYSTA組之眼內壓高於替莫洛爾組。DURYSTA®為含有10 μg比馬前列素之前房內植入物，在固體聚合物之持續釋放藥物遞送系統中。藥物遞送系統由聚(D,L丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)酸末端及聚乙二醇3350組成。(處方資訊於11/2020修正)。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種適合於插入眼前房中之植入物(前房內植入物)，其尺寸足夠小而在插入時適合眼睛之虹膜角膜角。詳言之，植入物尺寸足夠小而適合各種虹膜角膜角尺寸，包括狹窄角。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種適合於插入眼前房中之植入物(前房內植入物)，其尺寸足夠小而適合眼睛之虹膜角膜角且在治療期間及/或直至其生物降解時，均固定在虹膜角膜角中。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種適於插入眼前房中之植入物(前房內植入物)，其在插入後由於吸收水狀液而膨脹且在其溶解且完全降解之前變得日益柔軟。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，其中植入物之移動受限。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其對內皮柔和。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種治療人類個體之眼病之方法及相應用途，其歷時例如在約1個月至約24個月範圍內之長時間段。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種在無限長之時間段內治療人類個體之眼病之方法及相應用途。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種安全有效地治療人類個體之眼內壓之方法及相應用途，其歷時例如在約2至約12個月或3至約9個月範圍內之長時間段，例如歷時約3至約4個月或約3至約6個月或歷時約6至約9個月。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種在無限長之時間段內安全有效地治療人類個體之眼內壓之方法及相應用途。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種安全有效地治療患有高眼壓症或青光眼，例如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法及相應用途，其歷時例如在約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之長時間段，例如歷時約3至約4個月或約3至約9個月，歷時約6至約9個月。
本發明某些實施例之一個目標為提供一種在無限長之時間段內安全有效地治療患有高眼壓症或青光眼，例如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法及相應用途。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，其提供恆定或基本上恆定之前列腺素拮抗劑釋放，僅在開始時具有有限之突釋，以安全有效地治療患有高眼壓症或青光眼，例如開角型青光眼之人類個體之眼內壓。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，其一旦植入人類個體眼睛之前房中不會引起不便或不適，諸如眼睛中有異物感或眼睛疼痛。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種用於在無防腐劑下治療人類個體之眼內壓的方法。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，且其中植入物藉由化妝不可見。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，其中可在眼睛中監測植入物。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放之生物可降解前房內植入物，其容易插入人類個體眼睛中，諸如人類個體眼睛之前房或後房。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，其足夠小而能插入人類個體眼睛中，諸如人類個體眼睛之前房或後房。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，其一旦插入人類個體眼睛之前房中即可以無殘留之方式生物降解，且無需藉由手術來移除，亦即植入物係完全生物可降解的。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，其可用於連續治療與人類個體之開角型青光眼及/或高眼壓症有關之眼內壓。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，其中該植入物提供長期治療作用。
本發明某些實施例之另一個目標為提供一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物及相應治療方法，其中該植入物提供長期治療作用且不會引起測厚法及內皮細胞計數之改變。藉由本文揭示及主張之一或多個實施例解決本發明之此等目標中之一或多個及其他目標。
本發明之個別態樣在說明書中揭示且在獨立申請專利範圍中主張，而附屬申請專利範圍主張本發明之此等態樣之特定實施例及變化形式。本發明之多種態樣之細節提供於以下詳細描述中。
定義
如本文所用，術語「前房內植入物」與術語「前房內插入物」可互換使用，且係指一種含有API，諸如前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之物體，且適於投與，亦即插入眼前段中保留一定時間，同時將活性劑釋放至例如水狀液之周圍環境中。植入物同樣可插入後段中。植入物在插入之前呈纖維形式，儘管如本文進一步揭示，植入物在投與後由於水合而使得尺寸(例如長度及/或直徑)可能改變，但在將植入物置放於所需位置後，其形狀可一定程度上維持。換言之，插入眼睛中之物並非溶液或懸浮液，而是已成形之界定物體。在投與之前，例如根據本文揭示之方法，使植入物完全成形。可將前房內植入物設計為在一段時間內生物可降解(如下所揭示)，從而可軟化、改變其形狀及/或減小尺寸，且最終可藉由完全溶解或崩解而消除/生物降解。在本發明中，術語「植入物」用於指：當其含有水(例如在植入物一旦投與眼睛或以其他方式浸入含水環境中即(再)水合之後)時，呈水合(亦稱為「溶脹」)狀態之植入物；及例如當已經乾燥至低含水量，例如至多1重量%時或當製備引起低含水量而無需乾燥步驟時，呈乾燥(乾燥/脫水)狀態之植入物。植入物之含水量使用卡爾·費休庫侖滴定法量測，諸如實例2c中所示。
術語「插入」在本文中與術語「置放」或「注射」或「投與」或「植入」可互換使用。各術語描述OTX-TIC植入物經前房內植入至眼前房中，接著其位於虹膜角膜角中。
如本發明中所用之術語「眼部」通常係指眼睛，或眼睛之任何一部分或部分(因為「眼部植入物」原則上可投與眼睛之任何一部分或部分)。如以下進一步揭示，本發明在某些實施例中係針對眼部植入物之前房內注射，以及患有青光眼及/或高眼壓症之個體中眼內壓之降低。
術語「生物可降解」係指在活體內(亦即，當置於人體中時)降解之材料或物體(例如根據本發明之前房內植入物)。在本發明之某些實施例之上下文中，如下文詳細揭示，包含中間含有活性成分之水凝膠之植入物一旦投與眼前段，則隨時間緩慢地生物降解，且存在於眼睛之角膜虹膜角內。在某些實施例中，生物降解在眼前段之含水環境中至少部分地經由酯水解發生。植入物緩慢軟化及崩解，從而經過液化而清除且經由水狀液流出路徑而清除。
「水凝膠」係一或多種親水性天然或合成聚合物(如本文所揭示)之三維網路，其可在水中溶脹且容納一定量之水，同時由於例如個別聚合物鏈之化學或物理交聯而維持或基本上維持其結構。由於其高含水量，水凝膠柔軟而有彈性，使其類似於天然組織。在本發明中，術語「水凝膠」用於指：當其含有水(例如在水凝膠已在水溶液中形成之後，或在一旦插入眼睛中或以其他方式浸入含水環境中水凝膠即水合或(再)水合之後)時，呈水合狀態之水凝膠；及例如當其已經乾燥至低含水量，例如至多1重量%時或當製備引起低含水量而無需乾燥步驟時，呈乾燥(乾燥/脫水)狀態之水凝膠。在本發明中，其中在水凝膠中含有(例如分散)有效成分，該水凝膠亦可稱為「基質」。
術語「聚合物網路」描述由彼此交聯之聚合物鏈(具有相同或不同分子結構以及具有相同或不同分子量)形成之結構。下文中揭示適用於達成本發明目的之聚合物類型。聚合物網路可藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來獲得。
如本文所揭示之術語「纖維」係指基本上為圓柱形且藉由直徑及長度來表徵之形狀。
術語「非晶形」係指在X射線或電子散射實驗中未展現晶體結構之聚合物或聚合物網路。
術語「半結晶」係指具有一些結晶特性，亦即在X射線或電子散射實驗中展現一些結晶特性之聚合物或聚合物網路。
如本文所用，「均勻分散」意謂諸如曲伏前列素或曲伏前列素粒子之組分均勻地分散於整個水凝膠或聚合物網路中。
本文中之術語「前驅體」係指彼此反應且因此經由交聯連接以形成聚合物網路且因此形成水凝膠基質之彼等分子或化合物。雖然水凝膠中可能存在其他物質，例如API或緩衝劑，但其不稱為「前驅體」。
在最終聚合物網路中仍然存在之前驅體分子部分在本文中亦稱為「單元」。因此，「單元」為形成水凝膠之聚合物網路的構建基塊或組成部分。例如，適用於本發明之聚合物網路可含有相同或不同之聚乙二醇單元，如本文進一步揭示。
就本發明而言，術語「持續釋放」旨在表徵產品經調配以使API可在長時間段內使用，從而與立即釋放劑型，諸如局部施加於眼睛上之API溶液(諸如包含曲伏前列素之滴眼劑)相比給藥頻率降低。本文中可與「持續釋放」互換使用之其他術語為「延長釋放」或「控制釋放」。在本發明之含義內，術語「持續釋放」包含活體外恆定之API釋放。
術語「粒子之摻合物」定義粒子之混合物，其中混合物之每種組分具有單獨之組成。
如本文所用，術語「重複劑量」、「重複施加」或「重複使用」係指在同一隻眼睛之前已使用等效或類似的根據本發明之前房內植入物治療之後，在使用前房內植入物之後在眼睛內生物降解之前，藉由將本發明之含API之前房內植入物經前房內插入眼前房中的進一步治療。此包括重複施加進行之持續治療，諸如無限期治療。
如本文所用，術語「聚丙交酯」通常係指藉由乳酸之縮聚獲得之均聚物。換言之，聚丙交酯由乳酸單體單元組成。此類聚丙交酯可具有酸端基或酯端基，但是不由聚合物主鏈中之其他單體單元構成，諸如聚(乳酸-共-乙醇酸)。聚丙交酯可藉由D-乳酸，L-乳酸或D-乳酸與L-乳酸之任何混合物之聚合來形成。在後一種情況下，最終聚丙交酯可稱為D,L-聚丙交酯。
術語「固有黏度」用於表示本文所用之聚丙交酯(PLA)之物理參數。不同分子量聚合物稱為4A、7A、9A及5.5E PLA，其中數值表示在氯仿中聚合物之目標固有黏度(IV)，其與PLA分子量相關，且字母字尾表示酸(A)或酯(E)端基。在30℃下在0.5 % w/v氯仿中量測時，4A PLA之固有黏度規格為0.35至0.45 dl/g；7A PLA之固有黏度規格為0.60至0.80 dl/g或更少，且9A PLA之固有黏度規格為0.80至1.0 dl/g。在25℃下在0.1 % w/v氯仿中量測時，5.5E PLA之固有黏度規格為0.55至 0.75 dl/g。
如本文所用，術語「曲伏前列素突釋」表示曲伏前列素在植入後相對較短之時間間隔內(例如在插入後之第一天)自植入物初始快速釋放。在一天內，例如第1天，在活體外在如本文所述之生理條件下，例如在模擬之生理沈降條件下在50 mL pH 7.2-7.4之1x PBS、0.5%蓖麻油、0.01%氟化鈉緩衝液中於37℃下量測，曲伏前列素突釋可具有10%與20%之間，諸如約10%至約15%或少於15% (以前房內植入物中曲伏前列素之總重量計)的曲伏前列素突釋。術語「突釋」亦可用於本文揭示之其他活性劑。根據本發明，突釋減至最低。
如本文所用，術語「長時間段」係指所屬領域之普通技術人員認為在治療疾病方面屬長期之任何時間段，且尤其係指諸如至少約1週，或至少約1個月或更長時間，諸如最多約24個月之時間段，或諸如本文中特別提到之任何中間時間段，諸如約2至12個月或3至約9個月、約4至約7個月、約3至約6個月。
如本文所用，術語「可視化劑」係指包含在植入物之水凝膠內的一種分子或組合物，當插入眼前段時，其提供容易目測植入物之可能性。可視化劑可為螢光團，諸如螢光素、若丹明(rhodamine)、香豆素及花青。在某些實施例中，可視化劑為螢光素或包括螢光素部分。
如本文所用，術語「水狀液」或「AH」係指前房內之液體。
如本文所用，在投與本發明之植入物之上下文中，術語「對側」或「對側的」係指將植入物投與患者之兩隻眼睛。每隻眼睛獨立。
術語「前房內植入物」係指可投與眼前段且位於虹膜角膜角內之植入物。
術語「API」、「活性(醫藥)成分」、「活性(醫藥)劑」、「活性(醫藥)成分」、「(活性)治療劑」、「活性劑」及「藥物」在本文中可互換使用且係指用於最終醫藥產品(FPP)中之物質以及用於製備此類最終醫藥產品之物質，其旨在提供藥理活性或對診斷、治癒、緩解、治療或預防疾病有直接影響，或對恢復、糾正或改變患者之生理功能有直接影響。在API為前列腺素拮抗劑之實施例中，藥劑可為例如曲伏前列素、比馬前列素(bimatoprost)或拉坦前列素(latanoprost)。
如本文所述，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」可互換使用，係指逆轉、減輕所揭示之疾患(例如高眼壓症或青光眼)或一種或多種疾病、延遲其發作或抑制其進展。在其他態樣中，可在缺乏症狀之情況下投與治療。例如，可在症狀發作之前對易感個體投與治療(例如根據症狀史及/或根據暴露於特定生物或其他易感因素)，亦即預防性治療。症狀緩解後，亦可繼續治療，例如延遲其復發。
術語「個體」及「患者」可互換使用，且係指需要治療之哺乳動物，例如伴侶動物(例如狗、貓及其類似動物)、農場動物(例如牛、豬、馬、綿羊、山羊及其類似動物)及實驗動物(例如大鼠、小鼠、豚鼠及其類似動物)。較佳地，個體為需要治療之人類。
根據本發明之某些實施例，API為曲伏前列素。曲伏前列素為一種前列腺素F2α類似物，係一種高度選擇性完全促效劑，對前列腺素FP受體具有高度親和力，且藉由增加水狀液經由小樑網及葡萄膜鞏膜路徑流出而降低眼內壓。曲伏前列素為選擇性FP前列腺素促效劑氟前列醇(fluprostenol)之單一對映異構體的異丙酯。曲伏前列素屬於前列腺素F2α類似物前藥酯類(包括拉坦前列素、比馬前列素、他氟前列素(tafluprost))，可促進角膜滲透且可將活性羧酸(曲伏前列素酸)遞送至水狀液。據信前藥酯經角膜中之酯酶水解為具有生物活性之游離酸，其中碳17-20已經間三氟甲基苯氧基取代。與拉坦前列素相比，根據活體外結合親和力研究之結果，觀測到曲伏前列素之游離酸對FP類前列腺素受體具有更高之效能及更大之選擇性。
如本文所用，術語「治療有效」係指在投與後產生期望治療結果所需之API如曲伏前列素的量。例如，在本發明之上下文中，一種期望治療結果將為降低IOP，例如如藉由所屬領域之普通技術人員已知之活體內測試所量測。如本文所提供之曲伏前列素之量及劑量係指異丙酯。
如本文所用，術語「眼內壓」(IOP)為眼睛內部之流體壓力。眼壓量測法，例如Goldmann眼壓量測法(諸如以下實例3中詳細闡述)為眼保健專業人員用於確定IOP之方法。
如本文所用，「測厚法」為用於量測個體之中央角膜厚度之方法。中央角膜厚度之量測係使用超音波測厚儀進行，例如以下實例3中詳細定義。
如本文所用，「內皮細胞計數」或「ECC」藉由如以下實例3中所定義之角膜內皮顯微鏡檢查確定。
如本文所用，術語「青光眼」可涵蓋開角型青光眼及閉角型青光眼之形式。本文揭示之開角型青光眼之亞型可涵蓋正常眼壓性青光眼、先天性青光眼、繼發性青光眼、色素性青光眼、假性剝脫性青光眼、創傷性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜內皮症候群(ICE)及/或葡萄膜性青光眼。
如本文所用，「在治療期間及/或整個治療期間在經治療之眼睛中內皮細胞計數未發生改變」意謂內皮細胞計數值未在臨床上有意義地降低。在治療期間個體中自基線單次降低最多20%及/或在治療期間個體自基線持續降低最多10%係臨床上可接受的。
如本文所用，「在治療期間及/或整個治療期間在經治療之眼睛中角膜厚度或測厚法未發生改變」意謂測厚法值未在臨床上有意義地降低。在治療期間個體中自基線單次降低最多20%及/或在治療期間個體自基線持續降低最多10%係臨床上可接受的。
如本文所用，術語「開角型青光眼」藉由ICD-10代碼H40分類。開角型青光眼可大致分為輕度、中度或重度開角型青光眼。
如本文所用，「高眼壓症」通常係指眼內壓力，亦即IOP高於正常壓力之任何情況。眼壓以毫米汞柱(mm Hg)計量。正常眼壓為21mm Hg及以下，平均為16mm Hg。高眼壓症通常為高於21mm Hg之眼壓。眼壓與個別個體之角膜厚度有關。儘管眼內壓低於21mm Hg，但角膜較薄之個體仍可能患有高眼壓症；且儘管眼內壓高於21 mm Hg，但角膜較厚之個體仍可能具有正常眼壓。因此，通常亦對角膜厚度之變化應用校正因子。
如本文所用，術語「約」與量測量相關，係指該量測量之正常變化，如所屬領域之普通技術人員在進行量測及實行與量測目標及量測設備精確度相稱之護理水準時所預期。
如所屬領域之普通技術人員在進行量測及實行與量測目標及量測設備精確度相稱之護理水準時所預期，與量測量相關之術語「至少約」係指該量測量之正常變化，及高於其之任何數量。
如本文所用，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式「一種(a/an)」及「該」包括複數提及物。
如在本文中用在諸如「A及/或B」之短語中之術語「及/或」旨在既包括「A及B」亦包括「A或B」。
諸如「包括(include/ncluding)」、「包含(contain/containing)」及其類似術語之開放術語意謂「包含」。此等開放性過渡短語用於引入不排除額外之未敍述要素或方法步驟的要素、方法步驟或其類似物之開放性清單。前列腺素拮抗劑粒子
根據本發明之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式。舉例而言，粒子為微粒。此類粒子可藉由微囊化製備。
在特定實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子具有藉由篩分所測定在約1至約150 µm範圍內之直徑，或具有藉由雷射繞射所測定在1至150 µm範圍內之平均直徑。在一更特定實施例中，粒子具有藉由篩分所測定在約1至約100 µm、約20至約75 µm、約20至約106 µm或約20至約55 µm範圍內之直徑，或具有藉由雷射繞射所測定在約1至約100 µm、約20至約75 µm、約20至約106 µm或約20至約55 µm範圍內之平均直徑藉。在一特定實施例中，藉由雷射繞射所測定，平均粒子直徑為36 µm。
在一特定實施例中，生物可降解聚合物包含聚丙交酯。更特定而言，聚丙交酯具有酸端基或酯端基。
在一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子為不同類型粒子之摻合物，諸如呈與第一種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子及呈與第二種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子。更特定而言，第一種聚丙交酯及第二種聚丙交酯各具有酸端基。在一更特定實施例中，第二種聚丙交酯具有在約0.05至約少於0.5 dl/g，或在範圍內約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格。另外或可替代地，第二種聚丙交酯具有在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，或在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格。
在某一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子由兩種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈與由第一種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式且該第二種類型之粒子呈與由第二種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式。
在一實施例中，第一種聚丙交酯及第二種聚丙交酯在粒子摻合物中具有約1.5:1至約1:1.5，或約1:1之質量比。
在一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子為不同類型粒子之摻合物，其包括呈與第一種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈與第二種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子及呈與第三種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子，其中該等聚丙交酯中之每一者具有酸端基。特定而言，第一種聚丙交酯具有在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內，或在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格，第二種聚丙交酯具有在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，或在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格，且第三種聚丙交酯具有在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，或在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格。
更特定而言，生物可降解聚合物包含三種類型之粒子之摻合物，諸如由三種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈與由第一種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，且該第二種類型之粒子呈與由第二種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式且該第三種類型之粒子呈與由第三種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式。
在另一實施例中，粒子摻合物中第一種聚丙交酯與第二種聚丙交酯之質量比為約2:1至約1:2或約1:1.6。
在另一實施例中，粒子摻合物中第一種聚丙交酯與第三種聚丙交酯之質量比為約2:1至約1:2，或約1:1.4。
在另一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子為不同類型粒子之摻合物，其包括呈與第一種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈與第二種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈與第三種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子及呈與第四種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子。
更特定而言，第一種聚丙交酯具有在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內，或在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基，第二種聚丙交酯具有在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，或在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基，第三種聚丙交酯具有在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，或在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基，且第四種聚丙交酯具有在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格，且具有酯端基。
甚至更特定而言，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子可包含四種類型之粒子之摻合物，諸如由四種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈與由第一種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該第二種類型之粒子呈與由第二種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該第三種類型之粒子呈與由第三種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式且該第四種類型之粒子呈與由第四種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式。
在另一實施例中，粒子摻合物中該第一種聚丙交酯與該第二種聚丙交酯之質量比為約1.25:1至約1:1.25或約1:1。
在另一實施例中，粒子摻合物中該第一種聚丙交酯與該第三種聚丙交酯之質量比為約3:1至約1:1，或約2:1。
在另一實施例中，粒子摻合物中該第一種聚丙交酯與該第四種聚丙交酯之質量比為約1:1至約1:3，或約1:2.5，或約1:2.6。
在某些實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子中前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)與生物可降解聚合物總量之間的質量比為約2:1至1:2或約0.77:1。
在某一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子包含以下、由以下組成或基本上由以下組成：前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)及生物可降解聚合物及其他醫藥學上可接受之殘留量之製造組分。
在某一實施例中，曲伏前列素粒子為選自由以下組成之群的至少兩種類型之曲伏前列素粒子之摻合物：1) 第一種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；2) 第二種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素；3) 第三種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第三種類型之粒子含有以第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素；4) 第四種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第四種類型之粒子含有以該第四種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
在某一實施例中，曲伏前列素粒子為選自以下之至少兩種類型之曲伏前列素粒子之摻合物：1) 第一種類型之曲伏前列素粒子，其包含：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，其包含具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第一種類型之粒子包含以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素；2) 第二種類型之曲伏前列素粒子，其包含：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，其包含具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第二種類型之粒子包含以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素；3) 第三種類型之曲伏前列素粒子，其包含：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，其包含具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第三種類型之粒子包含以第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素；4) 第四種類型之曲伏前列素粒子，其包含：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，其包含具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第四種類型之粒子包含以該第四種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素。
在某一實施例中，曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；及2) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以該摻合物之總量計約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團：
其中m為2。
在某一實施例中，曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，2) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，及3) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第三種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約20 wt.-%至約35 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約30 wt.-%至約50 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約25 wt.-%至約45 wt.-%之該第三種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，且該植入物中曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團：其中m為2。
在某些實施例中，曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，2) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，3) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，及4) 由曲伏前列素及生物可降解聚合物製成的第四種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第四種類型之粒子含有約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約5 wt.-%至約15%之該第三種類型之粒子的粒子及約40 wt.-%至約60 wt.-%之該第四種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈該第四種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團：其中m為6。
在某些實施例中，曲伏前列素粒子包含粒子之摻合物，其包含1) 包含曲伏前列素與生物可降解聚合物之混合物的第一種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素；及2) 包含曲伏前列素與生物可降解聚合物之混合物的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物包含以該摻合物之總量計約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子。
在某一實施例中，曲伏前列素粒子包含粒子之摻合物，其包含1) 包含曲伏前列素與生物可降解聚合物之混合物的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素，2) 包含曲伏前列素與生物可降解聚合物之混合物的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素，及3) 包含曲伏前列素與生物可降解聚合物之混合物的第三種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物包含以摻合物之總量計約20 wt.-%至約35 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約30 wt.-%至約50 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約25 wt.-%至約45 wt.-%之該第三種類型之粒子的粒子。
在某些實施例中，曲伏前列素粒子包含粒子之摻合物，其包含1) 包含曲伏前列素與生物可降解聚合物之混合物的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt曲伏前列素，2) 包含曲伏前列素與生物可降解聚合物之混合物的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素，3) 包含曲伏前列素及生物可降解聚合物的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物包含具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素，及4) 包含曲伏前列素及該生物可降解聚合物的第四種類型之粒子，其包含具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯，其中該第四種類型之粒子含有約40 wt.-%至約50 wt.-%，其中該摻合物含有以摻合物之總量計約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約5 wt.-%至約15%之該第三種類型之粒子的粒子及約40 wt.-%至約60 wt.-%之該第四種類型之粒子的粒子。
在另一實施例中，粒子為球形粒子。
根據第一特定態樣，本發明係針對由混合物製成之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，該混合物由以下構成：- 前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)。
根據第二特定態樣，本發明係針對由混合物製成之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，該混合物由以下構成：- 前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)。
根據第三特定態樣，本發明係針對以下各者之混合物的前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子：- 前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)。
根據第四態樣，本發明係針對由混合物製成之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，該混合物由以下構成：- 前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)。
根據態樣(a)，本發明係針對曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素。
根據態樣(b)，本發明係針對曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素。
根據態樣(c)，本發明係針對曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
根據態樣(c)，本發明係針對曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
作為一實施例之一部分，所揭示之植入物中的曲伏前列素經微膠囊化，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。可替代地，所揭示之植入物中的曲伏前列素經聚(乳酸-共-羥基乙酸) (PLGA)或聚(乳酸) (PLA)或其組合微膠囊化，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物中的曲伏前列素經PLA微膠囊化，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。生物可降解水凝膠
在本發明之某些實施例中，如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於生物可降解水凝膠中。換言之，在此類某些實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分佈在由該水凝膠構成之基質內。在一特定實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子均勻分散於該生物可降解聚合物中。PEG水凝膠
在某些實施例中，該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路。
在本發明之某一實施例中，形成水凝膠之聚合物網路含有聚乙二醇(PEG)單元。所屬領域中已知PEG在交聯時形成水凝膠，且此等PEG水凝膠適合醫藥學應用，例如作為意欲投與人類或動物身體所有部分之藥物的基質。
本發明之水凝膠植入物的聚合物網路可包含一或多個具有2至10個臂、或4至8個臂、或4個、5個、6個、7個或8個臂之多臂PEG單元。在某些實施例中本發明之水凝膠中所用之PEG單元具有8個臂。在某些特定實施例中，利用8臂PEG。
在某些實施例中，該等聚乙二醇單元為4至10臂聚乙二醇單元，或8臂聚乙二醇單元。
聚乙二醇之分子量係指平均分子量，其可選自所屬領域之普通技術人員已知之各種平均值，包括數目平均分子量(Mn)、重量平均分子量(Mw)及峰值平均分子量。此類平均值中之任一種，特別是上述三種平均分子量均可用於本發明之上下文中。在某些實施例中，如本文所揭示之聚乙二醇單元及前驅體之平均分子量以數目平均分子量給出。
如本文所用之具有指定分子量之多臂PEG單元可縮寫為例如8a15kPEG之形式，係指分子量為15,000道爾頓之8臂PEG。
在4臂PEG中，每個臂可具有PEG總分子量除以4之平均臂長(或分子量)。4a20kPEG前驅體為特別適用於本發明之前驅體，因此其具有4個臂，每個臂之平均分子量為約5,000道爾頓。因此，在本發明中亦可與4a20kPEG前驅體組合或替代其使用之8a20k PEG前驅體具有8個臂，每個臂之平均分子量為2,500道爾頓。與較短臂相比，較長臂可提供增加之可撓性。與具有較短臂之PEG相比，具有較長臂之PEG可能溶脹更多。具有較少臂數目之PEG亦可能比具有較高臂數目之PEG溶脹更多且可更可撓。在某些特定實施例中，在本發明中僅使用4臂PEG前驅體。在某些特定實施例中，在本發明中使用兩種不同之4臂PEG前驅體。在某些其他實施例中，在本發明中使用4臂PEG前驅體與8臂前驅體之組合。另外，較長PEG臂在乾燥時具有較高之熔融溫度，此可能在儲存期間提供更大之尺寸穩定性。
在某些實施例中，聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成。在某些特定實施例中，其中該多臂聚合物前驅體為4至10臂聚乙二醇前驅體，或8臂聚乙二醇前驅體。
在某些實施例中，用於製備本發明水凝膠之PEG前驅體之親電端基為N-羥基丁二醯亞胺基(NHS)酯，包括但不限於NHS二羧酸酯，諸如丁二醯亞胺基丙二酸酯基、丁二醯亞胺基順丁烯二酸酯基、丁二醯亞胺基反丁烯二酸酯基，「SAZ」係指丁二醯亞胺基壬二酸酯端基，「SAP」係指丁二醯亞胺基己二酸酯端基，「SG」係指丁二醯亞胺基戊二酸酯端基，且「SS」係指丁二醯亞胺基丁二酸酯端基。
在某些實施例中，多臂聚合物前驅體係選自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇組成之群。
在某些實施例中，親電基團係選自由丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團及丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團組成之群。
在本發明之某些實施例中，聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團係選自由丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團及丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團組成之群，且該多臂聚合物前驅體係選自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇組成之群；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團：，其中m為2或6。
因此，在某些實施例中，PEG-前驅體為可由下式表示之NHS二羧酸酯封端之多臂PEG 前驅體：
其中n由各別PEG臂之分子量決定，m為0至10之整數，且特定言之，為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且x臂數目(且因此可為例如2、4、8等，參見以上)。在m為1之情況下，各臂經丁二醯亞胺基丁二酸酯(SS)端基封端，在m為2之情況下，各臂經丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團封端，在m為3之情況下，各臂經丁二醯亞胺基己二酸酯(SAP)基封端，且在m為6之情況下，各臂經丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團封端。在此等特定親電端基下，多臂PEG單元可縮寫成例如4a20kPEG-SAP形式，係指具有丁二醯亞胺基己二酸酯端基及20,000之分子量的4臂PEG。在上式中，R為適於提供所需數目臂之核心結構。對於4臂PEG單元及前驅體，R可為新戊四醇結構，而對於8臂PEG單元及前驅體，R可為六聚甘油結構。
在某些實施例中，多臂聚合物前驅體具有在約10,000至約20,000道爾頓範圍內之質量平均分子量。在某一更特定實施例中，多臂聚合物前驅體具有15,000±10%道爾頓之質量平均分子量。
聚乙二醇及聚乙二醇衍生物之分子量可藉由若干種方法測定，包括諸如SDS-PAGE (十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳)之凝膠電泳、凝膠滲透層析法(GPC)、GPC聯合動態光散射(DLS)以及基質輔助雷射解吸/電離飛行時間(MALDI-TOF)光譜法。如本文揭示之聚乙二醇前驅體之分子量可藉由所屬領域普通技術人員已知之任何方法來測定，包括SDS-PAGE、GPC及MALDI-TOF，且尤其藉由GPC使用具有已知分子量(例如由MALDI-TOF測定)及多分散度(例如由GPC測定)之PEG標準品來確定。若需要高精度，可使用MALDI-TOF。
在某些實施例中，例如含親核基團之交聯劑與含親電基團之PEG單元的反應，諸如含胺基之交聯劑與含活化酯基之PEG單元的反應，產生經由醯胺基由交聯劑交聯之多個PEG單元。
在具有NHS-酯端基，諸如丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)-、丁二醯亞胺基己二酸酯(SAP)-或丁二醯亞胺基戊二酸酯-(SG)封端之PEG單元(參見以上)之PEG的情況下，與含胺基之交聯劑的反應產生經由具有下式之可水解連接子由交聯劑交聯之多個PEG單元：
其中m為0至10之整數，且特定言之，為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。對於SAZ-端基，m將為6。對於SAP-端基，m將為3，對於SG-端基，m將為2且對於SS-端基，m將為1。
在某一實施例中，含親核基團之交聯劑為胺。
在另一實施例中，含親核基團之交聯劑為分子量低於1,000 Da，包含兩個或更多個一級脂族胺基之小分子胺。
在某一實施例中，含親核基團之交聯劑為選自由以下組成之群的小分子胺：二離胺酸、三離胺酸、四離胺酸、乙二胺、1,3-二胺基丙烷、1,3-二胺基丙烷、二伸乙基三胺及三甲基己二胺。
在一實施例中，含親核基團之交聯劑為三離胺酸。在一特定實施例中，含親核基團之交聯劑為三離胺酸乙酸鹽。
在另一實施例中，三離胺酸經選自由以下組成之群的可視化劑標記：螢光團，諸如螢光素、若丹明、香豆素及花青。特定而言，含親核基團之交聯劑為螢光素結合之三離胺酸。更特定而言，螢光素結合之三離胺酸藉由使三離胺酸乙酸鹽與N-羥基丁二醯亞胺(NHS)-螢光素反應來獲得。甚至更特定而言，其中三離胺酸藉由與可視化劑部分結合來標記。
在某些實施例中，植入物不包含可視化劑，例如該三離胺酸未經標記可視化劑。
作為一實施例之一部分，本文提供一種持續釋放之生物可降解前房內水凝膠植入物，其包含曲伏前列素及聚合物網路。
作為另一實施例之一部分，所揭示之水凝膠植入物(例如如第一實施例中)的聚合物網路包含多個聚乙二醇(PEG)單元。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物中包括之多個聚乙二醇(PEG)單元經交聯，形成包含具有至少2個臂之多個多臂PEG單元的聚合物網路，其中植入物之其餘特徵如本文中，例如如第一或第二實施例中所述。可替代地，作為第三實施例之一部分，所揭示之植入物之聚合物網路包含多個具有2至10個臂之多臂PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中，例如如以上實施例中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含多個具有4至8個臂之多臂PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中，例如如以上所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含多個4臂PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中，例如如以上所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含多個8臂PEG單元，其中植入物之其餘特徵如上所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約5 KDa至約50 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。可替代地，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約5 KDa至約40 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約5 KDa至約30 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約10 KDa至約50 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約10 KDa至約40 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約10 KDa至約30 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約10 KDa至約20 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約30 KDa至約50 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約35 KDa至約45 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約15 KDa至約30 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有在約15 KDa至約25 KDa範圍內之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有至少約5 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有至少約10 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有至少15 約KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有至少約20 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有至少約30 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有至少約40 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有約10 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有約15 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有約20 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有約40 KDa之數目平均分子量(Mn)的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
在另一實施例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含由可水解連接子交聯之多個PEG單元，其中所揭示之植入物之其餘特徵如本文中所述。可替代地，所揭示之植入物之聚合物網路包含由具有下式之可水解連接子交聯的多個PEG單元：
其中m為1至9之整數且其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含由具有下式之可水解連接子交聯的多個PEG單元其中m為2至6之整數且其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有下式之多個PEG單元：
其中n表示環氧乙烷重複單元且波形線表示聚合物網路之重複單元點，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之植入物之聚合物網路包含具有以上闡述之式，但具有8臂PEG骨架的多個PEG單元，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
在另一實施例中，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路係藉由使包含容易受到親核攻擊之基團的多個聚乙二醇(PEG)單元與一或多個親核基團反應以形成聚合物網路來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中所述。容易受到親核攻擊之適合基團之實例包括但不限於活化酯(例如硫酯丁二醯亞胺基酯、苯并三唑基酯、丙烯酸酯及其類似物)。適合親核基團之實例包括但不限於胺及硫醇。
在另一實施例中，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路係藉由使各具有如以上在第四實施例中所述之分子量且包含容易受到親核攻擊之基團的多個聚乙二醇(PEG)單元與一或多個親核基團反應以形成聚合物網路來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中，例如如第一至第六實施例中所述。可替代地，作為第七實施例之一部分，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路係藉由使各具有如以上在第四實施例中所述之分子量且包含丁二醯亞胺基酯基的多個聚乙二醇(PEG)單元與一或多個親核基團反應以形成聚合物網路來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中，例如如第一至第六實施例中所述。在另一替代例中，作為第七實施例之一部分，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路係藉由使選自4a20K PEG SAZ、4a20K PEG SAP、4a20K PEG SG、4a20K PEG SS、8a20K PEG SAZ、8a20K PEG SAP、8a20K PEG SG、8a20K PEG SS之多個聚乙二醇(PEG)單元反應來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中，例如如第一至第六實施例中所述。
在另一實施例中，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路係藉由使包含容易受到親核攻擊之基團的多個聚乙二醇(PEG)單元與一或多個胺基反應以形成聚合物網路來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中所述。可替代地，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路係藉由使包含容易受到親核攻擊之基團的多個聚乙二醇(PEG)單元與一或多個基於PEG或三離胺酸之胺基反應以形成聚合物網路來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路係藉由使包含容易受到親核攻擊之基團的多個聚乙二醇(PEG)單元與選自4a20K PEG NH2、8a20K PEG NH2及三離胺酸或其鹽的一或多個基於PEG或三離胺酸之胺基反應來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物之聚合物網路為非晶形(例如在水性條件下，諸如在活體內)，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
可替代地，作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物之聚合物網路為半結晶(例如在缺乏水下)，其中組合物之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物之曲伏前列素均質分散於聚合物網路內，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子
在一態樣中，本發明係針對多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其由粒子之摻合物形成，該等粒子包含以下各者之混合物，諸如由以下各者之混合物組成：- 前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)；- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基之如以上實施案中所定義之聚丙交酯組成，及- 視情況存在的其他醫藥學上可接受之殘留量之製造組分。
在某些實施例中，粒子之摻合物由三種類型粒子構成，其中該三種類型粒子彼此不同之處在於包括具有不同固有黏度之聚丙交酯組分。
更特定而言，三種聚丙交酯分別具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內；在約0.5至小於約0.80 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內；及在約0.8至約1.7，諸如約0.8至約1.0 dl/g範圍內的固有黏度規格。
在另一實施例中，粒子之該摻合物由兩種類型粒子構成，其中該兩種類型粒子彼此不同之處在於包括具有不同固有黏度之聚丙交酯組分。更特定而言，該兩種聚丙交酯分別具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內；及在約0.5 dl/g至約1.7 dl/g，諸如約0.6至約0.8 dl/g範圍內的固有黏度規格。
在某些實施例中，曲伏前列素粒子具有藉由篩分所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之直徑，或具有藉由雷射繞射所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之平均直徑。
在一特定態樣中，本發明係針對多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其由根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一至第四特定態樣的粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約15至約25 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一特定態樣的粒子及約15至約25 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第二特定態樣的粒子及約5至約15%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第三態樣的粒子及約40至約60 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第四態樣的粒子；或其中前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一特定態樣的粒子形式存在且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第二特定態樣的粒子形式存在且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)微粒」之第三特定態樣的粒子形式存在且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第四特定態樣的粒子形式存在。
在另一特定態樣中，本發明係針對多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其由根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一至第三特定態樣的粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約20至約35 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一特定態樣的粒子及約30至約50 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第二特定態樣的粒子及約25至約45 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第三特定態樣的粒子；或其中前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一特定態樣的粒子形式存在且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第二特定態樣的粒子形式存在，且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第三特定態樣的粒子形式存在。
在另一特定態樣中，本發明係針對多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其由根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一及第二特定態樣的粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約35至約55 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一特定態樣的粒子及約35至約55 wt.-%根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第二特定態樣的粒子；或其中前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」之第一特定態樣的粒子形式存在且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈根據部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子之第二特定態樣的粒子形式存在。
根據一態樣，本發明係針對多種曲伏前列素粒子，其由本文所揭示之態樣(a)至(d)之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約15至約25 wt.-%本文所揭示之態樣(a)之粒子及約15至約25 wt.-%本文所揭示之態樣(b)之粒子及約5至約15%本文所揭示之態樣(c)之粒子及約40至約60 wt.-%本文所揭示之態樣(d)之粒子；或其中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈本文所揭示之態樣(a)之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈本文所揭示之態樣(b)之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈本文所揭示之態樣(c)之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈本文所揭示之態樣(d)之粒子形式存在。
根據一態樣，本發明係針對多種曲伏前列素粒子，其由本文所揭示之態樣(a)至(c)之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約20至約35 wt.-%本文所揭示之態樣(a)之粒子及約30至約50 wt.-%本文所揭示之態樣(b)之粒子及約25至約45 wt.-%本文所揭示之態樣(c)之粒子；或其中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈本文所揭示之態樣(a)之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈本文所揭示之態樣(b)之粒子形式存在，且曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈本文所揭示之態樣(c)之粒子形式存在。
根據一態樣，本發明係針對多種曲伏前列素粒子，其由態樣(a)及(b)之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約35至約55 wt.-%態樣(a)之粒子及約35至約55 wt.-%態樣(b)之粒子；或其中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈態樣(a)之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈態樣(b)之粒子形式存在。
在另一態樣中，本發明係針對多種曲伏前列素粒子，其由粒子之摻合物形成，該等粒子由以下各者之混合物組成：- 曲伏前列素；- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基之聚丙交酯組成，及- 視情況存在的其他醫藥學上可接受之殘留量之製造組分。前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物
根據一態樣，本發明係針對前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放型持續釋放之生物可降解前房內植入物，其包含以下各者，諸如由以下各者組成：- 如前述部分及/或以上部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」中所定義之多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子；及- 如以上部分「生物可降解水凝膠」中所定義之生物可降解水凝膠，其中該多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內。
根據另一態樣，本發明係針對前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放型持續釋放之生物可降解前房內植入物，其包含以下各者，諸如由以下各者組成：- 如以上部分「生物可降解水凝膠」中所定義之生物可降解水凝膠及如以上部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」中所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 呈與聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子。- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含聚合物網路，該聚合物網路係藉由使各具有15,000±10%道爾頓之質量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成。
根據另一態樣，本發明係針對一種前房內植入物，其包含：- 生物可降解水凝膠，其中該水凝膠包括包含一或多個聚烷二醇單元之聚合物網路，及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內。
根據另一態樣，本發明係針對一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其包含：- 生物可降解水凝膠，其中該水凝膠包括包含一或多個聚烷二醇單元之聚合物網路，及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該植入物在其乾燥狀態下具有約1.00 mm至約2.50 mm之長度及不超過0.30 mm之直徑。
根據另一態樣，本發明係針對一種前房內植入物，其包含：- 生物可降解水凝膠，其包含(i)包含一或多個聚烷二醇單元之聚合物網路，及(ii)持續釋放之曲伏前列素粒子，- 持續釋放之曲伏前列素粒子包含曲伏前列素及至少一種生物可降解聚合物，且- 該等持續釋放之曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內。
在某些實施例中，植入物在其乾燥狀態下具有約1 mm至約2.5 mm之長度，在其乾燥狀態下具有不超過0.3 mm之直徑且在其乾燥狀態下具有約20 µg至約110 µg之總重量。
在某些實施例中，植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後具有少於0.5 mm之直徑。
在某些實施例中，植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後具有在約0.3 mm至0.49 mm範圍內的直徑。
在某些實施例中，植入物經修改以適合作為前房內植入物。
在某些實施例中，該水凝膠在植入眼中時在2至4個月內溶解。
在某些實施例中，該水凝膠在植入眼中時在6至8個月內溶解。
不希望受到任何理論之束縛，咸信水凝膠植入物足夠小，當插入眼前房時會沉入虹膜角膜角(例如在許瓦爾貝氏線(Schwalbe’s line)以下)，然後藉由吸收水狀液而充分溶脹，從而固定在虹膜角膜角，因此在整個置放過程中不會移動。在治療期期間，植入物日益柔軟，因此可進一步適應解剖條件，從而進一步阻止水凝膠完全降解之前的任何移動。移動之阻止及其柔軟之組織狀質地為其對內皮之柔和性及植入物之整體安全性提供保證，因此允許重複投與。進一步認為，由於尺寸減小之可能性，此類植入物適用於廣泛之解剖條件，包括狹窄之虹膜角膜角。
以下實施例係關於前述段落中所述之各態樣。
在一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子包含兩種類型之粒子之摻合物，諸如由兩種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈如上所定義的與由第一種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式且該第二種類型之粒子呈如上所定義的與由第二種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，且視情況該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
在另一實施例中，其中前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子或包含不同類型粒子之摻合物，諸如呈如上所定義的與第一種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子及呈如上所定義的與第二種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子，且視情況該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
在某一實施例中，如本文所述之曲伏前列素粒子為至少兩種類型之曲伏前列素粒子之摻合物，該摻合物係選自由以下組成之群：1) 由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；及- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以該摻合物之總量計約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸；2) 由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，及- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第三種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約20 wt.-%至約35 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約30 wt.-%至約50 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約25 wt.-%至約45 wt.-%之該第三種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，且該植入物中曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸；及3) 由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，及- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物製成的第四種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第四種類型之粒子含有約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約5 wt.-%至約15%之該第三種類型之粒子的粒子及約40 wt.-%至約60 wt.-%之該第四種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈該第四種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸。
在另一實施例中，基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時自第1天至第84天每70天釋放之量%，前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約65%至約85%範圍內且平均絕對偏差為至多5%的活體外釋放。
在某些實施例中，第1天在活體外在模擬之生理沈降條件下在50 mL pH 7.2-7.4之1x PBS、0.5%蓖麻油、0.01%氟化鈉緩衝液中於37℃下量測，該植入物顯示以該前房內植入物中曲伏前列素之總重量計小於15%之突釋。
在另一實施例中，該植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約800至約1100 ng/週範圍內且標準偏差在450至550 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均係基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第98天之間的每週前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第98天之間的時間間隔量測時每週前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約100至約2300 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
在另一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子包含或為不同類型粒子之摻合物，包括呈如上所定義的與第一種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈如上所定義的與第二種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子及呈如上所定義的與第三種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子，其中該等聚丙交酯中之每一者具有酸端基，且視情況該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
在一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子包含三種類型之粒子之摻合物或由三種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈如上所定義的與由第一種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，且該第二種類型之粒子呈如上所定義的與由第二種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式且該第三種類型之粒子呈如上所定義的曲伏前列素與如上所定義之由第三種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混的前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中視情況該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
在另一實施例中，基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第98天每70天釋放之量%，前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約60%至約80%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在60%至80%範圍內的活體外釋放。
在某些實施例中，植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約800至約1100 ng/週範圍內且標準偏差在450至550 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均係基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第98天之間的每週前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第98天之間的時間間隔量測時每週前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約100至約2300 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
在某些實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子包含或為不同類型粒子之摻合物，包括呈如上所定義的與第一種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈如上所定義的與第二種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子、呈如上所定義的與第三種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子及呈如上所定義的與第四種聚丙交酯互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的粒子，且視情況該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
在另一實施例中，前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子包含四種類型之粒子之摻合物或由四種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈如上所定義的與由第一種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該第二種類型之粒子呈如上所定義的與由第二種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該第三種類型之粒子呈如上所定義的與由第三種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式且該第四種類型之粒子呈如上所定義的與由第四種聚丙交酯組成之生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，且視情況該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
在某一實施例中，基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第112天每14天釋放之量%，前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約5%至約15%範圍內且平均絕對偏差為至多3%的活體外釋放。
在另一實施例中，該生物可降解聚合物相對於該曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約10 wt.-%至約35 wt.-%，或約23至約27 wt.-%，或約12至約17 wt.-%，或約30至約35 wt.-%，或約25 wt.-%，或約15 wt.-%，或約34 wt.-%。
在另一實施例中，生物可降解水凝膠相對於一個持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約30至約70 wt.-%，或約32至約37 wt.-%，或約45至約55 wt.-%，或約60至約70 wt.-%，或約49.3 wt.-%或約37.5 wt.-%或約50.1 wt.-%或約66.8 wt.-%。
根據另一實施例，含親核基團之交聯劑相對於一個持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約1至約5 wt.-%或1至約3 wt.-%，或2至約4 wt.-%或4至約5 wt.-%，或約3.2 wt.-%，或約2.3 wt.-%，或約4.3 wt.-%。
在某一實施例中，可視化劑相對於一個持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約0.1至約0.5 wt.-%，或0.2 wt.-%，或0.3 wt.-%。
在另一實施例中，植入物含有約2 µg至約30 µg，或約21 µg至約30 µg，或約11 µg至約20 µg，或約2 µg至約10 µg之劑量的曲伏前列素。在一特定實施例中，植入物含有約5 µg之劑量的曲伏前列素。在另一特定實施例中，植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素。在一替代特定實施例中，植入物含有約26 µg之劑量的曲伏前列素。
在某一實施例中，植入物中生物可降解聚合物之總質量小於34 µg，小於30 µg，小於20 µg，或小於10 µg。
在某一實施例中，植入物中之曲伏前列素小於25 µg，或小於20 µg，或小於10 µg。
在某一實施例中，植入物在其乾燥狀態下之總質量小於103 µg，小於80 µg，或小於50 µg。
在某些實施例中，植入物含有約5 µg之劑量的曲伏前列素且多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇且含親核基團之交聯劑為三離胺酸。
在某些實施例中，植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素且多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇且含親核基團之交聯劑為三離胺酸。
在某些實施例中，植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素且多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇且含親核基團之交聯劑為三離胺酸。
在某些實施例中，植入物含有約26 µg之劑量的曲伏前列素且多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇且含親核基團之交聯劑為三離胺酸。
在某些實施例中，植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中於37℃下水合24小時後具有少於0.50 mm之直徑。詳言之，添加至樣品管的用於此類水合之PBS體積為5 ml。該樣品管在添加5 ml PBS之前特別在37℃下進行平衡。更特定言之，植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後具有在約0.30 mm至0.49 mm，或約0.40 mm至約0.49 mm範圍內之直徑。
在某些實施例中，植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後之直徑與植入物在其乾燥狀態下之直徑的比率小於2.5。詳言之，添加至樣品管的用於此類水合之PBS體積為5 ml。該樣品管在添加5 ml PBS之前特別在37℃下進行平衡。
在一特定實施例中，植入物呈纖維形式。詳言之，植入物呈在其乾燥狀態下具有少於約2.5 mm或約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm或0.14 mm至約0.29 mm之直徑的纖維形式。可替代地，植入物呈在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後在平衡狀態下具有0.6 mm或更小之直徑及3.0 mm或更小之長度的纖維形式。
在某些實施例中，植入物在其乾燥狀態下具有約1.00 mm至約2.50 mm之長度及不超過0.30 mm之直徑。
在某些實施例中，植入物為如下纖維，其在其乾燥狀態下具有約1.5 mm至約2.5 mm，或約1.8 mm至約2.2 mm之長度；及約0.14 mm至約0.29 mm，或約0.20 mm至約0.24 mm，或約0.24 mm至約0.28 mm，或約0.19 mm至約0.23 mm，或約0.15 mm至約0.19 mm之直徑。
在某些實施例中，呈其乾燥形式之植入物具有約20至約150 µg，或約70 µg至約80 µg，或約40 µg至約50 µg，或約90 µg至110 µg之總重量。在另一實施例中，呈其乾燥形式之植入物具有約20 µg至約110 µg，或約30 µg至約105 µg之總重量。
在某些實施例中，植入物中之曲伏前列素小於25 µg，或小於20 µg，或小於10 µg。
根據某些實施例，植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)曲伏前列素釋放在約500至約900 ng/週範圍內且標準偏差在150至250 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均係基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第119天之間的每週前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在第7天至第119天之間的時間間隔量測時每週前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)曲伏前列素釋放在約100至約1500 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋；當在沈降條件下在pH 7.2至7.2之PBS中於37℃下量測時。
根據另一態樣，本發明係針對一種前房內植入物，其包括- 根據本文所揭示之態樣(a)至(d)中之任一者的多種曲伏前列素粒子；及- 生物可降解水凝膠，其中該等多種曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內。
根據另一態樣，本發明係針對一種前房內植入物，其包括- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與聚丙交酯互混之曲伏前列素形式，- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含聚合物網路，該聚合物網路係藉由使各具有15,000±10%道爾頓之質量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成；或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團：其中m為2或6。製造前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物之方法
在另一態樣中，本發明係針對製造前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之持續釋放型生物可降解前房內植入物之方法，該方法包括以下步驟：a)製備呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式的曲伏前列素粒子，b)製備含有水凝膠前驅體及前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子之前驅體混合物，c)使用交聯劑使該前驅體混合物交聯以形成聚合物網路且獲得包含該聚合物網路之水凝膠混合物，及d)使該水凝膠混合物乾燥以提供該植入物。
前述部分「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」、「生物可降解水凝膠」、「多種前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子」及「前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物」中所述的組分類型、組分含量及質量比至質量比亦相應地適用於本發明之製造方法。
在另一態樣中，本發明係針對一種持續釋放之生物可降解前房內植入物，其可藉由如部分「製造前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解植入物之方法」中所述之方法獲得。
在另一態樣中，本發明係針對一種製造前房內植入物之方法，該方法包括以下步驟：a) 製備呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式的曲伏前列素粒子，b) 製備含有水凝膠前驅體及該等曲伏前列素粒子之前驅體混合物，c) 使用交聯劑使該前驅體混合物交聯以形成聚合物網路且獲得包含該聚合物網路之水凝膠混合物，及d) 使該水凝膠混合物乾燥以提供該植入物。
在另一態樣中，本發明係針對一種前房內植入物，其可藉由前述段落之方法獲得。用於前房內注射之注射器
根據一態樣，本發明係針對一種用於前房內注射之注射器，其包括如以上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物。
根據一態樣，本發明係針對一種用於前房內注射之注射器，其包括如本文所揭示之植入物。
實例4中示出該注射器之一特定實施例。治療人類個體之眼內壓之方法
本發明之一態樣係針對治療患有高眼壓症或患有青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要治療之每只眼用如以上部分中所定義之單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療在約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如以上部分中所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，提供約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之時間段的治療，該植入物包含：- 如以上部分中所定義之生物可降解水凝膠及如以上部分中所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，且- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
本發明之一態樣係針對治療患有高眼壓症或患有青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要治療之每只眼用如以上部分中所定義之單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療在約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中該植入物如以上部分中所定義，提供約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之時間段的治療，該植入物包含：- 如以上部分中所定義之生物可降解水凝膠及如以上部分中所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，且- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內。
本發明之另一態樣係針對如本文所述之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其用於治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法中，該方法將需要治療之每只眼用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物治療在約1至約24個月，諸如約3至約9個月範圍內之時間段。
本發明之另一態樣係針對一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要治療之每只眼用如請求項1至20中任一項之單個前房內植入物治療在約1至約24個月，諸如約3至約9個月範圍內之時間段。
根據本發明之某些實施例，該植入物在插入之前處於乾燥狀態且一旦插入該眼中即變水合。在某些實施例中，水合在不到2分鐘內發生。
在本發明之某些實施例中，治療期為約6至約9個月且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約6至約9個月之治療。在另一實施例中，治療期為約4至約7個月且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約4至約7個月之治療。在一替代實施例中，治療期為約3至約6個月且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約3至約6個月之治療。在一替代實施例中，治療期為約3至約4個月且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約3至約4個月之治療。在另一實施例中，其中治療期為約7至約8個月，或約7至約9個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物分別提供約7至約8個月，或約7至約9個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月之治療。
在某些實施例中，- 基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第84天每70天釋放之量%，前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約65%至約85%範圍內且平均絕對偏差為至多5%的活體外釋放，其中治療期為約3至約6個月或為約3至4個月；或- 基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第98天每70天釋放之量%，其中前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約60%至約80%範圍內且平均絕對偏差為至多5%的活體外釋放，其中治療期為約3至約7個月或為約4至7個月；或- 其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第112天每14天釋放之量%，前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約5%至約15%範圍內且平均絕對偏差為至多3%的活體外釋放，其中治療期為約6至約9個月或約6至約12個月。
在本發明之某些實施例中，治療期為約3至約7個月或為約4至7個月或為約3至約6個月或為約3至4個月且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約3至約7個月或約4至7個月或約3至約6個月或3至4個月之治療，其中該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸且該水凝膠在2至4個月內溶解。
在某些實施例中，治療期為約6至約9個月或約6至約12個月且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約6至9個月或約6至約12個月之治療，其中該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸且該水凝膠在6至8個月內溶解。
在某些實施例中，在約2至約12個月範圍內，在約3至約9個月範圍內之該治療期之後藉由重複步驟1及步驟2繼續治療。更特定而言，藉由重複步驟1及2繼續治療直至不再需要治療。甚至更特定而言，治療包括在約同等時間距離內用以下重複步驟1及2一年一次、一年兩次、一年三次或一年四次：前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，提供一年一次約12個月之治療，提供一年2次6至9個月之治療；及前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，提供一年三次或一年4次3至4個月之治療。
在另一實施例中，第一治療期為3至4個月且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物提供3至4個月之治療，且繼續6至9個月之治療期的治療且前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物提供6至9個月之治療。
在某些實施例中，曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物或水凝膠在5至7個月內或在3至5個月內溶解/完全生物降解。
在某些實施例中，治療期在6至9個月或6至12個月範圍內且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物或水凝膠在5至7個月內溶解/完全生物降解。在某些實施例中，治療期在3至6個月範圍內且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物或水凝膠在3至5個月內溶解/完全生物降解。
在某些實施例中，「青光眼」可涵蓋開角型青光眼及閉角型青光眼之形式。本文揭示之開角型青光眼之亞型可涵蓋正常眼壓性青光眼、先天性青光眼、繼發性青光眼、色素性青光眼、假性剝脫性青光眼、創傷性青光眼、新生血管性青光眼、虹膜角膜內皮症候群(ICE)及/或葡萄膜性青光眼。
在某些實施例中，本發明之治療係針對輕度、中度或重度開角型青光眼。
在某些實施例中，在本發明之治療中，在諸如本文所述或諸如約1至約12個月或約2至約12個月或約3至約9個月，諸如約6個月至約12個月或諸如約6個月至約9個月之治療期期間或在重複投與之持續治療期間，眼內壓自基線眼內壓降低至少4 mmHg，或至少5 mmHg。根據某些實施例，眼內壓降低多達7 至11 mmHg。可替代地，在本發明之治療中，在諸如本文所述或諸如約1至約12個月或約2至約12個月或約3至約9個月，諸如約6個月至約12個月或諸如約6個月至約9個月之治療期期間或在重複投與之持續治療期間，眼內壓相對於基線眼內壓降低至少20%，或至少25%，或至少約30%，或約20%至約35%，或約20%至約30%。在2週、6週、12週、4個月、6個月、9個月及12個月量測降低，任一個時間點均適用於各別治療時間段。在各相關時間點之上午8點、上午10點及下午4點進行量測。可替代地，治療係使用不同眼內壓藥物(諸如曲伏前列素滴眼劑)針對各別治療時間段在各別時間點進行，非劣效性，其中非劣效性界值為1.5 mm Hg。
在某些實施例中，治療防止視力喪失，諸如周圍視力喪失。
在某些實施例中，治療防止視神經纖維喪失。
在某些實施例中，治療防止視網膜神經節細胞死亡。
在某些實施例中，治療防止視神經損傷。
在某些實施例中，在本發明之治療中，眼內壓在投藥後至少五天或至少三天或至少兩天已顯著降低。
在某些實施例中，在本發明之治療中，眼內壓降低至與局部曲伏前列素療法相當。
在某些實施例中，在經治療之眼中內皮細胞數在治療期及/或整個治療期間無變化。
在某些實施例中，角膜厚度在經治療之眼中或在治療期及/或整個治療期間無變化。
在某些實施例中，例如藉由角膜鏡檢查及裂隙燈檢查監測，植入物基本上不移動。
在某些實施例中，植入物藉由化妝不可見。
在某些實施例中，治療期為約3至約6個月或為約3至4個月且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約3至約6個月或3至4個月之治療，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；及- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物含有以粒子之總量計約35 wt.-% 至約55 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子；或其中該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在。
在某些實施例中，治療期為4至7個月且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約4至約7個月之治療，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，及- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物含有以粒子之總量計約20 wt.-%至約35 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約30 wt.-%至約50 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約25 wt.-%至約45 wt.-%之該第三種類型之粒子的粒子；或其中該植入物中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，且該植入物中曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在。
在某些實施例中，治療期為約6至約12個月，約6至約9個月且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約6至12個月或約6至9個月之治療，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，及- 由曲伏前列素及生物可降解聚合物製成的第四種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第四種類型之粒子含有以該第四種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物含有以粒子之總量計約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約5 wt.-%至約15%之該第三種類型之粒子的粒子及約40 wt.-%至約60 wt.-%之該第四種類型之粒子的粒子；或其中該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈該第四種類型之粒子的粒子形式存在。
在某些實施例中，治療期為約3至約6個月或為約3至4個月，植入物含有約5 µg之劑量的曲伏前列素，且其中植入物具有平均曲伏前列素釋放在約300至約500 ng/週範圍內且標準偏差在100至200 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均曲伏前列素釋放係基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第84天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第84天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約10至約700 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
在某些實施例中，治療期為約3至約7個月或為約4至7個月，植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素，且植入物具有平均曲伏前列素釋放在約800至約1100 ng/週範圍內且標準偏差在450至550 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均係基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第98天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第98天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約2300 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
在某些實施例中，治療期為約6至約9個月或約6至約12個月，植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素，且其中植入物具有平均曲伏前列素釋放在約500至約900 ng/週範圍內且標準偏差在150至250 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均係基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第119天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在第7天至第119天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約1500 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋；當在沈降條件下在pH 7.2至7.2之PBS中於37℃下量測時。
在某些實施例中，治療期為約6至約9個月或約6至約12個月，植入物含有約26 µg之劑量的曲伏前列素，且其中植入物具有平均曲伏前列素釋放在約1000至約1500 ng/週範圍內且標準偏差在100至400 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均係基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第119天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第119天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約2000 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
在某些實施例中，可例如藉由角膜鏡檢查及裂隙燈檢查在眼睛中監測植入物。
在一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約2至約12個月或約6至約9個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如上所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，該植入物含有21至30 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含：如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有四種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至少於5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至小於約0.8 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該第三種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.8至約1.7 dl/g，諸如0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成；且該第四種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至約1.7 dl/g，諸如約0.55至0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酯端基的第四種聚丙交酯組成；且該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約2至約12個月或約6至約9個月之時間段，該方法包括該每只眼，其中該植入物如上所定義，含有21至30 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，包含：- 如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有四種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至少於5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至小於約0.8 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該第三種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.8至約1.7 dl/g，諸如0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成；且該第四種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至約1.7 dl/g，諸如約0.55至0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酯端基的第四種聚丙交酯組成；且- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路。
在另一特定態樣中，本發明係針對治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約2至約12個月或約6至約9個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如上所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，該植入物含有11至20 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含：- 如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有四種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至小於約0.8 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該第三種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.8至約1.7 dl/g，諸如約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成；且該第四種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有約0.55至0.75 dl/g之固有黏度規格且具有酯端基的第四種聚丙交酯組成，且該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在另一特定態樣中，本發明係針對治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約2至約12個月或約6至約9個月之時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中該植入物如上所定義，含有11至20 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，包含：- 如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有四種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至小於約0.8 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該第三種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.8至約1.7 dl/g，諸如約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成；且該第四種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有約0.55至0.75 dl/g之固有黏度規格且具有酯端基的第四種聚丙交酯組成，及- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路。
在另一特定態樣中，本發明係針對治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如上所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，該植入物含有11至20 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，包含：- 如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有三種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至約1.7 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該第三種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.8至約1.7 d/g，諸如0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成；且- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SG聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在另一特定態樣中，本發明係針對治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中該植入物如上所定義，含有11至20 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，包含：- 如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有三種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至約1.7 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該第三種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.8至約1.7 d/g，諸如0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成；且- 該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SG聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路。
在另一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如上所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，該植入物含有2至10 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含：如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有兩種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至約1.7 dl/g，諸如約0.6至約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SG聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在另一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中該植入物如上所定義，含有2至10 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含：如上所定義之生物可降解水凝膠，及如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，其中該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子含有兩種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成；且該第二種類型之粒子呈與生物可降解聚合物互混之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)形式，該生物可降解聚合物由具有在約0.5至約1.7 dl/g，諸如約0.6至約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成；且該等前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SG聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路。
在另一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約2至約12個月或約6至約9個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如上所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，該植入物含有21至30 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含如上所定義之生物可降解水凝膠，及分散於其中的如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第112天每14天釋放之量%，該前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約5%至約15%範圍內且平均絕對偏差為至多3%，或前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在5%至15%範圍內的活體外釋放，且該水凝膠在6至8個月內或在5至7個月內溶解/完全生物降解；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在另一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約2至約12個月或約6至約9個月之時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中該植入物如上所定義，含有21至30 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含如上所定義之生物可降解水凝膠，及分散於其中的如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第112天每14天釋放之量%，該前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約5%至約15%範圍內且平均絕對偏差為至多3%，或前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在5%至15%範圍內的活體外釋放，且該水凝膠在6至8個月內溶解。
在另一特定態樣中，本發明係針對治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如上所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，該植入物含有11至20 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含如上所定義之生物可降解水凝膠，及分散於其中的如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第84天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約65%至約85%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在65%至85%範圍內的活體外釋放，且該水凝膠在2至4個月內或在3至5個月內溶解/完全生物降解；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在另一特定態樣中，本發明係針對治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中插入物如上所定義，含有11至20 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含如上所定義之生物可降解水凝膠，及分散於其中的如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第84天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約65%至約85%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在65%至85%範圍內的活體外釋放，且該水凝膠在2至4個月內或在3至5個月內溶解/完全生物降解。
在另一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供如上所定義之一個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物，該植入物含有2至10 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含如上所定義之生物可降解水凝膠，及分散於其中的如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第98天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約60%至約80%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在60%至80%範圍內的活體外釋放，且該水凝膠在2至4個月內溶解；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在另一特定態樣中，本發明係針對一種治療患有高眼壓症或青光眼，諸如開角型青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約3至約6個月或約3至約4個月之時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中該植入物如上所定義，含有2至10 µg前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，該植入物包含如上所定義之生物可降解水凝膠，及分散於其中的如上所定義之前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第98天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在約60%至約80%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或前列腺素拮抗劑(例如曲伏前列素)釋放在60%至80%範圍內的活體外釋放，且該水凝膠在2至4個月內溶解。
本發明之植入物可由執行該手術之醫師提供。在某些實施例中，植入物將處於諸如包裝在無菌包裝中之注射器的裝置中，且醫學專業人員將在手術之前將植入物解開，且提供植入物用於本文所述之植入/插入方法。
所揭示之植入物可用於降低眼壓。因此，本文提供降低有需要之個體中之眼壓的方法，其包括投與本文所述之水凝膠植入物。亦揭示所揭示之植入物用於降低個體之眼壓的用途。進一步提供所揭示之植入物在製造用於降低眼壓之藥物中的用途。
亦提供治療有需要之個體之高眼壓症的方法，其包括投與本文所述之水凝膠植入物。亦揭示所揭示之植入物治療個體之高眼壓症的用途。進一步提供所揭示之植入物在製造用於治療高眼壓症之藥物中的用途。
亦提供治療有此需要之個體之青光眼(開角型青光眼)的方法，其包括投與本文所述之水凝膠植入物。亦揭示所揭示之植入物用於治療個體之青光眼(開角型青光眼)的用途。進一步提供揭示之植入物在製造用於治療青光眼(開角型青光眼)之藥物中的用途。
作為另一實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約1個月至約1年範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。可替代地，作為其他實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約1個月至約11個月範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約1個月至約10個月範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約1個月至約9個月範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約1個月至約8個月範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約2個月至約8個月範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約3個月至約7個月範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約4個月至約6個月範圍內之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約1個月之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約2個月之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約3個月之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約4個月之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約5個月之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。在另一替代例中，作為此實施例之一部分，曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時約6個月之時間段，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，曲伏前列素之持續釋放在水狀液中進行，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之水凝膠植入物的聚合物網路結合於螢光素，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物經設計用於植入角膜內皮細胞附近，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物經設計用於植入下虹膜角膜角中，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物包含 5 pg、15 pg或26 pg曲伏前列素，其中植入物之其餘特徵如本文中如在第一至第十五實施例中所述。可替代地，作為一部分，所揭示之植入物包含5 pg、15 pg或26 pg曲伏前列素；且包含聚合物網路，該聚合物網路係藉由使包含容易受到親核攻擊之基團之多個聚乙二醇(PEG)單元與選自4a20K PEG NH2、8a20K PEG NH2及三離胺酸的一或多個基於PEG或三離胺酸之胺基反應來形成，其中水凝膠之其餘特徵如本文中所述。
作為另一實施例之一部分，所揭示之植入物在曲伏前列素完全釋放後完全降解，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。可替代地，該水凝膠植入物在曲伏前列素完全釋放後約12個月後、在約11個月後、在約10個月後、在約9個月後、在約8個月後、在約6個月後、在約5個月後、在約4個月後、在約3個月後、在約2個月後、在約1個月後(亦即在約30天後)完全降解，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。可替代地，水凝膠植入物在曲伏前列素釋放至少90% (例如至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%)之後完全降解，其中植入物之其餘特徵如本文中所述。
在一態樣中，本發明係針對本文所揭示之方法，其中在諸如約2至約12個月或約3至約9個月，諸如約6個月之治療期期間或在重複投與之持續治療期間，該眼內壓自基線眼內壓降低約5至約7 mmHg，或約7至約9 mmHg。治療人類個體之眼病之方法
在一態樣中，本發明係針對一種治療人類個體之眼病的方法，其將需要此類治療之每只眼用單個含有API之持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約1至約24個月或約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供一種含有API之持續釋放之生物可降解前房內植入物，提供約1至約24個月或約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之時間段之治療，該植入物包含：- 如上所定義之生物可降解水凝膠及API粒子，- 該等API粒子分散於該水凝膠內；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
在一態樣中，本發明係針對一種治療人類個體之眼病的方法，其將需要此類治療之每只眼用含有持續釋放之生物可降解前房內植入物之單個API治療約1至約24個月或約2至約12個月或約3至約9個月範圍內的時間段，該方法包括該每只眼插入該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物至該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內，其中該植入物為一種含有API之持續釋放之生物可降解前房內植入物，提供約1至約24個月或約2至約12個月或約3至約9個月範圍內之時間段之治療，該植入物包含：- 如上所定義之生物可降解水凝膠及API粒子，- 該等API粒子分散於該水凝膠內。
在另一態樣中，本發明係針對一種治療需要治療之人類個體之眼病的方法，該方法用含有API之單個植入物治療3至9個月之時間段。
在另一態樣中，本發明係針對一種植入物，其用於治療需要治療之人類個體之眼病的方法中，該方法用含有API之單個植入物治療3至9個月之時間段。
在一個實施例中，該一種API為前列腺素拮抗劑。具體而言，該單一API係選自由曲伏前列素、比馬前列素及拉坦前列素組成之群。
治療劑亦包括例如用於治療由發炎或異常血管疾患、視網膜靜脈阻塞、地理狀萎縮、色素性視網膜炎、視網膜母細胞瘤等引起之疾患的藥劑。對於癌症，藥劑可為例如抗癌藥、抗VEGF或已知用於癌症治療之藥物。
治療劑可為例如抗VEGF、阻斷VEGFR1、阻斷VEGFR2、阻斷VEGFR3、抗PDGF、抗血管生成之藥物；舒尼替尼(Sunitinib)、E7080、Takeda-6d、替沃紮尼(Tivozanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、阿昔替尼(Axitinib)、甯達尼布(Nintedanib)、西地尼布(Cediranib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、莫替沙尼(Motesanib)、大環內酯類(macrolides)、西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、酪胺酸激酶抑制劑(TKI)、伊馬替尼(Imatinib，GLEEVAC)吉非替尼(gefinitib，IRESSA)、托拉尼布(toceranib，PALLADIA)、埃羅替尼(Erlotinib，TARCEVA)、拉帕替尼(Lapatinib，TYKERB)尼洛替尼(Nilotinib)、博舒替尼(Bosutinib)來那替尼(Neratinib)、拉帕替尼、瓦他拉尼(Vatalanib)、達沙替尼(dasatinib)、埃羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、來他替尼、尼羅替尼(nilotinib)、司馬沙尼(semaxanib)、托拉尼布(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)。
治療劑可包含大分子，例如抗體或抗體片段。治療性大分子可包含VEGF抑制劑，例如蘭尼單抗(ranibizumab)，市售Lucentis™中之活性成分。當釋放至眼睛之玻璃體狀液中時，VEGF (血管內皮生長因子)抑制劑會引起異常血管之消退及視力之改善。VEGF抑制劑之實例包括Lucentis™ (蘭尼單抗)、Eylea™ (VEGF Trap)、Avastin™ (貝伐單抗(bevacizumab))、Macugen™ (哌加他尼(pegaptanib))。亦可遞送血小板衍生生長因子(PDGF)抑制劑，例如抗PGDF適體Fovista™。
治療劑可包含小分子，例如類固醇或皮質類固醇及其類似物。例如，治療性皮質類固醇可包含曲馬西酮(trimacinalone)、曲馬西酮丙酮化物、地塞米松(dexamethasone)、乙酸地塞米松、氟輕鬆(fluocinolone)、乙酸氟輕鬆、依替泊洛醇(loteprednol etabonate)或其類似物中之一或多種。可替代地或組合，治療劑之小分子可包含酪胺酸激酶抑制劑。
治療劑可包含抗VEGF治療劑。抗VEGF療法及藥劑可用於治療某些癌症及與年齡有關之黃斑變性。適用於本文所述之實施例的抗VEGF治療劑之實例包括以下中之一或多種：單株抗體，諸如貝伐單抗(Avastin™)或抗體衍生物，例如蘭尼單抗(Lucentis™)，或抑制受VEGF刺激之酪胺酸激酶之小分子，諸如拉帕替尼(Tykerb™)、舒尼替尼(Sutent™)索拉非尼(Nexavar™)、阿西替尼或帕唑帕尼。
治療劑可包含適合於治療乾性AMD之治療劑，諸如Sirolimus™ (雷帕黴素，Rapamycin)、Copaxone™ (醋酸格拉默，Glatiramer Acetate)、Othera™補體C5aR阻斷劑、睫狀神經營養因子、芬尼替尼(Fenretinide)或瑞歐菲斯(Rheopheresis)中之一或多種。
治療劑可包含適合於治療濕性AMD之治療劑，例如REDD14NP (Quark)、Sirolimus™ (雷帕黴素)、ATG003；EYELEA (VEGF Trap)或補體抑制劑(POT-4)中之一或多種。
治療劑可包含激酶抑制劑，諸如BIBW 2992 (靶向EGFR/Erb2之小分子)、伊馬替尼(小分子)、吉非替尼(小分子)、蘭尼單抗(單株抗體)、哌加他尼(小分子)、索拉非尼(小分子)、達沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、埃羅替尼(小分子)、尼羅替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼單抗(單株抗體)、凡德他尼(小分子)或E7080 (靶向VEGFR2/VEGFR2，可自Esai公司商購之小分子)中之一或多種。治療劑可包含抗體藥物，例如貝伐單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)。
治療劑可包括多種類別藥物。藥物包括例如類固醇、非類固醇抗炎藥(NSAIDS)、抗癌藥、抗生素、抗炎藥(例如雙氯芬酸(Diclofenac))、止痛藥(例如丁哌卡因(Bupivacaine))、鈣通道阻斷劑(例如硝苯地平(Nifedipine))、抗生素(例如環丙沙星(Ciprofloxacin))、細胞週期抑制劑(例如辛伐他汀(Simvastatin))、蛋白質(例如胰島素)。治療劑包括以下類別藥物，包括例如類固醇、NSAIDS、抗氧化劑、抗生素、止痛藥、血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、化學治療劑、抗病毒藥。NSAIDS之實例為布洛芬(Ibuprofen)、甲氯芬那酸鈉(Meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefanamic acid)、水楊酸鹽、舒林酸(sulindac)、托美汀鈉(tolmetin sodium)、酮洛芬(ketoprofen)、雙氟尼沙爾(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、吲哚美辛(Indomethacin)、塞洛昔布(celoxib)、酮咯酸(ketrolac)和奈帕芬酸(nepafenac)。藥物本身可為小分子、蛋白質、RNA片段、蛋白質、糖胺聚糖、碳水化合物、核酸、無機及有機生物活性化合物，其中特定生物活性劑包括但不限於：酶、抗生素、抗腫瘤劑、局部麻醉劑、激素、血管生成劑、抗血管生成劑、生長因子、抗體、神經傳遞質、精神活性藥物、抗癌藥物、化學治療藥物、影響生殖器官、基因及寡核苷酸之藥物或其他組態。
治療劑可包括蛋白質或其他水溶性生物製劑。此等包括各種分子量之肽。肽包括治療性蛋白質及肽、抗體、抗體片段、短鏈可變片段(scFv)、生長因子、血管生成因子及胰島素。其他水溶性生物製劑為碳水化合物、多醣、核酸、反義核酸、RNA、DNA、小干擾RNA (siRNA)及適體。
治療劑可用作治療所指示之疾患或製造用於治療所指示之疾患之組合物的方法的一部分。舉例而言，AZOPT (布林佐胺(brinzolamide)眼用懸浮液)可用於治療高眼壓症或開角型青光眼患者中升高之眼內壓。聚維酮-碘眼用溶液中之BETADINE可用於準備眼周區域及沖洗眼表。BETOPTIC (鹽酸倍他洛爾(betaxolol HCl))可用於降低眼壓，或用於慢性開角型青光眼及/或高眼壓症。CILOXAN (鹽酸環丙沙星眼用溶液)可用於治療由易感微生物菌株引起之感染。NATACYN (那他黴素(Natamycin)眼用懸浮液)可用於治療真菌性瞼緣炎、結膜炎及角膜炎。NEVANAC (奈帕芬胺(Nepanfenac)眼用懸浮液)可用於治療與白內障手術相關之疼痛及炎症。TRAVATAN (曲伏前列素眼用溶液)可用於降低開角型青光眼或高眼壓症中之升高眼內壓。FML FORTE (氟甲狀腺酮(Fluorometholone)眼用懸浮液)可用於治療瞼球結膜、角膜及球體前段之皮質類固醇反應性炎症。LUMIGAN (比馬前列素眼用溶液)可用於開角型青光眼或高眼壓症中之升高眼內壓。PRED FORTE (乙酸潑尼松龍(Prednisolone acetate))可用於治療瞼球結膜、角膜及球體前段之皮質類固醇反應性炎症。PROPINE (鹽酸地匹福林(Dipivefrin hydrochloride))可用於控制慢性開角型青光眼之眼內壓。RESTASIS (環孢素眼用乳液(Cyclosporine ophthalmic emulsion))可用於增加患者，例如患有與乾燥性角膜結膜炎相關之眼部炎症之患者之淚液產生。ALREX (依碳酸氯替潑諾(Loteprednol etabonate)眼用懸浮液)可用於暫時緩解季節性過敏性結膜炎。LOTEMAX (依碳酸氯替潑諾眼用懸浮液)可用於治療瞼球結膜、角膜及球體前段之皮質類固醇反應性炎症。MACUGEN (哌加他尼鈉注射液)可用於治療新生血管性(濕性)年齡相關之黃斑變性。OPTIVAR (鹽酸氮卓斯汀(Azelastine hydrochloride))可用於治療與過敏性結膜炎有關之眼睛瘙癢。XALATAN (拉坦前列素眼用溶液)可用於降低例如開角型青光眼或高眼壓症患者之升高眼內。BETIMOL (替莫洛爾(Timolol)眼用溶液)可用於治療高眼壓症或開角型青光眼患者之升高眼內壓。拉坦前列素為游離酸形式之前藥，其為類前列腺素選擇性FP受體促效劑。拉坦前列素可降低青光眼患者之眼內壓，且幾乎沒有副作用。拉坦前列素在水溶液中之溶解度相對較低，但易溶於通常用於溶劑蒸發製造微球之有機溶劑中。
用於遞送之治療劑之其他實施例包括在活體內特異性結合靶肽以防止靶肽與其天然受體或其他配位體相互作用之治療劑。AVASTIN例如為結合VEGF之抗體。亦已知利用IL-1受體之胞外域之IL-1捕集阱；該捕集阱可阻斷IL-1結合及活化激細胞表面之受體。用於遞送之藥劑之實施例包括核酸，例如適體。哌加他尼(MACUGEN)例如為聚乙二醇化抗VEGF適體。粒子及水凝膠遞送過程之優點在於保護適體免受活體內環境之影響，直至其釋放為止。用於遞送之藥劑之其他實施例包括大分子藥物，該術語係指顯著大於經典小分子藥物，亦即諸如寡核苷酸(適體、反義、RNAi)、核糖酶、基因治療核酸、重組肽及抗體之藥物的藥物。
一個實施例包含用於過敏性結膜炎之藥物之延長釋放。例如，酮替芬(ketotifen) (一種抗組胺藥及肥大細胞穩定劑)可如本文所述以粒子形式提供且以有效治療過敏性結膜炎之量釋放至眼睛中。季節性過敏性結膜炎(SAC)及常年性過敏性結膜炎(PAC)為過敏性結膜病症。症狀包括瘙癢及粉紅色至略帶紅色之眼睛。此兩種眼疾係由肥大細胞介導。習知改善症狀之非特異性措施包括：冷敷、用眼淚替代品洗眼及避免過敏原。治療通常由抗組胺肥大細胞穩定劑、雙重機制抗過敏劑或局部抗組胺藥組成。皮質類固醇可能有效，但由於副作用，保留用於更嚴重形式之過敏性結膜炎，諸如春季角膜結膜炎(VKC)及特應性角膜結膜炎(AKC)。
莫西沙星(Moxifloxacin)為VIGAMOX之活性成分，VIGAMOX係一種經批准用於治療或預防眼部細菌感染之氟喹諾酮。VKC及AKC為慢性過敏性疾病，其中嗜酸性粒細胞、結膜纖維母細胞、上皮細胞、肥大細胞及/或TH2淋巴細胞加劇結膜之生物化學及組織學。VKC及AKC可用抗過敏性結膜炎之藥物治療。滲透劑為試劑，且亦可包括在本文所述之凝膠、水凝膠、有機凝膠、乾凝膠及生物材料中。此等係有助於藥物滲透至預期組織中之試劑。可根據組織之需要選擇滲透劑，例如用於皮膚之滲透劑、用於鼓膜之滲透劑、用於眼睛之滲透劑。
藥劑可為眼後病之治療，例如其中眼後病為年齡相關之黃斑變性(AMD)、類囊性黃斑水腫(CME)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、後葡萄膜炎及糖尿病性視網膜病變，或青光眼。
藥劑可為例如包含抗VEGF、阻斷VEGFR1、阻斷VEGFR2、阻斷VEGFR3、抗PDGF、抗PDGF-R、阻斷PDGFRβ之藥劑；抗血管生成劑、舒尼替尼、E7080、Takeda-6d、替沃紮尼、瑞戈非尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼、甯達尼布、西地尼布、瓦他拉尼、莫替沙尼、大環內酯類、西羅莫司、依維莫司、酪胺酸激酶抑制劑(TKIs)、伊馬替尼吉非替尼、托拉尼布、埃羅替尼、拉帕替尼、尼羅替尼、博舒替尼來那替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼，包含用於青光眼之低溶解度前列腺素類似物；奈帕芬酸、大環內酯、雷帕黴素、西羅莫司、他克莫司或用於阻斷mTOR受體，用於AMD (亦稱為脈絡膜新血管形成(CNV)。mTOR係指哺乳動物雷帕黴素靶標)。藥劑可為例如莫西沙星、地塞米松、曲伏前列素、類固醇、氟喹諾酮、前列腺素類似物、前列腺醯胺。
眼部疾病包括眼部病變，其中前房積血、高眼壓症及青光眼為用前房儲槽治療之疾患。許多藥劑適合於眼部遞送，例如經由前房內注射來投與之NSAID、類固醇、抗青光眼藥物、抗病毒藥、抗生素、散瞳藥及抗真菌藥。
一些疾病病狀為眼後疾病。術語眼後疾病為此等奮鬥領域中之技術人員所公認，且通常係指後段之任何眼病，其影響視網膜、黃斑或脈絡膜之脈管系統及完整性，從而導致視力障礙、視力喪失或失明。後段之疾病病狀可能由年齡、外傷、手術干預及遺傳因素引起。一些眼後病為；年齡相關之黃斑變性(AMD)囊樣性黃斑水腫(CME)、糖尿病性黃斑水腫(DME)、後葡萄膜炎及糖尿病性視網膜病變。一些眼後疾病由不期望之血管生成或血管增生引起，例如黃斑變性或糖尿病性視網膜病變。可藉由自植入物遞送藥劑來提供針對此等及其他眼部疾病之藥物治療選擇。實例
包括以下實例以說明如申請專利範圍中所述之本發明之某些態樣及實施例。然而，所屬領域技術人員應理解，以下描述僅為說明性的，不應視為以任何方式限制本發明。實例1：曲伏前列素植入物之製造
製備用於實例3中闡述之臨床1期研究之曲伏前列素植入物或「OTX-TIC曲伏前列素植入物」，該等植入物分別具有調配物1a、1b、2及3 (參見表1及2a)之化學組成及重量。對於分別用於製造調配物1a、1b、2或3之組分之類型以及組分之質量及含量，一般參考表1，其顯示化學組成及含量。在下文調配物1a、1b、2及3之相應製造方法之描述中，表1之該等質量及含量將不再詳細重複或轉化為初始質量。表1：基於調配物1a、1b、2及3之OTX-TIC (曲伏前列素)植入物之化學組成及重量
| 成分 | OTX-TIC (曲伏前列素)植入物，15 µg劑量(調配物1a) | OTX-TIC (曲伏前列素)植入物，26 µg劑量(調配物1b) | OTX-TIC (曲伏前列素)植入物，15 µg劑量(調配物2) | OTX-TIC (曲伏前列素)植入物，5 µg劑量(調配物3) | 功能如調配(乾基%) | ||||
| 如調配(乾基%) | 標稱組成(µg，乾基) | 如調配(乾基%) | 標稱組成(µg，乾基) | 如調配(乾基%) | 標稱組成(µg，乾基) | 如調配(乾基%) | 標稱組成(µg，乾基) | ||
| 活性醫藥成分(囊封在微粒中) | |||||||||
| 曲伏前列素 | 19.1% | 14.8 | 25.9% | 25.8 | 19.4% | 14.9 | 11.6% | 5.4 | API |
| PLA微粒(曲伏前列素之持續遞送) | |||||||||
| 聚(DL-丙交酯) | 24.8% | 19.2 | 33.6% | 33.5 | 25.2% | 19.3 | 15.1% | 7.0 | |
| 100 DL 4A | 5.0% | 3.8 | 6.7% | 6.7 | 6.3% | 4.8 | 7.1% | 3.3 | 生物可降解聚合物 |
| 100 DL 7A | 5.0% | 3.8 | 6.7% | 6.7 | 10.1% | 7.7 | 8.0% | 3.7 | |
| 100 DL 9A | 2.5% | 1.9 | 3.4% | 3.4 | 8.8% | 6.8 | N/A | N/A | |
| 100 DL 5.5E | 12.4% | 9.6 | 16.8% | 16.8 | N/A | N/A | N/A | N/A | |
| 水凝膠(非活性遞送平台) | |||||||||
| 8臂15K PEG SAZ | 49.3% | 38.3 | 35.7% | 35.6 | N/A | N/A | N/A | N/A | 生物可降解聚合物 |
| 8臂15K PEG SG | N/A | N/A | N/A | N/A | 50.1% | 38.4 | 66.8% | 31.2 | |
| 三離胺酸乙酸鹽 | 3.2% | 2.5 | 2.3% | 2.3 | 3.2% | 2.5 | 4.3% | 2.0 | 交聯劑 |
| 磷酸氫二鈉 | 1.8% | 1.4 | 1.3% | 1.3 | 2.1% | 1.6 | 2.2% | 1.0 | 緩衝劑 |
| 磷酸二氫鈉 | 1.5% | 1.1 | 1.1% | 1.1 | N/A | N/A | N/A | N/A | 緩衝劑 |
| NHS-螢光素 | 0.3% | 0.3 | 0.2% | 0.2 | N/A | N/A | N/A | N/A | 可視化劑 |
| 標稱OTX-TIC植入物重量 | N/A | 77 µg | N/A | 100 µg | N/A | 77 µg | N/A | 47 µg |
為製備根據調配物1a、1b、2或3中之任一種之曲伏前列素植入物，首先藉由水包油乳化溶劑蒸發/萃取技術來製備其中曲伏前列素與聚丙交酯(PLA)混合之曲伏前列素粒子。將聚丙交酯及曲伏前列素溶解在二氯甲烷(DCM)中，以製備在製程中稱為分散相(DP)之單相溶液(參見表2a)。不同分子量聚合物稱為4A、7A、9A及5.5E PLA，其中數值表示在氯仿中聚合物之目標固有黏度(IV)，其與PLA分子量相關，且字母字尾表示酸(A)或酯(E)端基。當在30℃下在0.5 % w/v氯仿中量測時，4A PLA之固有黏度規格為0.35至0.45 dl/g；7A PLA之固有黏度規格為0.60至0.80 dl/g或更少，且9A PLA之固有黏度規格為0.80至1.0 dl/g。下表2b中闡述量測聚丙交酯固有黏度之細節。當在25℃下在0.1 % w/v氯仿中量測時，5.5E PLA之固有黏度規格為0.55至0.75 dl/g。經由注射泵將DP注入約1% (w/w)聚乙烯醇(PVA)之水溶液之流動流中，該溶液被稱為連續相(CP)，其中PVA充當乳化劑。在即將通過串聯均質器時進行注射以使DP分散至初生微粒中。在此引入階段，將分散相添加至連續水相中可留出時間來分散液滴，然後硬化以產生初級乳液。接著，CP流中之此等初生微粒流入維持在受控溫度下之夾套反應器中之攪拌CP (淬滅介質)中。將此乳液在淬滅介質中攪拌隔夜，以萃取且蒸發DCM且使微粒硬化。洗滌所得之微粒，且使用振動篩攪拌器篩分至適當粒級。接著將此等微粒(負載曲伏前列素之4A PLA、7A PLA、9A PLA或5.5 E PLA)收集在玻璃小瓶中且凍乾，以產生乾微粒，用於製造OTX-TIC (曲伏前列素)植入物。藉由篩分量測，負載曲伏前列素之微粒之直徑在20至53 μm範圍內。藉由雷射繞射測得之平均微粒直徑為35 μm。表2a：用於製造用於不同調配物之負載曲伏前列素之微粒的分散相組成、用於產生調配物1a、1b、2及3之微粒之不同質量比、及實際量測之微粒之平均藥物載量
| PLA類型 | 4A | 9A | 9A | 5.5E |
| DCM中之曲伏前列素(g) | 5.51 | 5.12 | 4.54 | 2.42 |
| DCM中之PLA (g) | 6.215 | 5.12 | 5.12 | 2.73 |
| 調配物1a微粒摻合物(wt.-%)組成 | 20 | 20 | 10 | 50 |
| 調配物1b微粒摻合物(wt.-%)組成 | 20 | 20 | 10 | 50 |
| 調配物2微粒摻合物(wt.-%)組成 | 25 | 40 | 35 | N/A |
| 調配物3微粒摻合物(wt.-%)組成 | 47 | 53 | N/A | N/A |
| 測得之平均藥物載量(wt.-%)，最終微粒之乾基 | 44.4 | 45.9 | 42.3 | 42.5 |
| 變數 | 用於4A、7A及9A PLA及酸封端之聚合物之實驗設置 | 用於5.5E PLA及酯封端之聚合物之實驗設置 |
| 濃度 | 0.5 % w/v | 0.1 % w/v |
| 溫度 | 30℃ | 25℃ |
| 烏氏黏度計(Ubbelohde Viscometer)尺寸 | 0B | 0B |
| 近似黏度計常數(C) | 0.005 mm²/s² | 0.005 mm²/s² |
| 毛細管工作長度(L) | 40 mm | 40 mm |
| 燈泡體積(V) | 3.0 ml | 3.0 ml |
| 毛細管內徑(d) | 0.46 mm | 0.46 mm |
| 溶劑(CHCl3)之近似流動時間 | 78 s | 78 s |
將冷凍乾燥之微粒(4A、7A、9A及5.5E，視表1中闡述之調配物而定)摻合且以預定比率稱重在注射器中(參見上表2a)，且懸浮在注射用水(WFI)中。調配用於15 μg及26 μg調配物1a、1b OTX-TIC植入物之4A (20%)、7A (20%)、9A (10%)及5.5E (50%) PLA微粒之摻合物，用於15 μg調配物2 OTX-TIC植入物之4A (25%)、7A (40%)、9A (35%) PLA微粒之摻合物，及用於5 μg調配物3 OTX-TIC植入物之4A (47%)、7A (53%) PLA微粒之摻合物。將多臂PEG前驅體溶液分別溶於注射器中之磷酸二氫鈉或WFI中。將三離胺酸乙酸鹽或三離胺酸乙酸鹽/NHS-螢光素緩衝溶液轉移至注射器中。將所有注射器均置於真空下。首先將微粒及PEG前驅體注射器混合，接著與TLA或TLA/FL緩衝溶液組合，此引發水凝膠之形成。將所得到之懸浮液注入小內徑之管道中。表3突出顯示各調配物之間的差異。表3：用於製備曲伏前列素植入物之各調配物之間的差異
| 1期隊列(使用之調配物) | 負載曲伏前列素之PLA微粒摻合物 | 螢光素之存在 | PEG溶液之溶劑 | 管道內徑 |
| 1 (調配物1a) | 4A、7A、9A、5.5E | 存在 | 含磷酸鈉之WFI | 0.5 mm |
| 2 (調配物1b) | 4A、7A、9A、5.5E | 存在 | 含磷酸鈉之WFI | 0.5 mm |
| 3 (調配物2) | 4A、7A、9A | 不存在 | 含磷酸鈉之WFI | 0.5 mm |
| 4 (調配物3) | 4A、7A | 不存在 | 含磷酸鈉之WFI | 0.4 mm |
三離胺酸乙酸鹽(TLA)之量係基於胺與反應性PEG端基(當在緩衝水溶液中混合時其形成PEG水凝膠網路)之一比一莫耳比來計算。
在磷酸氫二鈉緩衝液中製備TLA溶液。藉由添加1N NaOH將溶液之pH值調節至8.40 ± 0.05，為TLA及NHS-螢光素(FL)提供最佳之反應環境。調節後，將NHS-螢光素添加至TLA溶液小瓶中。將小瓶加蓋且渦旋以溶解NHS-螢光素。將TLA/FL溶液留在鋁箔覆蓋之小瓶中，使其在室溫下反應1至24小時。
在反應時間結束時，量測溶液之pH值，且將預定體積之TLA/FL溶液移液至四個單獨之注射器中。將注射器豎立置放在燒杯中，且轉移至真空室中，以使溶液脫氣。製備用於15 µg劑量調配物2及5 µg劑量調配物3之三離胺酸乙酸鹽(TLA)溶液及注射器
三離胺酸乙酸鹽(TLA)之量係基於胺與反應性PEG端基(當在緩衝水溶液中混合時其形成PEG水凝膠網路)之一比一莫耳比來計算。在磷酸氫二鈉緩衝液中製備TLA溶液。在混合結束時，量測溶液之pH值，且將預定體積之TLA溶液移液至四個單獨之注射器中。將注射器豎立置放在燒杯中，且轉移至真空室中，以使溶液脫氣。微粒注射器之製備
對於15 µg及26 µg劑量(調配物1a及1b)，各微粒注射器均含有預定比率之4A PLA、7A PLA、9A PLA及5.5E PLA微粒(參見上文「通用程序」)。對於15 µg調配物2劑量，各微粒注射器均含有預定比率之4A PLA、7A PLA及9A PLA微粒(參見上文「通用程序」)。對於5 µg調配物3劑量，各微粒注射器均含有預定比率之4A PLA及7A PLA微粒(參見上文「通用程序」)。稱重微粒後，將WFI添加至總共四個注射器中之每一個中，以使微粒懸浮。將注射器豎立置放在燒杯中，且轉移至真空室中，以使懸浮液脫氣。PEG注射器之製備
稱量預定量之8a15k PEG，且將其轉移至四個不同之注射器中。對於15 µg及26 µg劑量(調配物1a及1b)，將磷酸二氫鈉溶液移液至各注射器中以溶解8a15k PEG-SAZ。對於15 µg調配物2及5 µg調配物3，將WFI移液至各注射器中以溶解8a15k PEG-SG。在製備後60分鐘內使用PEG溶液。將注射器豎立置放在燒杯中，且轉移至真空室中，以使溶液脫氣。澆注
對於每次操作，藉由母對母魯爾接頭(female to female luer connector)將微粒注射器及PEG注射器相連。使用緩慢之均勻壓力使各注射器之內含物向後(通過1次)及向前(通過1次)通過，總計25-50次，以將注射器之內含物混合在一起。將懸浮液拉入單個注射器中，接著連接至TLA/FL (15 μg及26 μg劑量調配物1a及1b)或TLA (15 μg劑量調配物2及5 μg調配物3劑量)注射器。當首先混合注射器之內含物時，開始經校準之秒表以量測懸浮液膠凝之時間。使用緩慢之均勻壓力使各注射器之內含物向後(通過1次)及向前(通過1次)通過，總計25-50次，以產生PEG/微粒/TLA/FL (15 ug及26 μg劑量調配物1)或PEG/微粒/TLA (15 μg劑量調配物2及5 μg劑量調配物3劑量)懸浮液。將懸浮液吸入一個注射器中且灌注以除去任何過量空氣。
在懸浮液仍為液體形式時，將注射器連接至管道，且將懸浮液注入管道中。裝滿管道後，將其在底端蓋上，與注射器分開，且蓋在澆注端。剩餘之11條管道以相同之方式填充，直至凝膠凝固。
一旦每個注射器組之所有管道均蓋好，則將少量剩餘之懸浮液置於載玻片上以監測凝膠之形成。用移液器吸頭輕敲懸浮液，直至懸浮液開始絞合(亦即，在完整輕敲週期中保持與移液器吸頭之連接)。對於每個注射器組(總共四次操作或注射器組)重複此操作。乾燥
將管道置放在乾燥夾具上，該乾燥夾具在乾燥期間將水凝膠束保持繃緊。各乾燥夾具一次最多可容納六束。將乾燥夾具水平置放在設定為33℃且具有氮氣流(10 L/min)之培養箱中。水凝膠束在培養箱中保留48至72小時以乾燥。切割及植入物檢查
自管道中取出乾燥束，且丟棄在取出過程中損壞之所有束。將束送入切割器中，該切割器將束切割成約2.0 mm長之植入物。在切割過程中，將各注射器操作物收集在無菌之透明小瓶中，標有批號、零件號及相關之操作編號，且標記為「未檢查」。若未立即檢查藥物植入物之小瓶，則將其密封在手套箱中之乾燥氮氣層下且冷藏。
表1示出調配物1a、1b、2及3曲伏前列素植入物之最終化學組成及重量。表4示出調配物1a、1b、2及3曲伏前列素植入物之物理特性。表4：調配物1a、1b、2及3之物理特性，諸如植入物之量測尺寸以及治療持續時間
| 用於前房內之OTX-TIC (曲伏前列素)植入物 | ||||
| 治療持續時間 | 6-9個月 | 6-9個月 | 3-6個月 | 3-6個月 |
| 劑量 | 15 µg (調配物1a)a | 26 µg (調配物1b)a | 15 µg (調配物2)b | 5 µg (調配物3)c |
| 乾燥尺寸d(投與後) | 直徑：0.21±0.01 mm長度：1.99±0.02 mm | 直徑：0.25±0.01 mm長度：2.00±0.02 mm | 直徑：0.21 ± 0.01 mm長度 ：1.99±0.02 mm | 直徑：0.17±0.01 mm長度：1.99±0.03 mm |
| 水合尺寸e | 直徑：0.47±0.01 mm長度：2.25±0.06 mm | 直徑：0.48±0.01 mm長度：2.30±0.03 mm | 直徑：0.52±0.01 mm長度：2.44±0.05 mm | 直徑：0.41±0.01 mm長度：2.36±0.04 mm |
| 可視性 | 用藍光照射時OTX-TIC發出螢光 | 用藍光照射時OTX-TIC發出螢光 | 不含螢光素 | 不含螢光素 |
| 水凝膠持久性 | 5-8個月 | 5-8個月 | 2-4個月 | 2-4個月 |
| 在生理(pH 7.4)溶解介質中在沈降條件下於37℃下的活體外釋放係各調配物之近似以下持續時間：a表示釋放120天b表示釋放90天c表示釋放60天d 乾燥尺寸意謂使用卡爾·費休庫侖法(Karl Fischer coulometric method)測試，植入物含水量小於1%。e 在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中於37℃下在5 ml PBS中水合24小時後量測尺寸。 |
藉由將藥物植入物旋轉360°且使用視覺系統或顯微鏡評估沒有視覺空隙或外來微粒之圓柱形狀，對各個別OTX-TIC藥品進行視覺檢查。通過視覺檢查之植入物在尺寸上均按劑量及強度所要求之規格進行檢查(參見表5)。表5：尺寸態樣之OTX-TIC製程控制(IPC)
| 長度 | 直徑 | |
| 15 µg調配物1 | 2.00 ± 0.08 mm | 0.22 ± 0.02 mm |
| 26 µg調配物1 | 0.26 ± 0.02 mm | |
| 15 µg調配物2 | 0.21 ± 0.02 mm | |
| 5 µg調配物3 | 0.17 ± 0.02 mm |
將不符合製程視覺、長度或直徑要求之OTX-TIC植入物置放在單獨之小瓶中，明確標記為「失敗檢查」。
將經過視覺及尺寸檢查之OTX-TIC植入物密封在手套箱中之乾燥氮氣層下且冷藏。OTX-TIC (曲伏前列素)植入物之包裝
符合所有製程規格之OTX-TIC植入物已準備好進行包裝。將單個OTX-TIC植入物包裝在注射器(27G (5 µg及15 µg劑量調配物)或26G (26 µg劑量) ½”超薄壁無菌針)組合件中，且密封在可剝離之箔狀LDPE層壓袋中。實例2：表徵實例2a：活體外釋放量測
在模擬之生理沈降條件下，使用10個OTX-TIC植入物，在60 mL聚丙烯瓶中在水浴中在50 mL 1x PBS、0.5%蓖麻油、0.01%氟化鈉緩衝液pH 7.2-7.4中於37℃下進行曲伏前列素自OTX-TIC之活體外釋放。在預定之時間點進行取樣，然後在C18反相管柱上使用超高效液相層析法與220 nm下UV偵測，進行樣品分析。
圖1a示出在37℃下自OTX-TIC測試中曲伏前列素活體外釋放之結果，曲伏前列素釋放之持續時間視表3所列之負載曲伏前列素之PLA微粒摻合物而定。
下表6中示出由調配物1a、1b、2及3構成之植入物之活體外釋放(以百分比表示)的與圖1a對應之數據點。下表7中示出每7天之活體外釋放值(以奈克計)。表6：分別針對調配物1a、1b、2及3之OTX-TIC量測之活體外曲伏前列素釋放數據點
| 調配物1a | 調配物1b | 調配物2 | 調配物3 | ||||||||
| 時間(天) | 曲伏前列素釋放a | 坡度(基於14天時間間隔)b | 時間(天) | 曲伏前列素釋放a | 坡度(基於14天時間間隔)b | 時間(天) | 曲伏前列素釋放a | 坡度(根据70天時間間隔)c | 時間(天) | 曲伏前列素釋放a | 坡度(基于70天)c |
| 1 | 13% | 1 | 13% | 1 | 11% | 1 | 11% | ||||
| 7 | 19% | 7 | 18% | 7 | 15% | 8 | 18% | ||||
| 14 | 24% | 11% | 14 | 23% | 11% | 13 | 19% | 15 | 24% | ||
| 21 | 28% | 10% | 21 | 27% | 9% | 21 | 25% | 21 | 31% | ||
| 28 | 34% | 11% | 28 | 33% | 9% | 28 | 29% | 28 | 40% | ||
| 35 | 40% | 11% | 35 | 38% | 11% | 35 | 36% | 35 | 50% | ||
| 42 | 46% | 11% | 42 | 42% | 9% | 42 | 42% | 42 | 56% | ||
| 49 | 50% | 10% | 49 | 45% | 7% | 49 | 46% | 49 | 61% | ||
| 56 | 53% | 8% | 56 | 49% | 7% | 57 | 53% | 56 | 68% | ||
| 63 | 58% | 8% | 63 | 54% | 8% | 63 | 62% | 63 | 79% | ||
| 70 | 64% | 11% | 70 | 60% | 11% | 70 | 76% | 65% | 70 | 89% | 65% |
| 77 | 71% | 14% | 77 | 66% | 13% | 77 | 88% | 73% | 77 | 94% | 73% |
| 84 | 77% | 13% | 84 | 72% | 12% | 84 | 96% | 77% | 84 | 95% | 77% |
| 91 | 82% | 11% | 91 | 76% | 9% | 91 | 99% | 74% | |||
| 98 | 87% | 10% | 98 | 80% | 8% | 98 | 100% | 71% | |||
| 105 | 93% | 10% | 105 | 84% | 8% | 105 | |||||
| 112 | 99% | 12% | 112 | 91% | 11% | 112 | |||||
| 119 | 97% | 13% | 119 | ||||||||
| 基於14天之坡度平均值 | 基於14天之坡度平均值 | 基於70天之坡度平均值 | 基於70天之坡度平均值 | ||||||||
| 11% | 10% | 72% | 75% | ||||||||
| 坡度平均值之平均偏差 | 坡度平均值之平均偏差 | 坡度平均值之平均偏差 | 坡度平均值之平均偏差 | ||||||||
| 1% | 1% | 3% | 3% |
圖1b中示出在與上述相同之條件下量測之調配物1a、1b、2及3之曲伏前列素活體外釋放，除了在40℃下量測釋放。表7：在37℃釋放實驗中量測之每7天釋放
| 調配物1a | 調配物1b | 調配物2 | 調配物3 | ||||
| 時間(天) | 曲伏前列素釋放(ng/週)* | 時間(天) | 曲伏前列素釋放(ng/週) | 時間(天) | 曲伏前列素釋放(ng/週) | 時間(天) | 曲伏前列素釋放(ng/週) |
| 1 | 1871 | 1 | 3259 | 1 | 1656 | 1 | 646 |
| 7 | 1021 | 7 | 1358 | 7 | 602 | 8 | 352 |
| 14 | 680 | 14 | 1358 | 13 | 602 | 15 | 352 |
| 21 | 680 | 21 | 1086 | 21 | 903 | 21 | 411 |
| 28 | 851 | 28 | 1358 | 28 | 602 | 28 | 470 |
| 35 | 851 | 35 | 1358 | 35 | 903 | 35 | 587 |
| 42 | 851 | 42 | 1086 | 42 | 903 | 42 | 352 |
| 49 | 510 | 49 | 815 | 49 | 753 | 49 | 293 |
| 56 | 680 | 56 | 1086 | 57 | 1054 | 56 | 411 |
| 63 | 680 | 63 | 1086 | 63 | 1355 | 63 | 587 |
| 70 | 851 | 70 | 1629 | 70 | 1957 | 70 | 646 |
| 77 | 1021 | 77 | 1629 | 77 | 1806 | 77 | 235 |
| 84 | 1021 | 84 | 1358 | 84 | 1204 | 84 | 59 |
| 91 | 680 | 91 | 1086 | 91 | 452 | - | - |
| 98 | 680 | 98 | 1086 | 98 | 151 | - | - |
| 105 | 851 | 105 | 1086 | - | - | - | - |
| 112 | 851 | 112 | 1629 | - | - | - | - |
| 119 | 170 | 119 | 1629 | - | - | - | - |
| - | - | 126 | 543 | - | - | - | - |
| - | - | 133 | 272 | - | - | - | - |
| 第1天突釋後每週釋放之曲伏前列素 | |||||||
| 平均值 | 761(第7天至第119天) | - | 1278(第7天至第119天) | - | 946(第7天至第98天) | - | 396(第7天至第84天) |
| 中位數 | 851 | - | 1358 | - | 903 | - | 382 |
| 標準偏差 | 210 | - | 250 | - | 502 | - | 164 |
| *第1天突釋後每週曲伏前列素釋放(取樣時間點×劑量之間的四捨五入釋放百分比) |
植入物之完整性可視為植入物相對於眼睛之前房組織(尤其虹膜角膜角)之柔軟度的定性參數。基於下面框中顯示之標準確定植入物之完整性。圖1c中示出隊列1至4之調配物1a、1b、2及3之相應結果。
| 量表 | 描述 |
| 1 | 植入物堅硬，未因處理而損壞(類似於初始給藥) |
| 2 | 植入物較柔軟，未因處理而損壞(可觀測到開始降解) |
| 3 | 植入物柔軟，容易因處理而損壞(顯著降解) |
| 4 | 植入物無法處理或量測，當處理時未維持圓柱形，碎裂/破裂 |
| 5 | 水凝膠完全液化 |
本實例中描述用於測定呈乾燥狀態之本發明之前房內植入物的含水量的方案。1.0目的描述用於使用卡爾·費休庫侖法測定曲伏前列素小管內插入物(OTX-TP)之含水量的程序。2.0範圍此程序適用於需要測定含水量之OTX-TP曲伏前列素小管內插入物。注意：此測試方法已根據TP-1332/TR-1297方法驗證針對曲伏前列素小管內儲槽之最佳含水量測定進行驗證方案/報導3.0參考文獻文件編號標題SOP-10050 BalancesSOP-10053 GloveboxesSOP-10080 Metrohm Karl Fischer Coulometer with 874 Oven Sample Processor using Tiamo software.TP-1332 Method Validation for Optimized Water Content Determination of Travoprost Intracanalicular Depots ProtocolTR-1297 Method Validation for Optimized Water Content Determination of Travoprost Intracanalicular Depots Report4.0試劑、材料及設備Hydranal水標準-KF烘箱140-160℃4.1.1 參考標準. 準確水%在每個批次之分析說明書(CoA)上規定。試劑4.2.1 Hydranal Coulomat AG烘箱陽極電解液材料4.3.1 0.3 nm分子篩(VWR P/N：EM-MX1583D-1或同等物)4.3.2 磁力攪拌棒4.3.3 壓接器4.3.4 帶密封螺旋蓋之20 mm小瓶卡爾·費休小瓶設備4.4.1 分析天平4.4.2 帶有可調節氮氣供應之便攜式手套箱4.4.3 流量計，串聯位於調節氮氣供應與手套箱之間。4.4.4 配有烘箱樣品處理器(自動進樣器)及Dosino瓶口分液器之卡爾•費休庫侖滴定儀。4.4.5 帶有Tiamo軟體之卡爾•費休庫侖滴定儀5.0設備設置
按照SOP-10053Gloveboxes設置便攜式手套箱。確保流量計豎直。藉由逆時針旋轉刻度盤，直至達到軟停止，完全打開流量計上之閥門。打開調節氮氣供應上之閥門，必要時調節調節器以實現氮氣流量為至少約2-3 psi。此為「全流量」氮氣。全流量淨化手套箱至少30分鐘。
關於儀器設置及分析程序請參閱SOP-10080Karl Fischer Coulometer with 874 Oven Sample Processor using Tiamo Software。6.0空白製備工作台空白製備–一式三份(n = 3)–系統適用性空白6.1.1 在工作台條件下使空瓶平衡至少30分鐘。6.1.2 壓接密封空瓶，然後進行標準品製備。6.1.3 將小瓶置放於自動進樣器中。6.1.4 根據部分9.0分析空白之含水量。手套箱空白製備–一式三份(n = 3)–樣品空白6.2.1 在全流量之氮氣下使空瓶平衡至少30分鐘。6.2.2 壓接密封空瓶，然後製備樣品。6.2.3 將小瓶置放於自動進樣器中。6.2.4 根據部分9.0分析空白之含水量。7.0標準品製備水標準品製備–一式三份進行(n = 3)7.1.1 在工作台條件下使空瓶平衡至少30分鐘。7.1.2 根據SOP-10050Balances用分析天平稱量50.0±5.0 mg之Hydranal水標準品至已在工作台條件下平衡至少30分鐘之小瓶中。7.1.3 在Tiamo軟體中在適當之行上記錄標準品之確切重量及含水量(來自CoA)。7.1.4 壓接密封小瓶且將其置放於自動進樣器中。7.1.5 根據部分9.0分析含水量標準。支架標準品製備7.2.2 在工作台條件下使空瓶平衡至少30分鐘。7.2.2 根據SOP-10050用分析天平稱量50.0±5.0 mg之Hydranal水標準品至已在工作台條件下平衡至少30分鐘之小瓶中。7.2.3 在Tiamo軟體中在適當之行上記錄標準品之確切重量及含水量(來自CoA)。7.2.4 壓接密封小瓶且將其置放於自動進樣器中。7.2.5 根據部分9.0分析含水量標準。8.0樣品製備OTX-TP小管內插入物樣品製備–一式三份(n = 3)8.1.1 在全流量氮氣下使樣品瓶及瓶蓋平衡至少30分鐘。8.1.3 將瓶蓋寬鬆地置放在小瓶上，且自手套箱中取出。8.1.3 獲得每個樣品之空瓶及瓶蓋之重量，確保樣品製備期間小瓶及瓶蓋保持匹配。記錄確切重量。8.1.4 將小瓶及瓶蓋放回手套箱中。讓手套箱在全流量氮氣下重新平衡至少5分鐘。8.1.5 在製備樣品之前，調節流量計之刻度盤，直至達到4±1 L/min。此可藉由以下來實現：首先順時針旋轉刻度盤，直至流量低於4 L/min，然後逆時針旋轉刻度盤，回至高達4 L/min。在浮子之中心處讀取流速。8.1.6 對於每個樣品，取下蓋子，將30個OTX-TP小管內插入物置放於一個小瓶中。8.1.7 壓緊密封蓋至小瓶上。8.1.8 自手套箱中取出密封之小瓶，且用插入物獲得小瓶之重量。記錄確切重量。8.1.9 計算樣品重量：樣品重量(mg)=帶插入物之小瓶重量(mg)–空瓶之重量(mg)8.1.10 在Tiamo軟體中在適當之行上記錄樣品之確切重量。8.1.11 將樣品置放於自動進樣器中。8.1.12 根據部分9.0分析樣品之含水量。8.1.13 在製備後樣品在儀器之環境條件下穩定四個小時9.0分析程序程序參考9.1.1 有關使用此程序獲得之空白之典型卡爾•費休圖，參見圖1d。9.1.2 有關使用此程序獲得之水標準品之典型卡爾•費休圖，參見圖1e。9.1.3 有關使用此程序獲得之OTX-TP樣品之典型卡爾•費休圖，參見圖1f。9.2 確保將帶有烘箱樣品處理系統之卡爾·費休滴定儀設置為以下參數：
9.6.3.1 支架標準品回收百分比必須在95.0-105.0%範圍內10.0樣品計算Tiamo軟體將自動計算每個樣品之水%。10.1.1 水%值小於(＜) 1.0%之每個樣品報導為「＜1.0%」10.1.2 水%值大於或等於(≥) 1.0%之每個樣品將該值報導為小數點後兩位。計算3個樣品之平均水%。10.2.1 若所有3個樣品之水%均小於1.0%，則將平均水%結果報導為「＜1.0%」。10.2.2 若任何樣品之水%大於或等於1.0%，則使用≥1.0%之值計算平均水%。＜1.0%之任何值將不包括在平均水%計算中。10.2.2.1 將平均水%報導為小數點後一位。實例3：臨床1期研究
| 流速 | 75 mL/min |
| 烘箱溫度 | 140℃ |
| 攪拌速度 | 10 |
| 萃取時間 | 120秒* |
| 起始漂移 | 20 μg/min |
| 停止漂移 | 10 μg/min |
| 最低滴定速率 | 15 μg/min |
| 進行之空白注射 | 製備條件 | 通用變數名稱 | 應用通用變數以減去空白之注射 |
| 系統適用性空白(1-3) | 環境(工作台) | 「系統適用性空白」 | 系統適用性標準品、支架標準品 |
| 樣品空白(1-3) | 手套箱 | 「樣品空白」 | 樣品 |
| 小瓶編號 | 注射名稱/描述 | Tiamo方法 |
| 1 | 系統準備瓶 | KF系統準備 |
| 2-4 | 系統適用性空白1-3 | 系統適用性空白 |
| 5-7 | 系統適用性標準1-3 | KF工作台標準 |
| 8-10 | 樣品空白1-3 | 樣品空白 |
| 11-25 | 樣品1-15 | KF手套箱樣品 |
| 26 | 支架標準 | KF工作台標準 |
進行一項前瞻性的多中心之開放標籤之1期研究，以評估患有原發性開角型青光眼(OAG)或高眼壓症(OHT)之患者中OTX-TIC (曲伏前列素)前房內植入物之安全性、耐受性及療效。研究目標
主要研究目標係評估單劑量OTX-TIC (曲伏前列素)前房內植入物在患有原發性OAG或OHT之患者中的安全性、耐受性及療效。研究結果量測安全性結果量測
調查員對注射程序之難易程度進行分級。植入植入物後立即(1小時內)評估安全性結果量測，且在整個研究過程中繼續進行。
安全評估包括：● 不良事件報導(評估不良事件以確定其是否與程序相關)● 個體眼部舒適度評估● 調查員總體耐受性評分● BCVA● 裂隙燈生物顯微鏡檢查● 前房角鏡檢查● 眼底檢查● 利用角膜內皮顯微鏡檢查之內皮細胞計數● 測厚法● 前段(AS)-OCT● 自動視野● OCT視神經NFL● 後段OCT功效結果量度
功效結果量度為：● 在基線、第14天(第5次訪診)、第42天(第7次訪診)、第85天(第8次訪診)、第4個月(第9次訪診)及第6個月(第11次訪診)每日檢查IOP (上午8點、上午10點、下午4點)。● 此外，檢查注射當天、第3天、第7天及第28天及第5個月(第10次訪診)上午8點之眼壓。探索性量測
為確定虹膜角膜角中是否有足夠之空間以便可安全地注射植入物，調查員使用前房角鏡檢查確定虹膜角膜角之大小。由屏蔽之閱讀中心利用AS-OCT進行角度確定之比較用作探索性終點。研究設計
此為一項多中心的開放標籤之1期臨床研究。此研究在四個隊列中之一者中治療19名個體：● 隊列1 (15 μg，調配物1a，如實例1中所述)由5名個體組成，每名個體接受一隻眼睛之單個植入物● 隊列2 (26 μg，調配物1b，如實例1中所述)由4名個體組成，每名個體接受一隻眼睛之單個植入物。● 隊列3 (15 μg，調配物2，如實例1中所述)由5名個體組成，每名個體接受一隻眼睛之單個植入物● 隊列4 (5 μg，調配物3，如實例1中所述)由5名個體組成，每名個體接受一隻眼睛之單個植入物
意欲對個體進行約7個月之隨訪(在注射OTX-TIC植入物後之一個月清除及6個月隨訪)。但是，若干名之隨訪時間更長。
若在第6個月訪診時發現有生物學活性或存在植入物，則每月隨訪個體，直至其IOP達到基線量測值之10%以內或直至調查員認為個體臨床穩定為止。個體選擇研究群體
參加本研究之個體在研究眼中具有穩定之原發性OAG或OHT，且接受局部藥物管理或未接受過治療。若適用，當前之降低IOP之藥物在篩選訪診(第1次訪診)開始時停止。在第1天隨機化之前，符合條件之個體完成4至6週之清除期。若調查員在篩選訪診之前的過去8週內未向個體推薦額外的降低IOP之治療方法，且基於調查員之評估，任一眼睛中在過去一年中未有跡象顯示功能上明顯之中央視野喪失或記錄之明顯進行性視野喪失，則認為該個體係穩定的。清除期後，符合條件之個體必須具有如以下入選標準中所述之基線IOP。若兩隻眼睛均合格(亦即，均入選且均不符合排除標準)，則清除期後基線IOP最高之眼睛為研究眼。若在清除期後兩隻眼睛均合格且兩隻眼睛之基線IOP相同，則選擇右眼作為研究眼。入選標準
符合以下條件之任何性別之個體均有資格參與研究：1. 篩選時年滿18歲2. 在研究眼中有記錄之OHT或原發性OAG診斷3. IOP目前受到控制(由調查員評估)4. 在研究眼中，在4至6週之當前療法清除期(若需要)之後，具有以下平均基線IOP：5. 清除期後第2次基線訪診(第0天)第0小時(T0) ≥24 mmHg且≤36mmHg，且6. (T0+ 2小時) ≥22 mmHg7. 在研究眼中正常外觀之前房角張開(由前房角鏡檢查確定)，足夠在不接觸角膜內皮細胞下安裝植入物，亦即，根據謝弗-艾蒂安分類法(Shaffer-Etienne classification) 3級(20°-35°，可見鞏膜突)或4級(35°-45°，可見睫狀體)，角接近20°或更大8. 能夠滿足所有研究要求9. 提供書面知情同意書排除標準
符合以下條件之個人無資格參與研究：1.研究眼中患有閉角型青光眼、窄角型青光眼、假性剝脫症候群、假性剝脫性青光眼、色素分散或色素性青光眼、15歲之前之青光眼診斷、發炎性、新生血管性或其他繼發性青光眼2.研究眼中有前房中前房內植入物之既往史3.不願意在測厚法之前(3天)及整個研究過程中停止使用隱形眼鏡4.已知或疑似對前列腺素(例如曲伏前列素)、螢光素或研究產品之任何成分有過敏及/或過敏反應5.有任何阻止任一眼睛進行可靠之壓平眼壓量測法的角膜或其他眼部或附件異常6.任一眼睛中之中央角膜厚度＜480 µm或＞ 620 µm (或兩眼之間的差異＞ 70 µm)7.據調查員評估，研究眼中之杯盤比＞ 0.8 (水平或垂直量測)8.基於調查員之評估，研究眼在過去一年中功能上明顯之中央視野喪失或記錄之明顯進行性視野喪失9.任一眼睛在過去3個月內有活動性眼瞼或眼部疾病(亦即中度或重度瞼緣炎、瞼板炎、乾眼症、眼部感染(病毒、真菌或復發性細菌)、鞏膜炎、葡萄膜炎或角膜水腫10.研究眼中之內皮細胞計數＜1,800個細胞/mm2及/或有其他內皮異常(基於角膜內皮顯微鏡檢查且經中央閱讀中心確認)11.在非研究眼中內皮細胞計數＜1,800個細胞/mm2及/或有其他內皮異常(基於角膜內皮顯微鏡檢查且由中央閱讀中心確認)12.在過去六個月中，研究眼有明顯眼外傷史13.研究眼在虹膜下180°處有虹膜切開術/虹膜切除術史14.有在調查員看來在植入物插入過程中使個體處於高風險下的任何使用藥物出血病史15.在過去6個月內，研究眼中有進行過任何眼科手術程序(例如青光眼雷射、微創青光眼手術、屈光手術)，或者在研究期間需要進行眼科手術。招募時或在研究期間計劃使用CyPass植入物治療之個體被排除在外。16.研究眼有穿透性角膜移植史17.患有增生性糖尿病性視網膜病變，或任一眼睛有黃斑水腫史18.患有無法控制之全身性疾病或使人衰弱之疾病(例如心血管疾病、高血壓、無法控制之糖尿病或囊性纖維化)19.在過去30天內，曾在美國或美國以外地區參與過任何涉及試驗藥物之研究20.為直接涉及該研究之管理、行政或支持之場所的員工，或為其直系親屬21.在招募時懷孕，或母乳餵養，或在研究過程中未使用適當避孕方法，有生育能力研究數據收集表8呈現研究時間及事件時間表表8：臨床1期研究之時間及事件時間表
| 訪診類型 | 篩選a達-4至-6週 | 基線訪診a第0天(-4天) | 插入第1天 | 插入後隨訪第3天(-1天) | 隨訪第7天(±1天) | 隨訪第14天(±1天) | 隨訪第28天(±2天) | 隨訪第42天(±2天) |
| 訪診次數 | 第1次訪診 | 第2次訪診 | 第3次訪診 | 第4次訪診 | 第4.1次訪診 | 第5次訪診 | 第6次訪診 | 第7次訪診 |
| 知情同意 | X | |||||||
| 人口統計資訊 | X | |||||||
| 醫學及眼科史b | X | |||||||
| 入選及排除標準 | X | X | ||||||
| 伴隨藥物 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 不良事件評估 | X | X | Xg | X | X | X | X | X |
| 生命體征(心率、血壓) | X | X | ||||||
| 個體眼部舒適度評分 | Xg | X | X | X | X | X | ||
| 調查員總體耐受性評分 | Xg | X | X | X | X | X | ||
| BCVA (ETDRS) | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 產品可視化描述(經由裂隙燈) | X | X | X | X | X | X | ||
| 壓平法量測IOP (Goldmann) | X | Xd | X | X | X | Xd | X | Xd |
| 前房角鏡檢查 | X | |||||||
| 眼底檢查 | Xe | X | ||||||
| 視野 | X | |||||||
| 測厚法 | X | X | ||||||
| 前段OCT | X | |||||||
| 後段OCT | X | |||||||
| OCT視神經NFL | X | |||||||
| 內皮細胞計數(角膜內皮顯微鏡檢查) | X | |||||||
| 前房內注射OTX-TIC | X | |||||||
| 尿液妊娠試驗 | X |
| 訪診類型 | 隨訪第85天(±2天) | 隨訪第4個月(±3天) | 隨訪第5個月(±3天) | 最終研究訪診第6個月(±3天) | 隨訪第7個月f(±3天) | 隨訪第8個月f(±3天) | 隨訪第9個月f(±3天) | 計劃外訪診c |
| 訪診次數 | 第8次訪診 | 第9次訪診 | 第10次訪診 | 第11次訪診 | 第12次訪診 | 第13次訪診 | 第14次訪診 | |
| 知情同意 | ||||||||
| 人口統計資訊 | ||||||||
| 醫學及眼科史 | ||||||||
| 入選及排除標準 | ||||||||
| 伴隨藥物 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 不良事件評估 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 生命體征(心率、血壓) | X | X | ||||||
| 個體眼部舒適度評分 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 調查員總體耐受性評分 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| BCVA (ETDRS) | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 產品可視化及描述(經由裂隙燈) | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 壓平法量測IOP (Goldmann) | Xd | Xd | X | Xd | X | X | Xd | X |
| 前房角鏡檢查 | X | X | X | X | ||||
| 眼底檢查 | X | Xe | X | X | ||||
| 視野 | X | X | ||||||
| 測厚法 | X | X | X | X | ||||
| 前段OCT | X | X | X | X | ||||
| 後段OCT | X | X | X | X | ||||
| OCT視神經NFL | X | X | X | X | ||||
| 內皮細胞計數(角膜內皮顯微鏡檢查) | X | X | X | X | ||||
| 前房內注射OTX-TIC | ||||||||
| 尿液妊娠試驗 | X |
在參加研究之前，對個體進行評估以確定潛在之資格。調查員及研究人員確定個體滿足隨訪要求之意願及能力。若個體希望參與研究，則在進行任何研究特定之檢查之前，應獲得書面知情同意書。完成篩選及基線評估後，調查員及研究人員確定個體是否符合所有資格標準。若個體符合資格標準且同意參與，則招募該個體。
在個體簽署知情同意書時，該個體被認為已參與研究。一旦個體符合研究資格且隨機化，則無論個體是否接受研究指定之治療，均必須接受隨訪。
若OTX-TIC植入物注射失敗，在eCRF上將注射失敗之原因記錄為注射失敗而非AE；只要醫學上合適，就對個體進行隨訪。篩選失敗
已招募，亦即已簽署知情同意書，但是在篩選評估期間或在基線訪診時但在接受OTX-TIC治療之前被確定為不合格之個體，被視為篩選失敗，應退出研究，且不需要額外研究隨訪。篩選失敗之原因記錄在eCRF中。
若不符合資格標準之個體在篩選或基線訪診期間經歷AE，則對其進行隨訪直至AE得以解決或穩定。個體退出
研究中治療之所有個體均須遵守如本方案中所述之隨訪時間表。
個體可在任何時間以任何原因退出臨床研究，不會受到危害或偏見，且不會損害調查員對其進行之臨床護理。若出現併發疾病、AE、違反方案及/或行政原因，則調查員亦有權令個體退出試驗。
對於在治療後撤回同意之任何個體，儘可能在研究結束eCRF上記錄退出原因。在退出研究之前，鼓勵個體但不要求其返回以取出前房內植入物(若已置放)。
若退出研究係由於AE或死亡，則亦完成AE表格。若個體因AE而退出研究，則調查員將盡一切努力隨訪該個體，直至AE解決或穩定為止。
盡一切努力與不依從或失去隨訪之個體聯繫，且此類嘗試記錄在個體之研究記錄中。
不替換在接受OTX-TIC (曲伏前列素)前房內植入物之後退出研究之個體。產品故障
OTX-TIC (曲伏前列素)前房內植入物注射器之所有故障均記錄在適當eCRF上，且在24小時內向Ocular Therapeutix報導。Ocular Therapeutix建議如何將前房內植入物送回以進行分析。故障之發生率將包括在最終分析中。治療點
一旦確定個體符合參與研究之條件且完成所有篩選評估，包括清除期，調查員會在治療前確認資格。
此項研究以四種可能隊列之一治療19名個體(每組約5名個體)：15 µg (如實例1中所述之調配物1a)、26 µg (如實例1中所述之調配物1b)、15 µg (如實例1中所述之調配物2)及5 μg (如實例1中所述之調配物3)。
作為此項研究之一部分，個體只能用OTX-TIC治療1隻眼睛；該眼睛稱為研究眼SE。若兩隻眼睛均有資格參與研究，則基於在方案描述之清除期後IOP最高之眼睛選擇SE。若在清除期後兩隻眼睛之IOP相同，則選擇右眼作為SE。
資料安全監控委員會(DSMC)在將任何個體招募至隊列2之前，先審查隊列1之安全性資料。
已完全招募隊列1，且在任何個體進入隊列2之前評估隊列1中各個體之OTX-TIC之所有安全性及耐受性資料(兩週之最低隨訪資料)。劑量遞增至隊列2係基於DSMC之建議，且由醫療監督員(MM)或發起者決定。
隊列3及隊列4並行啟動，因為隊列4之劑量較低，且植入物之持續時間比隊列1、2及3中研究之劑量短。
若在隊列2劑量組中鑑定一種劑量限制性毒性(DLT)，則繼續招募；但是，若鑑定另一DLT，則宣佈先前之劑量(較低-隊列1)為MTD。然而，沒有MTD。
若需要，將稱為非研究眼(NSE)之對側眼用Travatan Z (若無禁忌症)進行治療。NSE之治療在研究期間保持一致。每次訪診時均用兩隻眼睛進行所有眼部評估。伴隨藥物
自篩選訪診到研究結束，在篩選訪診之前的3年內任何眼科藥物及全身性藥物、處方藥或非處方藥之同時使用以及服用藥物之原因須記錄在個體之病歷及相應eCRF上。除抗生素、NSAID或類固醇外，不記錄任何草藥或維生素補充劑以及任何用於眼科評估之散瞳及其他護理標準滴劑，包括IOP量測及插入程序(亦即甜菜鹼或局部麻醉劑)的使用。
以下與藥物及治療有關之限制適用：● 除研究治療外，在研究期間不得使用局部或全身性降壓藥。對於目前正在服用OAG/OHT之前列腺素類似物之個體，篩選與基線訪診(第2次訪診，第0天)之間的藥物清除期約為4至6週。● 注意：個體當前之眼部高壓藥物可用需要更短清除期之藥物代替，以使清除期期間因IOP升高而給個體帶來之潛在風險最低。(例如，目前服用需要4至6週清除之前列腺素之個體可改為服用碳酸酐酶抑制劑3週，然後允許碳酸酐酶抑制劑清除一週，接著在第2次訪診(第0天)時再入選研究中。● 允許使用全身性β阻斷劑，但排除自篩選前之8週至最終研究訪診期間含β阻斷劑之藥物之全身療法的任何開始或改變。● 允許使用短期吸入(使用吹口器)、局部注射、經鼻及局部使用皮膚類固醇，若使用，應記錄在eCRF中。● 藉由任何途徑投與且長期使用之任何藥物或物質，在篩選之前的8週內未達到穩定劑量。● 在自基線訪診至整個研究期間，不能使用非診斷性之局部眼科溶液(除研究治療外)。注意：應避免使用人造眼淚或眼用潤滑劑，但如有必要，可間歇使用。● 在篩選訪診之後在研究期間的任何時間點，不得使用隱形眼鏡。另外，在進行測厚法之前必須至少停止佩戴隱形眼鏡3天。救援療法
若調查員在研究中之任何時間點確定不能適當控制IOP，則調查員可酌情提供降低IOP之滴劑作為救援療法，以確保個體之安全。降低IOP之藥物記錄在適當eCRF上。研究評估篩選評估：基線訪診前最多4至6週
在篩選訪診時，分別藉由檢查如上詳細說明之所有入選及排除標準來確定個體參與研究之資格。若個體未通過入選或排除標準中之一項，則該個體為篩選失敗，且不進行進一步評估。
可在下面找到此等評估之程序的細節，且每次訪診均對兩隻眼睛進行評估。根據閱讀中心研究手冊進行以下評估：AS-OCT、OCT視神經NFL、OCT後段、內皮細胞計數。
在基線訪診2 (第0天)之前最多4至6週內完成以下程序及評估。當日最後一次IOP量測完成後，將進行瞳孔擴張。篩選訪診(第1次訪診，最多4至6週)• 獲得書面知情同意書• 人口統計資訊，包括年齡、性別、種族、族群• 內科及眼科史，包括干預措施• 入選及排除標準• 先前及伴隨藥物及程序• 生命體征(血壓及心率)• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查(包括外眼檢查)• 壓平(Goldmann)眼壓量測法量測IOP• 前房角鏡檢查• 眼底擴張檢查• 視野• 測厚法(必須在測厚法之前的3天停止佩戴隱形眼鏡)• 後段OCT• OCT視神經NFL• 內皮細胞計數(由中央閱讀中心確認之角膜內皮顯微鏡檢查)• 尿液妊娠試驗：若為有生育能力之女性，則由調查員判斷，個體必須在研究期間採用可靠之避孕方法，且尿液妊娠試驗陰性• 在篩選結束時，指導1名可能符合條件之個體開始自當前降低IOP之藥物進行清除
注意：對於在招募前未曾服用過IOP降低藥物之患有穩定原發性OAG或OHT之個體，篩選訪診及基線訪診可合併為單次訪診。
對於由於預期暫時之原因而導致之篩選失敗，將與發起者聯繫，且可能進行一次重新篩選訪診。重新篩選之個體將獲得新的個體編號，且需要重複進行所有篩選程序(包括簽署新的知情同意書)。
對於符合條件之個體，所有資訊均須記錄在個體之eCRF中。對於不符合資格標準之個體，在eCRF中記錄之最少資訊如下：篩選日期、個體編號及篩選失敗之原因。基線訪診(第2次訪診，第0天，-4天)
對兩隻眼睛進行以下評估。在第0天進行之IOP量測為基線IOP量測。上午8點(T0)• 入選及排除標準確認• 伴隨藥物• 不良事件評估• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• IOP• 眼底檢查• 前段OCT上午10點(T0+2小時)及下午4點 (T0+8小時)● 壓平(Goldmann)眼壓量測法量測IOP注意：所有IOP量測均須在所需時間之±60分鐘內進行，且每次隨訪均須在大約相同之時間進行。使用2人屏蔽之閱讀方法量測IOP。前房內注射日，第3次訪診(第1天)程序前進行之評估
在治療之前進行以下程序及評估：• 審查伴隨藥物及程序• 不良事件(注射前)• 生命體征(心率及血壓)• 個體眼部舒適度評分• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 僅在上午8點藉由壓平(Goldmann)眼壓量測法量測IOP。必須在所需時間之±60分鐘內進行IOP量測。OTX-TIC前房內植入物之治療
在完成所有評估後，由調查員及研究人員根據研究手冊中推薦之程序向個體分配研究藥物治療(OTX-TIC植入物)。調查員記錄注射過程之簡易性。
若兩隻眼睛均合格(亦即，均入選且均不符合排除標準)，則必須如上所述選擇研究眼。若需要，將稱為非研究眼(NSE)之對側眼用Travatan Z (若無禁忌症)進行治療。NSE之治療必須在研究期間保持一致。
注射後約1個小時，且出院前，調查員及研究人員負責以下工作：• 調查員確認OTX-TIC (曲伏前列素)前房內植入物之正確置放。• 只要有可能，調查員可用裂隙燈照片記錄前房內植入物之存在• 不良事件(注射後)• 個體眼部舒適度評估• 調查員總體耐受性評估出院指導
指導個體不要揉眼睛，若其感到過度疼痛、過度不適、眼睛發紅、視力改變或視力喪失，請與調查員聯繫。
標準眼後注射治療包括局部廣譜抗生素滴劑及局部類固醇，一週最多一天四次，由調查員決定。隨訪評估：第4次訪診(第3天，-1天)
調查員及研究人員僅在上午8點對每名個體之兩隻眼睛進行以下操作：• 伴隨藥物及程序• 不良事件• 個體眼部舒適度評估• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測第4.1次訪診(第7天，±1天)
調查員及研究人員僅在上午8點對每名個體之兩隻眼睛進行以下操作：• 伴隨藥物及程序• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測第5次訪診(第14天，±1天)
對兩隻眼睛進行以下操作：上午8點(T0)• 伴隨藥物• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測上午10點(T0+ 2小時)及下午4點(T0+ 8小時)• IOP量測。第6次訪診(第28天，±2天)
調查員及研究人員僅在上午8點對每名個體之兩隻眼睛進行以下操作：• 伴隨藥物及程序• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測第7次訪診(第42天，±2天)
對兩隻眼睛進行以下操作：上午8點(T0)• 伴隨藥物• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測• 測厚法上午10點(T0+2小時)及下午4點(T0+8小時)• IOP量測。第8次訪診(第85天，±2天)
在研究訪診期間上午8點(T0)對兩隻眼睛進行以下操作：• 伴隨藥物• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測• 前房角鏡檢查• 眼底檢查• 測厚法• 前段OCT• 後段OCT• OCT視神經NFL• 內皮細胞計數(由中央閱讀中心確認之角膜內皮顯微鏡檢查)上午10點(T0+2小時)及下午4點(T0+8小時)• IOP量測。第8次訪診(第85天，± 2天)
在研究訪診期間上午8點(T0)對兩隻眼睛進行以下操作：• 伴隨藥物• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測• 前房角鏡檢查• 眼底檢查• 測厚法• 前段OCT• 後段OCT• OCT視神經NFL• 內皮細胞計數(由中央閱讀中心確認之角膜內皮顯微鏡檢查)上午10點(T0+2小時)及下午4點(T0+8小時)• IOP量測第9次訪診(第4個月，±3天)
對兩隻眼睛進行以下操作：上午8點(T0)• 伴隨藥物• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測上午10點(T0+2小時)及下午4點(T0+8小時)• IOP量測。第10次訪診(第5個月，±3天)
調查員及研究人員僅在上午8點對每名個體之兩隻眼睛進行以下操作：• 伴隨藥物及程序• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測最終研究訪診：第11次訪診(第6個月，±3天)
對兩隻眼睛進行以下操作：上午8點(T0)• 伴隨藥物• 不良事件• 生命體征(心率及血壓)• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測• 前房角鏡檢查• 眼底擴張檢查• 視野• 測厚法• 前段OCT• 後段OCT• OCT視神經NFL• 內皮細胞計數(由中央閱讀中心確認之角膜內皮顯微鏡檢查)• 尿液妊娠試驗(若適用)上午10點(T0+2小時)及下午4點(T0+8小時)• IOP量測
若在第6個月訪診中發現有生物學活性或存在植入物，則每月對個體進行隨訪，直至其IOP在其基線量測值之10%以內或直至調查員認為個體臨床穩定為止(見下文)。對於第9個月之後的所有訪診，必須遵循與針對第7個月所描述相同之評估時間表(見下文)。若在第12個月觀測到殘留之微球，則應由調查員酌情決定是否對個體進行隨訪。最終研究訪診應遵循第11次訪診評估。隨訪第12次訪診，第7個月(±3天)及第13次訪診，第8個月(±3天)
如有必要，調查員及研究人員僅在上午8點對每名個體之兩隻眼睛進行以下操作：• 伴隨藥物及程序• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測隨訪第14次訪診，第9個月(±3天)
如有必要，在研究訪診期間進行以下操作：• 伴隨藥物• 不良事件• 個體眼部舒適度• 調查員總體耐受性評分• BCVA• 裂隙燈生物顯微鏡檢查，包括外眼檢查• 產品可視化及描述(經由裂隙燈)• IOP量測• 前房角鏡檢查• 眼底檢查• 測厚法• 前段OCT• 後段OCT• OCT視神經NFL• 內皮細胞計數(由中央閱讀中心確認之角膜內皮顯微鏡檢查)上午10點(T0+2小時)及下午4點(T0+8小時)• IOP量測計劃外訪診
在調查員認為有必要在研究訪診窗口之外查看個體時，可能會在任何時間進行計劃外訪診。可根據需要安排多次此等訪診。調查員可根據訪診之原因決定是否進行檢查及評估。例如，若有臨床角膜水腫之證據，則評估必須包括AS-OCT。
任何計劃外訪診連同訪診原因均記錄在「計劃外」訪診電子案例報導表中。不良事件
在整個研究過程中，已盡一切努力對可能之AE或不良發現保持警惕。若發生AE，首先關注個體之安全及健康。進行適當醫療干預。調查員或研究人員觀測到或個體報導之任何AE，無論是否歸因於研究治療，均記錄在個體之不良事件eCRF上。
關於AE之文件必須關於性質、發作日期、結束日期、嚴重度及與研究藥物之關係、所採取之措施、嚴重性以及醫師觀測到或個體報導之任何體征或症狀之結果來製作。
注意：詢問個體是否存在以下眼部不適：過度流淚、異物感、刺痛/灼痛及瘙癢。除非有如下不適，否則對此等標準化之眼部不適詢問之肯定回應應報導為眼部不適，而非AE：(1)符合所列特定事件之標準，(2)超出正常界限，或(3)與臨床後遺症相關(例如不良裂隙燈發現)。不良事件之定義
AE係在投與醫藥產品之個體或臨床研究個體中之任何不良醫學事件，且不一定與治療具有因果關係。
因此，AE可能為在時間上與使用藥物(研究性)產品相關之任何不利及意想不到之體征(包括臨床上明顯之異常實驗室發現)、症狀或疾病，無論是否與藥物(研究性)產品相關。研究藥劑功效不足不構成不良事件。嚴重不良事件(SAE)之定義
SAE為任何劑量下之任何不良醫學事件：• 導致死亡• 威脅生命- 術語「威脅生命」係指在事件發生時個體有死亡危險之事件。其並非指假設更為嚴重下可能導致死亡之事件。• 需要住院或延長現有住院時間。選擇性手術之住院不構成SAE。• 導致持續或嚴重之殘疾/喪失能力• 先天性異常/出生缺陷
在決定是否須將其他情況視為SAE時，必須進行醫學及科學判斷，例如可能不會立即危及生命或導致死亡或住院，但可能危及個體或可能需要干預以預防以上列出之其他結果之一的重要醫療事件。
此類事件之實例為在急診室或家中對不引起住院之過敏性支氣管痙攣、血液惡液質、腫瘤或驚厥之強化治療。
評估為「重度」之AE不應與SAE混淆。術語「重度」通常用於描述特定事件(如輕度、中度或重度心肌梗塞)之強度(亦即嚴重性)；但是，該事件本身在醫學上可能意義相對較小(例如重度頭痛)。此與「嚴重」不同，「嚴重」係基於通常與對生命或功能構成威脅之事件相關的結果或行為標準。嚴重性(非嚴重程度)及因果關係用作定義監管報導義務之指南。嚴重程度
AE之嚴重程度定義為由調查員確定或個體報導給調查員之AE強度程度之定性評估。嚴重程度之評估不考慮與研究藥物之關係或事件之嚴重性，應根據以下量表進行評估：• 輕度 事件對於個體而言明顯，但容易忍受且不會干擾個體之日常活動• 中度 事件令人不安，可能需要其他療法，且可能會干擾個體之日常活動• 重度 事件係無法忍受的，需要進行其他療法或改變療法，且干擾個體之日常活動
對於強度改變之AE，應記錄每個強度之開始及終止日期。與前房內植入物或手術之關係
對於每個(S)AE，進行治療之調查員必須確定事件是否與注射程序或前房內植入物有關。為做到此，調查員必須根據其醫學判斷，確定該事件是否可能由前房內植入物或注射程序引起。
以下為調查員在評估(S)AE之因果關係時必須使用之準則。在CRF中確定注射程序或前房內植入物之因果關係。
無可疑之關係此類別適用於：在仔細考慮之後，清晰且無可爭議地由外部原因(疾病、環境等)引起之彼等(S)AE；(S)AE可能由注射程序或前房內植入物引起無合理之可能性。若調查員確定AE不太可能與研究藥物有關，那麼此將為適合類別。
可疑之關係在考慮將(S)AE列入此類別時，必須應用以下標準：1) 與注射程序或前房內植入物之存在具有合理之時間關係。2) 無法由個體之臨床狀態、環境或毒性因素或其他因素(例如正在研究之疾病、併發疾病及伴隨藥物)之已知特徵及對個體進行之治療模式合理解釋。3) 去除前房內植入物後消失或減少。4) 遵循對注射程序或前房內植入物之已知反應模式。
可疑AE為研究藥物有引起AE之合理可能性的任何事件。「合理可能性」意謂有證據表明研究藥物與AE之間存在因果關係。可能暗示研究藥物與AE之間存在因果關係之證據類型包括：單次發生不常見且已知與藥物暴露密切相關之事件；通常與藥物暴露無關，但在藥物暴露群體中不常見(例如肌腱破裂)之事件發生一次或多次；對臨床試驗中觀測到之特定事件(諸如研究中潛在疾病或疾患之已知後果或研究群體中與藥物治療無關之常發生之其他事件)之彙總分析，表明此等事件在藥物治療組中發生之頻率比併發或歷史對照組高。預期性
(S)AE之預期性必須使用以下準則根據有關研究藥物之現有安全性資訊來確定：未預期到未在研究方案、調查員手冊或曲伏前列素之註冊調配物(Travatan®)之處方資訊中列出或未列在已觀測到之特異性或嚴重性下的AE預期在研究方案、調查員手冊或曲伏前列素處方資訊中列在已觀測到之特異性或嚴重性下的AE
在調查員手冊中提到與一類藥物一起發生或自該藥物之藥理學性質預期，但未特別提到與正在研究之特定藥物一起發生之AE視為預期。
調查員應首先對AE之預期性分類，但最終分類取決於醫療監察員之確定。澄清說明診斷
在可能之情況下，將記錄及報導之事件為事件診斷，而非事件體征或症狀。住院治療
對在研究過程中未惡化之已有疾患(亦即個體簽署知情同意書之前存在之疾患)進行選擇性治療之住院治療不視為SAE。住院期間發生之併發症為AE。若併發症延長住院時間或滿足其他任何SAE標準，則該併發症為SAE。已有疾患，包括青光眼
相對於基線而言未惡化之已有疾患之預期每日波動不為(S)AE。
根據方案，青光眼惡化或進展視為「缺乏功效」或「預期之藥理學作用失敗」，且已作為功效評估之一部分記錄，因此無需記錄為(S)AE。醫療或手術程序
在選擇性醫療或手術程序，或在研究過程中未惡化之已有疾患(亦即個體簽署知情同意書之前存在的疾患)的研究前計劃之醫療或手術程序的情況下，引起該程序之疾患無需報導為(S)AE。死亡
死亡不為SAE。導致死亡之疾患為SAE。異常實驗室值
經調查員判斷具有臨床意義之異常實驗室值必須記錄為(S)AE。在基線存在且在研究開始後顯著惡化的具有臨床意義之異常實驗室發現亦記錄為(S)AE。調查員應在收到此等值後24至48小時內進行審查，簽名，註明日期且確定臨床意義。AE時間選擇
自個體簽署知情同意書開始，在研究過程中觀測到之所有AE，無論其嚴重程度或與注射或前房內植入物之關係如何，均記錄在適當eCRF上。報導不良事件之程序
應IRB/IEC、地方法規及衛生主管部門之要求，向Ocular Therapeutix及IRB報導所有「可疑」及「未預期到」之AE。意外事件將在事件鑑定後之10個工作日內報導給Salus IRB。針對死亡及威脅生命之事件，在7天之內向食品與藥物管理局(the Food and Drug Administration)報導嚴重的未預期到之可疑不良事件；所有其他在15天內。
任何嚴重不良事件或任何重度不良事件，無論是否歸因於研究治療，均在24小時內藉由傳真或電話傳達給Ocular Therapeutix。調查員必須自協助個體治療及隨訪之同事獲取所有相關醫療記錄、資訊及醫療判斷，且保存在其檔案中；向Ocular Therapeutix提供完整病歷，其中包括有關事件是否被懷疑與研究藥物之使用有關的陳述；且在關於報導SAE之IRB/IEC準則中將AE告知IRB/IEC。由調查員簽署之詳細描述該事件之書面報導必須在5個工作日內提交給發起者。必須跟蹤所有經歷過SAE之個體，直至事件解決或穩定為止且在CRF中報導結果。不良事件隨訪之類型及持續時間
跟蹤AE，直至：• 事件解決，亦即返回到基線值或狀態或「正常」- AE可能被確定為已完全解決或已解決但有後遺症• 對於尚未結束之事件(例如轉移)，首席調查員確定該疾患為慢性；該事件可確定為已解決或已解決但有後遺症• 事件已穩定，亦即調查員預計不會惡化
所有AE均記錄在CRF中。對於達到最終預定訪診(亦即訪診11 [第6個月])之個體，此後可進行計劃外訪診，以隨訪調查員認為尚未解決或穩定之任何AE。研究監督資料安全監控委員會(DSMC)
發起者指定DSMC來監控試驗過程中研究個體之安全性。DSMC由一組來自眼科領域之獨立青光眼醫師專家組成。在安全監控方面，DSMC建立一份章程，其中包括任務說明、操作程序及針對研究建議之監控標準，除了下一章節列出之標準之外，亦包括任何補充的建議之研究停止規則。DSMC在將任何個體招募至隊列2之前，先審查隊列1之安全性資料；由於隊列3及隊列4之劑量比隊列2低，且療法持續時間比隊列1及2中研究之持續時間短，因此不對此等隊列進行事先審查。
每次DSMC會議後，均必須編寫所有會議之書面會議記錄，且必須記錄主要結論(亦即，評估研究繼續與建議停止研究)。統計分析統計及分析計劃
此項研究並非旨在顯示統計意義，因此，沒有完成統計分析。存在通用統計計劃，其將簡要概述數據之呈現方式，亦即描述性統計資料等。樣本量之確定
對於此1期研究，尚未進行正式之樣本量計算。5名個體之樣本量視為足以告知產品安全性。分析資料集
安全群體由接受OTX-TIC植入物之所有個體組成。對安全群體進行所有安全性及功效分析。人口統計及基線資料
呈現個體配置，包括篩選、招募及治療之個體數量。概述完成研究之個體數量及中止原因。
概述人口統計及基線特徵(包括疾病及病史)。安全性分析
藉由不良事件、個體眼部舒適度評估、調查員總體耐受性評分及其他與眼有關之結果來評估安全性。
不良事件使用Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)按系統器官類別及較佳術語進行編碼。對於與注射程序及前房內植入物有關之不良事件，進行單獨概述。此外，概述嚴重不良事件。
提供其他與安全相關之結果之概述。功效分析
根據每日IOP評估功效。概述在基線、第14天(第5次訪診)、第42天(第7次訪診)、第85天(第8次訪診)、第4個月(第9次訪診)及第6個月(第11次訪診)時採取之措施(上午8點、上午10點、下午4點)。若在第6個月注意到有生物活性，則繼續量測IOP (參見下文)。此外，概述插入當天、第3天、第7天及第28天以及第5個月(第10次訪診)上午8點之眼壓。探索性分析
角度大小藉由兩種方法評估。調查員使用前房角鏡檢查確定角度大小。另外，利用由屏蔽之閱讀中心讀取之AS-OCT來評估角度大小。概述所獲得方法評估之角度大小。通用資訊研究終止
Ocular Therapeutix保留在任何階段中止研究之權利，且在適當時發出合適書面通知給調查員、IRB/IEC及其他監管機構。類似地，調查員可退出參與研究主題，在其意圖退出30天內向Ocular Therapeutix提供書面通知。但是，Ocular Therapeutix及調查員有義務完成對已在臨床研究中治療之個體進行隨訪。根據臨床方案必須對個體進行隨訪，且必須在CRF上報導個體隨訪期間獲得之資訊。
對所有嚴重AE進行評估，且若發起者確定可能對該個體造成不合理之風險，則終止研究，且通知所有監管機構及參與之調查員。終止不遲於發起者做出此決定後之5個工作日，且不遲於發起者首次收到該影響之通知後的15個工作日。
根據需要，未經當地研究倫理委員會或監管機構之批准，不能重新開始已終止之調查。監控
調查員及研究中心允許由Ocular Therapeutix指派之授權臨床調查員及臨床研究監控人員在整個研究過程中定期審查完成之CRF、IRB/IEC決定以及調查員及臨床現場記錄。此外，要求且審查個體圖及臨床記錄，以便可驗證方案之依從性及源文檔。在資料保護法規及/或醫院政策禁止研究發起者或指定人員直接檢查醫院記錄之情況下，調查員與發起者在源資料驗證系統中進行合作。監控計劃中概述研究監控程序之更多細節。
若監控人員發現調查員未遵守已簽署之調查員協議、調查計劃或其他適用法規，或審核IRB/IEC施加之任何批准條件，則監控人員將向發起者報導且採取迅速確保依從性所需之此類步驟。若無法確保依從性，則可停止向調查員運送研究產品，且終止調查員對臨床研究之參與。監控人員亦必須要求此類調查員處置或退還未使用之產品，除非此舉會損害個體之權利、安全性或健康。文件之保留
調查員保存所有與研究相關之文件，包括所有信函、財務利益記錄、個別個體記錄、知情同意書、所有藥品責任記錄、帶有任何/所有修改之方案、與IRB/IEC之所有信函及批准、預算協議、調查員協議以及CRF副本，在以下日期中之後者之後長達2年：1. 對該藥物用於其進行研究之適應症的營銷申請獲批准之日期，或2. 為支持向監管機構申請而不再需要記錄之日期。
僅在收到Ocular Therapeutix之通知後，方可丟棄此等文件。為避免錯誤，調查員應在銷毀與研究有關之任何記錄及報導之前與Ocular Therapeutix聯繫，以確保不再需要保留此等記錄及報導。裂隙燈照片
調查員在第1天以及在注射後之任何後續訪診中藉由裂隙燈照片捕獲OTX-TIC (曲伏前列素)前房內植入物之正確置放。該等照片必須使用個體編號及個體縮寫來識別，且不得包含任何標識符，諸如個體名字或出生日期。該等照片記錄植入物之持續正確放置。該等照片亦可用於培訓，廣告宣傳或科學會議、期刊或雜誌中。遵守良好臨床實踐、道德考慮及行政問題
該研究係根據國際協調會議(International Conference on Harmonization，ICH)良好臨床實踐(GCP)指南之方案進行，且與1996年版之赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)保持一致。研究檢查程序最佳矯正視力
必須在每次研究訪診開始時在進行其他測試(諸如Goldmann眼壓量測法及前房角鏡檢查)之前以及在瞳孔擴張之前(亦即裂隙燈檢查之前)評估視力。在整個研究期間，必須盡一切努力擁有相同BCVA評估員。必須自最近之矯正開始進行視力測試。
BCVA必須使用背光ETDRS圖表(諸如Precision Vision或等效圖表)進行量測。建議現場使用背光，壁掛式或腳輪支架ETDRS距離視力表，其亮度為85cd/m2，設置為距個體4公尺。必須使用頂點距離設置為12.0 mm之試驗鏡架或驗光儀來獲得顯性折射量測值。若可能，必須使用試鏡套件在4公尺處完成球體之最終精修。視力表
所有遠距離視力量測均須使用設置在距個體4公尺處之照明箱(或等效物)進行。在4公尺處無法讀取ETDRS圖表上至少20個或更多字母之任何個體鬚根據針對1公尺測試所提供之說明在1公尺處進行測試。必須定期檢查燈箱中之螢光燈管是否正常工作。
必須盡最大努力確定圖表上之每個字母。當個體說其無法讀取字母時，須鼓勵其猜測。若個體將一個字母識別為兩個字母之一，則必須讓其選擇一個字母，且在必要時進行猜測。當發現儘管鼓勵讀取或猜測卻無法再進行有意義之閱讀時，檢查員須停止對該隻眼睛之檢查。但是，由於字母之難度各不相同，因此必須嘗試最後一行上之所有字母，且最後一個字母可能為唯一正確讀取之字母。必須註明錯過或閱讀不正確之字母之數量。LogMAR視力計算
正確讀取字母之最後一行作為基本logMAR讀數。向此值添加數字「N×0.02」，其中「N」表示至最後讀取之行所錯過及在最後讀取之行中所包括的字母總數。此總和表示該隻眼睛之logMAR視力。例如：個體正確讀取0.2行中之5個字母中之4個，以及0.1行中之5個字母中之2個。
| 基本logMAR | = 0.1 |
| N (在第0.2行及第0.1行上不正確之字母總數) | = 4 |
| N×T (T = 0.02) | = 0.08 |
| 基本logMAR +(N×T) | = 0.1 + 0.08 |
| logMAR VA | = 0.18 |
BCVA檢查必須自右眼(OD)開始。左眼(OS)必須重複該程序。一公尺測試
個體必須坐著進行1公尺測試。在此測試期間，避免任何頭部向前或向後移動係特別重要的。B. 裂隙燈生物顯微鏡檢查
裂隙光束觀測必須在暗室中使用最高之燈電壓、0.3 mm之孔徑、30度之照明角度及16倍之放大倍數進行評估。
臨床醫生使用裂隙燈將以下各項評估為正常、異常臨床顯著或異常非臨床顯著：• 外部附件–眼瞼紅斑、水腫或其他異常之存在與否、睫毛鱗屑之評估或其他異常• 結膜–水腫、紅斑或其他異常存在與否• 虹膜–基質或其他異常存在與否• 角膜–淺表點狀角膜病變或其他異常之清晰性、存在與否，用螢光素染色進行評估• 前房–形成深度、細胞評分及耀斑計數是否足夠• 鏡片
對於任何異常觀測，必須在病例報導表上提供解釋/意見。若觀測到角膜水腫，則應添加關於其為一般性還是局部性之註釋。前室細胞及耀斑
前房細胞之評估必須如下進行：• 低環境照明• 1×1 mm裂隙光束• 裂隙燈最高電壓• 照明角度為45度• 高放大倍數
檢查前房是否存在眼部炎症跡象。前房細胞計數及耀斑藉由SUN* Working Group分級方案進行分級：儘管在SUN Working Group分級方案中前房細胞分級為「0」報導為「＜1個細胞」，但此研究之視野中其特徵為0個細胞。
若看到少於16個細胞，則將前房細胞計數評估為在上述1.0 mm高及1.0 mm寬之裂隙光束內計數之實際細胞數。僅計數白細胞。(不計數紅細胞及色素細胞)。在CRF中記錄計數之細胞數及根據以下量表之相應等級。
| 前房細胞 | 耀斑 | |||
| 等級 | 視野細胞數 | 等級 | 描述 | |
| 0 | 0 (細胞罕見，亦即少數視野中一個細胞) | 0 | 沒有 | |
| 0.5+ | 1-5 (痕量) | 1+ | 模糊 | |
| 1+ | 6-15 (細胞) | 2+ | 中度虹膜及晶狀體細節清晰 | |
| 2+ | 16-25 (細胞) | 3+ | 顯著虹膜及晶狀體細節混濁 | |
| 3+ | 26-50 (細胞) | 4+ | 強烈纖維蛋白或塑性水溶液 | |
| 4+ | ＞ 50 (細胞) |
若存在前房積膿，則必須在源文件及eCRF中註明。測厚法
關於進行測厚法建議以下程序：使用超音波測厚儀在篩選時對每隻眼睛之中央角膜厚度進行量測。在進行IOP量測後進行量測。對於超音波探頭，探頭品質因子必須大於或等於85%(若適用)。在個體坐下且看到一致之固定目標的情況下，將探頭尖端在視軸上垂直於角膜表面(亦即以瞳孔為中心)置放在角膜上。正確置放探針尖端後，進行量測。如上所述，每隻眼睛必須進行總共3次可接受之量測，且以微米記錄3次量測。計算3次量測之平均值以確定個體資格。IOP量測
Goldmann眼壓量測法作為眼壓量測法之國際金標準，在使用適當技術下，係非常準確及可重現的。執行Goldmann眼壓量測法時，必須遵循以下程序：1. 眼壓量測法前之程序：將眼壓量測儀設置在正確位置，且確保稜鏡在裂隙燈上處於水平位置。將張力設置為1 mmHg。使用鈷濾光片，其中裂隙光束最大程度地打開，照明與顯微鏡之間的角度大約為60度。2. 滴入一滴局部麻醉劑且濕潤之螢光素條可能會輕輕碰到每隻眼睛下眼瞼之瞼板部結膜，注意勿使螢光素染料淹沒眼表。可替代地，可將一滴局部麻醉劑-螢光素(例如Fluress)溶液滴入每隻眼睛之結膜下彎，注意勿使螢光素染料淹沒眼表。要求個體在眼壓量測法前眨眨眼。3. 將個體置於可調節之椅子上，使下巴可舒適地配合在裂隙燈之下巴托上，且額頭可緊貼額桿。4. 在個體直視前方時，將眼壓量測儀應用於個體之眼睛，且增加壓平力，直至觀測者看到兩個半螢光素圓之內部正在接觸。在病例報導表上記錄壓力。
IOP量測基於以下程序屏蔽：在個體坐下時，兩名合格之獨立研究現場人員使用固定在裂隙燈上之Goldmann壓平眼壓測量儀進行量測。一個人以屏蔽之方式調整錶盤，且第二個人讀取且記錄該值。必須調整個體及裂隙燈，以使個體之頭部牢固地定位在下巴托上且緊貼前額托，而不會向前傾斜或拉緊。測試兩隻眼睛，右眼在左眼之前。每次IOP量測均應記錄。
一個人(「量測者」)以低功率查看裂隙燈之雙目觀測鏡。將張力旋鈕預設為低壓值(4至6 mmHg)。量測者跟隨螢光素染色之半圓之圖像，同時其緩慢旋轉張力旋鈕，直至螢光素環之內邊界在響應於心動週期之脈動中點處彼此接觸為止。當到達此圖像時，量測者將手指自張力旋鈕移開，且第二個人(「讀取器」)讀取且在源文件中記錄IOP讀數以及日期及時間，因此保持屏蔽之IOP讀取。必須執行兩次量測，若IOP在1 mm Hg內，則必須記錄前兩次量測之平均值。若前兩個讀數之IOP顯示大於1 mm Hg之差異，則必須獲取第三個讀數，且記錄所有三個讀數之平均值。儘可能由同一個人在每次訪診時對個體進行IOP量測。眼底擴張檢查
應使用間接檢眼鏡檢查進行評估。在無鞏膜凹陷下進行眼底擴張檢查係可接受的。對以下各項進行評估，且記錄為正常、異常臨床顯著或異常非臨床顯著：黃斑周邊視網膜脈絡膜玻璃狀體視神經。
亦量測杯盤比(C/D)。對於任何異常病理，應在病例報導表上提供解釋/意見。
以下量表用於界定玻璃狀體混濁程度：
| 缺乏 | 視盤、視網膜血管及神經纖維層清晰可見 |
| 痕量 | 視盤邊緣及正常條紋輕微模糊且無法看到神經纖維層反射 |
| 1+ | 視盤邊緣輕度模糊及視網膜血管界限輕微喪失 |
| 2+ | 視盤邊緣中度模糊及視網膜血管界限喪失 |
| 3+ | 視神經頭及大血管可見，但邊界相當(非常)模糊 |
| 4+ | 視神經頭模糊 |
關於進行前房角鏡檢查，建議以下程序：清潔且消毒前房角鏡之前表面(彎曲之表面)。在前表面塗抹潤滑液。用局部麻醉劑麻醉個體之角膜。準備裂隙燈以藉由前房角鏡查看。輕輕地將個體之眼瞼自角膜移開。慢慢地將前房角鏡施加至眼表，形成吸力。微調裂隙燈以優化查看。現在可藉由將鏡頭輕輕旋轉360度來查看角度。如下基於Shaffer系統對角度進行分級。2級或更低等級之個體應排除閉角型青光眼。4級-45º至35º寬角度3級-35º至20º寬角度2級-20º窄角度1級-≤10º極窄角度狹縫-0º縮至裂隙自動視野檢查
關於進行自動視野檢查，建議以下程序。
若眉毛很重或上眼瞼下垂，用膠帶黏好。視野結果必須可靠(亦即33%固視丟失率、假陽性或假陰性錯誤)，或者應在兩週內重複該視野。最佳使用Humphrey自動視野檢查測試(全閾值24-2程式或SITA標準或FAST評估)進行視野檢查。較佳設備為Humphrey 700 HFA-2系列機器(例如740或750)。視野報導為正常或異常，且平均偏差亦將以分貝(dB)記錄。
先測試右眼。根據需要調整下巴托及桌子高度，以實現正確之對齊且在整個測試過程中將個體保持在舒適之坐姿。若個體似乎疲勞或注意力不集中，可偶爾鼓勵個體，且在必要時使個體暫停及休息。亦應告知個體，按下響應按鈕時為眨眼之好時機，以免影響測試結果。重複左眼。個體眼部不適
要求個體藉由詢問以下問題來對其舒適度進行評分：「自0至10之量表，0非常舒適，10非常不舒適，此時眼睛感覺舒適度如何？」審查員在適當病例報導表上記錄個體選擇之編號。調查員總體評估
調查員藉由判斷總體耐受性量表來評估個體是否對植入物有良好耐受性，具體如下：0 =非常滿意，1 =滿意，2 =不太滿意，3 =不滿意審查員在適當病例報導表上記錄個體選擇之編號。調查員注射等級
調查員會將前房內植入物之注射難易程度分為「容易」(1)、「中等」(2)或「困難」(3)。
調查員在適當病例報導表上記錄注射程序之難易程度。研究結果
所有4個隊列均完全招募：隊列1 (5名個體，15 ug)、隊列2 (4名個體，26 ug)及隊列3 (5名個體，15 ug調配物2)、隊列4 (5名個體，5 ug調配物3 )。
對個體進行7個月至22個月之隨訪(隊列1及2)，隊列3進行6個月至9個月之隨訪，隊列4進行第14天至第6個月之隨訪(3名個體仍在隨訪中)。
圖2描繪研究眼及非研究眼之給藥時間表(亦已在上面描述)。若適用，在第6個月V11後繼續對非研究眼進行治療。安全性
圖3a至3d分別示出隊列1至4之個體之平均測厚法值。
圖4a至4c分別示出隊列1至4之個體之平均EEC。
迄今為止，尚無嚴重不良事件之報導。下表9描繪在研究期間迄今為止報導之眼部不良事件。表9：研究眼中之眼部不良事件(未監控之數據)
| 眼部AE之個體數目： | 隊列1(15 µg，F1)N=5 | 隊列2(26 µg，F1)N=4 | 隊列3(15 µg，F2)N=5 | 隊列4(5 µg，F3)N=5 | OTX-TICN=19 |
| 虹膜炎 | 2 | 2 | 1 | 1 | 6 |
| 周邊前房黏連 | 3 | - | - | - | 3 |
| 角膜水腫 | - | 1 | - | - | 1 |
| 結膜下出血 | - | - | 1 | - | 1 |
| IOP升高 | 2 | 2 | |||
| 每隊列之總AE | 5 | 5 | 4 | 1 | 13 |
可證明每個隊列中之每名個體之眼內壓(IOP)降低。圖5a至5d分別描述隊列1至4之研究眼及非研究眼中的平均IOP自基線之變化。
圖6示出自第1天至第7個月隊列1之個體中插入之植入物之照片。縮寫表10：以上臨床研究描述中使用之縮寫
| 縮寫 | 含義 |
| AE | 不良事件 |
| API | 活性醫藥成分 |
| AS-OCT | 前段光學相干斷層掃描 |
| BCVA | 最佳矯正視力 |
| CRC | 中央閱讀中心 |
| CRF | 病例報導表 |
| DSMC | 資料安全監控委員會 |
| EDTRS | 糖尿病性視網膜病變之早期治療研究 |
| FDA | 食品與藥物管理局 |
| GCP | 良好臨床實踐 |
| IRB | 機構審查委員會 |
| IEC | 機構倫理委員會 |
| IOP | 眼內壓 |
| NFL | 神經纖維層 |
| OAG | 開角型青光眼 |
| OCT | 光學相干斷層掃描 |
| OHT | 高眼壓症 |
| OTX-TIC | OTX-TIC (曲伏前列素)前房內植入物 |
| OTX-TP | OTX-TP (曲伏前列素)小管內插入物 |
| PAS | 周邊前房黏連 |
| PEG | 聚乙二醇 |
| PLA | 聚丙交酯 |
| POAG | 原發性開角型青光眼 |
| PV | 安慰劑媒劑 |
| SE | 研究眼 |
| NSE | 非研究眼 |
如圖7所示，將單劑量之OTX-TIC (曲伏前列素)植入物裝入26G (26 µg劑量)或27G (5 µg及15 µg劑量)針，該針連接至無菌注射器組合件上。將線插入注射器尖端中以在運輸及處理過程中將植入物保留在針中。將含有藥品之注射器組合件密封在低蒸氣透過性可剝離箔-LDPE袋中氮氣環境下。預組裝之注射器組合件及最終包裝之藥品的最終滅菌係根據ISO 11137-2:2013 Sterilization of Health Care Products – Radiation，以有效輻射劑量藉由γ輻射進行。箔袋可防止水分、氧氣及光線，且用作OTX-TIC植入物之無菌屏障。
容器之完整性及強度藉由兩個主要測試(氣泡排放及密封強度測試)來確保。在製程過程及穩定性測試中，需要箔袋之最小密封強度為1.0 lbf。此外，在保存期評估期間每次對箔袋之整個包裝進行完整性測試，箔袋必須在加壓10±2吋H2O時承受住氣泡排放。FDA行業指導准許使用氣泡排放測試來證明容器密閉保持無菌性之持續能力：Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, 2008年2月。藥品包裝及容器密閉性將藉由在冷藏(2℃-8℃)儲存條件下之穩定性測試來確認。
表11中提供組件資訊。表 11：OTX-TIC (曲伏前列素)植入物之容器密閉系統
| 組件 | 製造商 | 描述/材料 |
| 50 µLHamilton注射器 | Hamilton公司 | 1705TLL型號帶PTFE魯爾鎖之氣密注射器 |
| Hamilton 注射器鎖夾 | Proto Labs公司 | Makrolon RX2530-451118 (Blue Tint PC) |
| 26G或27G ½”超薄壁針 | Nipro Medical | 不銹鋼皮下注射針 |
| 0.009” OD鎳鈦諾線，1.77”長度 | Wytech Industries公司 | Ni-Ti形狀記憶合金，(鎳鈦諾55) |
| 0.009” OD鎳鈦諾線，2.00 cm | Wytech Industries公司 | |
| 可剝離箔袋(2.5”×9.581”) | Mangar Industries公司 | 48 GA PET/.001 WLDPE/.0007 ALUM F/.0007 LDPE/.002可剝離膜(MRMPLK235) |
1. 一種持續釋放之生物可降解前房內水凝膠植入物，其包含曲伏前列素及聚合物網路。
2. 條款1之水凝膠植入物，其中該聚合物網路包含多個聚乙二醇(PEG)單元。
3. 條款1或2之水凝膠植入物，其中該聚合物網路包含多個具有2至10個臂之多臂PEG單元。
4. 條款1至3中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路包含多個具有4至10個臂之多臂PEG單元。
5. 條款1至4中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路包含多個具有4至8個臂之多臂PEG單元。
6. 條款1至5中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路包含多個具有8個臂之多臂PEG單元。
7. 條款1至6中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路包含多個具有4個臂之多臂PEG單元。
8. 條款1至5中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路包含多個具有下式之多臂PEG單元：
其中n表示環氧乙烷重複單元且波形線表示聚合物網路之重複單元點。
9. 條款1至8中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路係藉由使選自4a20K PEG SAZ、4a20K PEG SAP、4a20K PEG SG、4a20K PEG SS、8a20K PEG SAZ、8a20K PEG SAP、8a20K PEG SG、8a20K PEG SS之多個聚乙二醇(PEG)單元與選自4a20K PEG NH2、8a20K PEG NH2及三離胺酸或其鹽之一或多個基於PEG或三離胺酸之胺基反應來形成。
10. 條款1至9中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路係藉由使8al5K PEG-SAZ與三離胺酸或其鹽反應來形成。
11. 條款1至10中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路為非晶體。
12. 條款1至11中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路為半結晶。
13. 條款1至12中任一項之水凝膠植入物，其中該曲伏前列素均質分散於該聚合物網路內。
14. 條款1至13中任一項之水凝膠植入物，其中該曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時在約2至約8個月範圍內之時間段。
15. 條款1至14中任一項之水凝膠植入物，其中該曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時在約3至約7個月範圍內之時間段。
16. 條款1至15中任一項之水凝膠植入物，其中該曲伏前列素以持續方式遞送至眼睛，歷時在約4至約6個月範圍內之時間段。
17. 條款1至16中任一項之水凝膠植入物，其中持續釋放在水狀液中進行。
18. 條款1至17中任一項之水凝膠植入物，其中該曲伏前列素經微膠囊化。
19. 條款1至18中任一項之水凝膠植入物，其中該曲伏前列素經聚(乳酸-共-羥基乙酸) (PLGA)或聚(乳酸) (PLA)或其組合微膠囊化。
20. 條款1至19中任一項之水凝膠植入物，其中該曲伏前列素經PLA微膠囊化。
21. 條款1至20中任一項之水凝膠植入物，其中該聚合物網路結合於螢光素。
22. 條款1至21中任一項之水凝膠植入物，其中該植入物經設計以植入角膜內皮細胞附近。
23. 條款1至21中任一項之水凝膠植入物，其中該植入物經設計以植入下虹膜角膜角中。
24. 一種降低有需要之個體中之眼壓的方法，其包括向個體之眼睛投與條款1至23中任一項之水凝膠植入物。
25. 一種治療有需要之個體中之高眼壓症的方法，其包括向個體之眼睛投與條款1至23中任一項之水凝膠植入物。
26. 一種治療有需要之個體中之青光眼的方法，其包括向個體之眼睛投與條款1至23中任一項之水凝膠植入物。
27. 條款23之方法，其中該青光眼為開角型青光眼。
28. 條款24至27中任一項之方法，其中在投與所揭示之植入物後基本上未發生內皮損傷。條款之第二個清單
1. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要治療之每只眼用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療約1至約24個月，諸如約3至約9個月之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，該前房內植入物提供約1至約24個月或約3至約9個月範圍內之時間段的治療，其包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
2. 根據條款1之方法，其中該等曲伏前列素粒子均勻分散於該水凝膠內。
3. 根據條款1或2之方法，其中該等曲伏前列素粒子具有藉由篩分所測定在1至150 µm範圍內之直徑，或具有藉由雷射繞射所測定在1至150 µm範圍內之平均直徑。
4. 根據條款3之方法，其中該等曲伏前列素粒子具有藉由篩分所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之直徑，或具有藉由雷射繞射所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之平均直徑。
5. 根據前述條款中任一項之方法，其中該生物可降解聚合物包含聚丙交酯。
6. 根據條款5之方法，其中該聚丙交酯具有酸端基或酯端基。
7. 根據前述條款中任一項之方法，其中該等曲伏前列素粒子為不同類型粒子之摻合物，諸如呈與第一種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子及呈與第二種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子。
8. 條款7之方法，其中該第一種聚丙交酯及該第二種聚丙交酯各具有酸端基。
9. 條款8之方法，其中該第二種聚丙交酯具有在約0.05至約少於約0.5 dl/g範圍內，或在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格。
10. 條款8或9之方法，其中該第二種聚丙交酯具有在約0.5至約1.7 dl/g範圍內，或在約0.6至約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格。
11. 條款7至10中任一項之方法，其中該等曲伏前列素粒子由兩種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈與由該第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式且該第二種類型之粒子呈與由該第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式。
12. 根據條款7至11中任一項之方法，其中該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
13. 根據條款1至12中任一項之方法，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時自第1天至第84天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約65%至約85%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或曲伏前列素釋放在65%至85%範圍內的活體外釋放。
14. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約300至約500 ng/週範圍內且標準偏差在100至200 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均曲伏前列素釋放是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第84天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中 當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第84天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約10至約700 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
15. 條款7至14中任一項之方法，其中該第一種聚丙交酯及該第二種聚丙交酯具有粒子摻合物中約1.5:1至約1:1.5，或約1:1之質量比。
16. 條款1至10中任一項之方法，其中該等曲伏前列素粒子為包括呈與第一種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子、呈與第二種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子及呈與第三種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子的不同類型粒子之摻合物，其中該等聚丙交酯中之每一者具有酸端基。
17. 條款16之方法，其中該第一種聚丙交酯具有在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內，或在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格，該第二種聚丙交酯具有在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，或在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格，且該第三種聚丙交酯具有在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，或在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格。
18. 根據條款17之方法，其中該生物可降解聚合物由三種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈與由該第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，且該第二種類型之粒子呈與由該第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式且該第三種類型之粒子呈與由該第三種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式。
19. 根據條款18之方法，其中該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
20. 根據條款14至19中任一項之方法，其中摻合物中該第一種聚丙交酯與該第二種聚丙交酯粒子之質量比為約2:1至約1:2或約1:1.6。
21. 根據條款14至20中任一項之方法，其中摻合物中該第一種聚丙交酯粒子與該第三種聚丙交酯粒子之質量比為約2:1至約1:2，或約1:1.4。
22. 根據條款1至21中任一項之方法，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第98天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約60%至約80%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或曲伏前列素釋放在60%至80%範圍內的活體外釋放。
23. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約800至約1100 ng/週範圍內且標準偏差在450至550 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第98天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第98天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約2300 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
24. 根據條款1至10或15至17中任一項之方法，其中該等曲伏前列素粒子為不同類型粒子之摻合物，該等粒子包括呈與第一種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子、呈與第二種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子、呈與第三種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子及呈與第四種聚丙交酯互混之曲伏前列素形式的粒子。
25. 根據條款24之方法，其中該第一種聚丙交酯具有在約0.05至小於約0.5 dl/g範圍內，或在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基，該第二種聚丙交酯具有在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，或在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基，該第三種聚丙交酯具有在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，或在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基，且該第四種聚丙交酯具有在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格，且具有酯端基。
26. 根據條款24或25中任一項之方法，其中該等曲伏前列素粒子由四種類型之粒子之摻合物組成，該第一種類型之粒子呈與由該第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，該第二種類型之粒子呈與由該第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，該第三種類型之粒子呈與由該第三種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式且該第四種類型之粒子呈與由該第四種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式。
27. 根據條款27之方法，其中該前房內植入物不包括其他聚丙交酯。
28. 根據條款24至27中任一項之方法，其中摻合物中該第一種聚丙交酯與該第二種聚丙交酯粒子之質量比為約1.25:1至約1:1.25或約1:1。
29. 根據條款24至28中任一項之方法，其中摻合物中該第一種聚丙交酯粒子與該第三種聚丙交酯粒子之質量比為約3:1至約1:1，或約2:1。
30. 根據條款24至28中任一項之方法，其中摻合物中該第一種聚丙交酯粒子與該第四種聚丙交酯粒子之質量比為約1:1至約1:3，或約1:2.5，或約1:2.6。
31. 根據條款1至30中任一項之方法，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第112天每14天釋放之量%，該前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約5%至約15%範圍內且平均絕對偏差為至多3%，或曲伏前列素釋放在5%至15%範圍內的活體外釋放。
32. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約1000至約1500 ng/週範圍內且標準偏差在100至400 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第119天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第119天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約2000 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
33. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約500至約900 ng/週範圍內且標準偏差在150至250 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第119天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在第7天至第119天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約1500 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋；當在沈降條件下在pH 7.2至7.2之PBS中於37℃下量測時。
34. 根據前述條款中任一項之方法，其中曲伏前列素與該等曲伏前列素粒子中之該生物可降解聚合物之總量之間的質量比為約2:1 to 1:2或約0.77:1。
35. 根據前述條款中任一項之方法，其中該生物可降解聚合物相對於該曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約10 wt.-%至約35 wt.-%，或約23至約27 wt.-%，或約12至約17 wt.-%，或約30至約35 wt.-%，或約25 wt.-%，或約15 wt.-%，或約34 wt.-%。
36. 根據前述條款中任一項之方法，其中該等曲伏前列素粒子由曲伏前列素及該生物可降解聚合物及其他醫藥學上可接受之殘留量之製造組分組成。
37. 根據前述條款中任一項之方法，其中該等曲伏前列素粒子為球形粒子。
38. 根據前述條款中任一項之方法，其中該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路。
39. 根據條款38之方法，其中該等聚乙二醇單元為4至10臂聚乙二醇單元，或8臂聚乙二醇單元。
40. 根據條款38或39之方法，其中該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成。
41. 根據條款40之方法，其中該多臂聚合物前驅體為4至10臂聚乙二醇前驅體，或8臂聚乙二醇前驅體。
42. 根據條款40或41之方法，其中該親電基團係選自由丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團及丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團組成之群。
43. 根據條款40至42中任一項之方法，其中該多臂聚合物前驅體係選自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇組成之群。
44. 根據條款40至43中任一項之方法，其中該多臂聚合物前驅體具有在約10,000至約20,000道爾頓範圍內之質量平均分子量。
45. 根據條款之方法，其中該多臂聚合物前驅體具有15,000±10%道爾頓之質量平均分子量。
46. 根據條款38至45中任一項之方法，其中該生物可降解水凝膠相對於該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約30至約70 wt.-%，或約32至約37 wt.-%，或約45至約55 wt.-%，或約60至約70 wt.-%，或約49.3 wt.-%或約37.5 wt.-%或約50.1 wt.-%或約66.8 wt.-%。
47. 根據條款40至46中任一項之方法，其中該含親核基團之交聯劑為胺。
48. 根據條款40至47中任一項之方法，其中該含親核基團之交聯劑為分子量低於1,000 Da的包含兩個或更多個一級脂族胺基之小分子胺。
49. 根據條款40至49中任一項之方法，其中該含親核基團之交聯劑為選自由以下組成之群之小分子胺：二離胺酸、三離胺酸、四離胺酸、乙二胺、1,3-二胺基丙烷、1,3-二胺基丙烷、二伸乙基三胺及三甲基己二胺。
50. 根據條款40至49中任一項之方法，其中該含親核基團之交聯劑為三離胺酸。
51. 根據條款50之方法，其中該含親核基團之交聯劑為三離胺酸乙酸鹽。
52. 根據條款40至51中任一項之方法，其中該含親核基團之交聯劑相對於該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約1至約5 wt.-%或1至約3 wt.-%，或2至約4 wt.-%或 4至約5 wt.-%，或約3.2 wt.-%，或約2.3 wt.-%，或約4.3 wt.-%。
53. 根據條款49至50中任一項之方法，其中該三離胺酸經選自由以下組成之群的可視化劑標記：螢光團(諸如螢光素)、若丹明、香豆素及花青。
54. 根據條款53之方法，其中該含親核基團之交聯劑為螢光素結合之三離胺酸。
55. 根據條款54之方法，其中該螢光素結合之三離胺酸藉由使三離胺酸乙酸鹽與N-羥基丁二醯亞胺(NHS)-螢光素反應來獲得。
56. 根據條款54或55之方法，其中該三離胺酸藉由與該可視化劑部分結合來標記。
57. 根據條款53至56中任一項之方法，其中該可視化劑相對於該一個持續釋放之生物可降解前房內植入物之總重量的含量為約0.1至約0.5 wt.-%，或0.2 wt.-%，或0.3 wt.-%。
58. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物在插入之前處於乾燥狀態且一旦插入該眼中即變水合。
59. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物含有約2 µg至約30 µg之劑量的曲伏前列素。
60. 根據條款1至56中任一項之方法，其中該植入物含有約5 µg之劑量的曲伏前列素。
61. 根據條款1至56中任一項之方法，其中該植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素。
62. 根據條款1至56中任一項之方法，其中該植入物含有約26 µg之劑量的曲伏前列素。
63. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物呈纖維形式。
64. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式。
65. 條款1至59中任一項之方法，其中該植入物呈在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後在平衡狀態下具有0.6 mm或更小之直徑及3.0 mm或更小之長度的纖維形式。
66. 根據前述條款中任一項之方法，其中該植入物具有約20至約150 µg，或約70 µg至約80 µg，或約40 µg至約50 µg，或約90 µg至110 µg之總重量。
67. 根據前述條款中任一項之方法，其中該治療期為約6至約9個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約6至9個月之治療。
68. 根據條款1至66中任一項之方法，其中該治療期為4至7個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約4至約7個月之治療。
69. 根據條款1至66中任一項之方法，其中該治療期為約3至約6個月或為約3至4個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約3至約6個月或3至4個月之治療。
70. 根據前述條款中任一項之方法，其中該治療期為約7至約8個月，或約7至約9個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物分別提供約7至約8個月，或約7至約9個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月之治療。
71. 根據條款1至70中任一項之方法，其中在約2至約12個月或約3至約9個月範圍內的該治療期之後藉由重複步驟1及步驟2繼續該治療。
72. 根據條款71之方法，其中藉由重複步驟1及2繼續該治療直至不再需要治療。
73. 根據條款72之方法，其中該治療包括在約同等時間距離內重複步驟1及2一年一次、一年兩次、一年三次或一年四次，其中曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供一年一次約12個月、一年2次約6至約9個月之治療且曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供一年三次或一年4次約3至約4個月之治療。
74. 根據前述條款71至73中任一項之方法，其中該第一治療期為約3至約4個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約3至約4個月之治療，且該治療持續約6至約12個月之治療期，其中曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物提供約6至約12個月之治療。
75. 根據前述條款中任一項之方法，其中該治療係針對輕度、中度或重度開角型青光眼。
76. 根據前述條款中任一項之方法，其中在諸如約2至約12個月或約3至約9個月，諸如約6個月之該治療期期間該眼內壓自基線眼內壓降低至少4 mmHg，或至少5 mmHg。
77. 根據前述條款中任一項之方法，其中在該治療期及/或整個治療期間在該治療之眼中內皮細胞數無變化。
78. 根據前述條款中任一項之方法，其中在該治療之眼中或在該治療期及/或整個治療期間角膜厚度無變化。
79. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療需要治療之每只眼約6至約12個月，諸如約6至約9個月範圍內之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供含有21至30 µg曲伏前列素之一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，其包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該等曲伏前列素粒子含有四種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與由具有在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第二種類型之粒子呈與由具有在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第三種類型之粒子呈形式與由組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素第三種聚丙交酯具有固有黏度規格在範圍內約0.8至約1.0 dl/g且具有酸端基；且該第四種類型之粒子呈與由具有在約0.55至0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酯端基的第四種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
80. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療需要治療之每只眼約6至約12個月，諸如約6至約9個月範圍內之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供含有11至20 µg曲伏前列素之一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，其包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該曲伏前列素 粒子含有四種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與由具有在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第二種類型之粒子呈與由具有在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第三種類型之粒子呈與由具有在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第四種類型之粒子呈與由具有在約0.55至0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酯端基的第四種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式，且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
81. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療需要治療之每只眼約3至約6個月，諸如約3至約4個月範圍內的時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供含有11至20 µg曲伏前列素之一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該等曲伏前列素粒子含有三種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與由具有在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第二種類型之粒子呈與由具有在約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第三種類型之粒子呈與由具有在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第三種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SG聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
82. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療需要治療之每只眼約3至約6個月，諸如約3至約4個月範圍內的時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供含有2至10 µg曲伏前列素之一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，其包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該等曲伏前列素粒子含有兩種類型之粒子之摻合物，該第一種類型之粒子呈與由具有在約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第一種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且該第二種類型之粒子呈與由具有在約0.6至約0.8 dl/g範圍內之固有黏度規格且具有酸端基的第二種聚丙交酯組成之該生物可降解聚合物互混的曲伏前列素形式；且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含藉由使質量平均分子量為15,000±10%道爾頓之8臂-15K-SG聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成的聚合物網路；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
83. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療需要治療之每只眼約6至約12個月，諸如約6至約9個月範圍內之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供含有21至30 µg曲伏前列素之一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，其包含生物可降解水凝膠及分散於其中之曲伏前列素粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第112天每14天釋放之量%，該前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約5%至約15%範圍內且平均絕對偏差為至多3%，或曲伏前列素釋放在5%至15%範圍內的活體外釋放，且該水凝膠在6至8個月內溶解；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
84. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療需要治療之每只眼約3至約6個月，諸如約3至約4個月範圍內的時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供含有11至20 µg曲伏前列素之一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，其包含生物可降解水凝膠及分散於其中之曲伏前列素粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第84天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約65%至約85%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或曲伏前列素釋放在65%至85%範圍內的活體外釋放且該水凝膠在2至4個月內溶解；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
85. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物治療需要治療之每只眼約3至約6個月，諸如約3至約6個月範圍內的時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供含有2至10 µg曲伏前列素之一曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈在其乾燥狀態下具有約1.0 mm至約2.5 mm之長度及不超過0.3 mm之直徑的纖維形式，其包含生物可降解水凝膠及分散於其中之曲伏前列素粒子，其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第98天每70天釋放之量%，該前房內植入物具有平均曲伏前列素釋放在約60%至約80%範圍內且平均絕對偏差為至多5%，或曲伏前列素釋放在60%至80%範圍內的活體外釋放且該水凝膠在2至4個月內溶解；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
86. 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素。
87. 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素。
88. 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
89. 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
90. 多種曲伏前列素粒子，其由條款86至89之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約15至約25 wt.-%條款86之粒子及約15至約25 wt.-%條款87之粒子及約5至約15%條款88之粒子及約40至約60 wt.-%條款89之粒子；或其中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈條款86之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈條款87之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈條款88之粒子形式存在且約曲伏前列素之總量的40 wt.-%至約60 wt.-%呈條款89之粒子形式存在。
91. 多種曲伏前列素粒子，其由條款86至88之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約20至約35 wt.-%條款86之粒子及約30至約50 wt.-%條款87之粒子及約25至約45 wt.-%條款88之粒子；或其中曲伏前列素之總量的20 wt.-%至約35 wt.-%呈條款86之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的30 wt.-%至約50 wt.-%呈條款87之粒子形式存在，且曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈條款88之粒子形式存在。
92. 多種曲伏前列素粒子，其由條款86及87之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約35至約55 wt.-%條款86之粒子及約35至約55 wt.-%條款87之粒子或其中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈條款86之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈條款87之粒子形式存在。
93. 多種曲伏前列素粒子，其由粒子之摻合物形成，該等粒子由以下各者之混合物組成：- 曲伏前列素；- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基之聚丙交酯組成，及- 視情況存在的其他醫藥學上可接受之殘留量之製造組分
94. 根據條款93之多種曲伏前列素粒子，其中粒子之該摻合物由三種類型粒子構成，其中該三種類型粒子彼此不同之處在於包括具有不同固有黏度之聚丙交酯組分。
95. 根據條款94之多種曲伏前列素粒子，其中該三種聚丙交酯分別具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內；在約0.5至小於約0.80 dl/g，諸如約0.6至小於約0.8 dl/g範圍內；及在約0.8至約1.7，諸如約0.8至約1.0 dl/g範圍內的固有黏度規格。
96. 根據條款95之多種曲伏前列素粒子，其中粒子之該摻合物由兩種類型粒子構成，其中該兩種類型粒子彼此不同之處在於包括具有不同固有黏度之聚丙交酯組分。
97. 根據條款96之多種曲伏前列素粒子，其中該兩種聚丙交酯分別具有在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內；及在約0.5 dl/g至約1.7 dl/g，諸如約0.6至約0.8 dl/g範圍內的固有黏度規格。
98. 根據條款93至97中任一項之多種曲伏前列素粒子，其中該等粒子具有1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm，及/或20至55 µm之數目/重量平均直徑。
99. 一種曲伏前列素持續釋放之持續釋放生物可降解前房內植入物，其包括- 根據條款90至98中任一項之多種曲伏前列素粒子；及- 生物可降解水凝膠，其中該多種曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內。
100. 一種曲伏前列素持續釋放之持續釋放生物可降解前房內植入物，其包括- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與聚丙交酯互混之曲伏前列素形式。- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含聚合物網路，該聚合物網路係藉由使各具有15,000±10%道爾頓之質量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成。
101. 一種製造曲伏前列素持續釋放之持續釋放生物可降解前房內植入物的方法，該方法包括以下步驟：a) 製備呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式的曲伏前列素粒子，b) 製備含有水凝膠前驅體及該等曲伏前列素粒子之前驅體混合物，c) 使用交聯劑使該前驅體混合物交聯以形成聚合物網路及獲得包含該聚合物網路之水凝膠混合物，及d) 使該水凝膠混合物乾燥以提供該植入物。
102. 一種持續釋放之生物可降解前房內植入物，其可藉由根據條款101之方法獲得。
103. 一種用於前房內注射之注射器，其包括根據條款99、100及102中任一項之持續釋放之生物可降解前房內植入物。
104. 一種治療人類個體之眼病的方法，其用單個含有持續釋放之生物可降解前房內植入物之API治療需要此類治療之每只眼3至9個月內之時間段，該方法包括該每只眼：步驟1：提供一含有持續釋放之生物可降解前房內植入物之API，提供在3至9個月內之時間段之治療，其包含：- 生物可降解水凝膠及API粒子，- 該等API粒子分散於該水凝膠內；及步驟2：將步驟1之一個持續釋放之生物可降解前房內植入物插入該眼之眼前段中以將其置於該眼之虹膜角膜角內。
105. 根據任何條款之方法或本文所揭示之方法，其中在諸如約2至約12個月或約3至約9個月，諸如約6個月之該治療期期間或在重複投與之持續治療期間該眼內壓自基線眼內壓降低約5至約7 mmHg，或約7至約9 mmHg。條款之第三個清單
1. 一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該生物可降解聚合物包含聚丙交酯且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路，該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸或其鹽。
2. 根據技術方案1之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該等曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A、PLA 9A及PLA 5.5。
3. 根據技術方案1之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素。
4. 根據技術方案1之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該植入物含有約26 µg之劑量的曲伏前列素。
5. 一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該生物可降解聚合物包含聚丙交酯且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路，該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸或其鹽。
6. 根據技術方案5之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該等曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A及 PLA 9A。
7. 根據技術方案5之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該等曲伏前列素粒子含有PLA 4A及PLA 7A。
8. 根據技術方案5之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素。
9. 根據技術方案5之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該植入物含有約5 µg之劑量的曲伏前列素。
10. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其藉由投與曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，歷時約3至約9個月範圍內之時間段，該植入物包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該生物可降解聚合物包含聚丙交酯且該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路，該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸或其鹽。
11. 根據技術方案10之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該等曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A、PLA 9A及PLA 5.5。
12. 根據技術方案10之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入，其中該植入物含有約26 µg之劑量的曲伏前列素。
13. 根據技術方案10之方法，其中該青光眼為開角型青光眼。
14. 根據技術方案10之方法，其中在投與該植入物之後基本上未發生內皮損傷。
15. 根據技術方案10之方法，其中該植入物經設計以植入虹膜角膜角中。
16. 根據技術方案10之方法，其中該水凝膠在5個月或6個月或8個月之後完全降解。
17. 根據技術方案10之方法，其中眼壓在治療期期間降低。
18. 根據技術方案10之方法，其中眼壓降低5至11 mmHg。
19. 根據技術方案10之方法，其中在投與之後角膜厚度量測基本上未變化。
20. 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其藉由投與曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，歷時約3至約7個月範圍內之時間，該植入物包含：- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，其中該生物可降解聚合物包含聚丙交酯且該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路，該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸或其鹽。
21. 根據技術方案20之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物含有約5 µg之劑量的曲伏前列素。
22. 根據技術方案20之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子含有PLA 4A、PLA 7A及 PLA 9A；或PLA 4A及PLA 7A。
23. 根據技術方案20之方法，其中該治療期為約3個月、約4個月、約5個月、約6個月或約7個月。
24. 根據技術方案20之方法，其中該青光眼為開角型青光眼。
25. 根據技術方案20之方法，其中在投與該植入物之後基本上未發生內皮損傷。
26. 根據技術方案20之方法，其中在投與之後角膜厚度量測基本上未變化。
27. 根據技術方案20之方法，其中該植入物經設計以植入虹膜角膜角中。
28. 根據技術方案20之方法，其中該水凝膠在2個月或3個月或4個月之後完全降解。
29. 根據技術方案20之方法，其中眼壓在治療期期間降低。
30. 根據技術方案20之方法，其中眼壓降低5至11 mmHg。條款之第四個清單
1. 一種曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其包含：生物可降解水凝膠，其中該水凝膠包括包含一或多個聚烷二醇單元之聚合物網路，及曲伏前列素粒子，該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，且該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該植入物在其乾燥狀態下具有約1.00 mm至約2.50 mm之長度及不超過0.30 mm之直徑。
2. 根據條款1之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後具有少於0.50 mm之直徑。
3. 根據條款2之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後具有在約0.30 mm至0.49 mm，或約0.40 mm至約0.49 mm範圍內的直徑。
4. 根據條款1至3中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後之直徑與該植入物在其乾燥狀態下之直徑的比率小於2.5。
5. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物含有約2 µg至約30 µg之劑量的曲伏前列素。
6. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該生物可降解聚合物包含聚丙交酯。
7. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路。
8. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物呈纖維形式。
9. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物在其乾燥狀態下具有約20 µg至約110 µg，或約30 µg至約105 µg之總重量。
10. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中第1天在活體外在模擬之生理沈降條件下在50 mL pH 7.2-7.4之1x PBS、0.5%蓖麻油、0.01%氟化鈉緩衝液中於37℃下量測，該植入物顯示以該植入物中曲伏前列素之總重量計小於15%之突釋。
11. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物中該生物可降解聚合物之總質量小於34 µg，小於30 µg，小於20 µg，或小於10 µg。
12. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物中之該曲伏前列素小於25 µg，或小於20 µg，或小於10 µg。
13. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該植入物在其乾燥狀態下之總質量少於103 µg、少於80 µg或少於50 µg。
14. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子具有藉由篩分所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之直徑或具有藉由雷射繞射所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之平均直徑。
15. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團係選自由丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團及丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團組成之群，且該多臂聚合物前驅體係選自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇組成之群；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等交聯之8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為2或6。
16. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子為選自由以下組成之群的至少兩種類型之曲伏前列素粒子之摻合物：1) 第一種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；2) 第二種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素；3) 第三種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第三種類型之粒子含有以第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素；4) 第四種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第四種類型之粒子含有以該第四種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
17. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；及2) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以該摻合物之總量計約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等交聯之8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為2。
18. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，2) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，及3) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第三種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約20 wt.-%至約35 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約30 wt.-%至約50 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約25 wt.-%至約45 wt.-%之該第三種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，且該植入物中曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等交聯之8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為2。
19. 根據前述條款中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，2) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，3) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，及4) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物製成的第四種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第四種類型之粒子含有約40 wt.-%至約50 wt.-%,以該第四種類型之粒子之總質量計。諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約5 wt.-%至約15%之該第三種類型之粒子的粒子及約40 wt.-%至約60 wt.-%之該第四種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈該第四種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等交聯之8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為6。
20. 根據條款1至19中任一項之曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其用於治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法中，該方法用單個曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物治療需要治療之每只眼約1至約24個月，諸如約3至約9個月之時間段。
21. 根據條款20之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約7至約8個月，或約7至約9個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物分別提供約7至約8個月，或約7至約9個月，或約4個月，或約5個月，或約6個月，或約7個月，或約8個月，或約9個月之治療。
22. 根據條款20或21之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中- 基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第84天每70天釋放之量%，該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約65%至約85%範圍內且平均絕對偏差為至多5%的活體外釋放，其中該治療期為約3至約6個月或為約3至4個月；或- 其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第98天每70天釋放之量%，該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約60%至約80%範圍內且平均絕對偏差為至多5%的活體外釋放，其中該治療期為約3至約7個月或為約4至7個月；或- 其中基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第1天至第112天每14天釋放之量%，該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約5%至約15%範圍內且平均絕對偏差為至多3%的活體外釋放，其中該治療期為約6至約9個月或約6至約12個月。
23. 根據條款20至22中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約3至約7個月或為約4至7個月或為約3至約6個月或為約3至4個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物提供約3至約7個月或約4至7個月或約3至約6個月或3至4個月之治療，其中該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸且該水凝膠在2至4個月內溶解。
24. 根據條款20至23中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約6至約9個月或約6至約12個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物提供約6至9個月或 約6至約12個月之治療，其中該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸且該水凝膠在6至8個月內溶解。
25. 根據條款20至24中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約3至約6個月或為約3至4個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物提供約3至約6個月或3至4個月之治療，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；及2) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物含有以粒子之總量計約35 wt.-% 至約55 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子；或其中該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在。
26. 根據條款20至25中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為4至7個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物提供約4至約7個月之治療，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，2) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，及3) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物含有以粒子之總量計約20 wt.-%至約35 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約30 wt.-%至約50 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約25 wt.-%至約45 wt.-%之該第三種類型之粒子的粒子；或其中該植入物中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，且該植入物中曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在。
27. 根據條款20至22或24中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約6至約12個月 約6至約9個月且該曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物提供約6至12個月或約6至9個月之治療，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：1) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，2) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，3) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，及4) 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物製成的第四種類型之粒子該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第四種類型之粒子含有以該第四種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，其中該摻合物含有以粒子之總量計約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約5 wt.-%至約15%之該第三種類型之粒子的粒子及約40 wt.-%至約60 wt.-%之該第四種類型之粒子的粒子；或其中該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈該第四種類型之粒子的粒子形式存在。
28. 根據條款20至23中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約3至約6個月或為約3至4個月，該植入物含有約5 µg之劑量的曲伏前列素，且其中該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約300至約500 ng/週範圍內且標準偏差在100至200 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均曲伏前列素釋放是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第84天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第84天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約10至約700 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
29. 根據條款20至23中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約3至約7個月或為約4至7個月，該植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素，且該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約800至約1100 ng/週範圍內且標準偏差在450至550 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第98天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第98天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約2300 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
30. 根據條款20至22或24中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約6至約9個月或約6至約12個月，該植入物含有約15 µg之劑量的曲伏前列素，且其中該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約500至約900 ng/週範圍內且標準偏差在150至250 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第119天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在第7天至第119天之間的時間間隔量測時，每週曲伏前列素釋放在約100至約1500 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋；當在沈降條件下在pH 7.2至7.2之PBS中於37℃下量測時。
31. 根據條款20至22或24中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該治療期為約6至約9個月或約6至約12個月，該植入物含有約26 µg之劑量的曲伏前列素，且其中該植入物具有平均曲伏前列素釋放在約1000至約1500 ng/週範圍內且標準偏差在100至400 ng/週範圍內的活體外釋放，其中該平均是基於當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時第7天至第119天之間的每週曲伏前列素釋放值，排除給藥後第1天突釋；或其中當在沈降條件下在pH 7.2至7.4之PBS中於37℃下量測時，當在第7天至第119天之間的時間間隔量測時每週曲伏前列素釋放在約100至約2000 ng範圍內，排除給藥後第1天突釋。
32. 根據條款20至31中任一項之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中在約1至約12個月或約3至約9個月範圍內的該治療期之後藉由重複該治療來繼續該治療。
33. 根據條款32之供使用的曲伏前列素持續釋放之生物可降解前房內植入物，其中該第一治療期為約3至約4個月，且曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物提供約3至約4個月之治療，且該治療繼續約6至約12個月之治療期且曲伏前列素持續釋放之生物可降解植入物提供約6至約12個月之治療。
1:OTX-TIC(曲伏前列素)植入物2:OTX-TIC之注射器組合件3:Nipro超薄壁26G或27G½”針4:Hamilton柱塞5:0.009”OD鎳鈦諾線6:Needle Cap針帽7:OTX-TIC植入物8:箔袋(2.500”×9.581”)9:0.009”OD鎳鈦諾線，2.00 cm長度
圖1a在37℃下量測之調配物1a、1b、2及3之活體外釋放的圖。圖1b在40℃下量測之調配物1a、1b、2及3之活體外釋放的圖。圖1c植入物完整性等級對比時間(週)圖1d使用本文揭示之方法獲得之空白的典型卡爾·費休圖(Karl Fischer plot)。圖1e使用本文揭示之方法獲得之水標準品的典型卡爾·費休圖。圖1f使用本文揭示之方法獲得之OTX-TP樣品的典型卡爾·費休圖。圖21期臨床研究設計之圖示。圖3a1期臨床研究之隊列1自基線至第22個月之平均測厚法。圖3b1期臨床研究之隊列2自基線至第9個月之平均測厚法。圖3c1期臨床研究之隊列3自基線至第9個月之平均測厚法。圖3d1期臨床研究之隊列4自基線至第6個月之平均測厚法。圖4a1期臨床研究之隊列1自基線至第9個月之平均ECC。圖4b1期臨床研究之隊列2自基線至第9個月之平均ECC。圖4c1期臨床研究之隊列3自基線至第6個月之平均ECC。圖5a1期臨床研究之隊列1中平均IOP自基線之變化。圖5b1期臨床研究之隊列2中平均IOP自基線之變化。圖5c1期臨床研究之隊列3中平均IOP自基線之變化。圖5d1期臨床研究之平均IOP自基線之變化。圖6一名人類個體之插入之植入物在第1天與第7個月之間的照片。圖7用於投與OTX-TIC曲伏前列素植入物之注射器組合件。
1:OTX-TIC(曲伏前列素)植入物
2:OTX-TIC之注射器組合件
3:Nipro超薄壁26G或27G ½”針
4:Hamilton柱塞
5:0.009”OD鎳鈦諾線
6:Needle Cap針帽
7:OTX-TIC植入物
8:箔袋(2.500”×9.581”)
9:0.009”OD鎳鈦諾線，2.00cm長度
Claims (37)
- 一種前房內植入物，其包含：- 生物可降解水凝膠，其中該水凝膠包括包含一或多個聚烷二醇單元之聚合物網路及曲伏前列素(travoprost)粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式，且- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內。
- 如請求項1之前房內植入物，其中該植入物在其乾燥狀態下具有約1.00 mm至約2.50 mm之長度及不大於0.30 mm之直徑。
- 如請求項1或2之前房內植入物，其中該植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後具有小於0.50 mm之直徑。
- 如請求項3之前房內植入物，其中該植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後具有在約0.30 mm至0.49 mm或約0.40 mm至約0.49 mm範圍內之直徑。
- 如請求項1至4中任一項之前房內植入物，其中該植入物在活體外在pH 7.4之磷酸鹽緩衝鹽水中於37℃下水合24小時後之直徑與該植入物在其乾燥狀態下之直徑的比率小於2.5。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該植入物含有約2 μg至約30 μg之劑量的曲伏前列素。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該生物可降解聚合物包含聚丙交酯。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該水凝膠包括包含一或多個聚乙二醇單元之聚合物網路。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該植入物呈纖維形式。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該植入物在其乾燥狀態下具有約20 μg至約110 μg或約30 μg至約105 μg之總重量。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中第1天在活體外在模擬之生理沈降條件下在50 mL pH 7.2-7.4之1x PBS、0.5%蓖麻油、0.01%氟化鈉緩衝液中於37℃下量測，該植入物顯示以該植入物中曲伏前列素之總重量計小於15%之突釋。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該植入物中該生物可降解聚合物之總質量小於34 µg，小於30 µg，小於20 µg，或小於10 µg。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該植入物中之該曲伏前列素小於25 µg，或小於20 µg，或小於10 µg。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該植入物在其乾燥狀態下之總質量小於103 µg，小於80 µg，或小於50 µg。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子具有藉由篩分所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之直徑，或具有藉由雷射繞射所測定在1至100 µm、20至75 µm、20至106 µm或20至55 µm範圍內之平均直徑。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團係選自由丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團及丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團組成之群，且該多臂聚合物前驅體係選自由8臂-15K-SG聚乙二醇或8臂-15K-SAZ聚乙二醇組成之群；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為2或6。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子為選自由以下組成之群的至少兩種類型之曲伏前列素粒子之摻合物：1) 第一種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；2) 第二種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素；3) 第三種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第三種類型之粒子含有以第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素；4) 第四種類型之曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，諸如其中該第四種類型之粒子含有以該第四種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素；及- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以該摻合物之總量計約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約35 wt.-%至約55 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為2。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，及- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第三種類型之曲伏前列素粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約20 wt.-%至約35 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約30 wt.-%至約50 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約25 wt.-%至約45 wt.-%之該第三種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在，且該植入物中曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基戊二酸酯(SG)基團且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SG聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為2。
- 如前述請求項中任一項之前房內植入物，其中該等曲伏前列素粒子為由以下製成之粒子之摻合物：- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第一種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第一種類型之粒子含有以該第一種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物之混合物製成的第二種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第二種類型之粒子含有以該第二種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素，- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物製成的第三種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第三種類型之粒子含有以該第三種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素，及- 由曲伏前列素及該生物可降解聚合物製成的第四種類型之粒子，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的一或多種聚丙交酯組成，其中該第四種類型之粒子含有以該第四種類型之粒子之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%之曲伏前列素，諸如其中該摻合物含有以摻合物之總量計約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第一種類型之粒子的粒子及約15 wt.-%至約25 wt.-%之該第二種類型之粒子的粒子及約5 wt.-%至約15%之該第三種類型之粒子的粒子及約40 wt.-%至約60 wt.-%之該第四種類型之粒子的粒子；或諸如其中該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第一種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈該第二種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈該第三種類型之粒子的粒子形式存在且該植入物中曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈該第四種類型之粒子的粒子形式存在，其中視情況該聚合物網路係藉由使含親電基團之多臂聚合物前驅體與含親核基團之交聯劑反應來形成，該親電基團為丁二醯亞胺基壬二酸酯(SAZ)基團，且該多臂聚合物前驅體為8臂-15K-SAZ聚乙二醇；且該含親核基團之交聯劑為三離胺酸，或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為6。
- 一種治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法，其將需要治療之每只眼用如請求項1至20中任一項之單個前房內植入物治療約1至約24個月，諸如約3至約9個月之時間段。
- 如請求項1至20中任一項之前房內植入物，其係用於治療患有高眼壓症及/或青光眼之人類個體之眼內壓的方法中，該方法將需要治療之每只眼用單個前房內植入物治療約1至約24個月，諸如約3至約9個月之時間段。
- 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.05至小於約0.5 dl/g，諸如約0.35至約0.45 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約43 wt.-%至約45 wt.-%之曲伏前列素。
- 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.5至小於約0.80 dl/g範圍內，諸如在約0.6至小於約0.80 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如大於約45 wt.-%至約47 wt.-%之曲伏前列素。
- 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基及在約0.8至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.8至約1.0 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
- 曲伏前列素粒子，其由以下各者之混合物製成：- 曲伏前列素，及- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酯端基及在約0.05至約1.7 dl/g範圍內，諸如在約0.55至約0.75 dl/g範圍內之固有黏度規格的聚丙交酯組成，其中該混合物含有以該混合物之總質量計約40 wt.-%至約50 wt.-%，諸如約41 wt.-%至約43 wt.-%之曲伏前列素。
- 多種曲伏前列素粒子，其由如請求項23至26之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約15至約25 wt.-%之如請求項23之粒子及約15至約25 wt.-%之如請求項24之粒子及約5至約15%之如請求項25之粒子及約40至約60 wt.-%之如請求項26之粒子；或其中曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈如請求項23之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約15 wt.-%至約25 wt.-%呈如請求項24之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約5 wt.-%至約15 wt.-%呈如請求項25之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約40 wt.-%至約60 wt.-%呈如請求項26之粒子形式存在。
- 多種曲伏前列素粒子，其由如請求項23至25之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約20至約35 wt.-%之如請求項23之粒子及約30至約50 wt.-%之如請求項24之粒子及約25至約45 wt.-%之如請求項25之粒子；或其中曲伏前列素之總量的約20 wt.-%至約35 wt.-%呈如請求項23之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約30 wt.-%至約50 wt.-%呈如請求項24之粒子形式存在，且曲伏前列素之總量的約25 wt.-%至約45 wt.-%呈如請求項25之粒子形式存在。
- 多種曲伏前列素粒子，其由如請求項23及24之粒子之摻合物形成，該等粒子諸如以粒子之總量計約35至約55 wt.-%之如請求項23之粒子及約35至約55 wt.-%之如請求項24之粒子；或其中曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈如請求項23之粒子形式存在且曲伏前列素之總量的約35 wt.-%至約55 wt.-%呈如請求項24之粒子形式存在。
- 多種曲伏前列素粒子，其由粒子之摻合物形成，該等粒子由以下各者之混合物組成：- 曲伏前列素；- 生物可降解聚合物，該生物可降解聚合物由具有酸端基之聚丙交酯組成，及- 視情況存在的其他醫藥學上可接受之殘留量之製造組分。
- 一種前房內植入物，其包括- 如請求項27至29中任一項之多種曲伏前列素粒子；及- 生物可降解水凝膠，其中該多種曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內。
- 一種前房內植入物，其包括- 生物可降解水凝膠及曲伏前列素粒子，- 該等曲伏前列素粒子呈與聚丙交酯互混之曲伏前列素形式，- 該等曲伏前列素粒子分散於該水凝膠內，其中該水凝膠包含聚合物網路，該聚合物網路係藉由使各具有15,000±10%道爾頓之質量平均分子量的8臂-15K-SG或8臂-15K-SAZ聚乙二醇與三離胺酸乙酸鹽反應來形成；或該聚合物網路包含交聯之8臂-聚乙二醇，該等8臂-聚乙二醇包括由下式表示之基團其中m為2或6。
- 一種製造前房內植入物之方法，該方法包括以下步驟：a) 製備呈與生物可降解聚合物互混之曲伏前列素形式的曲伏前列素粒子，b) 製備含有水凝膠前驅體及該等曲伏前列素粒子之前驅體混合物，c) 使用交聯劑使該前驅體混合物交聯以形成聚合物網路且獲得包含該聚合物網路之水凝膠混合物，及d) 使該水凝膠混合物乾燥以提供該前房內植入物。
- 一種前房內植入物，其可藉由如請求項33之方法獲得。
- 一種用於前房內注射之注射器，其包括如請求項1至20或31、32及34中任一項之前房內植入物。
- 一種治療需要治療之人類個體之眼病的方法，該方法用含有API之單個前房內植入物治療3至9個月內之時間段。
- 一種前房內植入物，其供用於需要治療之人類個體之眼病的方法中，該方法用含有API之單個植入物治療3至9個月內之時間段。
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