201105657 六、發明說明： 相關申請的交叉引用 本申請要求於2009年7月6日提交的美國臨時申請號 61/223,218及2010年1月15日提交的美國臨時申請號 12/688,493的權益，出於所有的目的將其藉由引用以其全 文結合在此。 【先前技術】 手術後的術後噁心和嘔吐（PONV)與門診手術後的出院 後噁心和嘔吐（PDNV)是常見的手術後的併發症。p〇NV和 PDNV均被公認為單獨的臨床適應症（參見例如Tong et al.， 「Consensus Guidelines for Managing Postoperative Nausea and Vomiting」，Anest. Analg. 2003，97，pp. 62-71 ; Pan et al·， 「Antiemetic Prophylaxis for Postdischarge Nausea and Vomiting and Impact on Functional Quality of Living during Recovery in Patients with High Emetic Risks: A Prospective, Randomized, Double-Blind Comparison of Two Prophylactic Antiemetic Regimens 」 ， Ambulatory
Anesthesiology, vol. 107，No. 2, pp. 429-438, August 2008)。例如，手術後立即噁心和嘔吐（PONV)的危險已經 表明不同於出院後噁心和嘔吐（PDNV)的危險，並且對於 PONV和PDNV的危險因素是不同的。此外，常規的止吐劑 的治療在手術後立即的時段（PONV)與在出院後的時段 (PDNV)已經表明是不同的。入院患者手術後的p〇NV的總 發病率據估計為20%至30%左右。PONV不是由單一事件引 149513.doc 201105657 起的’而是一常見的症狀，術後前2個小時之内在高達 80%的患者中發生。 PONV典型地是指在手術後（如手術後立即）發生的噁心 和》區吐。PDNv係指手術後的噁心和嘔吐，但確切地是指 在患者已經出院後（在麻醉的暫態作用已經漸漸消耗並且 該患者相對能走動之後）發生的噁心和嘔吐。此外，PDnv 發生在醫卩元環境之外，這樣使得σ惡心和π區吐更不容易得到 控制’在其中常規的靜脈内止吐劑治療不容易獲得的環境 中發生。 噁心和嘔吐的化學觸發區（CTZ)位於腦的第四室底部的 最後區域，並且升高的腦内壓力被認為藉由在該室内增加 的壓力而引起嘔吐。CTZ對於催吐刺激是極其敏感的。不 同的神經遞質類型和受體已經牽涉了噁心和嘔吐，包括5_ 、多巴胺、毒簟域、神經激肽、組
率’如由於首過代謝。 羥色胺、乙醯膽驗、 胺、阿片樣物質、以 舌咽的、或速击神麵 I49513.doc 201105657 PONV和PDNV能夠導致患者不舒適（輕度到重度），而且 還可以具有顯著的臨床後果，如導致對柔弱的手術部位的 損害、延長患者呆在麻醉後監護病房裡的時間、妨礙或延 遲口服藥物的給藥或流體/食物的攝入、並且最終引起無 計畫的再入院或門診手術後住院，由此增加醫療費用 (Kovac, AL. Drugs; 59(2)·· 213-243)。 門診手術（如，婦科門診手術）後30%的處於PDNV中等到 高度危險的那些患者在出院後經歷噁心和嘔吐，並且約 36%的該等患者（最後經受PDNV)在出院前未經歷任何的噁 心或 α區吐（Anesthesiology 2002; 96: 994-1003)，並且因此 在出院前不可能用止吐劑類治療。儘管沒有以和PONV相 同的程度詳查PDNV事件，但是一些患者會經受長達5天的 PDNV(Caroll NV, et al. Ansesth. Analg. 1995; 80(5):903-909; Pfisterer M, et al. Ambul Surg. 2001; 9(1): 13-18; Odom-Forren J and Moser DK. J. Ambul. Surg. 2005; 12: 99-105) 〇 5-HT3受體拮抗劑類（如昂丹司瓊）對於噁心和嘔吐是高度 特定的和選擇性的，並且已知它們在手術前口服、在手術 結束時由靜脈内（IV)、或在手術後在PONV的早期部分 (如，0-2小時期間）IV給藥時是最有效的。推薦的昂丹司瓊 的IV劑量係成人為4至8 mg IV，而兒童為50至100 μ g/kg。 作為一實際問題，出院後給予IV止吐劑類係困難的或不 便的。口服給藥比IV給藥更加方便、花費更少、並且更安 全。因此，有利的是提供對於防止在手術後至少前24小時 £ 149513.doc 201105657 内的PONV或PDNV有效的口服給予的止吐劑類。然而，口 服給予的昂丹司瓊對於治療或防止PONV或PDNV的有效性 充其量也是不明確的。一些研究表明口服給予的昂丹司瓊 在改進對手術後24小時時段内的噁心和嘔吐的控制中是無 效的（Kovac AL，O'Connor TA，Pearman MH，Kekoler LJ， Edmondson D, Baughman VL, Angel JJ, Campbell C, Jense HG, Mingus ML, Shahvari MBG, Creed MR. Efficacy of repeat intravenous dosing of ondansetron in controlling postoperative nausea and vomiting: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, multicenter trial. Journal of Clinical Anesthesia 1999; 1 1(6):453-459)。已經評估了口 服遞送的昂丹司瓊用於出院後長於24小時的時段的其他研 究已經給出了混雜的結果。參見，例如，Thagaard等人， 他們發現在口服給予的昂丹司瓊與安慰劑之間在手術後經 24小時和72小時的時段沒有差異。（Thagaard KS，Steine S， Raeder J. Ondansetron disintegrating tablets of 8 mg twice a day for 3 days did not reduce the incidence of nausea and vomiting after laparoscopic surgery. Eur J Anaesth 2003; 20:153-157)，然而 Gan等人（Gan TJ，Randall F，Reeves J， Ondansetron Orally Disintegrating Tablet Versus Placebo for the Prevention of Postdischarge Nausea and Vomiting After Ambulatory Surgery Anesth Analg 2002; 94:1199-1200)發現口服給予的昂丹司瓊相對於安慰劑減少了出院 後的噁心和嘔吐。仍有其他研究已經表明’ 口服給予昂丹 149513.doc 201105657 司瓊在手術後24小時的時段之内沒有作用，但是僅在手術 後24小時後的時段給予昂丹司瓊有效（pan et al.， 「Antiemetic Prophylaxis for Postdischarge Nausea and Vomiting and Impact on Functional Quality of Living During Recovery in Patients with High Emetic Risks: A Prospective, Randomized, Double-Blind Comparison of Two Prophylactic Antiemetic Regimens」，Ambulatory
Anesthesiology, v〇l. i〇7} No 2, pp. 429-438, August 2008) ° 昂丹司瓊目前僅作為一立即釋放片劑（常規的片劑或口 腔崩解片（ODT))是可用的。對於立即釋放劑型，昂丹司瓊 的相對短的體内半衰期導致—個昂丹司瓊血漿濃度（其特 徵為多個尖峰和波谷），由此要求該劑型週期性地給予以 在24 J時的時&上有效。然@，這種類型的藥物代謝動力 學曲線經常伴隨著增加的副作田 a ; 詷作用和無效性的交替時段，這 種無效性係在樂物灰渡遭声的俗λ 求辰度的循j哀處於理想的治療範圍之 外時發生的。藥物血漿水平的 τ旧k種循ί衣可以導致症狀的發 作’即β惡心和n區吐。這传彳鼻、么也m 1 k便付〜療作用在患者中以及在重複 給藥上均是可不預知的。重葙 直设給樂方案還給苦惱的患者提 出了其他問題，經歷噁心和唱 匕土，亚且可能有吞咽困難。 向該等因素中增加了對與重禎认 硬、，、口樂方案相關的給藥方案的 不依攸性。所有該等因素減少 θ ’、 了止吐劑類的預防性口服劑 篁的效果。 因此 對於入院患者或門診患者的Η診手術後處於 149513.doc 201105657 PONV/PDNV中等到高度危險的患者用每曰一次的止吐劑 劑型來治療PONV和/或PDNV的方法存在一種未滿足的需 要。 【發明内容】 本發明係針對一種治療或防止P〇Nv* pDNV的方法，包 括在手術之前和/或之後將至少一種延長釋放劑型經口服 給予需要它的一位手術患者，該延長釋放劑型包括一選擇 性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑。 在貝施方式中，該方法的延長釋放劑型包括TPR顆粒 和IR顆粒；其中該等TPR顆粒各自包括用一 TpR層包被的 一内芯；該内芯包括一選擇性的5_羥色胺5_11丁3拮抗劑和 一藥學上可接受的有機酸，其中該選擇性的5_羥色胺5， HT3拮抗劑和該藥學上可接受的有機酸由一 sr層彼此分 開；該TPR層包括一不溶於水的聚合物以及一腸聚合物； 該SR層包括一不溶於水的聚合物；並且該等汛顆粒各自包 括該選擇性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑，並且在使用美國藥 典溶出法進行溶出測試時（裝置2_槳法@5〇 RpM，n HCl，在37 C下）在約5分鐘内釋放至少約8〇 wt %的選擇性 的5-羥色胺5-HT3拮抗劑。 在一具體實施例中，本方法的延長釋放劑型包括TpR顆 粒和IR顆粒；其中該等TPR顆粒各自包括：一種惰性珠 粒；一置於該惰性珠粒上的酸層，包括該藥學上可接受的 有機酸，如畐馬酸，置於s亥酸層上的sr層；一置於該呂尺 層上的藥物層（例如，包括乙基纖維素、可任選地增塑 149513.doc 201105657 的），其中該藥物層包括一選擇性的5-羥色胺5_Ht3拮抗劑 如昂丹司瓊（或它的一種鹽和/或溶劑化物）；以及該層 (例如，包括乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸 酯，可任選地增塑的）被置於該藥物層上。該等ir顆粒包 括一種微粒，該微粒具有：該藥學上可接受的有機酸（如 富馬酸）、該選擇性的5_羥色胺5_HT3拮抗劑（如昂丹司瓊或 它的一種鹽和/或溶劑化物）、以及一可任選的粘合劑（如羥 丙基纖維素）、連同一種或多種另外的賦形劑類（如，一填 充劑如乳糖和/或微晶纖維素、一崩解劑如交聚維酮， 等）。 在大多數的實施方式中，出院後每日—次給予該延長釋 放劑型多達5次，例如在出院後的早i，並且每日一次直 至在第一次給藥後約另外4次。 本發明的詳細說明 出於所有的目的在此引㈣所有文獻均是藉由引用以其 全文結合在此；任何檔的引用都不應被解釋為承認它相對 于本發明而言是現有技術。
How to study Anaesthesiol. 如在此使用的，不同的術語如在「 postoperative nausea and vomiting j , Acta
Scand. 2002:46:921-928 中所說明而定義： •「。惡心」係指-種有喂吐衝動的主觀感覺，沒有排出 性的肌肉運動；在嚴重時’它伴隨有增加的唾液分 泌、血管舒縮紊亂、以及出汗； °區吐（emesis)」 係指胃的内容物藉由口腔強行排 149513.doc 201105657 出》嘔吐起因於腹部的、肋骨間的、喉部的、以及咽 部肌肉的協調活動； • 「乾嘔」係指一種為了嘔吐做出的無效果的努力戈 在嘔吐前呼吸肌有節奏的動作； • 「發病率」係指在一指定的時間段内與發生—些新病 情相關的一風險的量度；發病率=%有一或多個事件 的患者，其中一個事件是。惡心、喔吐或採取救護性治 療； /σ •「病情發生率」係指發病事件的總數除以觀察間隔 (發病率事件在該等間隔中發生）的持續時間，表達為 一速率（例如，％/小時）； • 「暴露」係指在血漿濃度-時間曲線以下從時間=〇至 時間=t的面積（例如，AUCon、β〇。 如在此連同在本文的具體實例中使用的，提及一種藥物 或藥物類（如，選擇性的5_羥色胺5_ΗΤ3拮抗劑、昂丹司 瓊，等）時包括該藥物本身，連同藥學上可接受的鹽類、 夕型變體類、立體異構體類以及它們的混合物。 如在此使用的，術語「立即釋放」（IR)係指在〇 i N hci 中進行溶出測試時大於或等於約5〇%、在一些實施方式中 大於約75%、或大於約90%、並且在某些實施方式中大於 約95%的藥物在約3〇分鐘内釋放或在該劑型給藥之後約一 小時内釋放。立即釋放顆粒（IR顆粒）係含藥顆粒，它們提 供該藥物的立即釋放。 如在此使用的，關於含藥顆粒，術語「快速釋放」（RR) 149513.doc 201105657 係指其中至少約80%的包含在顆粒中的藥物在約5分鐘内 釋放的含藥顆粒，例如當使用美國藥典⑽p)溶出法進行 溶出測試時（裝置2_樂法_顺，Q1 N阳，在抓 下）。例如，RR顆粒可以包括但不限於其中該藥物是在& 6〇目 '或60-80目的糖球上成層的顆粒、連同可溶于水的 微粒料]亥等微粒料包括該藥物以及一填充劑(例如，乳 糖）\以及♦一有機酸（例如，富馬酸）。快速釋放顆粒係具有 相對问的藥物釋放速率的一種特殊類型的顆粒。 術°。 TPR(定時的脈衝釋放）珠粒」或「TPR劑型」， 如在此疋義的，其特徵為在一段預先確定的滯後時間之後 的立即釋放脈衝或一持續釋放曲線。術語「滞後時間」 係指其中該劑量（藥物）的小於約1〇%、更具體地說實質上 沒有釋放的一時間段，並且藉由用不溶於水的聚合物和腸 聚合物（例如，乙基纖維素以及羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸 酝）的一組合典型地包衣實現了從至少約2至1〇小時的—滯 後時間。類㈣，一 TPR包衣或TpR層係指提供此類特性 的一個層、薄膜、或包衣。如在此說明的，TpR包衣或層 I括藥學上可接受的不可溶于水的聚合物結合著一腸聚 口物，可任選地用一種或多種藥學上可接受的增塑劑進行 增塑。 術語「SR層」、rSR包衣」等是指一個層或包衣，它 匕括一藥學上可接受的不溶於水的聚合物，可任選地用一 種或多種藥學上可接受的增塑劑進行增塑。 臨床術語「血漿濃度-時間曲線」、「C_」、
S H9513.doc •11· 201105657 」、max J 、以及「消除半衰期」具有它們普遍 接受的含義，並且因此不重新定義。除非另外指明，所有 百分比和比例都是基於總的組合物的重量來計算的。 術語「包衣重量」係指一包衣作為包被之前該基質的重 量百分比的乾重。例如，用】mg包衣包被的一個1〇 111§的 顆粒具有1 〇%的包衣乾重。 本發明係一種藉由口服給予一劑型（包括一選擇性的5_ I色胺5 HT3拮抗劑）來治療和防止p〇Nv和/或的方 法。該劑型包括TPR顆粒和IR顆粒（特別是RR顆粒），各自 包括選擇性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑（例如昂丹司瓊）。該 等TPR顆粒包括一内芯，該内芯包括該選擇性的5-羥色胺 5-HT3拮抗劑和一藥學上可接受的有機酸（例如，富馬酸）， 它們藉由包含不溶於水的聚合物（如乙基纖維素）的一 3尺層 彼此刀開。s亥荨ir顆粒包括該選擇性的5·經色胺5_只丁3拮 抗别，並且在約5分鐘内釋放至少約8〇 wt %的該選擇性的 5-羥色胺5-HT3拮抗劑（使用USP溶出法（裝置2_槳法@5〇 RPM，〇·1 N HC1，在 37°C 下））。 適合在本發明的方法中使用的口服劑型在每日一次口服 給予該劑型時提供了該選擇性的5-羥色胺5-11丁3拮抗劑的 延長釋放。該延長釋放劑型可以包括多個擴散系統（如多 個儲存裝置和基體裝置）、多個溶解系統（例如，多個膠囊 化的谷出系統如「微型時間藥丸（tiny tirne pill)」）、多個 基體溶解系統、多個組合擴散/溶解系統' 多個滲透系統 以及多個離子交換樹脂系統，如在Remingt〇n’s pharmaeeuticai 149513.doc ·12· 201105657
Sciences’ iMOed.’pp. 1682·1685 中所說明的。 在-實施方式中’用於在本發明的方法中使用的口服劑 型可❹在2_年9月12日提交的共同未決的美國專利申 請12/209,285(出於所有的目的將其藉由引用以其全文結合 在此）中所說明進行製備。 本發明的具體實施方式將藉由參照附圖丨八和⑺進一步 詳細地進行說明。在圖1Af，包括SR包衣12的一 sr包被 的内芯10施加在一包含有機酸的内芯上，該含有機酸的内 芯包括一藥學上可接受的有機酸在粘合劑14中的一個層， 該層包被在-惰性顆粒内芯16上。該惰性顆粒内以6、有 機酸包衣層14以及一溶出速率控制8尺層12構成了 sr_包被 的包含有機酸的内芯10。在圖⑺中，展示了 一種代表性的 TPR珠粒。該TPR珠粒20包括施加在—初級§11層24上的一 滯後時間包衣22、施加在一 SR_包被的含酸的内芯丨〇上的 一保護性的岔封劑包衣26以及一弱鹼性藥物層28。在本發 明的某些貫施方式中，沒有施加中間體SR阻擋層，即，將 該TPR層直接施加在該密封劑包被的立即釋放珠粒上。 在一貫施方式中，適合在本發明的方法中使用的該等藥 用組合物包括多個TPR和IR顆粒，其中該等tpr顆粒各自 包括一用TPR層包被的内芯；該内芯包括一選擇性的5_經 色胺5-HT3拮抗劑（如昂丹司瓊）和一藥學上可接受的有機 酸’它們藉由一 SR層彼此分開；並且該等IR顆粒各自包括 選擇性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑（如昂丹司瓊）結合著適合的 賦形劑類。
S 149513.doc 13- 201105657 在-具體實施方式中’該等TPR顆粒包括用一藥學上可 接受的有機酸（例如富馬酸）包被的一惰性的内玆（例予 ° 種糖球粒等）以及-藥學上可接受的料劑（例如=基纖 維素）；一持續釋放（SR)層（例如包括—犖與 樂學上可接受的不 溶於水的聚合物，如乙基纖維素），可任選地用—藥學上 可接受的增塑劑（如檸檬酸三乙酯或聚乙二醇）增塑；包括 該選擇性的5-經色胺5-HT3拮抗劑（如昂丹司瓊^它的:藥 學上可接受的鹽和/或溶劑化物）的一藥物層和一藥學上可 接受的粘合劑（例如聚維酮）；一可任選的密封層（例如包括 一可溶于水的聚合物，如羥丙基曱基纖維素）；以及— 層（例如包括一不溶於水的聚合物（如乙基纖維素）、一腸聚 合物（如羥丙基▼基纖維素鄰苯二甲酸酯）、以及一可任選 的藥學上可接受的增塑劑如擰檬酸三乙酯 該等IR顆粒當在(M NHC丨中進行融出試驗時在約3〇分鐘 内，或在該劑型的給藥後約一小時内釋放至少約5〇%的該 選擇性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑。在具體實施方式中，該 等IR顆粒係RR顆粒，並且在使用美國藥典（usp)溶出法進 行溶出測試時（装置2-槳法@50 RPM，0.1 N HC1，在37。〇 下）在約5分鐘内釋放至少約8〇 wt %的該選擇性的羥色胺 5-HT3拮抗劑。 •亥等RR顆粒可以具有任何適合的結構’該結構提供該 等要求的快速釋放特性。例如，該等尺尺顆粒可以包括置 於一惰性内芯（例如，糖珠粒，可任選地具有比該等TpR顆 粒的惰性内芯小的平均直徑）的選擇性的5_羥色胺5 Ht3拮 149513.doc •14· 201105657 抗劑，可任選地帶有-藥學上可接受的钻合劑。在其他實 施方式中，該等RR顆粒包括該選擇性的5_羥色胺拮 抗劑（在藥學上可接受的聚合的粘合劑存在下製粒）、一藥 • =上可接受的有機酸、以及至少一種賦形劑（例如一種或 . 夕種填充劑（如乳糖和/或微晶纖維素）；一崩解劑（如交聚 維鲷），等）。 在一具體的實施方式中，用於在本發明的該等方法中使 用的延長釋放口服劑型包括一種膠囊（用TpR顆粒和尺尺顆 粒的一組合填充），其中該等TPR顆粒包括順序地用富馬酸 和一枯合劑（例如羥丙基纖維素）包被的糖珠粒；包括乙基 纖維素和一可任選的增塑劑（如，可任選的檸檬酸三乙酯） 的一持續釋放（SR)層；包括昂丹司瓊和一粘合劑（例如聚 維酮）的一藥物層；一任選的密封層（例如羥丙基曱基纖維 素），以及包括乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲 酸酯、以及一可任選的增塑劑（如可任選的擰檬酸三乙酯） 的一 TPR層；並且該等RR顆粒包括昂丹司瓊、富馬酸、交 聚維酮、微晶纖維素、以及羥丙基纖維素的一種微粒。 選擇性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑（適合於在該延長釋放組 ' 合物類中使用）的一非限制性清單包括：昂丹司瓊、把烧 ' 司瓊、格拉司瓊、朵拉司瓊、帕洛諾司瓊、雷莫司填、以 及它們的鹽類和/或溶劑化物類。在一具體實施方式中， 該選擇性的5:羥色胺5-HT3拮抗劑係昂丹司瓊、或它的鹽 類和/或溶劑化物類。 適合於在該等TPR和SR層中的使用的不溶於水的聚合物
S H9513.doc 201105657 類的一非限制性清單包括：乙基纖維素、醋酸纖維素、聚 乙酸乙烯酿、丙烯酸乙酯和曱基丙烯酸曱酯的中性共聚物 類、包含多個季敍基團的丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類的 共聚物類、以及蠟類。在該TPR層中使用的不溶於水的聚 合物可以與在該SR層中使用的不溶於水的聚合物係相同的 或不同的。在一具體實施方式中，用於該等TpR層和訊層 兩者的不溶於水的聚合物係乙基纖維素。 適合於在該TPR層中使用的腸聚合物的一非限制性的清 單包括：乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯 二曱酸醋、羥丙基曱基纖維素乙酸丁二酸酯、聚乙酸乙烯 鄰苯二曱酸酯、曱基丙烯酸和曱基丙烯酸曱酯的pH敏感的 共聚物類、以及蟲膠。在一具體實施方式中，該TpR層的 腸聚合物係羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯。 藥學上可接受的有機酸類的一非限制性清單包括：檸檬 酸、乳酸、富馬酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、 草酸、門冬氨酸、以及谷氨酸。在—具體實施方式中，該 藥學上可接受的有機酸係富馬酸。 如在此討論的，該等TPR和SR層各自可以任選地包括一 增塑劑。在一些情況下，可能希望的是忽略一増塑劑（例 如，為了減少成本、減少患者對於增塑劑類的暴露， 等）。藥學領域的普通技術人員可以選擇易於形成一沒有 增塑劑的包衣的適合等級的不溶於水的聚合物類和/或腸 聚合物類。可替代地，可能希望的是將一增塑劑結合入兮 等TPR和SR層的一者或兩者中（如，以調整該等對應層的 149513.doc • 16 · 201105657 物理特性，或調整該藥物和/或有機酸的釋放速率）^在使 用一增塑劑時，適合的增塑劑類的一非限制性的清單包 括：三醋汀、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、擰檬酸乙醯 基三正丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酿、聚乙二 醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙醯化的甘油單酯類和甘油二醋 類以及它們的混合物。在TPR和SR層中都使用一增塑劑 時，該增塑劑可以是相同的或不同的。在一實施方式中， 該SR層的增塑劑係檸檬酸三乙酯。在一實施方式中，該 TPR層的增塑劑係擰檬酸三乙酯。在又_實施方式中， TPR層和SR層的增塑劑均是檸檬酸三乙酯。 如在此說明的，包括一選擇性的5_羥色胺SHI拮抗劑 的任何類型的口服延長釋放劑型都可以在本發明的方法中 使用。在一實施方式中，該等TPR顆粒包括「多個分層的 珠粒」，其中該有機酸和藥物在一惰性内芯上形成層。該 惰性内芯可以是任何藥學上可接受的惰性内芯；具體地是 具有25-30目的平均粒徑的那些。適合的惰性内芯的一非 限制性的清單包括：糖球類、纖維素球類、乳糖球類、乳 糖-MCC球類、甘露醇_MCC球類、以及二氧化矽球類。 止吐劑藥物類，如多潘立酮、格拉司瓊、賽克力嗪、 。瓜利多、地塞米松、以及昂丹㈣、連同該等藥物類的 個組合，已經被用於治療手術後的噁心和嘔吐。最常 地，止吐劑藥物類在手術前或手術後立即藉㈣預防性 給予’亚且用IV或立即釋放口服止吐劑類&「救護」來 療手術後經歷的任何^Ή吐的發作。口服止吐劑類 149513.doc -17· 201105657 常被認為不如ιν止吐劑類有效，因為口服止吐劑類的「首 過」代謝導致更低的生物利用率。此外，可能難以或不可 能將一口服劑型給予患有術後噁心和嘔吐的患者們。 可替代地’本發明的方法還包括給與一口服延長釋放劑 型，該劑型包括一選擇性的5·羥色胺5-HT3拮抗劑結合著 包括其他類型的止吐劑藥物類的多種口服劑型。例如，本 發明的方法包括藉由將至少一種延長釋放劑型（包括一選 擇性的5-羥色胺5_ΗΤ3拮抗劑）給予需要它的—位手術患者 來治療或預防PONV和/或PDNV，在多數實施方式中在手 術後或出院時，並且進一步給予至少一種另外的口服止吐 劑’該另外的口服止吐劑包括一種或多種丨拮抗劑、多 巴胺拮抗劑、Η1組胺受體拮抗劑、大麻素、苯并二氮呼、 抗膽鹼能藥、類固醇，等。在該另外的口服止吐劑中包括 一選擇性的5-經色胺5_ΗΤ3拮抗劑的延長釋放劑型的同時 服用可以包括將這兩種劑型或多或少同時給藥；或在不同 的時間給藥，這樣使得該患者中存在該選擇性的5_羥色胺 5-ΗΤ3抬抗劑和該另外的口服止吐劑的臨床上顯著的血漿 水平。 本發明的方法中（其中包括一選擇性的5-羥色胺5-ΗΤ3拮 抗劑的一延長釋放劑型與一另外的口服止吐劑同時服 用）’ s亥ΝΚ-1括抗劑可以包括阿瑞吡坦或卡索匹坦；該多 巴胺拮抗劑可以包扁多潘立酮、氟呱利多，氟派啶醇、氯 丙嘻、或丙氣拉嗪；該H1組胺受體拮抗劑可以包括賽克力 。秦、苯海拉明、茶苯海明、氯笨甲嗪、異丙嗪、或羥嗪； 149513.doc -18- 201105657 。亥大麻素可以包括大麻仁、屈大麻酚、或大麻隆；該苯并 一氮呼可以包括咪達唾侖或蘿拉西泮；該抗膽鹼能藥可以 是東莨菪域（SCOPalamine);並且該類固醇可以是地塞米 松。 在本發明的方法中，該延長釋放口服劑型可以在手術 前、手術後立即、或出院時給予，或者可以與在手術前、 手術中、手術後立即、《出院時給予的一 ^止吐劑的預防 性給藥相結合來使用。例如，該延長釋放劑型可以在手術 前代替該預防性的IV止吐劑來給藥，由此提供一有效的預 防性劑量的選擇性的5_羥色胺5_HT3拮抗劑，給手術後立 即、出院時、連同持續一延長的手術後階段提供對抗 ^onV/PDNV的保護。可替代地，該ιν止吐劑可以在手術 前或手術後立即給藥，並且該包括一選擇性的5_經色胺 HT3拮抗劑的延長釋放劑型可以在出院前或出院時給藥， 由此提供對抗P〇NV和/或pDNV的有效的保護，持續二延 長的時間段，例如，直到手術後一 八）仕块兩種情況下 (” IV止吐劑類相結合或者代替IV止吐劑類給藥），包括一 選擇性的5_經色胺5術3括抗劑的延長釋放劑型可以在 術後每日〜欠持m多日進—步給藥，以提供 PDNV的延長的保護。在手術後給藥時，該包括—選擇性 的5-經色胺5·ΗΤ3拮抗劑的延長釋放劑型可以在出院 和/或出院後的一天（如，在出院後的早上 出院後長達5天給藥（例如出院後每個 了任選地 日一次給藥卜 本發明的方法，例如，如在該等實例令描述的，提供了
S 149513.doc •19- 201105657 對PONV和/或PDNV的臨床上顯著的預防、治療、或改 善，這等效於或優於由多種常規的治療提供的ρ〇Νλ^〇/或 PDNV的預防、治療、或改善。此外，如在此說明的採用 一種每日一次的延長口服釋放劑型的本發明的方法與多種 常規立即釋放口服劑型相比較是更方便並且更有效的，並 且比iv給藥更安全。本發明的方法防止了手術後至少3天 的噁心和/或嘔吐的發病，避免了不期望的延長的住院 (PONV)或出院前昂丹司瓊的IV給藥（pdnv)，提供了增強 的患者依從性和生活質量’並且還減少了醫療費用。 如在此說明的本發明的方法可以用於入院患者和門診患 者的手術操作。例如，儘管靜脈給藥對於入院患者程式是 更容易獲得的’但是本方法給予一延長釋放劑型（包括一 選擇性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑）避免了與靜脈給藥相關的 風險和花費。對於門診患者的手術操作，總體上難以在出 I1元後靜脈内給予止吐劑，並且因此一 口服劑型的給藥係實 質性更方便並且花費更少的。此外，該方法給予一延長釋 放劑型（包括一選擇性的5-羥色胺5-HT3拮抗劑）係超過該等 目蓟可獲得的立即釋放劑型的一實質性的改進，因為立即 釋放劑型要求每日多次給藥以提供對pDNV的連續的治療 和預防，然而本方法提供了每日一次的給藥，從而產生了 對PDNV的改進的依從性和降低的發病率。因此，例如， 如在此描述的延長釋放劑型（包括一選擇性的5_羥色胺5_ HT3匕抗劑）可以出院前立即給藥和/或出院後每日一次給 藥（例如，在出院約24小時後開始，例如，出院後的早上） 149513.doc 20· 201105657 持續長達一周（例如出院後長達5曰）以治療或改善p〇NV*/ 或PDNV〇 本發明的方法可以普遍用於入院患者和門診患者的兩者 的手術、或靶向對P0NV具有中等或高水平的危險因素的 特定患者或對PDNV具有中等或高水平的危險因素的患 者。例如’關於PONV的危險因素因素包括：是女性、具 有術後噁心和嘔吐的病史和/或具有運動病的病史、不抽 煙者、以及手術後給予阿片樣物質。關於pDNV的危險因 素在某些程度上不同於P〇NV的那些危險因素，並且包 括.年輕、疋女性、具有術後„惡心和D區吐的病史和/或具 有在麻醉後監護病房（PACU)中術後噁心和嘔吐的病史、 以及手術期間給與阿片樣物質（包括口服阿片樣物質鎮痛 藥）。因此，在一實施方式中，本發明包括在出院前將包 括一選擇性的5-羥色胺5_HT3拮抗劑的一延長釋放劑型給 予具有該等危險因素中一個或多個的一位患者。 在某些貝知方式中，包括一選擇性的5經色胺5_HT3拮 抗劑的延長釋放劑型對於預防或治療給予手術後用於止痛 的阿片樣物質的手術患者的p〇Nv/pDNV係有效的。此類 阿片樣物質可以包括例如：可待因 '嗎啡、蒂巴因、東罌 粟域、二乙醯嗎啡、雙氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、尼 可嗎啡、經考酮、經嗎啡酮 '芬太尼、…甲基芬太尼、阿 刀太尼、舒务太尼、瑞芬太尼、呱替啶、丁丙諾啡、埃托 啡、美沙酮、以及曲馬多。 【實施方式】
S 149513.doc •21 · 201105657 實例 實例1 1·Α SR-包被的富馬酸晶體：將4〇_8〇目的富馬酸晶體 (3750 g)裝入一台Glatt GPCG 5流化床包衣機（配備一個9" 的底喷Wurster插件、10”柱長度以及16瓜爪管彡中。將該等 富馬酸晶體用一溶液包被（60/。固體），該溶液係25〇 g的乙 基纖維素（EC-10: Ethocel Premium 10 cps)和 166.7 g的聚 乙二醇（PEG 400)(處於60/40的EC-10/PEG 400之比）溶解在 98/2的丙酮/水（6528.3 g)中的溶液，以達到按重量計高達 10%的包衣重量。該等工藝條件如下：霧化空氣壓力：2 〇 巴，噴嘴直徑：1.00 mm ;底部分佈板：B具有丨5號線的 100目篩網；噴霧/震動間隔：3〇 s/3 s ;產物溫度維持在 35±1°C ;入口風量：155-175立方英尺每分鐘（efm)以及從 約8至30 g/min增加的喷霧速度。 富馬酸晶體還如上說明的使用不同比率的乙基纖維素和 PEG進行包被。更確切地說’用Ec l〇/pEG 4〇〇以75/25或 67.5/32.5的比率的溶液進行包被，從而對於每個比率提供 按重量計高達10%的包衣重量。 1·Β鹽酸昂丹司瓊瓜珠粒：將聚維酮（pvp κ_29/32 ; 23 g)緩慢加入50/50水/變性醇3C、190 Proof(3699.4 g)中，同 時混合直至溶解。將鹽酸二水合昂丹司瓊物（197 2 緩慢 加入該聚維酮粘合劑溶液中直至該鹽酸昂丹司瓊溶解。將 以上從實例i.A獲得的SR-包被的富馬酸晶體（3〇〇〇 g)在該 Glatt GPCG 5中用該昂丹司瓊溶液包被（5%固體），同時維 149513.doc •22- 201105657 持該產物溫度在40±1C ;入口風量在180-195 cfm並且伴 隨從約8至15 g/min增加的喷霧速率。將該等生成的藥物成 層的珠粒配有Opadry Clear(羥丙甲纖維素291〇 ; 3 cps)的
• 一保護性的密封劑包衣（按重量計2%的包衣重量）以形成IR 珠粒。 1.C鹽酸昂丹司瓊TPR珠粒：將來自實例丨.B的鹽酸昂 丹司瓊IR珠粒（2800 g)藉由喷霧一溶液（6%固體）來包被， 該溶液係處於45.5/40/14.5的比例的EC-10/經丙基曱基纖維 素（HPMCP ; HP-55)/檸檬酸三乙酯（TEC)在98/2的丙酮/水 中的溶液，並且在Glatt中在60。(：下乾燥10分鐘以驅除過量 的殘餘溶劑，以提供高達50%的包衣重量。將該等乾燥的 珠粒篩分以去除任何形成的「雙聯體」β 圖2示出了富馬酸和昂丹司瓊兩者從TPR珠粒（包括SR_包 被的酸晶體）中的釋放曲線。更確切地說，在圖2中評估的 該等TPR珠粒具有以下構成： 構成 包衣重量 (wt. %) 内芯 畐馬酸晶體 N/A SR層 EC-10/PEG 400 (67.5/32.5) 10 藥物層 昂丹司瓊HC1/PVP (90/10) 6 TPR層 EC-10/HP-55/TEC (45.5/40/14.5) 50 儘管昂丹司瓊的釋放顯著快于富馬酸的釋放，但是熟習 §亥項技術者將清楚藉由減小阻擋-包衣（SR層）在該等富馬 149513.doc •23- 201105657 酸晶體上的厚度和/或另外在該TPR層下施加—SR層以使 藥物釋放持續，對於昂丹司瓊和富馬酸兩者的釋放曲線可 以是同步的。 實例2 2·Α包含富馬酸的内芯：將羥丙基纖維素（Klucei lf， 53.6 g)緩慢加入處於4%固體的90/10 i9〇 Proof醇/水中， 同時劇烈攪拌直至溶解，然後將富馬酸（482 1 g)緩慢加入 並進行攪拌直至溶解。將配備有一個9"底噴Wurster插件、 10"分配柱的一台Glatt GPCG 5裝填3750 g的25_3〇目的糖 球。將該等糖球用該富馬酸溶液形成層同時維持該產物溫 度在約33 C -3 5°C以及8-60 mL/分鐘的喷霧速度。該等酸内 心在Glatt政置中乾_ 1 〇分鐘以驅除殘餘溶劑/水分並且通 過40-80目篩網進行篩分。 2·Β SR-包被的包含富馬酸的内芯：遵循實例丨a的該等 程式，將來自實例2.A的富馬酸内芯（3750 g)用一溶液來包 被，该溶液係EC-10與處於60/40的比例的PEG 400 (B.1) 或與作為增塑劑的處於90/10的比例的TEC (B.2)溶解在 98/2的丙酮/水中的一溶液（6%固體），從而提供1〇%的包衣 重量。 2.C鹽酸昂丹司瓊IR珠粒：將鹽酸昂丹司瓊讯珠粒（b i 和B.2)如在實例l.B中描述的藉由用一溶液包被實例2上的 該等SR-包被的包含富馬酸的内芯來製備，該溶液係鹽酸 π丹司瓊一水合物/聚維酮（90/10)處於4 wt。/。的載藥量（作 為叩丹司瓊基礎）。將該等生成的藥物成層的珠粒配備具 149513.doc -24· 201105657 有Pharmacoat 603(羥丙甲纖維素2910 ; 3 cps)的一保護性 的密封劑包衣，以以達到2%的重量增加。 2.D鹽酸昂丹司瓊SR珠粒：將來自實例2 c的鹽酸昂丹 司瓊IR珠粒（1080 g)藉由喷霧一溶液進行SR包被，該溶液 係EC-10與PEG 400以60/40的比例（Dil)或與作為增塑劑的 TEC以90/10的比例（D.2)混合並且溶解在98/2的丙酮/水中 的溶液（7.5%固體），並且在Glatt中在相同的溫度下乾燥1〇 分鐘以驅除過量的殘餘溶劑’從而提供丨〇%的包衣重量。 將該等乾燥的珠粒筛分以去除任何雙聯體（若形成的話）。 2.E鹽酸昂丹司瓊TSR珠粒：將來自實例2〇的鹽酸昂 丹司瓊SR珠粒（D.1和D.2)進一步用一TPR包衣進行包被， 該包衣係EC-10/HP-55/TEC ，處於三種比例： 45.5/40/14.5(Ε·1-批次 # 1084-066)、50.5/35/14·5(Ε·2-批次 # 1 1 17-025)以及 60.5/25/14·5(Ε.3_ 批次 # 1117_〇44)溶解在 90/10丙酮/水的溶液（7_5%固體），以達到高達5〇%的包衣重 畺。將該等生成的TSR珠粒在Glatt中乾燥以驅除殘餘溶劑 並通過18目的篩網進行篩分。圖3示出了鹽酸昂丹司瓊從 TSR珠粒中的釋放曲線，該等TSR珠粒係用處於三種不同 比例的EC-10/HP-55/TEC包被的。更確切地說，圖3示出了 對於在表1中呈現的以下配製品的釋放曲線： I49513.doc -25- 201105657 表1:昂丹司瓊TPR珠粒的構成 構成 包衣重量 (%) E.1 批次 # 1084-066 内芯 25-30目糖球 N/A 酸層 富馬酸/Klucel (90/10) 6.0 SR層 EC-10/PEG 400 (60/40) 10 藥物層(4%的昂丹司瓊基礎） 昂丹司瓊HC1/PVP (90/10) 5(無密封劑包衣） SR層 EC-10/TEC (90/10) 10 TPR層 EC-10/HP-55/TEC (45.5/40/14.5) 50 E.2 Lot# 1117-025 内芯 25-30目糖球 N/A 酸層 富馬酸/Klucel (90/10) 6 SR層 EC-10/TEC (90/10) 10 藥物層(4%的昂丹司瓊基礎） 昂丹司瓊/Klucel LF (90/10) 7 SR層 EC-10/TEC (90/10) 10 TPR層 EC-10/HP-55/TEC (50.5/35/14.5) 50 E.3 批次# 1117-044 内芯 25-30目糖球 N/A 酸層 富馬酸/PVP (90/10) . 6 SR層 EC-10/TEC (90/10) 10 藥物層(4%的昂丹司瓊基礎） 昂丹司瓊/Klucel LF (90/10) 7 SR層 EC-10/TEC (90/10) 10 TPR層 EC-10/HP-55/TEC (60.5/25/14.5) 50 149513.doc -26- 201105657 實例3 3·Α載藥量為10%的鹽酸昂丹司瓊RR珠粒：將羥丙基 纖維素（來自Aqualon的Klucel LF ; 33 g)緩慢加入50/5 0水/ 變性醇3C、190 Proof(各自為2500 g)中，同時混合直至溶 解。將鹽酸昂丹司瓊二水合物（3〇〇 g)緩慢加入以上粘合劑 溶液中直至該藥物溶解。將6040目糖球（2607 g)用該藥物 溶液（5%固體）在一台Glatt GPCG 5中以下條件下進行包被 以提供10 wt.°/。的藥物含量（作為昂丹司瓊的基礎）：空氣分 佈板：B，具有1〇〇目的篩網；喷嘴直徑：i mm，·分配高 度.10” ； 9"底喷Wurster插件；產物溫度在36。(：-37°C下； 入口風里在60-65 c fm以及從約20-25 g/min增加的喷霧速 度將生成的该·#藥物成層的珠粒配備Pharmacoat 603 (經 丙甲纖維素2910 ; 3 cps)的一保護性密封劑包衣（2%的重量 增加）以形成RR珠粒。將該等尺尺珠粒在Glatt裝置中乾燥1〇 分鐘以驅除殘餘溶劑/水分並且通過4〇_8〇目篩網進行篩 分。大於90%的IR珠粒係在1〇〇_35〇 μιη的粒徑範圍。 3.Β載藥量為1〇%的鹽酸昂丹司瓊RR.料：將富馬酸 (270 g)、Klucel LF(120 g)、以及昂丹司瓊HC1(6〇〇 g)緩慢 加入一不銹鋼罐中的變性190卩⑺“乙醇和水（均為5〇〇〇 g) 的一 50/50的混合物t，同時攪拌直至溶解。將一台⑺“之 GPCG 5(配有一頂喷Wurster插件）預加熱不少於3〇分鐘並 裝入喷霧乾燥的乳糖（Fast Fl0 Lact〇se; 213〇 g)、微晶纖 維素（MCC，Avicel PH102 ; 24〇〇 g);交聚維嗣（xl i〇; g)然後將其製粒同時用該昂丹司瓊溶液以25-1 〇〇
149513doc -27- S 201105657 g/min的速度在以下條件下喷霧：製粒凹缽：帶有頂喷的 GPCG 5 ;噴嘴尖端：ι·2 mm ;入口空氣溫度：55°C ;空 氣流動目標值：80 cfm ;霧化氣壓：2巴；產物溫度目標 值：50°C。將粒料在55。(：下乾燥至乾燥失重（LoD)的值 <2%。將該等粒料通過一個2〇目的篩網來篩分並與硬脂酸 鎂（10 g/5000 g粒料）在一台〇.5立方英尺v型摻混機（以21 RPM旋轉）中共混5分鐘。 3.C包含富馬酸的内芯：將25-30目糖球（3750 g)用富馬 酸（482.1 g)成層’該富馬酸來自如以上在實例2·Α中所說 明的Klucel LF(53.6 g)的一溶液（4%固體），以實現按重量 計11.25%的富馬酸負載。將該等包含富馬酸的内芯在Glau 裝置中乾燥10分鐘以驅除殘餘溶劑/水分，並且通過2〇_3〇 目篩網進行篩分。 3.D SR-包被的富馬酸内芯：將來自實例3C的包含富馬 酸内芯（3750 g)用一溶液來包被，這種溶液係處於9〇/1()比 例的177.6 g的乙基纖維素（ec-10)和19 7 g的檸檬酸三乙酯 (TEC)溶解在95/5的丙酮/水中的一溶液（7 5%固體），從而 提供5%的包衣重量。 3.E鹽酸昂丹司瓊IR珠粒：載藥量為按重量計1〇%的鹽 酸昂丹司瓊二水合物的IR珠粒係藉由將一溶液（5%固 體）（該溶液係鹽酸昂丹司瓊二水合物（4〇2 8 g)和Klucei LF(44.3 g)溶解在一種5〇/5〇的乙醇/水混合物（各自為 4247.4 g)中的溶液）喷霧至來自以上實例3〇的311包被的 虽馬酸内芯（3500 g)上、在一台Glatt GpcG 5中在以下條 149513.doc -28- 201105657 件下來生產的：空氣分佈板：B具有15號線的100目篩網； 噴嘴直徑：1 mm ;分配高度1〇" ; 9"底喷Wurster插件；產 物溫度在34士 1°C ’·入口風量在15〇 cfm ;霧化氣壓-1 ·5巴； 以及從8至30 mL/分鐘增加的喷霧速度。將該等生成的藥 物成層的珠粒配備Pharmacoat 603(經丙甲纖維素2910 ; 3 cps)的一保護性密封劑包衣（2%重量增加）以形成具有1〇 wt. %的昂丹司瓊含量（作為昂丹司瓊的基礎）的汛珠粒。將 該等生成的RR珠粒在Glatt裝置中乾燥1〇分鐘以驅除殘餘 溶劑/水分’並且篩分以去除篩上和篩下的顆粒。 3.F-1處於15%包衣的鹽酸昂丹司遠TPR珠粒：將來自 以上實例3.E的鹽酸昂丹司瓊ir珠粒（35〇〇 g)用一 tpR包衣 藉由將溶液（18%固體）噴霧至15%的包衣重量來包被，該 包衣係乙基纖維素（389.1 g)、HP-55(135.9 g)以及TEC(92.6 g)(比例：63/22/15)溶解在90/10的丙酮/水中，並且將其在 Glatt中在包衣溫度下乾燥丨〇分鐘以驅除過量的殘餘溶劑。 將該等乾燥的珠粒篩分以去除任何雙聯體（若形成的話）。 3 .F-2處於1〇 %包衣的鹽酸昂丹司瓊tpr珠粒：將來自 以上實例3.E的鹽酸昂丹司瓊以珠粒（3500 g)用一 TPR包衣 藉由將溶液（18%固體）噴霧至1〇%的包衣重量來包被，該 包衣係乙基纖維素（245.0 g)、HP-55(85.6 g)以及TEC(58.3 g)(比例：63/22/1 5)溶解在90/10的丙酮/水中，將其在Glatt 令在包衣溫度下乾燥1 〇分鐘以驅除過量的殘餘溶劑。將該 等乾燥的珠粒篩分以去除任何雙聯體（若形成的話）。 3.G-1鹽酸昂丹司瓊MR膠囊（pF391]EA〇〇〇1):將如以 149513.doc 201105657 上在實例3·Β中所說明而製備的快速釋放粒料（100.〇 mg的 批次# PE391EA0001的RR粒料）和如以上在實例3.F-1中說 明而製備的丁卩11珠粒（166.2 111§的批次#?£392£八0001的 TPR珠粒）填入「0」號硬膠囊中以生產測試配製品A : MR 膠囊，20 mg(8 mg RR+12 mg TPR (T80%〜8小時）其中 T80% 係指實現80%的藥物釋放的總時間））。 3.G-2鹽酸昂丹司瓊MR膠囊（PF392EA0001):將如以 上在實例3.B中說明而製備的快速釋放粒料（100.0 mg的批 次# PE3 91EA0001的RR粒料）和如.以上在實例3.F-1中說明 而製備的丁卩11珠粒（221.6 11^的批次#?丑392£八0001的丁？11 珠粒）填入「0」號硬膠囊中以生產測試配製品B : MR膠 囊 ’ 24 mg(8 mg RR+16 mg TPR (丁8。％~8 小時））。 3.G-3鹽酸昂丹司瓊MR膠囊（PF379EA0001):將如以 上在實例3.B中說明而製備的快速釋放粒料（100.0 mg的批 次# PE391EA0001的RR粒料）和如以上在實例3.F-2中所說 明而製備的丁卩11珠粒（234.6 11^的批次#?£393£入0001的 TPR珠粒）填入「0」號硬膠囊中以生產測試配製品C : MR 膠囊，24 mg(8 mg RR+16 mg TPR (T8〇%~12 小時））。 實例4 4·Α先導PK研究（ODO-P7-220):鹽酸昂丹司瓊MR膠囊
對比樞複寧（Zofran):進行4組交叉式先導PK(藥物代謝動 力學）研究，該研究包括12位男性，年齡在18至55歲的健 志願者康，其中間歇期為7天。給予每位志願者250 mL的 蒸餾礦泉水和一種以下的單一測試配製品：測試配製品A 149513.doc -30- 201105657 (20 mg ; PF391EA0001);在早上 8時，測試配製品B(24 mg ; PF392EA0001)，測試配製品C(24 mg ; PF379EA0001);或 兩次Zofran®(8 mg)在早上8時和下午4:30之後禁食過夜（至 少12小時；午飯在早上11點供應）。在0(服藥前）、2〇分 鐘' 40分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6 小時、8.5小時（在第二次給藥前）、9小時10分鐘、9.5小 時、10小時、10.5小時、11.5小時、12.5小時、μ 5小時、 1 7小時、20小時、22小時、24小時以及36小時的時刻抽取 血樣。圖4示出了所獲得的平均血漿濃度-時間曲線β ρκ參 數（實際的以及劑量歸一化的）在表2中示出了。與8 mg IR(Zofran) —日兩次參比相比較的相對生物利用率在24小 時結束時對於所有的測試配製品（測試配製品A、B、以及 C)是約 0.85。 表2 :來自先導PK研究的PK參數 平均PK參數 (90% C.I.) 測試-A (昂丹司壇20 mg PF391EA0001)/ 測試-B (昂丹司瓊24 mg PF392EA0001)/ 測試-C (昂丹司ί复24 mg PF379EA0001)/ Cmax (Ι^β/mL) 89% (84-95%) 107% (100-114%) 104% (97-111%) AUC〇.t (pg 小時/mL) 109% (102-117%) 132% (132-152%) 137% 128-146%) AUC〇.inf (μδ 小時/mL) 113% (105-122%) 150% (139-161%) 145% (135-146%) 劑量歸一化PK參數 相對生物利用率 (90%置信區間） 92% (86-98%) 98% (92-104%) 95% (89-101%) 4.B昂丹司瓊RR粒料（PE391EA0004):將富馬酸（3.60 149513.doc -31- 201105657 kg)、Klucel LF(1.60 kg)、以及昂丹司瓊HC1(8.00 kg)緩慢 加入一個100-加侖不銹鋼罐（配有一螺旋槳式混合機）中的 變性190 Proof乙醇和水（各自為66.7 kg)的一種50/50的混合 物中，並且在約850 rpm下擾拌直至溶解。將一台Glatt GPCG 120(配有一頂喷Wurster插件和一 32"製粒凹绰）預加 熱至76°C的工藝空氣溫度和600 cfm的風量並且裝入乳糖 一水合物（28.4 kg)、微晶纖維素（MCC，Avicel PH102， 3 2.0 kg)、以及交聚維酮（XL-10; 6.4 kg)，並且將其製粒， 同時以0.45-0.60 kg/min的速度在以下條件下噴霧該藥物： 頂部噴嘴尖端 （3) : 1.8 mm ;入口空氣溫度：71°C -86°C ; 空氣流動目標值：500-900 cfm ;霧化氣壓：2.0巴；產物 溫度目標值：36°C -37°C。將粒料在77°C的工藝空氣溫度 和800 cfm的風量下乾燥，直至獲得<2%的乾燥失重值。然 後將該等粒料通過30目的篩網來篩分（去除篩上材料）並與 硬脂酸鎂（0.17 kg/77.8 kg的珠粒）在一台10立方英尺V型摻 混機（以17.5 RPM旋轉）中共混6分鐘，然後排入41加侖的 用聚乙烯袋雙層包襯的滾筒中。 4.C 富馬酸SR珠粒（PE363EA0001):將 Klucel LF(1.00 kg)和富馬酸（8.50 kg)緩慢加入一個100-加余的不錄鋼罐 (配有一螺旋槳式混合機）中的一混合物中，該混合物為變 性 190 Proof SD 3 乙醇（205.2 kg)和水（22.8 kg)的混合物， 同時在約1000 rpm下攪拌，直至Klucel和富馬酸溶解。將 一台Glatt GPCG 120(配有一個18”底噴Wurster插件；空氣 分佈板（内：G 1-122-00017-3 ;外：C 1-122-00022-4)以及 149513.doc -32- 201105657 200目產物支撐篩網）預加熱至抑的卫藝空氣溫度和_ cfm的風量並且裳入25_3〇目的糖球（66 5 kg)，該等糖球藉 由以1 50-600 g/min在以下條件下喷霧該富馬酸船以^溶液 來包衣：底部喷嘴尖端：3 mm ;入口空氣溫度·· 6(rc _ 70 C，空氣流動量：570-730 Cfm ;霧化氣邀：2 〇巴；產 物溫度目標值：32°C -34°C。 在富馬酸成層完成時，將該喷霧系統用乙醇（約2〇〇幻漂 洗，將該等富馬酸成層的珠粒在一個3〇加侖的不銹鋼混合 機中（在850 rpm下攪拌）用一溶液（7 4%固體）噴霧，該溶液 為乙基纖維素（3.60 kg的 Ethocel Standard 10 Premium)和檸 檬酸三乙酯（0.40 kg)溶解在95/5的丙酮（46.9 kg)/水（2.5 kg) 中。將該等生成的富馬酸SR珠粒以43°C的工藝空氣溫度以 及700 cfm的風量乾燥1 〇分鐘以驅除殘餘溶劑（包括水分）。 然後將該等珠粒通過3 0目的篩網來篩分（去除篩上的材料） 並與硬脂酸鎂（0.17 kg/77.8 kg珠粒）在一台10立方英尺v型 摻混機（以17.5 rpm旋轉）中共混6分鐘，然後排入41加侖的 用聚乙烯袋雙層包襯的滾筒中。 4.D昂丹司瓊TPR珠粒（PE392EAOO〇5):載藥量為按重 量計10%的鹽酸昂丹司瓊二水合物（作為昂丹司瓊的基礎） 的IR珠粒的生產係藉由在一台Glatt GPCG 120(如在實例 4.C中所說明的裝備）中將一溶液（5%固體）（該溶液係鹽酸昂 丹司填二水合物（3.6 1^)和1^111。611^(0.40]<^)溶解在一種 50/50變性190 Proof SD 3C乙醇/水混合物（均為38.0 kg)中 的溶液）喷霧到來自以上實例4.C的富馬酸SR珠粒（3 1.3 kg) £ 149513.doc -33- 201105657 上、在以下條件下進行：工藝空氣溫度：75°C -80°C ;產 物溫度：34°C ±1°C ;入口風量在450-500 cfm ;以及從100 至400 g/分鐘增加的喷霧速度。將該等所生成的藥物成層 的珠粒配備Pharmacoat 603(經丙甲纖維素2910 ; 3 cps)的 一保護性密封劑包衣（2%重量增加）以形成包含昂丹司瓊的 IR珠粒。 在一個30-加侖的不銹鋼罐中將乙基纖維素（2.50 kg)、羥 丙曱纖維素鄰苯二曱酸鹽（0.90 kg HP-55)、以及檸檬酸三 乙S旨（0.60 kg)缓慢加入丙酮（33.8 kg)和淨化水（2.16 kg)的 一混合物，同時在約850 rpm下攪拌直至該HP-55和擰檬酸 三乙酯溶解。將以上在實例4.D中的鹽酸昂丹司瓊IR珠粒 用一 TPR包被溶液（10%固體；63/22/15的乙基纖維素/HP-55/TEC)以100-300 g/分鐘來噴霧，然後在Glatt中以45°C的 工藝空氣溫度和500 cfm的風量乾燥10分鐘以驅除過量的 殘餘溶劑。獲得了 10°/。的TPR包衣重量。將該等乾燥的珠 粒用1 8和30目的篩網篩分，並且去除任何形成的雙聯體。 4.E鹽酸昂丹司瓊MR膠囊（PF392EA0002):將實例4.B 的快速釋放粒料（100.0 mg的批次# PE391EA0004的RR粒 料）和實例4.0的丁？尺珠粒（221.6 11^的批次#?已292丑八0005 的TPR珠粒）填入白色不透明「1」號硬膠囊（殼重：76 mg，其中膠囊重量為397.6 mg)中以生產具有樞紐CTM測 試配製品 25,000膠囊：1^11膠囊，24 11^(8 1^^1^+16 111§ TPR (T80%〜8 小時））。圖 5示出了 PF392EA0002 與 POC(概念 的證明）CTM供應（測試B-PF392EA0001和測試C- 149513.doc -34- 201105657 PF279EAGG1)相比較的昂丹司瓊釋放曲線。 基於昂丹司瓊暴露的PK/PD模型以及對於z〇fran<g)相應的 止吐劑響應的發病和持續時間，使用一汛昂丹司瓊配製品 來比較昂丹司瓊和Zofran®(—日兩：欠）的三種改進釋放配製 ⑽的昂丹司瓊生物利用率。該模型示出了在本發明的該等 改進釋放配製品和-日兩次的ZQfVan<§)的配製品之間類似 的藥物暴露（血漿濃度曲線以下的面積，Auc)。 按照規|&要求’進行了對本發明的改進釋放配製品的單 次劑量（每曰24 mg)的食物影響研究、以及在每種適應症 所追隨的認可的單獨給藥方案下本發明的配製品(每日24 mg)對比Zofran的對比性叹研究，並且根據如以下討論的 對於目前市售的所針㈣每種適應症的特定劑量 以及給藥頻率收集了另外的藥物代謝動力學數據。在進食 或者禁食的條件下基於對於每種適應症認可的單獨給藥方 案來給予該等產品。還藉由記錄性質、嚴重性、頻率、持 續時間以及對任何不利事件的相關處理來評估每種治療的 安全特徵曲線。 實例5 5.A樞紐食物影響研究：將2組的、單次劑量的交叉式 食物影響研究在20位健康的受試者+進行，並且17位受試 者⑽位女性和7位男性）完成了該給藥順序。本發明的改進 釋放的配製品在高脂肪飲食的存在下與其在禁食狀態下相 比呈現出略微降低的Cmax、 暴露（AUC)在禁食與進食狀 和延遲的Tmax。然而，總體的 態之間是類似的。 £ 149513.doc -35- 201105657 5.B樞紐單劑量和多劑量pKw究：在12〇位健康的志願 者中進行了 IR昂丹司瓊（Zofran®)和本發明的改進釋放昂丹 司瓊配製品的一個單中心、平行組（4組，每組均有3〇位受 試者）的4種治療（每種治療7或8位受試者）、單劑量和多劑 量PK研究。本研究的目的係為了評估作為一本發明的改進 釋放配製品（「MR」；每曰24 mg)連同_ IR配製品 (Zofran®，8 mg)給予的昂丹司瓊在單和多次口服劑量給藥 之後的pk特性，用於防止處於令等至高度p〇NV/pDNv危 險的患者的手術後的噁心和/或嘔吐。昂丹司瓊的每次給 藥都使用約240 mL的水口服給予。治療！： 一個μ mg劑量 的昂丹司瓊MR劑型，每曰早上一次，經連續6天。治療 2 : —個8 mg劑量的IR昂丹司瓊（1 z〇fran®片劑）每曰兩 次，12小時間隔（早上和晚上），經連續6天。治療3 一個8 mg劑量的IR昂丹司瓊（1 zofran®片劑）每日三次，8小時間 隔（早上、中午和晚上），經連續6天。治療4以下劑量的昂 丹司壤在早上給予：第1天：一個單劑量的z〇fran® ;第2 天.顆女慰劑膠囊，第3天：一個單16 mg劑量的昂丹司 瓊（2x 8 mg Zofran®);第4和第5天：每日兩顆安慰劑膠 囊；並且第6天：一個單24 mg劑量的昂丹司瓊（3 x8 mg Zofran®片劑）。適當地在定時給藥前或給藥後（對每種治療 均進行預選）藉由靜脈穿刺在包含K2 EDTA的預冷卻的 Vacutainer管中收集多個血樣（2χ6 mL)並且使用一被證實 有效的HPLC/MS測定法以大約〇·5至3〇〇 yg/niL的分析範圍 進行分析。在120位健康志願者（多位男性+多位女性）中進 149513.doc -36- 201105657 行了 Z〇fran® ir片劑（8 mg每日兩次）的一個單劑量和多劑 莖、平行組的研究對比本發明的]^]^劑型（每日24 mg)，117 位受試者完成了給藥要求的研究。每日一次將24 mg昂丹 司瓊MR劑型進行單次和重複口服給藥導致了與每日三次 給予8 mg Zofran®相似的比率和暴露程度。圖6八和6B示出 了在每日一次給予24 mg昂丹司瓊MR劑型對比每日兩次給 予8 mg Zofran®之後的昂丹司瓊血漿濃度，並且圓7A和7B 不出了在每日一次給予24 mg昂丹司瓊MR劑型對比每曰三 次給予8 mg Zofran®後的昂丹司瓊血漿濃度。基於該等以 上結果，預期該24 mg昂丹司瓊MR劑型產生與每日三次給 予8 mg Zofran®相似的療效。 相對生物利用率：每日24-mg昂丹司瓊對比每日兩次/每曰 三次 Zofran® 在每日兩次和每日三次給予z〇fran⑧之後昂丹司瓊在第6 天的總暴露（AUCq.24)比在第1天觀察到的那些總暴露分別 高21 °/。和29°/。，這表明每日兩次和每日三次重複給藥持續6 天之後最小的積累。來自每曰24 mg昂丹司瓊在第6天的昂 丹司瓊總暴露（AUC〇-24)比在第1天觀察到的總暴露要高大 約12%(分別為936 ng.h/mL對比825 ng*h/mL)，這表明在重 複給藥之後的最小積累（圖6A)。與每曰兩次的8 mg Zofran®治療相比較時，與每日24 mg昂丹司瓊治療的曰 總劑量一致的是，在口服給予每日24 mg昂丹司瓊的治療 後的AUC〇_24幾何最小二乘法均數（Lsm)比每日兩次8 mg Zofran®的治療所觀察到的那些要高大約4〇Q/〇-50%(圖6A和 £ 149513.doc -37- 201105657 6B)。在口服給予每曰24 mg昂丹司瓊的治療後第1天和第6 天昂丹司瓊;的AUC〇·24的LSM的比率與每曰三次的8 Zofran®的治療相比較是98.4%和86.6%，其中第1天的 90%的CI落入80%-125〇/〇内（圖7A和7B)。儘管第6天的90% 匚1’又有落入80%-125%’但疋八1_[(1；〇-24的118]\4的比率在8〇%_ 125%之内。昂丹司瓊在第1天和第6天的Cmax的LSM的比率 分別是108%和94.0%，其中兩者的90〇/〇 CI落入8〇%125% 之内。§亥尊結果表明單次和重複口服給予每日24 mg昂丹 司瓊導致與該每日三次8 mg Zofran®的治療相似的比率和 暴露程度。基於以上結果，預期該24 mg昂丹司瓊MR劑型 導致與每日三次給予8 mg Zofran®相似的療效。 相對生物利用率：每曰24-mg昂丹司瓊對比單次劑量的 Zofran® 表3示出了每日24-mg昂丹司瓊對比單次劑量Zofran®(8_ mg、16-mg、24-mg)的相對生物利用率（治療―丨對比治療_ 4)。圖8A、8B、和8C分別示出了在第1天、第3天和第6天 相應的血漿濃度、時間曲線（治療_丨對比治療_4)。相對於24 mg的Zofran®，昂丹司瓊每日24_mg口服給予後昂丹司瓊的 AUC0-24、AUC0_inf和Cmax的LSM的比率（第6天）分別是 73.8%、77·9%和 38.6%。 149513.doc -38 * 201105657 表3 :每曰24 mg昂丹司瓊對比8 mg Zofran®單次劑量的相 對生物利用率 PK 參數 天 幾何最小二乘法均數 (受試者之間CV%) LSM的比率(％) 治療-1/治療-4) (90% CI) 治療-1(每日24 mg 昂丹司瓊） 單次劑量 Zofran® 第1天 783 (34.9) 321 (40.2) 244(210.7-282.8) AUC〇_24 第3天 NA 661 (44.5) 118 (100.1-140.0) 第6天 NA 1060 (53.9) 73.8 (61.1-89.1) 第1天 889 (37.5) 343 (42.8) 259(221.2-302.6) AUC〇.jnf 第3天 NA 712 (47.4) 125 (104.4-149.2) 第6天 NA 1060 (53.9) 73.8 (61.1-89.1) 第1天 61.1 (30.8) 47.9 (35.2) 128(112.0-145.3) 第3天 NA 98.4 (37.0) 62.0(53.7-71.7) Cmax 第6天 NA 158 (48.9) 38.6 (32,5-45.8) 第1天=8 mg’第3天=16 mg，並且第6天=24 mg ; NA= 不適用。 實例6 6. A PONV模型分析：圖9中示出了基於模型的藥物研製 方法的示意圖。當給予該劑量時（即，手術前，手術後）， 做出了暴露驅動的響應的假設（即，給藥後昂丹司瓊立即 具有效應，這樣一部分AUC(如AUCqhb〇被認為是一適當 的效應預示物），並且該模型還考慮了給藥方案、給藥途 仫（靜脈内或口服）等。確定兩種單獨的模型·（ 1)使用所有 數據的發病逮率；以及⑺對於僅有（0-2小時）和（〇-24小時） 的數據的發病率-暴露模型。考慮了噁心、嘔吐以及救護 149513.doc -39- 201105657 醫療三個發病率终點，這允許同時所有發病率終點的模型 分析’並且允許在手術後在任何時間間隔處推斷發病率。 測試了幾種不同的暴露量度-給藥後直至15分鐘、3〇分 鐘、45分鐘、60分鐘、以及120分鐘的AUC(對於是否手術 前或手術後給予治療進行了調整）以及間隔中點的濃度。 關於該等患者先前的PONV的人口統計資訊包括在該模型 中〇 同時分析嘔吐和噁心的病情發生率/發病率_暴露：基於 病情發生率病情發生率以及發病率·暴露的模型分析提供 了 一有用的並且預測性的模型，這藉由從不同的角度檢測 病情發生率或發病率-暴露與AUCG-t hr之間的關係而進行。 對於每個終點（即噁心、嘔吐、以及救護醫療）的發病率獲 得了相似的發病速率曲線，由此表明，一種單一模型能夠 預測每個終點。對來自文獻的發病率終點（例如，噁心、 呕吐 '或救護醫療）的圖解表示進行的檢測揭示出一典型 的PONV數據集對於測量終點具有時間重疊，即和〇a 小時，並且由先前PONV的病史而分離的發病率終點的總 結表明該等患者可能是對P0NV敏感的。同樣明顯的是噁 心和嘔吐數據（但救護醫療數據不是）呈現出清楚的暴露/響 應信號。PONV病史患者對於救護醫療终點可能具有不同 的暴露/響應關係。從該分析中排除了救護醫療，因為從 初步分析中明顯的是它幾乎未增加價值，並且數據係稀Z 並多樣的。圖10A、10B '和10C表明在（0_24小時）病情發 生率與（0-2小時）病情發生率或具有p〇NV病史差異的（〇_24 149513.doc -40- 201105657 小時）病情發生率之間的關係分別隨（(M小時）暴露-響應 而良化、^係⑴模型遍及手術後的時間擬合似乎是合: 的:以及⑺該模型相當好地預測了昂丹㈣暴露響應^ 小時)或(0-24小時)的關係以及p〇NV病史差異。⑺_2 或（0 24 J時）病情發生率或暴露-發病率隨著給藥後（對於 是否手術前或者手術後給予治療都進行了調整）昂丹司壤 (〇-1小時）的暴s響應作為AUC而變化的預測在圖UA或 11B中示出，這包括有關該等患者之前的p〇Nv的人口統計 資訊。發病率暴露（如，暴露-嗔心或暴露-呕吐）隨著手術 後（0-1小時）的暴露-響應而變化的模型預測係相當好的， 並且考慮了 PONV病史（圖12A和12B)。圖13B中示出了 PONV發病率響應的預測。該等不衫帶是適度的（參見圖 13A和13B)，這表明可以對給予根據本發明的改進釋放的 昂丹司瓊組合物的療效作出有用的預測。與病情發生率模 型不同，發病率-暴露模型沒有說明具有p〇NV病史的患者 的不同的劑量響應。該文獻模型表明昂丹司瓊治療產生了 一與暴露相關的改進的作用。 實例7 7.A臨床試驗模擬：多個模擬提供了對未來臨床試驗的 推斷並且預測了在接下來具有樣本量η的臨床試驗中實現 非劣性的可能性。技術方面如下： •考慮臨床試驗設計X，樣本量為η ; •基於昂丹司瓊ΡΚ暴露，對於具體的未來試驗的〇_2小 時和0-24小時發病率，將從該等固定效應估計中遍及 £ 149513.doc •41· 201105657 所要模擬的參數不確定性隨機抽取多個參數集； •，用基於該昂丹司€PK暴露的—個事件的模擬的可 月b /生，對於設計χ模擬了 η位單獨患者的響應； •患者響應：〇=不嘔吐，或1=嘔吐； " 響應者的試驗組的比例反映了設在樣本量η處的基 於模型的結果的單一代表： 夕個杈擬的結果的分佈反映出在設計X和樣本量η下可 能的試驗結果的基於模型的預測範圍； •可以將不同的統計學測試應用在該等結果上來測試 (例如）非劣性指標。 為了執行模擬以提供有關將來臨床試驗的推斷，對於每 個床试驗從參數不確定性中抽取響應可能性。遍及樣本 量類比0-24小時的響應者/非響應者的數目。計算了每個試 驗的每組中預期的響應者的分數（即pl、p2)，其中pi =改 進釋放（MR)昂丹司瓊響應者的分數，p2=iR昂丹司瓊 d，）響應者的分數。計算Tpl/p2之比的下限（95% ci) 亚且報告了其中該下限超過非劣性邊緣值δ(δ應該在05] 的範圍來表明非劣性）時的試驗比例。例如，對於η=3⑽， 對於噁心、噁心（P0NV病史）、嘔吐、以及嘔吐（1>〇!^乂病 史），所預測的平均完全響應者（0_24小時）的比率對於mr 昂丹司瓊對比Zofran® 16 mg SD(均在手術前給予）的未來 試驗係約1。 7.B PONV/PDNV的臨床療效/非劣性研究：進行了一隨 機的雙盲的、安慰劑對照的、多中心的研究來評估败昂 J49513.doc • 42· 201105657 丹司璦膠囊在PGNV/PDNV中等至高度危險的患者的術後 噁心和嘔吐中的安全性與有效性，手術後進行72小時。該 寻〜者在手術之剞或之後每24小時接受一顆MR昂丹司填 膠囊（包括如在此說明的RR* TpR顆粒的24 mg膠囊）或安 慰劑膠囊（或若出院時，為患者提供MR昂丹司瓊膠囊/安慰 劑膠囊用於在適當的安排下自我給藥”要求患者評定他 們經48-72小時的術後期的噁心的症狀、連同任何噁心或 乾嘔的事件。此外，住院治療的頻率將被記錄下來。嘔吐 被評估為一個二元事件（是或否）’並且噁心在數值丨丨的點 $表上（0至10)定量。目標治療療效係5〇%的降低，即發病 率從40%至20%的事件的減少。為了實現5〇%的降低，對 於80%和90°/。的CI(置信區間）分別要求有9〇和12〇位可評估 的患者。 該模擬的結果表明每日一次口服MR昂丹司瓊膠囊在防 止°惡心和/或喂吐方面’若不優於每日兩次給予的z〇fran， 則是與其同樣有效的。 【圖式簡單說明】 圖1A展示了 SR包被的、含富馬酸的内芯的截面。 圖1B展示了包括SR包被的、含富馬酸的内芯的一 tpr珠 粒的截面。 圖2展示了富馬酸（「酸」）和鹽酸昂丹司瓊（「化合物」） 兩者從實例1的TSR珠粒中的釋放曲線。 圖3展示了鹽酸昂丹司瓊從實例2的TSR珠粒中的釋放曲 線。 149513.doc -43· 201105657 圖4展示了多種MR膠囊配製品（PF391EA0001、 PF392EA0001、以及PF379EA0001)的昂丹司瓊血漿濃度-時間曲線，該等配製品包括RR粒料（快速釋放粒料）和實例 3的T P R珠粒。 圖5展示了實例3或4的MR膠囊配製品的藥物釋放曲線 (先導 CTM: PF392EA0001 、樞紐(pivotal)CTM: PF3 92EA0002、以及先導 CTM: PF379EA0001)。 圖6 A示出了在每日兩次給予口服劑量的24 mg昂丹司瓊 MR劑型和8 mg Zofran®片劑的給藥之後昂丹司瓊對於0-24 小時和120-144小時的血漿濃度。 圖6B示出了在每日兩次給予口服劑量的24 mg昂丹司瓊 MR劑型和8 mg Zofran®片劑之後昂丹司瓊在第1天的血漿 濃度。 圖7A示出了在每日三次給予口服劑量的24 mg昂丹司瓊 MR劑型和8 mg Zofran®片劑的給藥之後昂丹司瓊對於0-24 小時和120-144小時的血漿濃度。 圖7B示出了在每曰三次給予口服劑量的24 mg昂丹司瓊 MR劑型和8 mg Zofran®片劑之後昂丹司瓊在第1天的企漿 濃度。 圖8 A示出了在第一天一次給予口服劑量的24 mg昂丹司 瓊MR劑型和8 mg Zofran®片劑之後昂丹司瓊在第1天的血 漿濃度。 圖8B示出了在每曰兩次給予口服劑量的24 mg昂丹司瓊 MR劑型和8 mg Zofran®片劑（在第3曰）之後昂丹司瓊在第3 149513.doc -44- 201105657 天的血漿濃度。 圖8C不出了在每日三次給予口服劑量的％昂丹司瓊 MR劑型和8 mg z〇fran®片劑（在第6日）之後昂丹司壤在第6 • 天的血漿濃度。 . 圖9不出了基於模型的藥物研製方法的示意圖。 圖10A展$ 了對於昂丹司填在（〇_2小時）病情發生率卜區吐 或嗯心的比率）對比（〇 _ i小時）暴露響應之間的關係。 圖10B展示了有PONV病史差異時對於昂丹司瓊（〇2小 時）病情發生率（嘔吐或噁心的比率）對比（Ο]小時）暴露響應 ' 之間的關係。 圖10C展示了有PONV病史差異時對於昂丹司瓊在（〇_24 小時）發病率（嘔吐或噁心的比率）對比（0_丨小時）暴露響應之 間的關係。 圖11A展示了對於昂丹司瓊在（〇_2小時）或（〇_24小時）發 病率（嘔吐或噁心的比率）對比（0 — i小時）暴露響應之間的模 擬的關係。 圖11B展示了相應的發病率暴露對比㈧-丨小時）暴露響 應。 圖12A展示了有PONV病史差異時對於昂丹司瓊在（〇_2小 - 時）暴露發病率（嘔吐或噁心AUC)對比（〇_!小時）暴露響應之 間的關係。 圖12B展示了有PONV病史差異時對於昂丹司瓊在（〇_24 小時）暴露發病率（嘔吐或噁心AUC)對比（〇_丨小時）暴露響應 之間的關係。
S 149513.doc -45- 201105657 圖13A展示了其中所有數據集均被模型化時對於昂丹司 瓊（連線）在（0_24小時）發病率響應（嘔吐或噁心）對比暴露 (AUC0.2',、時）的平均模擬之間的關係。 圖13B展示了在90%的預測區間時# 町1之用一種每日一次2 mg劑量用於術後。惡心或喔吐的（〇_24 I 、 〇 4小時）方法對比Zofran 8 mg(直線）之間的類比的關係。 【主要元件符號說明】 10 12 14 16 20 22 24 26 28 SR-包被的内芯 SR包衣、SR層 粘合劑、有機酸包衣層 惰性顆粒内芯 T P R珠粒 滞後時間包衣 初級SR層 保護性的密封劑包衣 弱鹼性藥物層 149513.doc -46 *