[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 63/002747, поданной 31 марта 2020 года, полное описание которой включено, тем самым, посредством ссылки во всех отношениях.[0001] This application claims priority to U.S. Provisional Patent Application No. 63/002,747, filed March 31, 2020, the entire disclosure of which is hereby incorporated by reference in all respects.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
[0002] Воспалительное заболевание кишечника (IBD) представляет собой группу хронических воспалительных состояний, которые поражают часть или весь желудочно-кишечный (ЖК) тракт, например, ротовую полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник, толстый кишечник (толстую кишку), прямую кишку и анальное отверстие. IBD включает болезнь Крона (CD), язвенный колит (UC) и неуточненный колит. CD и UC можно распознать по клиническим, эндоскопическим и патологическим признакам.[0002] Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic inflammatory conditions that affect part or all of the gastrointestinal (GI) tract, such as the mouth, esophagus, stomach, small intestine, large intestine (colon), rectum, and anus. IBD includes Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), and colitis unspecified. CD and UC can be recognized by clinical, endoscopic, and pathologic features.
[0003] CD представляет собой заболевание, характеризующееся хроническим воспалением, которое может затрагивать любую часть ЖК тракта. Характерные симптомы данного заболевания включают сильную боль в области живота, частую диарею, ректальное кровотечение, императивные позывы на дефекацию и вздутие нижней правой части живота.[0003] CD is a disease characterized by chronic inflammation that can affect any part of the GI tract. Typical symptoms of the disease include severe abdominal pain, frequent diarrhea, rectal bleeding, an urgent urge to defecate, and bloating in the lower right abdomen.
[0004] UC представляет собой хроническое ремиттирующее и рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки. Указанное заболевание характеризуется повторяющимися эпизодами воспаления, главным образом включающего поверхностные повреждения слизистой оболочки, которые распространяются по прямой кишке и вверх по толстой кишке. Острые эпизоды характеризуются хронической диареей или запором, ректальным кровотечением, спазмами и болью в области живота.[0004] UC is a chronic, relapsing, and relapsing inflammatory disease of the colon. The disease is characterized by recurrent episodes of inflammation, primarily involving superficial mucosal lesions, that extend through the rectum and up the colon. Acute episodes are characterized by chronic diarrhea or constipation, rectal bleeding, cramping, and abdominal pain.
[0005] IBD характеризуется воспалением и инфильтрацией лейкоцитов, таких как лимфоциты, гранулоциты, моноциты и макрофаги, из крови в слизистую оболочку или эпителиальную выстилку кишечника. Развитию IBD способствуют многочисленные типы воспалительных клеток, в том числе лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки. T-лимфоциты, например, образуют инфильтраты в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта вследствие скоординированных взаимодействий между адгезивными молекулами на поверхности T-лимфоцитов и их когнатными лигандами на эндотелии. Хемокиновые рецепторы и лиганды, например, рецептор CCR9 и его лиганд CCL25, также играют роль в миграции воспалительных клеток, например, эффекторных Т-клеток-хелперов памяти, в эпителий кишечника при IBD.[0005] IBD is characterized by inflammation and infiltration of leukocytes, such as lymphocytes, granulocytes, monocytes, and macrophages, from the blood into the mucosa or epithelial lining of the intestine. Numerous types of inflammatory cells contribute to the development of IBD, including lymphocytes, neutrophils, macrophages, and dendritic cells. T lymphocytes, for example, form infiltrates in the gastrointestinal mucosa due to coordinated interactions between adhesion molecules on the surface of T lymphocytes and their cognate ligands on the endothelium. Chemokine receptors and ligands, such as the CCR9 receptor and its ligand CCL25, also play a role in the migration of inflammatory cells, such as effector memory helper T cells, into the intestinal epithelium in IBD.
[0006] С учетом вышеизложенного, очевидно, что эффективные схемы лечения IBD, способные блокировать многочисленные пути и/или многочисленные типы клеток, связанные с инфильтрацией лимфоцитов в ткань кишечника, могут быть полезны для лечения указанного заболевания. В настоящем изобретении предложена такая терапия наряду с фармацевтическими композициями и соответствующими способами лечения.[0006] In view of the above, it is evident that effective treatment regimens for IBD that are capable of blocking multiple pathways and/or multiple cell types associated with lymphocyte infiltration into intestinal tissue may be useful for the treatment of this disease. The present invention provides such a therapy along with pharmaceutical compositions and corresponding methods of treatment.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯESSENCE OF THE INVENTION
[0007] В одном из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения или торможения развития воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, включающий введение подходящего количества ингибитора CCR9 вместе с блокирующим антителом против IL-23 или против рецептора IL-23 (IL-23R). В некоторых вариантах реализации воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (CD) или язвенный колит (UC).[0007] In one aspect of the present invention, there is provided a method of treating or inhibiting the progression of an inflammatory bowel disease in a mammal comprising administering a suitable amount of a CCR9 inhibitor together with a blocking antibody against IL-23 or against the IL-23 receptor (IL-23R). In some embodiments, the inflammatory bowel disease is Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC).
[0008] В некоторых вариантах реализации ингибитор хемокинового рецептора CCR9 представляет собой маломолекулярный ингибитор рецептора с молекулярной массой менее 1500. Молекулярная масса маломолекулярного ингибитора рецептора CCR9 может составлять примерно 1495, 1450, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500 или менее.[0008] In some embodiments, the CCR9 chemokine receptor inhibitor is a small molecule inhibitor of the receptor with a molecular weight of less than 1500. The molecular weight of the small molecule inhibitor of the CCR9 receptor can be about 1495, 1450, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, or less.
[0009] В некоторых вариантах реализации маломолекулярные ингибиторы CCR9, предложенные в настоящем изобретении, могут быть представлены формулой (I) или солями такого соединения:[0009] In some embodiments, the small molecule CCR9 inhibitors provided herein may be represented by formula (I) or salts thereof:
где X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, Y4, L1и Z1 определены ниже.where X1 , X2 , X3 , X4 , X5 , Y1 , Y2 , Y3 , Y4 , L1 and Z1 are defined below.
[0010] В некоторых вариантах реализации маломолекулярные ингибиторы CCR9, описанные в настоящем документе, могут быть представлены формулой (II) или солями такого соединения:[0010] In some embodiments, the small molecule CCR9 inhibitors described herein may be represented by formula (II) or salts of such compound:
(II)(II)
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7и A8определены ниже.whereR1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 , L,A1 ,A2 ,A3 ,A4 ,A5 ,A6 ,A7 andA8 are defined below.
[0011] В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 или против IL-23R представляет собой рисанкизумаб, гуселькумаб (TREMFYA®), устекинумаб, бриакинумаб, бразикумаб, мирикизумаб, тилдракизумаб или их биоаналог, биопревосходное лекарственное средство или биоэквивалент.[0011] In some embodiments, the anti-IL-23 or anti-IL-23R blocking antibody is risankizumab, guselkumab (TREMFYA®), ustekinumab, briakinumab, brazikumab, mirikizumab, tildrakizumab, or a biosimilar, biosuperior, or bioequivalent thereof.
[0012] В некоторых вариантах реализации ингибитор CCR9 и блокирующее антитело против IL-23 вводят в комбинированной лекарственной форме. В других вариантах реализации ингибитор CCR9 и блокирующее антитело против IL-23 вводят в последовательно. В других вариантах реализации ингибитор CCR9 вводят до введения блокирующего антитела против IL-23. В другом варианте реализации ингибитор CCR9 вводят после введения блокирующего антитела против IL-23.[0012] In some embodiments, the CCR9 inhibitor and the IL-23 blocking antibody are administered in a combination dosage form. In other embodiments, the CCR9 inhibitor and the IL-23 blocking antibody are administered sequentially. In other embodiments, the CCR9 inhibitor is administered prior to the IL-23 blocking antibody. In another embodiment, the CCR9 inhibitor is administered subsequent to the IL-23 blocking antibody.
[0013] В некоторых вариантах реализации ингибитор CCR9 представляет собой соединение, имеющее формулу:[0013] In some embodiments, the CCR9 inhibitor is a compound having the formula:
или.or .
[0014] В некоторых вариантах реализации ингибитор CCR9 представляет собой соединение, выбранное из:[0014] In some embodiments, the CCR9 inhibitor is a compound selected from:
и.And .
[0015] В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция для лечения или торможения развития воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество ингибитора CCR9, терапевтически эффективное количество блокирующего антитела против IL-23 или против IL-23R и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.[0015] In another aspect of the present invention, there is provided a composition for treating or inhibiting the progression of an inflammatory bowel disease in a mammal, comprising a therapeutically effective amount of a CCR9 inhibitor, a therapeutically effective amount of an anti-IL-23 or anti-IL-23R blocking antibody, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
[0016] В некоторых вариантах реализации воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (CD) или язвенный колит (UC).[0016] In some embodiments, the inflammatory bowel disease is Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC).
[0017] В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложен набор для лечения или торможения развития воспалительного заболевания кишечника у млекопитающего, содержащий терапевтически эффективное количество ингибитора CCR9, терапевтически эффективное количество блокирующего антитела против IL-23 или против IL-23R и инструкции по эффективному введению.[0017] In another aspect, the present invention provides a kit for treating or inhibiting the progression of an inflammatory bowel disease in a mammal, comprising a therapeutically effective amount of a CCR9 inhibitor, a therapeutically effective amount of an anti-IL-23 or anti-IL-23R blocking antibody, and instructions for effective administration.
[0018] В некоторых вариантах реализации ингибитор CCR9 и блокирующее антитело против IL-23 или против IL-23R приготовлены для последовательного введения. В других вариантах реализации ингибитор CCR9 и блокирующее антитело против IL-23 или против IL-23R приготовлены для совместного введения.[0018] In some embodiments, the CCR9 inhibitor and the anti-IL-23 or anti-IL-23R blocking antibody are formulated for sequential administration. In other embodiments, the CCR9 inhibitor and the anti-IL-23 or anti-IL-23R blocking antibody are formulated for co-administration.
[0019] В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 или против IL-23R представляет собой рисанкизумаб, гуселькумаб (TREMFYA®), устекинумаб, бриакинумаб, бразикумаб, мирикизумаб, тилдракизумаб или их биоаналог, биопревосходное лекарственное средство или биоэквивалент.[0019] In some embodiments, the anti-IL-23 or anti-IL-23R blocking antibody is risankizumab, guselkumab (TREMFYA®), ustekinumab, briakinumab, brazikumab, mirikizumab, tildrakizumab, or a biosimilar, biosuperior, or bioequivalent thereof.
[0020] Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут понятны специалистам в данной области техники из следующего подробного описания и графических материалов.[0020] Other objects, features and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description and drawings.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
[0021] На Фиг. 1 показана минимальная концентрация соединений 1 и 2 в плазме на день 3.[0021] Fig. 1 shows the trough plasma concentration of compounds 1 and 2 on day 3.
[0022] На Фиг. 2 показано отношение массы толстой кишки к ее длине для мышей дикого типа по сравнению с мышами MDR-/-.[0022] Figure 2 shows the ratio of colon weight to colon length for wild-type mice compared to MDR-/- mice.
[0023] На Фиг. 3 показано отношение массы толстой кишки к ее длине для групп, получавших соединение 1, и контрольных групп.[0023] Fig. 3 shows the ratio of colon weight to colon length for the Compound 1 and control groups.
[0024] На Фиг. 4 показано отношение массы толстой кишки к ее длине для групп, получавших соединение 2, и контрольных групп.[0024] Fig. 4 shows the ratio of colon weight to colon length for the Compound 2-treated and control groups.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕDETAILED DESCRIPTION
I. ВведениеI. Introduction
[0025] Настоящее описание частично основано на неожиданном обнаружении того факта, что комбинированная терапия на основе ингибитора CCR9, например, маломолекулярного ингибитора CCR9, и антитела против IL-23 или против рецептора IL-23 может действовать синергически при лечении воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона, язвенный колит и неуточненный колит. В настоящем изобретении предложены способы, композиции и наборы для лечения IBD у субъекта, например, человека или животного, нуждающегося в таком лечении. В некоторых вариантах реализации предложенный способ включает введение субъекту с IBD терапевтически эффективных количеств ингибитора CCR9 и антитела против IL-23 или против IL-23R для получения клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у субъекта.[0025] The present disclosure is based in part on the unexpected discovery that combination therapy of a CCR9 inhibitor, such as a small molecule CCR9 inhibitor, and an anti-IL-23 or anti-IL-23 receptor antibody can act synergistically in the treatment of inflammatory bowel disease such as Crohn's disease, ulcerative colitis, and colitis unspecified. The present invention provides methods, compositions, and kits for treating IBD in a subject, such as a human or animal, in need of such treatment. In some embodiments, the provided method comprises administering to a subject with IBD therapeutically effective amounts of a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody to produce a clinical response or maintain clinical remission in the subject.
II. ОпределенияII. Definitions
[0026] При описании соединений, композиций, способов и процессов согласно настоящему изобретению, приведенные ниже термины имеют следующие значения, если не указано иное.[0026] When describing the compounds, compositions, methods and processes of the present invention, the following terms have the following meanings unless otherwise specified.
[0027] В контексте данного документа термины в единственном числе включают не только аспекты с одним элементом, но и включают аспекты с более чем одним элементом. Например, формы единственного числа включают ссылки на формы множественного числа, если контекст явно не указывает на иное. Так, например, ссылка на «клетку» включает множество таких клеток, а ссылка на «агент» включает ссылку на один или более агентов, известных специалистам в данной области техники, и т.д.[0027] As used herein, singular terms include not only aspects with one element, but also include aspects with more than one element. For example, singular forms include references to plural forms unless the context clearly indicates otherwise. Thus, for example, a reference to a "cell" includes a plurality of such cells, and a reference to an "agent" includes a reference to one or more agents known to those skilled in the art, etc.
[0028] Термины «примерно» и «приблизительно» в общем случае означают допустимую долю погрешности для измеренной величины с учетом природы или точности измерений. Обычно типичные доли погрешности находятся в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% относительно данного значения или диапазона значений. Альтернативно и особенно в биологических системах, термины «примерно» и «приблизительно» могут означать значения, которые находятся в пределах порядка величины, предпочтительно в пределах 5-кратного и более предпочтительно в пределах 2-кратного значения относительно данного значения. Численные величины, приведенные в настоящем документе, являются приблизительными, если не указано иное, что означает, что даже если термин «примерно» или «приблизительно» и не указан в явном виде, его присутствие может предполагаться.[0028] The terms "about" and "approximately" generally mean an acceptable margin of error for a measured quantity, taking into account the nature or precision of the measurements. Typical margins of error are typically within 20%, preferably within 10%, and more preferably within 5%, of a given value or range of values. Alternatively, and especially in biological systems, the terms "about" and "approximately" may mean values that are within an order of magnitude, preferably within 5 times, and more preferably within 2 times, of a given value. Numerical quantities given herein are approximate unless otherwise indicated, which means that even if the term "about" or "approximately" is not explicitly stated, its presence may be inferred.
[0029] Термин «воспалительное заболевание кишечника» или «IBD» включает желудочно-кишечные расстройства, такие как, например, болезнь Крона (CD), язвенный колит (UC), неуточненный колит (IC) и IBD, для которого нельзя сделать окончательный вывод относительно CD или UC («недифференцированный колит»). Воспалительные заболевания кишечника (например, CD, UC, IC и недифференцированный колит) отличаются от всех остальных расстройств, синдромов и патологий желудочно-кишечного тракта, включая синдром раздраженного кишечника (IBS). Примеры заболеваний, связанных с IBD, включают коллагенозный колит и лимфоцитарный колит.[0029] The term "inflammatory bowel disease" or "IBD" includes gastrointestinal disorders such as, for example, Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), unspecified colitis (IC), and IBD for which a definitive conclusion cannot be made regarding CD or UC ("undifferentiated colitis"). Inflammatory bowel diseases (e.g., CD, UC, IC, and undifferentiated colitis) are distinct from all other gastrointestinal disorders, syndromes, and pathologies, including irritable bowel syndrome (IBS). Examples of diseases associated with IBD include collagenous colitis and lymphocytic colitis.
[0030] Термин «язвенный колит» или «UC» относится к хроническому ремиттирующему и рецидивирующему воспалительному заболеванию кишечника (IBD), поражающему толстую кишку или толстый кишечник, характеризующемуся поверхностными повреждениями слизистой оболочки, которые распространяются по прямой кишке и прогрессируют вверх. Различные типы язвенного колита классифицируют в зависимости от локализации и степени воспаления. Примеры UC включают, но не ограничиваются ими, язвенный проктит, проктосигмоидит, левосторонний колит и панколит - язвенный (тотальный) колит.[0030] The term "ulcerative colitis" or "UC" refers to a chronic, relapsing and relapsing inflammatory bowel disease (IBD) affecting the colon or large intestine, characterized by superficial mucosal lesions that extend into the rectum and progress upward. Different types of ulcerative colitis are classified based on the location and extent of inflammation. Examples of UC include, but are not limited to, ulcerative proctitis, proctosigmoiditis, left-sided colitis, and pancolitis - ulcerative (total) colitis.
[0031] Термин «болезнь Крона» или «CD» относится к заболеванию, характеризующемуся хроническим воспалением, которое может охватывать любую часть желудочно-кишечного тракта. Обычно поражается дистальный отдел тонкой кишки, т.е. подвздошная кишка и слепая кишка. В других случаях заболевание ограничивается тонкой кишкой, толстой кишкой или аноректальной областью. Иногда CD поражает двенадцатиперстную кишку и желудок, реже пищевод и ротовую полость. Примеры UC включают, но не ограничиваются ими, илеоколит, илеит, гастродуоденальную болезнь Крона, еюноилеит и колит Крона (гранулематозный).[0031] The term "Crohn's disease" or "CD" refers to a disorder characterized by chronic inflammation that can involve any part of the gastrointestinal tract. Typically, the distal small bowel, i.e., the ileum and cecum, is affected. In other cases, the disease is limited to the small bowel, colon, or anorectum. Occasionally, CD affects the duodenum and stomach, and less commonly the esophagus and mouth. Examples of UC include, but are not limited to, ileocolitis, ileitis, gastroduodenal Crohn's disease, jejunoileitis, and Crohn's colitis (granulomatous).
[0032] Термин «субъект», «индивидуум» или «пациент» относится к животному, такому как млекопитающее, в том числе, но не ограничиваясь ими, к приматам (например, людям, коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам и т.п.[0032] The term “subject,” “individual,” or “patient” refers to an animal, such as a mammal, including but not limited to primates (e.g., humans, cows, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, etc.
[0033] Термин «хемокиновый рецептор C-C типа 9», «CCR9» или «хемокиновый рецептор CCR9» относится к рецептору хемокина CCL25, который также известен как TECK и SCYA25. Полипептидная последовательность CCR9 человека представлена, например, в GenBank с номерами доступа NP_001243298, NP_006632, NP_112477 и XP_011531614. Последовательность (кодирующая) мРНК CCR9 человека представлена, например, в GenBank с номерами доступа NM_001256369, NM_006641, NM_031200 и XM_011533312.[0033] The term "C-C chemokine receptor type 9", "CCR9" or "CCR9 chemokine receptor" refers to the chemokine receptor CCL25, which is also known as TECK and SCYA25. The polypeptide sequence of human CCR9 is provided, for example, in GenBank under accession numbers NP_001243298, NP_006632, NP_112477 and XP_011531614. The (coding) sequence of human CCR9 mRNA is provided, for example, in GenBank under accession numbers NM_001256369, NM_006641, NM_031200 and XM_011533312.
[0034] Термин «ингибитор хемокинового рецептора C-C 9», «ингибитор CCR9» или «ингибитор хемокинового рецептора CCR9» относится к ингибитору или антагонисту полипептида рецептора CCR9, его вариантам или фрагментам.[0034] The term "C-C chemokine receptor 9 inhibitor," "CCR9 inhibitor," or "CCR9 chemokine receptor inhibitor" refers to an inhibitor or antagonist of a CCR9 receptor polypeptide, variants, or fragments thereof.
[0035] Термин «маломолекулярный ингибитор» относится к небольшой молекуле или маломолекулярному органическому соединению, которое инактивирует, ингибирует или антагонизирует целевую молекулу, биомолекулу, белок или другой биологический продукт.[0035] The term "small molecule inhibitor" refers to a small molecule or small molecule organic compound that inactivates, inhibits, or antagonizes a target molecule, biomolecule, protein, or other biological product.
[0036] Термин «блокирующее антитело против IL-23» или «нейтрализующее антитело против IL-23» относится к антителу или его фрагменту, которое специфически связывается с полипептидом IL-23 или его фрагментом. Фрагменты IL-23 включают IL12b и IL23a. В некоторых случаях блокирующее антитело против IL-23 блокирует взаимодействие IL-23 с любым из его лигандов. Термин «блокирующее антитело против IL-23R» относится к антителу или его фрагменту, которое специфически связывается с рецептором IL-23 или его фрагментом. В контексте данного документа подразумевается, что IL-23 относится к человеческому цитокину, существующему в виде гетеродимера, состоящего из субъединиц IL12b и IL23a. Структура IL-23 дополнительно описана, например, в Oppmann B, et al.,Immunity, November 2000, 13 (5): 715–725.[0036] The term "blocking anti-IL-23 antibody" or "neutralizing anti-IL-23 antibody" refers to an antibody or fragment thereof that specifically binds to an IL-23 polypeptide or fragment thereof. Fragments of IL-23 include IL12b and IL23a. In some cases, a blocking anti-IL-23 antibody blocks the interaction of IL-23 with any of its ligands. The term "blocking anti-IL-23R antibody" refers to an antibody or fragment thereof that specifically binds to an IL-23 receptor or fragment thereof. As used herein, IL-23 is intended to refer to a human cytokine that exists as a heterodimer consisting of IL12b and IL23a subunits. The structure of IL-23 is further described, for example, in Oppmann B, et al.,Immunity , November 2000, 13(5):715–725.
[0037] Термин «биоаналог» относится к биологическому продукту, который очень похож на одобренный FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) биологический продукт (референтный препарат) и не имеет клинически значимых отличий от референтного препарата с точки зрения фармакокинетики, безопасности и эффективности.[0037] The term "biosimilar" refers to a biological product that is highly similar to an FDA-approved biological product (reference product) and has no clinically significant differences from the reference product in terms of pharmacokinetics, safety, and efficacy.
[0038] Термин «биоэквивалент» относится к биологическому продукту, который фармацевтически эквивалентен одобренному FDA биологическому продукту (референтному препарату) и имеет аналогичную биодоступность. Например, согласно FDA, термин «биоэквивалентность» определяется как «отсутствие существенной разницы в скорости и степени, в которой активный ингредиент или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических аналогах становится доступным в месте действия лекарственного средства при введении в одинаковой молярной дозе в аналогичных условиях при проведении надлежащим образом спланированного исследования» (United States Food and Drug Administration, “Guidance for Industry:Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations,” 2003, Center for Drug Evaluation and Research).[0038] The term “bioequivalent” refers to a biological product that is pharmaceutically equivalent to an FDA-approved biological product (reference product) and has similar bioavailability. For example, according to the FDA, the term “bioequivalence” is defined as “the absence of a significant difference in the rate or extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical analogs becomes available at the site of action of the drug when administered at the same molar dose under similar conditions in a properly designed study” (United States Food and Drug Administration, “Guidance for Industry:Bioavailability and Bioequicalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations,” 2003, Center for Drug Evaluation and Research).
[0039] Термин «биопревосходное лекарственное средство» относится к биологическому продукту того же класса, что и одобренный FDA биологический продукт (референтный препарат), но который не является идентичным и улучшен с точки зрения безопасности, эффективности, стабильности и т. д. по сравнению с референтным препаратом.[0039] The term "biosuperior medicinal product" refers to a biological product of the same class as an FDA-approved biological product (reference product), but which is not identical and is improved in terms of safety, efficacy, stability, etc., compared to the reference product.
[0040] Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству терапевтического агента, которого достаточно для облегчения целевого состояния или симптомов. Например, для данного параметра терапевтически эффективное количество показывает увеличение или уменьшение, составляющее по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% или по меньшей мере 100%. Терапевтическую эффективность также можно выразить как «кратность» увеличения или уменьшения. Например, терапевтически эффективное количество может оказывать эффект, больший по меньшей мере в 1,2 раза, 1,5 раза, 2 раза, 5 раз или более по сравнению с контролем.[0040] The term "therapeutically effective amount" refers to that amount of a therapeutic agent that is sufficient to alleviate a target condition or symptoms. For example, for a given parameter, a therapeutically effective amount shows an increase or decrease of at least 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, or at least 100%. Therapeutic efficacy can also be expressed as a "fold" of increase or decrease. For example, a therapeutically effective amount can have an effect that is at least 1.2 times, 1.5 times, 2 times, 5 times, or more greater than a control.
[0041] Термин «вводить» или «введение» и его производные относятся к способам, которые можно использовать для обеспечения доставки агентов или композиций в требуемое место биологического действия. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, парентеральное введение (например, внутривенное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное, внутрисосудистое, интратекальное, интраназальное, интравитреальное введение, инфузия и локальная инъекция), трансмукозальную инъекцию, пероральное введение, введение в форме суппозитория и местное введение. Специалистам в данной области техники известны дополнительные способы введения терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению для предотвращения или облегчения одного или более симптомов, связанных с заболеванием.[0041] The term "administer" or "administering" and its derivatives refer to methods that can be used to ensure delivery of agents or compositions to a desired site of biological action. Such methods include, but are not limited to, parenteral administration (e.g., intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular, intrathecal, intranasal, intravitreal administration, infusion, and local injection), transmucosal injection, oral administration, suppository administration, and topical administration. Those skilled in the art will recognize additional methods of administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention to prevent or alleviate one or more symptoms associated with a disease.
[0042] Термин «лечить» или «лечение» относится к лечению заболевания или медицинского состояния (такого как воспаление) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек или животное), которое включает: облегчение заболевания или медицинского состояния, т.е. устранение или инициирование регрессии заболевания или медицинского состояния у пациента; подавление заболевания или медицинского состояния, т.е. замедление или остановку развития заболевания или медицинского состояния у пациента; или ослабление симптомов заболевания или медицинского состояния у пациента. Данный термин включает профилактическое лечение заболевания для предотвращения или снижения риска приобретения или развития конкретного заболевания, или для предотвращения или снижения риска рецидива заболевания.[0042] The term "treat" or "treatment" refers to the treatment of a disease or medical condition (such as inflammation) in a patient, such as a mammal (especially a human or an animal), which includes: alleviating the disease or medical condition, i.e., eliminating or causing regression of the disease or medical condition in the patient; suppressing the disease or medical condition, i.e., slowing or stopping the progression of the disease or medical condition in the patient; or alleviating the symptoms of the disease or medical condition in the patient. This term includes prophylactic treatment of a disease to prevent or reduce the risk of acquiring or developing a particular disease, or to prevent or reduce the risk of recurrence of the disease.
[0043] «Алкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородной группе, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или представлять собой их комбинацию, содержащую указанное число атомов углерода (т.е. C1-8 означает от одного до восьми атомов углерода). Термин «циклоалкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к циклической алкильной группе, содержащей указанное число атомов углерода, и является частью термина «алкил». Другие части термина «алкил» включают «линейные» и «разветвленные» алкильные группы, которые относятся к двум различным типам ациклических алкильных групп. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, циклопентил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т. д. В указанном списке примеров метил, этил, н-пропил и н-бутилалкил также являются примерами «линейных алкильных» групп. Аналогичным образом, изопропил и трет-бутил также являются примерами «разветвленных алкильных» групп. Примерами «циклоалкильных» групп являются циклопентил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан. В некоторых вариантах реализации циклопропил можно использовать в качестве мостиковой группы между двумя другими фрагментами и изображать в виде –CH(CH2)CH–. «Алкильные группы» могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Примеры замещенного алкила включают галогеналкил, тиоалкил, аминоалкил и т.п. Дополнительные примеры подходящего замещенного алкила включают, но не ограничиваются ими, гидроксиизопропил, –C(CH3)2–OH, аминометил, 2-нитроэтил, 4-цианобутил, 2,3-дихлорпентил и 3-гидрокси-5-карбоксигексил, 2-аминоэтил, пентахлорэтил, трифторметил, 2-диэтиламиноэтил, 2-диметиламинопропил, этоксикарбонилметил, метанилсульфанилметил, метоксиметил, 3-гидроксипентил, 2-карбоксибутил, 4-хлорбутил и пентафторэтил. Подходящие заместители для замещенного алкила включают галоген, –CN, –CO2R', –C(O)R', –C(O)NR'R'', oxo (=O или –O-), –OR', –OC(O)R', –OC(O)NR'R'' –NO2, –NR'C(O)R'', –NR'''C(O)NR'R'', –NR'R'', –NR'CO2R'', –NR'S(O)R'', –NR'S(O)2R''', –NR'''S(O)NR'R'', |–NR'''S(O)2NR'R'', –SR', –S(O)R', –S(O)2R', –S(O)2NR'R'', –NR'– C(NHR'')=NR''', –SiR'R''R''', –OSiR'R''R''', –N3, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Количество возможных заместителей варьирует от нуля до (2m'+1), где m' представляет собой общее количество атомов углерода в таком радикале. Что касается замещенного алкила, то каждый из R', R'' и R''' независимо относится большому числу групп, включающих водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8 алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда R' и R" присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца (например, –NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, R' и R'', R'' и R''' или R' и R''' могут вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6-, или 7-членное кольцо.[0043] “Alkyl,” by itself or as part of another substituent, refers to a hydrocarbon group, which may be linear, cyclic, or branched, or a combination thereof, containing the stated number of carbon atoms (i.e., C1-8 means one to eight carbon atoms). The term “cycloalkyl,” by itself or as part of another substituent, refers to a cyclic alkyl group containing the stated number of carbon atoms and is part of the term “alkyl.” Other parts of the term “alkyl” include “linear” and “branched” alkyl groups, which refer to two different types of acyclic alkyl groups. Examples of alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, cyclopentyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, etc. In the above list of examples, methyl, ethyl, n-propyl and n-butylalkyl are also examples of "linear alkyl" groups. Similarly, isopropyl and tert-butyl are also examples of "branched alkyl" groups. Examples of "cycloalkyl" groups are cyclopentyl, cyclohexyl, (cyclohexyl)methyl, cyclopropylmethyl, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane. In some embodiments, cyclopropyl can be used as a bridging group between two other moieties and is depicted as –CH(CH2 )CH–. “Alkyl groups” can be substituted or unsubstituted unless otherwise noted. Examples of substituted alkyl include haloalkyl, thioalkyl, aminoalkyl, and the like. Additional examples of suitable substituted alkyl include, but are not limited to, hydroxyisopropyl, -C(CH3 )2 -OH, aminomethyl, 2-nitroethyl, 4-cyanobutyl, 2,3-dichloropentyl and 3-hydroxy-5-carboxyhexyl, 2-aminoethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, 2-diethylaminoethyl, 2-dimethylaminopropyl, ethoxycarbonylmethyl, methanylsulfanylmethyl, methoxymethyl, 3-hydroxypentyl, 2-carboxybutyl, 4-chlorobutyl and pentafluoroethyl. Suitable substituents for substituted alkyl include halogen, –CN, –CO2 R', –C(O)R', –C(O)NR'R'', oxo (=O or –O- ), –OR', –OC(O)R', –OC(O)NR'R'' –NO2 , –NR'C(O)R'', –NR'''C(O)NR'R'', –NR'R'', –NR'CO2 R'', –NR'S(O)R'', –NR'S(O)2 R''', –NR'''S(O)NR'R'', |–NR'''S(O)2 NR'R'', –SR', –S(O)R', –S(O)2 R', –S(O)2 NR'R'', –NR'– C(NHR'')=NR''', –SiR'R''R''', –OSiR'R''R''', –N3 , substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl and substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclyl. The number of possible substituents varies from zero to (2m'+1), where m' is the total number of carbon atoms in such a radical. With respect to substituted alkyl, each of R', R'' and R''' independently refers to a large number of groups including hydrogen, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted aryloxyalkyl. When R' and R" are attached to the same nitrogen atom, they can be combined with the nitrogen atom to form a 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring (e.g., –NR'R'' includes 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl). Additionally, R' and R'', R'' and R''', or R' and R''' can, together with the atom(s) to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-, 6-, or 7-membered ring.
[0044] «Алкокси» относится к –O–алкилу. Примеры алкоксигруппы включают метокси, этокси, н-пропокси и т.д.[0044] "Alkoxy" refers to –O–alkyl. Examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, etc.
[0045] «Алкенил» относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или представлять собой их комбинацию. Алкенильные группы с 2-8 атомами углерода являются предпочтительными. Алкенильная группа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродные двойные связи. Примеры алкенильных групп включают этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бут-2-енил, н-гекс-3-енил, циклогексенил, циклопентенил и т.п. Алкенильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.[0045] "Alkenyl" refers to an unsaturated hydrocarbon group that may be linear, cyclic, or branched, or a combination thereof. Alkenyl groups with 2 to 8 carbon atoms are preferred. An alkenyl group may contain 1, 2, or 3 carbon-carbon double bonds. Examples of alkenyl groups include ethenyl, n-propenyl, isopropenyl, n-but-2-enyl, n-hex-3-enyl, cyclohexenyl, cyclopentenyl, and the like. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise specified.
[0046] «Алкинил» относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной, циклической или разветвленной или представлять собой их комбинацию. Алкинильные группы с 2-8 атомами углерода являются предпочтительными. Алкинильная группа может содержать 1, 2 или 3 углерод-углеродные тройные связи. Примеры алкинильных групп включают этинил, н-пропинил, н-бут-2-инил, н-гекс-3-инил и т.п. Алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное.[0046] "Alkynyl" refers to an unsaturated hydrocarbon group that may be linear, cyclic, or branched, or a combination thereof. Alkynyl groups with 2 to 8 carbon atoms are preferred. An alkynyl group may contain 1, 2, or 3 carbon-carbon triple bonds. Examples of alkynyl groups include ethynyl, n-propynyl, n-but-2-ynyl, n-hex-3-ynyl, and the like. Alkynyl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise specified.
[0047] «Алкиламино» относится к –N(алкил)2 или –NH(алкил). Когда алкиламиногруппа содержит две алкильные группы, указанные алкильные группы могут быть объединены вместе с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца. Следует понимать, что алкильные группы алкиламиногруппы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры алкиламиногруппы включают метиламино, трет-бутиламино, диметиламино, диизопропиламино, морфолино и т.п.[0047] "Alkylamino" refers to -N(alkyl)2 or -NH(alkyl). When an alkylamino group contains two alkyl groups, said alkyl groups may be joined together to form a carbocyclic or heterocyclic ring. It should be understood that the alkyl groups of an alkylamino group may be substituted or unsubstituted. Examples of an alkylamino group include methylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diisopropylamino, morpholino, and the like.
[0048] «Аминоалкил» в качестве замещенной алкильной группы относится к моноаминоалкильной или полиаминоалкильной группе, чаще всего содержащей в качестве заместителя от 1 до 2 аминогрупп. Примеры включают аминометил, 2-аминоэтил, 2-диэтиламиноэтил и т.п.[0048] "Aminoalkyl" as a substituted alkyl group refers to a monoaminoalkyl or polyaminoalkyl group, most often containing 1 to 2 amino groups as a substituent. Examples include aminomethyl, 2-aminoethyl, 2-diethylaminoethyl, and the like.
[0049] «Арил» относится к полиненасыщенной ароматической углеводородной группе, содержащей одно кольцо (бициклическая группа) или несколько колец (предпочтительной является бициклическая группа), которые могут быть сконденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Арильные группы с 6-10 атомами углерода являются предпочтительными, при этом такое количество атомов углерода может быть указано, например, как C6-10. Примеры арильных групп включают фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил, бифенил и т.п. Арильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. Замещенный арил может содержать один или более заместителей. Подходящие заместители для арила включают замещенный или незамещенный C1-8 алкил и те заместители, которые перечислены выше для замещенного алкила.[0049] "Aryl" refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbon group containing one ring (bicyclic group) or more rings (bicyclic group is preferred) which may be fused together or covalently linked. Aryl groups with 6-10 carbon atoms are preferred, and such number of carbon atoms may be indicated, for example, as C6-10 . Examples of aryl groups include phenyl and naphthalen-1-yl, naphthalen-2-yl, biphenyl, and the like. Aryl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise specified. A substituted aryl may have one or more substituents. Suitable substituents for aryl include substituted or unsubstituted C1-8 alkyl and those substituents listed above for substituted alkyl.
[0050] «Гало» или «галоген», сам по себе или как часть заместителя, относится к атому хлора, брома, йода или фтора.[0050] "Halo" or "halogen," by itself or as part of a substituent, refers to a chlorine, bromine, iodine, or fluorine atom.
[0051] «Галогеналкил» в качестве замещенной алкильной группы относится к моногалогеналкильной или полигалогеналкильной группе, чаще всего содержащей в качестве заместителя от 1 до 3 атомов галогена. Примеры включают 1-хлорэтил, 3-бромпропил, трифторметил и т.п.[0051] "Haloalkyl" as a substituted alkyl group refers to a monohaloalkyl or polyhaloalkyl group most often containing 1 to 3 halogen atoms as a substituent. Examples include 1-chloroethyl, 3-bromopropyl, trifluoromethyl, etc.
[0052] «Гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом (обычно от 1 до 5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Такие группы предпочтительно содержат от 0 до 5 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы и от 0 до 2 атомов кислорода. Более предпочтительно, указанные группы содержат от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 1 атома кислорода. Примеры гетероциклических групп включают пирролидин, пиперидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Предпочтительные гетероциклические группы являются моноциклическими, хотя они могут быть сконденсированы или связаны ковалентно с арильной или гетероарильной кольцевой системой.[0052] "Heterocyclyl" refers to a saturated or unsaturated non-aromatic group containing at least one heteroatom (usually from 1 to 5 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Such groups preferably contain from 0 to 5 nitrogen atoms, from 0 to 2 sulfur atoms and from 0 to 2 oxygen atoms. More preferably, said groups contain from 0 to 3 nitrogen atoms, from 0 to 1 sulfur atom and from 0 to 1 oxygen atom. Examples of heterocyclic groups include pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-dioxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, and the like. Preferred heterocyclic groups are monocyclic, although they may be fused or covalently bonded to an aryl or heteroaryl ring system.
[0053] Примеры гетероциклических групп могут быть представлены приведенной ниже формулой (AA):[0053] Examples of heterocyclic groups can be represented by the following formula (AA):
(AA)(AA)
где группа формулы (AA) присоединена через свободную валентность либо к М1, либо к М2; M1представляет собой O, NReили S(O)l; M2представляет CRfRg, O, S(O)lили NRe; при этом может быть необходимо исключить один Rf, Rgили Reдля создания свободной валентности в M1или M2, такой как, например, CRf, CRgили N; l равен 0, 1 или 2; j равен 1, 2 или 3, и k равен 1, 2 или 3, при условии, что j + k равен 3, 4 или 5; и Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rfи Rgнезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-8алкила, незамещенного или замещенного C2-8алкенила, незамещенного или замещенного C2-8алкинила, -CORh, -CO2Rh, -CONRhRi, -NRhCORi, -SO2Rh -SO2NRhRi, -NRhSO2Ri-NRhRi, -ORh, –SiRhRiRj, –OSiRhRiRj, –Q1CORh, –Q1CO2Rh, –Q1CONRhRi, –Q1NRhCORi, –Q1SO2Rh, –Q1SO2NRhRi, –Q1NRhSO2Ri, –Q1NRhRi, –Q1ORh, где Q1представляет собой член, выбранный из группы, состоящей из C1-4алкилена,wherein the group of formula (AA) is attached through a free valence to either M1 or M2 ; M1 is O, NRe , or S(O)l ; M2 is CRf Rg , O, S(O)l , or NRe ; it may be necessary to omit one Rf , Rg , or Re to create a free valence in M1 or M2 , such as, for example, CRf , CRg , or N; l is 0, 1, or 2; j is 1, 2, or 3, and k is 1, 2, or 3, provided that j + k is 3, 4, or 5; and Ra , Rb , Rc , Rd , Re , Rf and Rg are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted C1-8 alkyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkenyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkynyl, -CORh , -CO2 Rh , -CONRh Ri , -NRh CORi , -SO2 Rh -SO2 NRh Ri , -NRh SO2 Ri -NRh Ri , -ORh , –SiRh Ri Rj , –OSiRh Ri Rj , –Q1 CORh , –Q1 CO2R h , –Q1 CONRh Ri , –Q1 NRh CORi , –Q1 SO2 Rh , –Q1 SO2 NRh Ri , –Q1 NRh SO2 Ri , –Q1 NRh Ri , –Q1 ORh , where Q1 is a member selected from the group consisting of C1-4 alkylene,
C2-4алкенилена и C2-4алкинилена, и Rh, Riи Rjнезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C1-8алкила, и, при этом, алифатические части каждого из заместителей Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Riи R необязательно содержат в качестве заместителя от одного до трех членов, выбранных из группы, состоящей из галогена, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn-S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, —NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2и -NRnS(O)2NHRo, где Rn,Roи Rpнезависимо представляют собой незамещенный C1-8алкил. Кроме того, любые два из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg могут быть объединены с образованием мостиковой или спироциклической кольцевой системы.C2-4alkenylene and C2-4alkynylene, and Rh, Riand Rjindependently selected from the group consisting of hydrogen and C1-8alkyl, and, at the same time, the aliphatic parts of each of the substituents Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Riand R optionally contains as a substituent from one to three members selected from the group consisting of halogen, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn-S(O)2NHRn, -S(O)2NRnRo, -NHS(O)2Rn, -NRnS(O)2Ro, -C(O)NH2, C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Ro, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, NRnC(O)NRoRp, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, —NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2and -NRnS(O)2NHRo, where Rn,Roand Rpindependently represent unsubstituted C1-8alkyl. In addition, any two of Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rfand Rgcan be combined to form a bridged or spirocyclic ring system.
[0054] Количество групп Ra+ Rb + Rc + Rd, отличных от водорода, предпочтительно составляет 0, 1 или 2. Более предпочтительно, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, незамещенного или замещенного C1-8 алкила, -C(O)Rh, -CO2Rh, -C(O)NRhRh, -NRhCORi, -SO2Rh, -SO2NRhRi, -NSO2RhRi, -NRhRi и -ORh, где Rh и Ri независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного C1-8 алкила; и, при этом, алифатические части каждого из заместителей Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg необязательно содержат в качестве заместителя от одного до трех членов, выбранных из группы, состоящей из галогена, -OH, -ORn, -OC(O)NHRn, -OC(O)NRnRo, -SH, -SRn, -S(O)Ro, -SO2Rn, -SO2NH2, -SO2NHRn, -SO2NRnORo, -NHSO2Rn, -NRnSO2Ro, -C(O)NH2, -C(O)NHRn, -C(O)NRnRo, -C(O)Rn, -NHC(O)Rn, -NRnC(O)Ro, -NHC(O)NH2, -NRnC(O)NH2, -NRnC(O)NHRo, -NHC(O)NHRn, -NRnC(O)NRnRo, -NHC(O)NRnRo, -CO2H, -CO2Rn, -NHCO2Rn, -NRnCO2Ro, -CN, -NO2, -NH2, -NHRn, -NRnRo, -NRnS(O)NH2и -NRnS(O)2NHRo, где Rn, Roи Rp независимо представляют собой незамещенный C1-8 алкил.[0054] The number of groupsRa + Rb + Rc + Rd other than hydrogen is preferably 0, 1 or 2. More preferably,Ra , Rb , Rc , Rd , Re , Rf and Rg are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted C1-8 alkyl, -C(O)Rh , -CO2 Rh , -C(O)NRh Rh , -NRh CORi , -SO2 Rh , -SO2 NRh Ri , -NSO2 Rh Ri , -NRh Ri and -ORh , wherein Rh and Ri are independently selected from the group consisting of hydrogen and unsubstituted C1-8 alkyl; and, wherein the aliphatic portions of each of the substituents Ra , Rb , Rc , Rd ,Re , Rf and Rg optionally contain as a substituent from one to three members selected from the group consisting of halogen, -OH, -ORn , -OC(O)NHRn , -OC(O)NRn Ro , -SH, -SRn , -S(O)Ro , -SO2 Rn , -SO2 NH2 , -SO2 NHRn , -SO2 NRn ORo , -NHSO2 Rn , -NRn SO2 Ro , -C(O)NH2 , -C(O)NHRn , -C(O)NRn Ro , -C(O)Rn , -NHC(O)Rn , -NRn C(O)Ro , -NHC(O)NH2 , -NRn C(O)NH2 , -NRn C(O)NHRo , -NHC(O)NHRn , -NRn C(O)NRn Ro , -NHC(O)NRn Ro , -CO2 H, -CO2 Rn , -NHCO2 Rn , -NRn CO2 Ro , -CN, -NO2 , -NH2 , -NHRn , -NRn Ro , -NRn S(O)NH2 and -NRn S(O)2 NHRo , where Rn, Ro and Rp independently represent unsubstituted C1-8 alkyl.
[0055] Более предпочтительно, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо представляют собой водород или C1-4 алкил. В другом предпочтительном варианте реализации по меньшей мере три из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg представляют собой водород.[0055] More preferably, Ra , Rb , Rc , Rd ,Re , Rf and Rg are independently hydrogen or C1-4 alkyl. In another preferred embodiment, at least three of Ra , Rb , Rc , Rd ,Re , Rf and Rg are hydrogen.
[0056] «Гетероарил» относится к ароматической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом. Примеры включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил или тиенил. Предпочтительные гетероарильные группы представляют собой группы, содержащие по меньшей мере один атом азота в арильном кольце, такие как хинолинил, хиноксалинил, пуринил, бензимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиазолил, индолил, хинолил, изохинолил и т.п. Предпочтительные 6-кольцевые гетероарильные системы включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и т.п. Предпочтительные 5-кольцевые гетероарильные системы включают изотиазолил, пиразолил, имидазолил, тиенил, фурил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил и т.п.[0056] "Heteroaryl" refers to an aromatic group containing at least one heteroatom. Examples include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, benzotriazinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolizinyl, benzotriazinyl, thienopyridinyl, thienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridines, benzothiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, indazolyl, pteridinyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, furyl or thienyl. Preferred heteroaryl groups are those containing at least one nitrogen atom in the aryl ring, such as quinolinyl, quinoxalinyl, purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, indolyl, quinolyl, isoquinolyl and the like. Preferred 6-ring heteroaryl systems include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl and the like. Preferred 5-ring heteroaryl systems include isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thienyl, furyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, thiazolyl and the like.
[0057] Гетероциклил и гетероарил могут быть присоединены к любому доступному кольцевому атому углерода или кольцевому гетероатому. Каждый гетероциклил и гетероарил могут содержать одно или более колец. При наличии нескольких колец они могут быть сконденсированы друг с другом или связаны ковалентно. Каждый гетероциклил и гетероарил должны содержать по меньшей мере один гетероатом (обычно от 1 до 5 гетероатомов), выбранный из азота, кислорода или серы. Такие группы предпочтительно содержат от 0 до 5 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы и от 0 до 2 атомов кислорода. Более предпочтительно, указанные группы содержат от 0 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 1 атома кислорода. Гетероциклильные и гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными, если не указано иное. В случае замещенных групп замещение может находиться у атома углерода или гетероатома. Например, когда замещение представляет собой оксо (=O или O-), образовавшаяся группа может содержать либо карбонил (-C(O)-), либо N-оксид (-N+-O−), либо -S(O)- или -S(O)2-.[0057] Heterocyclyl and heteroaryl may be attached to any available ring carbon atom or ring heteroatom. Each heterocyclyl and heteroaryl may contain one or more rings. When multiple rings are present, they may be fused together or covalently bonded. Each heterocyclyl and heteroaryl must contain at least one heteroatom (usually 1 to 5 heteroatoms) selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Such groups preferably contain 0 to 5 nitrogen atoms, 0 to 2 sulfur atoms and 0 to 2 oxygen atoms. More preferably, said groups contain 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 1 sulfur atom and 0 to 1 oxygen atom. Heterocyclyl and heteroaryl groups may be substituted or unsubstituted unless otherwise specified. In the case of substituted groups, the substitution may be on a carbon atom or a heteroatom. For example, when the substitution is oxo (=O or O-), the resulting group may contain either a carbonyl (-C(O)-), an N-oxide (-N+-O−), or -S(O)- or -S(O)2- .
[0058] Подходящие заместители для замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила включают галоген, -CN, -CO2R′, -C(O)R′, -C(O)NR′R″, оксо (=O или -O−), -OR′, -OC(O)R′, -OC(O)NR′R″-NO2, -NR′C(O)R″, -NR′″C(O)NR′R″, -NR′R″, -NR′CO2R″, -NR′S(O)2R′″, -SR′, -S(O)R′, -S(O)2R′, -S(O)2NR′R″, -SiR′R″R′″, -N3, замещенный или незамещенный C6-10 арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил, при это количество заместителей составляет от нуля до (2m'+1), где m′ представляет собой общее количество атомов углерода в таком радикале.[0058] Suitable substituents for substituted alkyl, substituted alkenyl and substituted alkynyl include halogen, -CN, -CO2 R′, -C(O)R′, -C(O)NR′R″, oxo (=O or -O−), -OR′, -OC(O)R′, -OC(O)NR′R″-NO2 , -NR′C(O)R″, -NR′″C(O)NR′R″, -NR′R″, -NR′CO2 R″, -NR′S(O)2 R′″, -SR′, -S(O)R′, -S(O)2 R′, -S(O)2 NR′R″, -SiR′R″R′″, -N3 , substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl and substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocyclyl, wherein the number of substituents is from zero to (2m'+1), where m′ is the total number of carbon atoms in such radical.
[0059] Подходящие заместители для замещенного арила, замещенного гетероарила и замещенного гетероциклила включают галоген, -CN, -CO2R′, -C(O)R′, -C(O)NR′R″, оксо (=O или -O−), -OR′, -OC(O)R′, -OC(O)NR′R″, -NO2, -NR′C(O)R″, -NR′C(O)NR″R′″, -NR′R″, -NR′CO2R″, -NR′S(O)2R″, -SR′, -S(O)R′, -S(O)2R′, -S(O)2NR′R″, -NR′-C(NHR″)=NR′″, -SiR′R″R′″, -N3, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенный или незамещенный C2-8алкенил, замещенный или незамещенный C2-8алкинил, замещенный или незамещенный C6-10арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил и замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклил. Количество возможных заместителей варьируется от нуля до общего количества открытых валентностей в ароматической кольцевой системе.[0059] Suitable substituents for substituted aryl, substituted heteroaryl and substituted heterocyclyl include halogen, -CN, -CO2 R′, -C(O)R′, -C(O)NR′R″, oxo (=O or -O−), -OR′, -OC(O)R′, -OC(O)NR′R″, -NO2 , -NR′C(O)R″, -NR′C(O)NR″R′″, -NR′R″, -NR′CO2 R″, -NR′S(O)2 R″, -SR′, -S(O)R′, -S(O)2 R′, -S(O)2 NR′R″, -NR′-C(NHR″)=NR′″, -SiR′R″R′″, -N3 , substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10-membered heteroaryl and substituted or unsubstituted 3-10-membered heterocyclyl. The number of possible substituents varies from zero to the total number of open valences in the aromatic ring system.
[0060] Как указано выше, каждый из R', R'' и R''' независимо относится большому числу групп, включающих водород, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C2-8 алкенил, замещенный или незамещенный C2-8 алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арилалкил и замещенный или незамещенный арилоксиалкил. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут быть объединены с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца (например, -NR′R″ включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил). Кроме того, R' и R'', R'' и R''' или R' и R''' могут вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6-, или 7-членное кольцо.[0060] As noted above, each of R', R'' and R''' independently refers to a large number of groups including hydrogen, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-8 alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted arylalkyl and substituted or unsubstituted aryloxyalkyl. When R' and R'' are attached to the same nitrogen atom, they can be combined with the nitrogen atom to form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered ring (e.g., -NR'R" includes 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl). In addition, R' and R'', R'' and R''', or R' and R''' may, together with the atom(s) to which they are attached, form a substituted or unsubstituted 5-, 6-, or 7-membered ring.
[0061] Два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -T-C(O)-(CH2)q-U-, где T и U независимо представляют собой -NR″″-, -O-, -CH2- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -A′-(CH2)r-B′-, где A' и B' независимо представляют собой -CH2-, -O-, -NR″″-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR″″- или одинарную связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из одинарных связей образованного таким образом нового кольца необязательно может быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два заместителя у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть необязательно заменены заместителем формулы -(CH2)s-X-(CH2)t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой –O-, -NR″″-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- или -S(O)2NR′-. Заместитель R'''' в -NR″″- и -S(O)2NR″″- представляет собой водород или незамещенный C1-8-алкил.[0061] Two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may be optionally replaced by a substituent of the formula -TC(O)-(CH2 )qU-, where T and U are independently -NR″″-, -O-, -CH2 -, or a single bond, and q is an integer from 0 to 2. Alternatively, two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may be optionally replaced by a substituent of the formula -A′-(CH2 )rB′-, where A' and B' are independently -CH2 -, -O-, -NR″″-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, -S(O)2 NR″″-, or a single bond, and r is an integer from 1 to 3. One of the single bonds of the new ring thus formed may optionally be replaced by a double bond. Alternatively, two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may be optionally replaced by a substituent of the formula -(CH2 )s -X-(CH2 )t- , where s and t are independently integers from 0 to 3, and X is –O-, -NR″″-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, or -S(O)2 NR′-. The substituent R'''' in -NR″″- and -S(O)2 NR″″- is hydrogen or unsubstituted C1-8 alkyl.
[0062] Предполагается, что «гетероатом» включает кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si).[0062] "Heteroatom" is understood to include oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), and silicon (Si).
[0063] «Фармацевтически приемлемый» носитель, разбавитель или вспомогательное вещество представляет собой носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, совместимое с другими ингредиентами лекарственной формы и не вредное для его реципиента.[0063] A "pharmaceutically acceptable" carrier, diluent, or excipient is a carrier, diluent, or excipient that is compatible with the other ingredients of the dosage form and not deleterious to the recipient thereof.
[0064] «Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая является приемлемой с точки зрения введения пациенту, такому как млекопитающее (например, к соли, обладающей приемлемой безопасностью для млекопитающего для данного режима дозирования). Такие соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот в зависимости от конкретных заместителей, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем документе. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, соли присоединения оснований можно получить путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством требуемого основания, неразбавленного или разбавленного в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия, цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, в том числе замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N′-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, соли присоединения кислот можно получить путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством требуемой кислоты, неразбавленной или разбавленной в подходящем инертном растворителе. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот включают соли уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, глутаминовой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, изетионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, нафталинсульфоновой, никотиновой, азотной, памоевой, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.[0064] "Pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt that is acceptable for administration to a patient, such as a mammal (e.g., a salt that has acceptable safety for a mammal for a given dosage regimen). Such salts can be prepared from pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, depending on the particular substituents present in the compounds described herein. When the compounds of the present invention contain relatively acidic functional groups, base addition salts can be prepared by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, neat or diluted in a suitable inert solvent. Salts prepared from pharmaceutically acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium, zinc salts, and the like. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary, tertiary and quaternary amines, including substituted amines, cyclic amines, natural amines, etc., such as arginine, betaine, caffeine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, etc. When the compounds of the present invention contain relatively basic functional groups, acid addition salts can be prepared by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, neat or diluted in a suitable inert solvent. Salts derived from pharmaceutically acceptable acids include salts of acetic, ascorbic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glucuronic, glutamic, hippuric, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, naphthalenesulfonic, nicotinic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acids, and the like.
[0065] Кроме того, включены соли аминокислот, такие как аргинат и т.п., а также соли органических кислот типа глюкуроновой или галактуроновой кислот и т.п. (см., например, Berge, S. M.,etal, “Pharmaceutical Salts”,J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19). Некоторые конкретные соединения согласно настоящему изобретению содержат как основные, так кислотные функциональные группы, что обеспечивает возможность превращения таких соединений в соли присоединения оснований или соли присоединения кислот.[0065] Also included are amino acid salts such as arginate and the like, as well as salts of organic acids such as glucuronic or galacturonic acids and the like (see, for example, Berge, SM,et al , “Pharmaceutical Salts,”J. Pharmaceutical Science , 1977, 66:1-19). Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups, which allows such compounds to be converted into base addition salts or acid addition salts.
[0066] Нейтральные формы указанных соединений можно восстановить путем приведения указанной соли в контакт с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма предложенного соединения отличается от различных солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в остальном указанные соли эквивалентны исходной форме соединения, предназначенного для целей настоящего изобретения.[0066] Neutral forms of said compounds can be regenerated by contacting said salt with a base or acid and isolating the parent compound in the usual manner. The parent form of the proposed compound differs from the various salt forms in some physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise said salts are equivalent to the parent form of the compound intended for the purposes of the present invention.
[0067] «Соль указанного соединения» относится к соединению, образованному при замене атома водорода кислотной группы на катион, такой как катион металла или органический катион и т.п. Такая соль предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль, хотя это не является требованием для солей промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту.[0067] "A salt of the compound" refers to a compound formed by replacing a hydrogen atom of an acidic group with a cation, such as a metal cation or an organic cation, etc. Such a salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt, although this is not a requirement for salts of intermediate compounds that are not intended for administration to a patient.
[0068] Наряду с солевыми формами в настоящем изобретении предложены соединения в форме пролекарства. Пролекарства часто являются полезными, поскольку в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Они могут, например, являться биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство таковым не является. Пролекарство может также обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В данной области техники известны самые разнообразные производные пролекарств, такие как пролекарства, основанные на гидролитическом расщеплении или окислительной активации пролекарства. Например, без ограничения, пролекарство представляет собой соединение согласно настоящему изобретению, которое вводят в форме сложного эфира («пролекарства»), но затем оно метаболически гидролизуется с образованием карбоновой кислоты, активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения согласно настоящему изобретению.[0068] In addition to salt forms, the present invention provides compounds in prodrug form. Prodrugs are often useful because they are easier to administer than the parent drug in some situations. They may, for example, be orally bioavailable, whereas the parent drug is not. A prodrug may also have improved solubility in pharmaceutical compositions compared to the parent drug. A wide variety of prodrug derivatives are known in the art, such as prodrugs based on hydrolytic cleavage or oxidative activation of a prodrug. For example, without limitation, a prodrug is a compound of the present invention that is administered in the form of an ester (the "prodrug"), but is then metabolically hydrolyzed to form the carboxylic acid, the active substance. Additional examples include peptidyl derivatives of the compound of the present invention.
[0069] Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой такие соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях с образованием соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут превращаться в соединения согласно настоящему изобретению посредством химических или биохимических способов в условияхex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения согласно настоящему изобретению, будучи помещенными в резервуар трансдермального пластыря, под действием подходящего фермента или химического реагента.[0069] Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to form the compounds of the present invention. In addition, prodrugs can be converted into the compounds of the present invention by chemical or biochemical methods inex vivo conditions. For example, prodrugs can be slowly converted into the compounds of the present invention when placed in a transdermal patch reservoir by the action of a suitable enzyme or chemical reagent.
[0070] Пролекарства можно получить путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, чтобы указанные модификации расщеплялись до исходных соединений либо при обычных манипуляциях, либоin vivo. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильные, аминные, сульфгидрильные или карбоксильные группы связаны с любой группой, которая при введении млекопитающему субъекту расщепляется с образованием свободной гидроксильной, аминной, сульфгидрильной или карбоксильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп в соединениях согласно настоящему изобретению. Получение, выбор и применение пролекарств описано в публикациях T. Higuchi и V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; и Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.[0070] Prodrugs can be prepared by modifying functional groups present in the compounds such that the modifications are cleavable to the parent compounds either by routine manipulation orin vivo . Prodrugs include compounds in which hydroxyl, amine, sulfhydryl, or carboxyl groups are linked to any group that, when administered to a mammalian subject, cleaves to form a free hydroxyl, amine, sulfhydryl, or carboxyl group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to, acetate, formate, and benzoate derivatives of the alcohol and amine functional groups in the compounds of the present invention. The preparation, selection, and use of prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the ACS Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, the entire contents of each of which are incorporated herein by reference.
[0071] Соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в форме их фармацевтически приемлемых метаболитов. Термин «метаболит» относится к фармацевтически приемлемой форме метаболического производного соединения согласно настоящему изобретению (или его соли). В некоторых аспектах метаболит может представлять собой функциональное производное соединения, которое легко превращается в активное соединениеin vivo. В других аспектах метаболит может представлять собой активное соединение.[0071] The compounds of the present invention may be present in the form of their pharmaceutically acceptable metabolites. The term "metabolite" refers to a pharmaceutically acceptable form of a metabolic derivative of a compound of the present invention (or a salt thereof). In some aspects, a metabolite may be a functional derivative of the compound that is readily converted into the active compoundin vivo . In other aspects, a metabolite may be an active compound.
[0072] Термин «кислотные изостеры», если не указано иное, относится к группе, которая может заменять карбоновую кислоту и имеет кислотную функциональность и пространственные и электронные характеристики, обеспечивающие уровень активности (или другой характеристики соединения, такой как растворимость), сходный с карбоновой кислотой. Типичные кислотные изостеры включают: гидроксамовые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты, сульфонамиды, ацилсульфонамиды, фосфоновые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфорные кислоты, тетразол и оксо-оксадиазолы.[0072] The term "acid isosteres", unless otherwise specified, refers to a group that can replace a carboxylic acid and has an acid functionality and steric and electronic characteristics that provide a level of activity (or other compound characteristic, such as solubility) similar to the carboxylic acid. Typical acid isosteres include: hydroxamic acids, sulfonic acids, sulfinic acids, sulfonamides, acyl sulfonamides, phosphonic acids, phosphinic acids, phosphoric acids, tetrazole, and oxo-oxadiazoles.
[0073] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, в том числе гидратированных формах. В общем случае, подразумевается, что как сольватированные формы, так и несольватированные формы включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах (т.е. в виде полиморфов). В целом, все физические формы эквивалентны для применений, предусмотренных настоящим изобретением, и включены в объем настоящего изобретения.[0073] Certain compounds of the present invention may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, both solvated forms and unsolvated forms are intended to be included within the scope of the present invention. Certain compounds of the present invention may exist in multiple crystalline or amorphous forms (i.e., as polymorphs). In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by the present invention and are included within the scope of the present invention.
[0074] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению содержат асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; в объем настоящего изобретения включены все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры и отдельные изомеры (например, отдельные энантиомеры). Соединения согласно настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения атомных изотопов у одного или более атомов, образующих такие соединения. Например, предложенные соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3H), иод-125 (125I) или углерод-14 (14C). Предполагается, что все изотопные варианты соединений согласно настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нерадиоактивные, включены в объем настоящего изобретения.[0074] Some compounds of the present invention contain asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; all racemates, diastereomers, geometric isomers, and individual isomers (e.g., individual enantiomers) are included within the scope of the present invention. The compounds of the present invention may also have unnatural ratios of atomic isotopes at one or more of the atoms forming such compounds. For example, the disclosed compounds may be labeled with radioactive isotopes such as, for example, tritium (3H ), iodine-125 (125I ), or carbon-14 (14C ). It is intended that all isotopic variations of the compounds of the present invention, both radioactive and non-radioactive, are included within the scope of the present invention.
[0075] Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать детектируемую метку. Детектируемая метка представляет собой группу, обнаруживаемую при низких концентрациях, обычно ниже микромолярной концентрации, возможно ниже наномолярной концентрации и возможно ниже пикомолярной концентрации, которую можно легко отличить от других молекул благодаря различиям в молекулярных свойствах (например, различиям в молекулярной массе, отношении массы к заряду, радиоактивности, окислительно-восстановительном потенциале, люминесценции, флуоресценции, электромагнитных свойствах, связывающих свойствах и т.п.). Детектируемые метки можно обнаружить с помощью спектроскопических, фотохимических, биохимических, иммунохимических, электрических, магнитных, электромагнитных, оптических или химических средств и т.п.[0075] The compounds of the present invention may comprise a detectable label. A detectable label is a group detectable at low concentrations, typically below micromolar concentration, possibly below nanomolar concentration, and possibly below picomolar concentration, that can be readily distinguished from other molecules by differences in molecular properties (e.g., differences in molecular weight, mass-to-charge ratio, radioactivity, oxidation-reduction potential, luminescence, fluorescence, electromagnetic properties, binding properties, etc.). Detectable labels may be detected by spectroscopic, photochemical, biochemical, immunochemical, electrical, magnetic, electromagnetic, optical, or chemical means, etc.
[0076] В объем настоящего изобретения включены самые разнообразные детектируемые метки, в том числе гаптеновые метки (например, биотин или метки, применяемые в сочетании с детектируемыми антителами, такими как антитела к пероксидазе хрена); метки массы (например, метки на основе стабильных изотопов); радиоизотопные метки (в том числе3H,125I,35S,14C или32P); металло-хелатные метки; люминесцентные метки, в том числе флуоресцентные метки (такие как флуоресцеин, изотиоцианат, техасский красный, родамин, зеленый флуоресцентный белок и т.п.), фосфоресцентные метки и хемилюминесцентные метки, обычно имеющие квантовый выход более 0,1; электроактивные метки и метки, действие которых основано на переносе электрона; метки-модуляторы ферментов, в том числе коферменты, металлорганические катализаторы, пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза и другие, обычно применяемые в ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ); метки на основе фотосенсибилизаторов; метки на основе магнитных микроносителей, в том числе парамагнитные микрочастицы Dynabeads; колориметрические метки, такие как коллоидное золото, серебро, селен или метки на основе других металлов и золей металлов (см. патент США № 5120643, который в полном объеме включен в настоящий документ во всех отношениях) или метки на основе гранул окрашенного стекла или пластика (например, полистирола, полипропилена, латекса и т.д.); и метки на основе технического углерода. Патенты, в которых описано применение таких детектируемых меток, включают патенты США №№ 3817837; 3850752; 3939350; 3996345; 4277437; 4275149; 4366241; 6312914; 5990479; 6207392; 6423551; 6251303; 6306610; 6322901; 6319426; 6326144; и 6444143, которые в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки во всех отношениях.[0076] The present invention encompasses a wide variety of detectable labels, including hapten labels (e.g., biotin or labels used in combination with detectable antibodies such as antibodies to horseradish peroxidase); mass labels (e.g., labels based on stable isotopes); radioisotope labels (including3 H,125 I,35 S,14 C, or32 P); metal chelate labels; luminescent labels, including fluorescent labels (such as fluorescein, isothiocyanate, Texas red, rhodamine, green fluorescent protein, etc.), phosphorescent labels, and chemiluminescent labels, typically having a quantum yield greater than 0.1; electroactive labels and labels whose action is based on electron transfer; enzyme modulator labels, including coenzymes, organometallic catalysts, horseradish peroxidase, alkaline phosphatase and others commonly used in ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay); photosensitizer-based labels; magnetic microcarrier-based labels, including Dynabeads paramagnetic microparticles; colorimetric labels such as colloidal gold, silver, selenium or other metal and metal sol-based labels (see U.S. Patent No. 5,120,643, which is hereby incorporated in its entirety for all purposes) or labels based on colored glass or plastic beads (e.g., polystyrene, polypropylene, latex, etc.); and carbon black-based labels. Patents that describe the use of such detectable labels include U.S. Patent Nos. 3,817,837; 3,850,752; 3,939,350; 3,996,345; 4,277,437; 4,275,149; 4,366,241; 6,312,914; 5,990,479; 6,207,392; 6,423,551; 6,251,303; 6,306,610; 6,322,901; 6,319,426; 6,326,144; and 6,444,143, which are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes.
[0077] Детектируемые метки являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники. Детектируемые метки могут быть ковалентно присоединены к предложенным соединениям с помощью реакционноспособной функциональной группы, которая может находиться в любом подходящем положении. Способы присоединения детектируемой метки известны специалистам в данной области техники. Если реакционноспособная группа присоединена к алкилу или замещенной алкильной цепи, связанной с арильным ядром, такая реакционноспособная группа может быть расположена в концевом положении алкильной цепи.[0077] Detectable labels are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art. Detectable labels can be covalently attached to the present compounds via a reactive functional group, which can be in any suitable position. Methods for attaching a detectable label are known to those skilled in the art. If the reactive group is attached to an alkyl or substituted alkyl chain linked to an aryl nucleus, such a reactive group can be located at the terminal position of the alkyl chain.
III. Подробное описание вариантов реализацииIII. Detailed description of implementation options
A. Лечение воспалительного заболевания кишечника с помощью комбинированной терапииA. Treatment of inflammatory bowel disease with combination therapy
[0078] В настоящем изобретении предложены способы, композиции и наборы на основе комбинированной терапии, включающей ингибитор CCR9 и антитело против IL-23 или против IL-23R. Такая терапия применима для лечения у субъекта IBD, такого как болезнь Крона (CD) и язвенный колит (UC). Настоящее изобретение частично основано на неожиданном обнаружении того факта, что синергетическая комбинация ингибитора CCR9 и антитела против IL-23 или против IL-23R является эффективной при лечении IBD.[0078] The present invention provides methods, compositions and kits based on a combination therapy comprising a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody. Such therapy is useful for treating IBD, such as Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), in a subject. The present invention is based in part on the unexpected discovery that a synergistic combination of a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody is effective in treating IBD.
1. Болезнь Крона1. Crohn's disease
[0079] Композиции, способы и наборы согласно настоящему изобретению можно использовать для субъекта с CD, включая все типы CD. Комбинированную терапию на основе ингибитора CCR9 и антитела против IL-23 или против IL-23R можно вводить в эффективном количестве для индуцирования клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у субъекта с CD. В некоторых вариантах реализации комбинированная терапия смягчает, уменьшает или минимизирует тяжесть одного или более симптомов CD.[0079] The compositions, methods, and kits of the present invention can be used for a subject with CD, including all types of CD. A combination therapy of a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody can be administered in an amount effective to induce a clinical response or maintain clinical remission in a subject with CD. In some embodiments, the combination therapy alleviates, reduces, or minimizes the severity of one or more symptoms of CD.
[0080] Симптомы CD включают диарею, лихорадку, усталость, боль или спазмы в области живота, кровь в стуле, язвы в полости рта, снижение аппетита, потерю массы и перианальное заболевание. Дополнительные симптомы или характеристики CD можно оценить с помощью эндоскопии, например, эзофагогастродуоденоскопии, колоноскопии, сигмоидоскопии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, ультразвуковой эндоскопии и баллонной эндоскопии, а также гистологического исследования биопсий, полученных из ЖК тракта. Тяжесть заболевания можно классифицировать как легкое или умеренное течение заболевания, умеренное или тяжелое течение заболевания и как тяжелое/скоротечное течение заболевания. Дополнительное описание CD можно найти, например, в Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83.[0080] Symptoms of CD include diarrhea, fever, fatigue, abdominal pain or cramps, blood in the stool, oral ulcers, decreased appetite, weight loss, and perianal disease. Additional symptoms or characteristics of CD can be assessed by endoscopy, such as esophagogastroduodenoscopy, colonoscopy, sigmoidoscopy, endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ultrasound endoscopy, and balloon endoscopy, and by histologic examination of biopsies obtained from the GI tract. Disease severity can be classified as mild to moderate disease, moderate to severe disease, and severe/fulminant disease. Further description of CD can be found in, for example, Lichtenstein et al., Am J Gastroenterol, 2009, 104(2):2465-83.
[0081] Тяжесть CD, а также клинический ответ на комбинированную терапию можно определить с помощью клинического индекса, такого как индекс активности болезни Крона или CDAI (Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). Указанный индекс используют для количественной оценки симптомов у пациентов с CD. CDAI можно использовать для определения клинического ответа или ремиссии CD. CDAI состоит из восьми факторов, каждый из которых добавляют (суммируют) после поправки с помощью взвешивающего коэффициента или множителя. Указанные восемь факторов включают количество случаев жидкого стула, боль в области живота, общее самочувствие, внекишечные осложнения, противодиарейные средства, объемное образование в брюшной полости, гемакрит и массу тела. Ремиссию болезни Крона в общем случае определяют как падение или снижение CDAI до уровня менее 150 баллов. Тяжелое течение заболевания обычно определяют как значение, составляющее более 450 баллов. В некоторых аспектах ответ на конкретное лекарственное средство у пациента с болезнью Крона определяют как падение CDAI более чем на 70 баллов относительно исходного значения (0 неделя лечения).[0081] The severity of CD, as well as the clinical response to combination therapy, can be determined using a clinical index such as the Crohn's Disease Activity Index or CDAI (Best et al., Gastroenterology, 1976, 70:439-44). This index is used to quantify symptoms in patients with CD. The CDAI can be used to determine clinical response or remission of CD. The CDAI consists of eight factors, each of which is added (summed) after adjustment with a weighting factor or multiplier. The eight factors include the number of loose stools, abdominal pain, general well-being, extraintestinal complications, antidiarrheals, abdominal mass, hemacrit, and body weight. Remission of Crohn's disease is generally defined as a fall or decrease in the CDAI to less than 150 points. Severe disease is generally defined as a score greater than 450 points. In some instances, response to a specific drug in a patient with Crohn's disease is defined as a drop in CDAI of more than 70 points from baseline (week 0 of treatment).
[0082] Клинический индекс, такой как CDAI, можно использовать для определения вызывает ли комбинированная терапия, описанная в настоящем документе, клинический ответ или клиническую ремиссию у пациента с болезнью Крона. В некоторых вариантах реализации, если при приеме комбинированной терапии оценка CDAI пациента снижается на 70 баллов или более относительно исходного значения, такой пациент демонстрирует клинический ответ. Если оценка CDAI пациента снижается до менее 150 баллов в конце индукционной фазы терапии, данный пациент находится в состоянии клинической ремиссии CD.[0082] A clinical index, such as the CDAI, can be used to determine whether the combination therapy described herein produces a clinical response or clinical remission in a patient with Crohn's disease. In some embodiments, if the patient's CDAI score decreases by 70 points or more from the baseline value while receiving the combination therapy, the patient has demonstrated a clinical response. If the patient's CDAI score decreases to less than 150 points at the end of the induction phase of therapy, the patient is in clinical remission of CD.
2. Язвенный колит2. Ulcerative colitis
[0083] Композиции, способы и наборы согласно настоящему изобретению можно использовать для субъекта с UC, включая все типы UC. Комбинированную терапию на основе ингибитора CCR9 и антитела против IL-23 или против IL-23R можно вводить в эффективном количестве для индуцирования клинического ответа или поддержания клинической ремиссии у субъекта с UC. В некоторых вариантах реализации комбинированная терапия смягчает, уменьшает или минимизирует тяжесть одного или более симптомов UC.[0083] The compositions, methods, and kits of the present invention can be used for a subject with UC, including all types of UC. A combination therapy of a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody can be administered in an amount effective to induce a clinical response or maintain clinical remission in a subject with UC. In some embodiments, the combination therapy alleviates, reduces, or minimizes the severity of one or more symptoms of UC.
[0084] Симптомы UC включают, но не ограничиваются ими, диарею, боль и спазмы в области живота, боль в области прямой кишки, ректальное кровотечение, неотложный позыв к дефекации, невозможность дефекации, потерю массы, усталость, лихорадку или анемию. Тяжесть заболевания можно классифицировать как легкое или умеренное течение заболевания, умеренное или тяжелое течение заболевания и как тяжелое/скоротечное течение заболевания. См., например, Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85.[0084] Symptoms of UC include, but are not limited to, diarrhea, abdominal pain and cramping, rectal pain, rectal bleeding, urgency to defecate, inability to defecate, weight loss, fatigue, fever, or anemia. Disease severity can be classified as mild to moderate disease, moderate to severe disease, and severe/fulminant disease. See, e.g., Kornbluth et al., Am J Gastroenterol, 2004, 99(7):1371-85.
[0085] Активность заболевания UC и ответ на лечение можно оценить посредством количественного анализа с применением системы оценки составного индекса. В общем случае, при оценке активности заболевания UC клиницисты учитывают по меньшей мере четыре фактора или переменных параметра: клинические симптомы, качество жизни, эндоскопическое исследование и гистологическую оценку. Например, индекс активности колита (CAI) представляет собой количественное измерение, включающее следующие симптомы заболевания: воспаление в толстой кишке на основе данных колоноскопии, диарею, боль и спазмы в области живота и кровь в стуле. Для определения индекса заболевания у пациента можно использовать стандартизированные эндоскопические системы оценки, такие как эндоскопический индекс тяжести UC (UCEIS). Другие подходящие показатели активности заболевания включают клинический индекс Мейо (см., например, Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462-76) и модифицированный индекс активности заболевания Мейо (MMDAI; см., например, Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625-9). Четыре фактора, применяемые в клинической системе оценки Мейо, включают частоту стула (дефекации), ректальное кровотечение, эндоскопические данные и общую оценку врачом тяжести заболевания (например, ежедневный дискомфорт в области живота и общее самочувствие).[0085] UC disease activity and response to treatment can be assessed quantitatively using a composite index scoring system. In general, when assessing UC disease activity, clinicians consider at least four factors or variables: clinical symptoms, quality of life, endoscopic examination, and histologic assessment. For example, the colitis activity index (CAI) is a quantitative measurement that includes the following disease symptoms: colonic inflammation based on colonoscopy, diarrhea, abdominal pain and cramping, and blood in the stool. Standardized endoscopic scoring systems, such as the UC endoscopic severity index (UCEIS), can be used to determine a patient's disease index. Other useful measures of disease activity include the Mayo clinical score (see, e.g., Rutgeert et al., N Eng J Med, 2005, 353(23):2462–76) and the modified Mayo disease activity index (MMDAI; see, e.g., Schroeder et al., N Eng J Med, 1987, 317(26):1625–9). The four factors used in the Mayo clinical scoring system include stool frequency, rectal bleeding, endoscopic findings, and the physician's global assessment of disease severity (e.g., daily abdominal discomfort and general well-being).
[0086] По сравнению с клиническим индексом Мейо MMDAI включает исключение «контактного кровотечения» из полученной при эндоскопическом исследовании оценки 1. Таким образом, наличие контактного кровотечения отражает полученную при эндоскопическом исследовании оценку 2 или 3. MMDAI позволяет оценить 4 подындекса (частота стула, ректальное кровотечение, эндоскопические признаки и общая оценка врача), каждый по шкале от 0 до 3 с максимальным общим баллом 12.[0086] Compared with the Mayo Clinical Index, the MMDAI includes the exclusion of "contact bleeding" from the endoscopic examination score of 1. Thus, the presence of contact bleeding reflects an endoscopic examination score of 2 or 3. The MMDAI allows for the assessment of 4 sub-indices (stool frequency, rectal bleeding, endoscopic features, and physician global assessment), each on a scale of 0 to 3 with a maximum total score of 12.
[0087] В некоторых вариантах реализации клинический ответ субъекта с UC на комбинированную терапию, предложенную в настоящем документе, соответствует снижению оценки MMDAI на 2 балла или более относительно исходного значения и снижению на 25% или более относительно исходного значения и/или снижению подындекса, характеризующего ректальное кровотечение, на 1 балл или более относительно исходного значения. В других вариантах реализации клинический ответ соответствует снижению клинического индекса Мейо на 3 балла или более и на 30% относительно исходного значения.[0087] In some embodiments, the clinical response of a subject with UC to the combination therapy provided herein corresponds to a decrease in the MMDAI score of 2 points or more from baseline and a decrease of 25% or more from baseline and/or a decrease in the rectal bleeding sub-index of 1 point or more from baseline. In other embodiments, the clinical response corresponds to a decrease in the Mayo Clinical Index of 3 points or more and a decrease of 30% from baseline.
[0088] При применении подшкалы MMDAI клиническая ремиссия у субъекта с UC, принимавшего комбинированную терапию, может соответствовать индексу 0 для ректального кровотечения и комбинированному индексу, составляющему 2 балла или менее, для частоты стула и оценки врача. В других вариантах реализации клиническая ремиссия у субъекта с UC относится к наличию клинического индекса Мейо, составляющего 2 балла или менее, и к отсутствию отдельных подындексов (частота стула, ректальное кровотечение, эндоскопические признаки и общая оценка врача), составляющих более 1 балла.[0088] When using the MMDAI subscale, clinical remission in a subject with UC receiving combination therapy may correspond to an index of 0 for rectal bleeding and a combined index of 2 points or less for stool frequency and physician's global assessment. In other embodiments, clinical remission in a subject with UC refers to the presence of a Mayo Clinical Index of 2 points or less and the absence of individual subindices (stool frequency, rectal bleeding, endoscopic features, and physician's global assessment) that are greater than 1 point.
B. Комбинированная терапия на основе ингибитора CCR9 и антител против IL-23B. Combination therapy based on a CCR9 inhibitor and anti-IL-23 antibodies
[0089] В настоящем изобретении предложены способы, композиции и наборы, в которых используют преимущество синергетического эффекта ингибиторов CCR9 и антител против IL-23 или против IL-23R для уменьшения воспаления у субъектов с IBD. Комбинированное лечение, включающее как ингибитор CCR9, так и антитело против IL-23 или против IL-23R, является более эффективным при лечения одного или более симптомов IBD по сравнению с любым соединением/антителом, применяемым по отдельности.[0089] The present invention provides methods, compositions, and kits that take advantage of the synergistic effect of CCR9 inhibitors and anti-IL-23 or anti-IL-23R antibodies to reduce inflammation in subjects with IBD. Combination therapy including both a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody is more effective in treating one or more symptoms of IBD than either compound/antibody used alone.
1. Ингибиторы типа хемокинового рецептора (CCR9)1. Chemokine receptor type 9 inhibitors (CCR9)
[0090] В настоящем изобретении предложены соединения, которые модулируют активность CCR9. В частности, в настоящем изобретении предложены соединения, обладающие противовоспалительной или иммунорегуляторной активностью. Считается, что соединения согласно настоящему изобретению препятствуют ненадлежащей миграции T-клеток путем специфического модулирования или ингибирования функции хемокинового рецептора. Хемокиновые рецепторы представляют собой интегральные мембранные белки, которые взаимодействуют с внеклеточным лигандом, таким как хемокин, и опосредуют клеточный ответ на лиганд, например, хемотаксис, повышенную внутриклеточную концентрацию ионов кальция и т.д. Таким образом, модулирование функции хемокинового рецептора, например, препятствие взаимодействию хемокинового рецептора с лигандом, может ингибировать или ослаблять ответ, опосредованный хемокиновым рецептором, а также обеспечивать лечение или предотвращение состояния или заболевания, опосредованного хемокиновым рецептором.[0090] The present invention provides compounds that modulate CCR9 activity. In particular, the present invention provides compounds that have anti-inflammatory or immunoregulatory activity. The compounds of the present invention are believed to prevent inappropriate T cell migration by specifically modulating or inhibiting chemokine receptor function. Chemokine receptors are integral membrane proteins that interact with an extracellular ligand, such as a chemokine, and mediate a cellular response to the ligand, such as chemotaxis, increased intracellular calcium ion concentration, etc. Thus, modulating chemokine receptor function, such as interfering with chemokine receptor-ligand interaction, may inhibit or attenuate the chemokine receptor-mediated response and provide treatment or prevention of the chemokine receptor-mediated condition or disease.
[0091] Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, полагают, что соединения, предложенные в настоящем изобретении, препятствуют взаимодействию между CCR9 и его лигандом CCL25. Например, соединения согласно настоящему изобретению действуют как высокоактивные антагонисты CCR9, при этом такая антагонистическая активность была дополнительно подтверждена при исследовании воспаления на животных, которое является одним из характерных признаков болезненных состояний для CCR9. Соединения, предполагаемые для применения в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, иллюстративные соединения, описанные в настоящем документе, и их соли.[0091] Without being bound by any particular theory, it is believed that the compounds of the present invention interfere with the interaction between CCR9 and its ligand CCL25. For example, the compounds of the present invention act as highly active CCR9 antagonists, and such antagonist activity was further confirmed in an animal study of inflammation, which is one of the characteristic features of disease states for CCR9. Compounds contemplated for use in the present invention include, but are not limited to, the exemplary compounds described herein and their salts.
[0092] Например, подходящие соединения действуют как высокоактивные антагонисты CCR9, при этом такая антагонистическая активность была дополнительно подтверждена при исследовании воспаления на животных, которое является одним из характерных признаков болезненных состояний для CCR9. Соответственно, соединения, предложенные в настоящем изобретении, можно использовать в фармацевтических композициях и способах лечения воспалительного заболевания кишечника, например, язвенного колита и болезни Крона.[0092] For example, suitable compounds act as highly active CCR9 antagonists, and such antagonist activity was further confirmed in an animal study of inflammation, which is one of the characteristic features of disease states for CCR9. Accordingly, the compounds provided in the present invention can be used in pharmaceutical compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease, such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
[0093] В некоторых вариантах реализации маломолекулярные ингибиторы CCR9, предложенные в настоящем изобретении, могут быть представлены формулой (I) или солями такого соединения:[0093] In some embodiments, the small molecule CCR9 inhibitors provided herein may be represented by formula (I) or salts thereof:
где каждый из X1, X2, X3, X4, X5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -NO2, -OR1a, -C(O)R1a, -CO2R1a,-O(CO)R1a, -OC(O)NR1aR2a, -SR1a, -SOR1a, -SO2R1a, -NR1aR2a, -NR1aC(O)R2a, -NR1aC(O)2R2a, -NR1a(CO)NR1aR2a, незамещенного или замещенного C1-8алкила, незамещенного или замещенного C2-8 алкенила, незамещенного или замещенного C2-8 алкинила, незамещенного или замещенного C6-10 арила, незамещенного или замещенного 5- или 6-членного гетероарила и незамещенного или замещенного 4-7-членного гетероциклила, при условии, что один из X1, X2, X3, X4, X5 не является водородом.wherein each of X1 , X2 , X3 , X4 , X5 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2 , -OR1a , -C(O)R1a , -CO2 R1a, -O(CO)R1a , -OC(O)NR1a R2a , -SR1a , -SOR1a , -SO2 R1a , -NR 1a R2a , -NR1a C(O)R2a , -NR1a C(O)2 R2a , -NR1a (CO) NR1a R2a , unsubstituted or substituted C1-8 alkyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkenyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkynyl, unsubstituted or substituted C6-10 aryl, unsubstituted or substituted 5- or 6-membered heteroaryl and unsubstituted or substituted 4-7-membered heterocyclyl, provided that one of X1 , X2 , X3 , X4 , X5 is not hydrogen.
[0094] Каждый из R1a и R2a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-8 алкила, C2-8 алкенила, C2-8 алкинила, арил-C1-4 алкила, арилокси-C1-4 алкила, C6-10 арила, 5-10-членного гетероарила и 3-10-членного гетероцикла, или где R1a и R2a вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, могут образовывать замещенное или незамещенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.[0094] Each of R1a and R2a is independently selected from the group consisting of hydrogen, C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl, aryl-C1-4 alkyl, aryloxy-C1-4 alkyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, and 3-10 membered heterocycle, or wherein R1a and R2a, together with the atom(s) to which they are attached, may form a substituted or unsubstituted 5-, 6-, or 7-membered ring.
[0095] Когда X1, X2, X3, X4 или X5 представляет собой замещенный C1-8 алкил, замещенный C2-8 алкенил и замещенный C2-8 алкинил, он может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -CN, =O, -OC(O)R1a, -OR1a, -C(O)R1a, -CONR1aR2a, -NR2aC(O)R1a, -CO2R1a, -NR1aR2a, -SR1a,-S(O)R1a, -S(O)2R1a, -NR1aSO2R2a, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного гетероциклила и незамещенного или замещенного гетероарила. Предпочтительный замещенный C1-8 алкил содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -CN, =O, -OR1a, -C(O)R1a, -CONR1aR2a, -NR2aC(O)R1a, -CO2R1a, -NR1aR2a, -SO2R1a, незамещенного или замещенного 5- или 6-членного гетероарила и 5- или 6-членного незамещенного или замещенного гетероциклила.[0095] When X1 , X2 , X3 , X4 or X5 is substituted C1-8 alkyl, substituted C2-8 alkenyl and substituted C2-8 alkynyl, it may have from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -CN, =O, -OC(O)R1a , -OR1a , -C(O)R1a , -CONR1a R2a , -NR2a C(O)R1a , -CO2 R1a , -NR1a R2a , -SR1a ,-S(O)R1a , -S(O)2 R1a , -NR1a SO2 R2a , unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted heterocyclyl and unsubstituted or substituted heteroaryl. Preferred substituted C1-8 alkyl contains from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -CN, =O, -OR1a , -C(O)R1a , -CONR1a R2a , -NR2a C(O)R1a , -CO2 R1a , -NR1a R2a , -SO2 R1a , unsubstituted or substituted 5- or 6-membered heteroaryl, and 5- or 6-membered unsubstituted or substituted heterocyclyl.
[0096] Когда X1, X2, X3, X4 или X5 представляет собой замещенный C6-10 арил, замещенный 5- или 6-членный гетероарил и замещенный 4-7-членный гетероцикл, он может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR1a, =O, -OC(O)R1a, -CO2R1a, -C(O)R1a, -CONR1aR2a, -NR2aC(O)R1a, -NR1aR2a, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -NR1aSO2R2a, незамещенного C1-8 алкила и незамещенного C1-8 галогеналкила.[0096] When X1 , X2 , X3 , X4 or X5 is substituted C6-10 aryl, substituted 5- or 6-membered heteroaryl and substituted 4-7-membered heterocycle, it may contain from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -CN, -OR1a , =O, -OC(O)R1a , -CO2 R1a , -C(O)R1a , -CONR1a R2a , -NR2a C(O)R1a , -NR1a R2a , -SR1a , -S(O)R1a , -S(O)2 R1a , -NR1a SO2 R2a , unsubstituted C1-8 alkyl and unsubstituted C1-8 haloalkyl.
[0097] Когда X1, X2, X3, X4 или X5 представляет собой замещенный 5- или 6-членный гетероарил или замещенный 5- или 6-членный гетероарил, он предпочтительно содержит от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, -OR1a, -C(O)R1a, -CONR1aR2a, -NR2aC(O)R1a, -NR1aR2a, -SO2R1a, незамещенного или замещенного C1-8 алкила и незамещенного или замещенного C1-8 галогеналкила.[0097] When X1 , X2 , X3 , X4 or X5 is a substituted 5- or 6-membered heteroaryl or a substituted 5- or 6-membered heteroaryl, it preferably has from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, -OR1a , -C(O)R1a , -CONR1a R2a , -NR2a C(O)R1a , -NR1a R2a , -SO2 R1a , unsubstituted or substituted C1-8 alkyl and unsubstituted or substituted C1-8 haloalkyl.
[0098] В одном из вариантов реализации формулы (I) по меньшей мере один из X1, X2, X3, X4 и X5 не является водородом.[0098] In one embodiment of formula (I), at least one of X1 , X2 , X3 , X4 and X5 is not hydrogen.
[0099] В одном из вариантов реализации формулы (I) X1 не является водородом, и по меньшей мере 2 из X2, X3, X4 и X5 представляют собой водород. По меньшей мере 3 из X2, X3, X4 и X5 предпочтительно представляют собой водород; более предпочтительно X2, X3, X4 и X5 представляют собой водород.[0099] In one embodiment of formula (I), X1 is not hydrogen, and at least 2 of X2 , X3 , X4 and X5 are hydrogen. Preferably, at least 3 of X2 , X3 , X4 and X5 are hydrogen; more preferably, X2 , X3 , X4 and X5 are hydrogen.
[00100] В одном из вариантов реализации формулы (I) каждый из Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -CN, -NO2, -OR3a, -C(O)R3a, -SR3a, - CF3, -SOR3a, -SO2R3a и замещенного или незамещенного C1-4 алкила.[00100] In one embodiment of formula (I), each of Y1 , Y2 , Y3 and Y4 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, -CN, -NO2 , -OR3a , -C(O)R3a , -SR3a , -CF3 , -SOR3a , -SO2 R3a and substituted or unsubstituted C1-4 alkyl.
[00101] В одном из вариантов реализации формулы (I) R3a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C1-8 алкила, незамещенного C2-8 алкенила, незамещенного C2-8 алкинила, незамещенного C6-10 арила и незамещенного 5-10 -членного гетероарила.[00101] In one embodiment of formula (I), R3a is independently selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted C1-8 alkyl, unsubstituted C2-8 alkenyl, unsubstituted C2-8 alkynyl, unsubstituted C6-10 aryl, and unsubstituted 5-10 -membered heteroaryl.
[00102] В одном из вариантов реализации формулы (I) L1 представляет собой -C(O)-, –S-, -S(O)- или -S(O)2 -. В одном из вариантов реализации L1предпочтительно представляет собой -C(O)-. В другом варианте реализации формулы (I) L1предпочтительно представляет собой –S-, -S(O)- или -S(O)2-.[00102] In one embodiment of formula (I), L1 is -C(O)-, -S-, -S(O)-, or -S(O)2 -. In one embodiment, L1 is preferably -C(O)-. In another embodiment of formula (I), L1 is preferably -S-, -S(O)-, or -S(O)2 -.
[00103] В другом варианте реализации формулы (I), когда Z1 представляет собой замещенный фенил или замещенный или незамещенный 5-членный гетероарил, L1предпочтительно представляет собой -S-, -S(O)- или -S(O)2-.[00103] In another embodiment of formula (I), when Z1 is substituted phenyl or substituted or unsubstituted 5-membered heteroaryl, L1 is preferably -S-, -S(O)-, or -S(O)2 -.
[00104] В одном из вариантов реализации формулы (I) Z1 представляет собой замещенный фенил, незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероарил или замещенный 4-7-членный гетероциклил. Подходящим образом замещенные 5- или 6-членные гетероарилы могут содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, незамещенного или замещенного C1-8 алкила, незамещенного или замещенного C2-8 алкенила, незамещенного или замещенного C2-8 алкинила, =O, -CN, -NO2, -OR4a, -OC(O)R4a, -CO2R4a, -C(O)R4a, -CONR4aR5a, -NR4aC(O)R5a, -NR4aR5a, -SR4a, -SOR4a, -SO2R4a, -SO2NR4aR5a, -NR4aSO2R5a, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного 5- или 6-членного гетероарила и незамещенного или замещенного 4-7-членного гетероциклила. При наличии, один заместитель предпочтительно расположен ворто-положении к одному из гетероатомов в кольце или представляет собой атом кислорода, непосредственно связанный с кольцевым гетероатомом (т.е. N-оксид).[00104] In one embodiment of formula (I), Z1 is substituted phenyl, unsubstituted or substituted 5- or 6-membered heteroaryl, or substituted 4-7-membered heterocyclyl. Suitably substituted 5- or 6-membered heteroaryls may contain from 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, unsubstituted or substituted C1-8 alkyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkenyl, unsubstituted or substituted C2-8 alkynyl, =O, -CN, -NO2 , -OR4a , -OC(O)R4a , -CO2R4a , -C(O)R4a , -CONR4a R5a , -NR4a C(O)R5a , -NR4a R5a , -SR4a , -SOR4a , -SO2 R4a , -SO2 NR4a R5a , -NR4a SO2 R5a , unsubstituted or substituted phenyl, unsubstituted or substituted 5- or 6-membered heteroaryl, and unsubstituted or substituted 4-7-membered heterocyclyl. When present, one substituent is preferably located inthe ortho position to one of the heteroatoms in the ring or is an oxygen atom directly bonded to a ring heteroatom (i.e., an N-oxide).
[00105] Каждый из R4a и R5a независимо выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C1-8 алкила, незамещенного C2-8 алкенила, незамещенного C2-8 алкинила, незамещенного C6-10 арила, незамещенного 5-10-членного гетероарила и незамещенного 3-10-членного гетероцикла.[00105] Each of R4a and R5a is independently selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted C1-8 alkyl, unsubstituted C2-8 alkenyl, unsubstituted C2-8 alkynyl, unsubstituted C6-10 aryl, unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, and unsubstituted 3-10 membered heterocycle.
[00106] В одном из вариантов реализации формулы (I) Z1 представляет собой замещенный фенил. В одном из вариантов реализации в любой из формул (I) по меньшей мере один заместитель в группе Z1 представляет собой незамещенный C1-6 алкил (в частности, метил) или C1-6 галогеналкил (в частности, –CF3).[00106] In one embodiment of formula (I), Z1 is substituted phenyl. In one embodiment of any of formula (I), at least one substituent on the Z1 group is unsubstituted C1-6 alkyl (particularly methyl) or C1-6 haloalkyl (particularly –CF3 ).
[00107] В одном из вариантов реализации любой формулы (I) Z1 представляет собой следующий остаток:[00107] In one embodiment of any formula (I), Z1 is the following residue:
..
[00108] В одном из вариантов реализации любой формулы (I) Z1 выбран из одного из следующих остатков:[00108] In one embodiment of any formula (I), Z1 is selected from one of the following residues:
..
[00109] В другом варианте реализации любой формулы (I) Z1 выбран из одного из следующих остатков:[00109] In another embodiment of any formula (I), Z1 is selected from one of the following residues:
..
[00110] В некоторых вариантах реализации ингибиторы CCR9, например, маломолекулярные ингибиторы CCR9 согласно настоящему изобретению, представлены формулой (II) или солями такого соединения:[00110] In some embodiments, CCR9 inhibitors, such as small molecule CCR9 inhibitors of the present invention, are represented by formula (II) or salts thereof:
(II)(II)
где R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенного или незамещенного C1-8 алкокси, замещенного или незамещенного C1-8 алкиламино и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила, и;wherein R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl, and;
R2 представляет собой H, F, Cl или замещенный или незамещенный C1-8 алкокси; илиR2 is H, F, Cl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy; or
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a non-aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкокси или галоген;R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halogen;
R4 представляет собой Н или F;R4 is H or F;
R5 представляет собой H, F, Cl или -CH3;R5 is H, F, Cl or -CH3 ;
R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкокси или замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил;R6 is H, halogen, -CN, -CO2Ra , -CONH2 , -NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;
при этом R5 и R6 вместе могут образовывать карбоциклическое кольцо;wherein R5 and R6 together can form a carbocyclic ring;
L представляет собой связь, -CH2- или -CH(CH3)-;L represents a bond, -CH2 - or -CH(CH3 )-;
каждый из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8независимо выбран из группы, состоящей из N, N-O и -CR8-; при этом, по меньшей мере один и не более двух из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой N или N—O;each of A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 is independently selected from the group consisting of N, NO and -CR8 -; wherein at least one and no more than two of A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 are N or N—O;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -OH, оксо, замещенного или незамещенного C1-8 алкила, замещенного или незамещенного C1-8 алкокси и -NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила; иeach R8 is independently selected from the group consisting of H, halogen, -CN, -OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy and -NR20 R21 , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl and substituted or unsubstituted heterocyclyl; and
каждый из R20 и R21независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил.each of R20 and R21 is independently H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl.
[00111] В некоторых вариантах реализации формулы (II) один из A1или A2 представляет собой N или N-O, при этом остальные группы из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой -CR8-, где каждый R8 независимо выбран.[00111] In some embodiments of formula (II), one of A1 or A2 is N or NO, and the remaining groups of A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 are -CR8 -, wherein each R8 is independently selected.
[00112] В некоторых вариантах реализации два из A2, A3, A4, A5представляют собой N или N-O, при этом остальные группы из A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7 и A8 представляют собой -CR8-, где каждый R8 независимо выбран.[00112] In some embodiments, two of A2 , A3 , A4 , A5 are N or NO, and the remaining groups of A1 , A2 , A3 , A4 , A5 , A6 , A7 and A8 are -CR8 -, wherein each R8 is independently selected.
[00113] В некоторых вариантах реализации соединения или композиции формулы (II) представлены формулой (III) или солями такого соединения:[00113] In some embodiments, the compounds or compositions of formula (II) are represented by formula (III) or salts of such a compound:
(III),(III),
где R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенного или незамещенного C1-8 алкокси, замещенного или незамещенного C1-8 алкиламино и замещенного или незамещенного C3-10гетероциклила;wherein R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl;
R2 представляет собой H, F, Cl или замещенный или незамещенный C1-8 алкокси; илиR2 is H, F, Cl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy; or
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a non-aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкокси или галоген;R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halogen;
R4 представляет собой Н или F;R4 is H or F;
R5 представляет собой H, F, Cl или -CH3;R5 is H, F, Cl or -CH3 ;
R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, или замещенный или незамещенный C1-8 алкокси;R6 is H, halogen, -CN, -CO2Ra , -CONH2 , -NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;
при этом R5 и R6 вместе могут образовывать карбоциклическое кольцо;wherein R5 and R6 together can form a carbocyclic ring;
L представляет собой связь, -CH2- или -CH(CH3)-; иL represents a bond, -CH2 - or -CH(CH3 )-; and
Z выбран из группы, состоящей из:Z is selected from the group consisting of:
и их N-оксидов; при этом группа Z может быть незамещенной или содержать от 1 до 3 независимо выбранных заместителей R8;and their N-oxides; wherein the group Z may be unsubstituted or contain from 1 to 3 independently selected substituents R8 ;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -OH, оксо, замещенного или незамещенного C1-8алкила, замещенного или незамещенного C1-8алкокси и -NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила; иeach R8 is independently selected from the group consisting of H, halogen, -CN, -OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy and -NR20 R21 , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl and substituted or unsubstituted heterocyclyl; and
каждый из R20 и R21 независимо представляет собой H, замещенный или незамещенныйeach of R20 and R21 independently represents H, substituted or unsubstituted
C1-8 алкил.C1-8 alkyl.
[00114] В некоторых вариантах реализации формулы (III) Z выбран из группы, состоящей из: замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного изохинолинила, замещенного или незамещенного 1,6-нафтиридинила, замещенного или незамещенного циннолинила, замещенного или незамещенного фталазинила, замещенного или незамещенного хиназолинила.[00114] In some embodiments of formula (III), Z is selected from the group consisting of: substituted or unsubstituted quinolinyl, substituted or unsubstituted isoquinolinyl, substituted or unsubstituted 1,6-naphthyridinyl, substituted or unsubstituted cinnolinyl, substituted or unsubstituted phthalazinyl, substituted or unsubstituted quinazolinyl.
[00115] В одном из вариантов реализации соединения или композиции формулы (II), предложенные в настоящем изобретении, представлены формулой (IIIa) или (IIIb) или солями указанных соединений:[00115] In one embodiment, the compounds or compositions of formula (II) provided in the present invention are represented by formula (IIIa) or (IIIb) or salts of said compounds:
(IIIa)(IIIa)
(IIIb)(IIIb)
где R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенного или незамещенного C1-8 алкокси, замещенного или незамещенного C1-8 алкиламино и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила;wherein R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl;
R2 представляет собой H, F, Cl или замещенный или незамещенный C1-8 алкокси; илиR2 is H, F, Cl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy; or
R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют неароматическое карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо;R1 and R2 together with the carbon atoms to which they are attached form a non-aromatic carbocyclic ring or a heterocyclic ring;
R3 представляет собой H, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкокси или галоген;R3 is H, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or halogen;
R4 представляет собой Н или F;R4 is H or F;
R5 представляет собой H, F, Cl или -CH3;R5 is H, F, Cl or -CH3 ;
R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, или замещенный или незамещенный C1-8 алкокси;R6 is H, halogen, -CN, -CO2Ra , -CONH2 , -NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy;
Ra представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил;Ra is H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl;
или где R5 и R6 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическое кольцо;or where R5 and R6 together with the carbon atoms to which they are attached form a carbocyclic ring;
каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, -CN, -OH, оксо, замещенного или незамещенного C1-8 алкила, замещенного или незамещенного C1-8 алкокси и -NR20R21, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклила;each R8 is independently selected from the group consisting of H, halogen, -CN, -OH, oxo, substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy and -NR20 R21 , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl and substituted or unsubstituted heterocyclyl;
каждый из R20 и R21 независимо представляет собой H или замещенный или незамещенный C1-8 алкил; иeach of R20 and R21 independently represents H or substituted or unsubstituted C1-8 alkyl; and
n равен 0, 1, 2 или 3.n is 0, 1, 2 or 3.
[00116] В одном из вариантов реализации формулы (IIIa) или (IIIb) или их солей R1выбран из группы, состоящей из: -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH3)2 CH2CH3, -C(CH2CH2)CN, -C(OH)(CH3)2, -OCH3, -O CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OCH2CH(CH3)2, -OCF3и морфолино; R2представляет собой H, F или Cl; или R1и R2могут вместе образовывать OC(CH3)2CH2- или C(CH3)2CH2CH2-; R3представляет собой H, -CH3или -OCH3; R4представляет собой Н или F; R5представляет собой Н; R6представляет собой H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C3H7, -H2F, -CHF2, -CF2CH3, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OH, -CH2CN, -CN или -CONH2; и каждый R8независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, -CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -N(CH3)2и -CN. В некоторых случаях R1представляет собой -C(CH3)3.[00116] In one embodiment of formula (IIIa) or (IIIb) or salts thereof, R1 is selected from the group consisting of: -CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -C(CH3 )3 , -C(CH3 )2 CH2 CH3 , -C(CH2 CH2 )CN, -C(OH)(CH3 )2 , -OCH3 , -OCH(CH3 )2 , -OC(CH3)3 ,-OCH 2CH (CH3 )2 , -OCF3 and morpholino; R2 is H, F or Cl; or R1 and R2 may together form OC(CH3 )2 CH2 - or C(CH3 )2 CH2 CH2 -;R3 is H,-CH3 , or-OCH3 ;R4 is H or F;R5 is H;R6 isH,-CH3 , -CH2CH3, -CH( CH3)2, -C3H7, -H2F,-CHF2 , -CF2CH3,-CF3 ,-CH2OCH3 , -CH2OH, -CH2CN,-CN , or -CONH2;and eachR8 is independently selected from the group consisting of H, F, Cl,Br , -CH3,-OH , -OCH3,-OCH2CH3 ,-NH2 , -N(CH3 )2, and -CN. In some cases,R1 is -C(CH3)3.
[00117] В других вариантах реализации формулы (IIIa) или формулы (IIIb) R2 представляет собой H или F; R3представляет собой Н; R4 представляет собой Н; и R6 представляет собой -CH3, -CH2F, -CHF2 или -CF3.[00117] In other embodiments of formula (IIIa) or formula (IIIb), R2 is H or F; R3 is H; R4 is H; and R6 is -CH3 , -CH2 F, -CHF2 , or -CF3 .
[00118] В одном из вариантов реализации соединения и композиции формулы (IIIa) или (IIIb) или их соли выбраны из группы, состоящей из:[00118] In one embodiment, the compounds and compositions of formula (IIIa) or (IIIb) or salts thereof are selected from the group consisting of:
и And
..
[00119] В некоторых вариантах реализации ингибиторы CCR9, например, маломолекулярные соединения-ингибиторы CCR9, и композиции, предложенные в настоящем изобретении, выбраны из группы, состоящей из:[00119] In some embodiments, the CCR9 inhibitors, such as the small molecule CCR9 inhibitor compounds and compositions provided herein, are selected from the group consisting of:
и их N-оксидов.and their N-oxides.
[00120] В некоторых вариантах реализации предпочтительными заместителями R1 являются следующие заместители. В формуле (II, III, IIIa и IIIb) R1 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C2-8 алкила, замещенного или незамещенного C1-8 алкокси, замещенного или незамещенного C1-8 алкиламино и замещенного или незамещенного C3-10 гетероциклила. Когда R1 представляет собой замещенный алкил, алкильная группа предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген или гидрокси. Когда R1 представляет собой замещенный алкокси, алкоксигруппа предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген. R1 предпочтительно представляет собой незамещенный C2-8 алкил, в том числе C3-8 циклоалкил, C2-8 галогеналкил, C1-8 гидроксиалкил, незамещенный C1-8 алкокси, C1-8 галогеналкокси и C1-8 алкиламино; более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, C2-8 галогеналкил, незамещенный C1-8 алкокси и C1-8 алкиламино; еще более предпочтительно незамещенный C2-8 алкил, незамещенный C1-8 алкокси и морфолино; еще более предпочтительно незамещенный C2-8; и наиболее предпочтительно трет-бутил.[00120] In some embodiments, preferred substituents for R1 are the following. In formula (II, III, IIIa, and IIIb), R1 is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted C2-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-8 alkylamino, and substituted or unsubstituted C3-10 heterocyclyl. When R1 is substituted alkyl, the alkyl group preferably comprises a halogen or hydroxy substituent. When R1 is substituted alkoxy, the alkoxy group preferably comprises a halogen substituent. R1 is preferably unsubstituted C2-8 alkyl, including C3-8 cycloalkyl, C2-8 haloalkyl, C1-8 hydroxyalkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy, C1-8 haloalkoxy and C1-8 alkylamino; more preferably unsubstituted C2-8 alkyl, C2-8 haloalkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy and C1-8 alkylamino; even more preferably unsubstituted C2-8 alkyl, unsubstituted C1-8 alkoxy and morpholino; even more preferably unsubstituted C2-8 ; and most preferably tert-butyl.
[00121] В некоторых вариантах реализации предпочтительными заместителями R6 являются следующие заместители. В формуле (II, III, IIIa и IIIb) R6 представляет собой H, галоген, -CN, -CO2Ra, -CONH2, -NH2, замещенный или незамещенный C1-8 алкил, замещенный или незамещенный C1-8 алкокси или замещенный или незамещенный C1-8 аминоалкил. Когда R6 представляет собой замещенный алкил, алкильная группа предпочтительно содержит в качестве заместителя галоген, гидрокси, алкокси или циано. R6 предпочтительно представляет собой -CN, -CONH2, -NH2, незамещенный C1-8 алкил, незамещенный C1-8 галогеналкил и незамещенный C1-8 алкокси; более предпочтительно незамещенный C1-8 алкил или незамещенный C1-8 галогеналкил, еще более предпочтительно незамещенный C1-8 алкил; наиболее предпочтительно метил.[00121] In some embodiments, preferred substituents for R6 are the following. In formula (II, III, IIIa, and IIIb), R6 is H, halogen, -CN, -CO2Ra , -CONH2 , -NH2 , substituted or unsubstituted C1-8 alkyl, substituted or unsubstituted C1-8 alkoxy, or substituted or unsubstituted C1-8 aminoalkyl. When R6 is substituted alkyl, the alkyl group preferably comprises halogen, hydroxy, alkoxy, or cyano as a substituent. R6 is preferably -CN, -CONH2 , -NH2 , unsubstituted C1-8 alkyl, unsubstituted C1-8 haloalkyl, and unsubstituted C1-8 alkoxy; more preferably unsubstituted C1-8 alkyl or unsubstituted C1-8 haloalkyl, even more preferably unsubstituted C1-8 alkyl; most preferably methyl.
[00122] В одном из вариантов реализации маломолекулярный ингибитор CCR9 представляет собой соединение 1.[00122] In one embodiment, the small molecule CCR9 inhibitor is compound 1.
Соединение 1Connection 1
[00123] В одном из вариантов реализации маломолекулярный ингибитор CCR9 представляет собой соединение 2.[00123] In one embodiment, the small molecule CCR9 inhibitor is compound 2.
Соединение 2Connection 2
[00124] В одном из вариантов реализации маломолекулярный ингибитор CCR9 представляет собой соединение 3.[00124] In one embodiment, the small molecule CCR9 inhibitor is compound 3.
Соединение 3Connection 3
[00125] В одном из вариантов реализации маломолекулярный ингибитор CCR9 представляет собой соединение 4.[00125] In one embodiment, the small molecule CCR9 inhibitor is compound 4.
Соединение 4Compound 4
[00126] Подробное описание соединений-ингибиторов CCR9, предложенных в настоящем изобретении, и способов получения таких соединений можно найти, например, в патенте США № 6939885, патенте США № 8916601 и публикациях патентных заявок США №№ 2013/0267492, 2013/0059893, 2012/0245138, 2012/0165303, 2011/0021523, 2010/0331302, 2010/0227902, 2010/0190762, 2010/0152186, 2010/0056509, 2009/0163498 и 2009/0005410, полное описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всех отношениях.[00126] A detailed description of the CCR9 inhibitor compounds of the present invention and methods for making such compounds can be found, for example, in U.S. Patent No. 6,939,885, U.S. Patent No. 8,916,601, and U.S. Patent Application Publication Nos. 2013/0267492, 2013/0059893, 2012/0245138, 2012/0165303, 2011/0021523, 2010/0331302, 2010/0227902, 2010/0190762, 2010/0152186, 2010/0056509, 2009/0163498, and 2009/0005410, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference in all respects.
[00127] Соединения, предложенные в настоящем изобретении, можно синтезировать с применением различных стандартных способов превращения в области органической химии. Некоторые общие типы реакций, широко применяемые в настоящем изобретении для синтеза требуемых соединений, обобщены в примерах. В частности, описаны и были применены в соответствии с обычной практикой общие процедуры получения сульфонамидов и получения азаарил-N-оксидов.[00127] The compounds of the present invention can be synthesized using a variety of standard transformation methods in the field of organic chemistry. Some general types of reactions widely used in the present invention for the synthesis of the desired compounds are summarized in the examples. In particular, general procedures for the preparation of sulfonamides and the preparation of azaaryl N-oxides are described and have been applied in accordance with routine practice.
[00128] В настоящий документ включены типичные синтетические органические превращения, которые можно использовать для получения соединений согласно настоящему изобретению, хотя они и не являются исчерпывающими. Указанные типичные способы превращения включают: стандартные манипуляции с функциональными группами; восстановление, например, нитрогруппы до аминогруппы; окисление функциональных групп, в том числе спиртов и азаарилов; арильное замещение по механизму IPSO или по другим механизмам для введения различных групп, включая нитрил, метил и галоген; реакции введения и удаления защитных групп; получение реактива Гриньяра и его взаимодействие с электрофилом; реакции перекрестного сочетания, опосредованные металлами, в том числе, но не ограничиваясь ими, реакции Бухвальда, Сузуки и Соногашира; реакции галогенирования и другие реакции электрофильного ароматического замещения; реакции получения солей диазония и реакции указанных соединений; реакции этерификации; реакции конденсации с циклизацией, реакции дегидратации, окисления и восстановления, приводящие к образованию гетероарильных групп; реакции арильного металлирования и трансметаллирования, а также взаимодействие образующихся арилметаллических соединений с электрофилом, таким как хлорангидрид кислоты или амид Вайнреба; реакции амидирования; реакции этерификации; реакции нуклеофильного замещения; реакции алкилирования; реакции ацилирования; образование сульфонамида; реакции хлорсульфонилирования; реакции гидролиза сложных эфиров и родственных соединений и т.п.[00128] Included herein are representative synthetic organic transformations that can be used to prepare the compounds of the present invention, although they are not exhaustive. Such representative transformations include: standard functional group manipulations; reduction of, for example, a nitro group to an amino group; oxidation of functional groups, including alcohols and azaaryls; aryl substitution by the IPSO mechanism or by other mechanisms to introduce various groups, including nitrile, methyl, and halogen; reactions of introducing and removing protecting groups; preparation of a Grignard reagent and its reaction with an electrophile; metal-mediated cross-coupling reactions, including, but not limited to, the Buchwald, Suzuki, and Sonogashira reactions; halogenation reactions and other electrophilic aromatic substitution reactions; reactions of the formation of diazonium salts and reactions of these compounds; esterification reactions; condensation reactions with cyclization, dehydration, oxidation and reduction reactions leading to the formation of heteroaryl groups; aryl metallation and transmetalation reactions, as well as the reaction of the resulting aryl metal compounds with an electrophile such as an acid chloride or a Weinreb amide; amidation reactions; esterification reactions; nucleophilic substitution reactions; alkylation reactions; acylation reactions; sulfonamide formation; chlorosulfonylation reactions; hydrolysis reactions of esters and related compounds, etc.
[00129] Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патентном документе, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, при этом все такие варианты предложенных соединений включены в объем настоящего изобретения.[00129] Certain molecules disclosed in this patent document may exist in different enantiomeric and diastereomeric forms, and all such variations of the disclosed compounds are included within the scope of the present invention.
[00130] При описании приведенных ниже способов синтеза некоторые предшественники были получены из коммерческих источников. Указанные коммерческие источники включают Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals и GFS Chemicals.[00130] In the description of the synthetic methods below, some precursors were obtained from commercial sources. Commercial sources cited include Aldrich Chemical Co., Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated, Oakwood Products Incorporated, Lancaster Chemicals, Sigma Chemical Co., Lancaster Chemical Co., TCI-America, Alfa Aesar, Davos Chemicals, and GFS Chemicals.
2. Фармацевтические составы ингибиторов CCR92. Pharmaceutical formulations of CCR9 inhibitors
[00131] В другом аспекте в настоящем изобретении предложены композиции или лекарственные формы, модулирующие активность CCR9. В общем случае, композиции или лекарственные формы для модулирования активности хемокинового рецептора у субъекта, такого как человек или животное, содержат соединение, предложенное в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или разбавитель.[00131] In another aspect, the present invention provides compositions or dosage forms that modulate CCR9 activity. In general, compositions or dosage forms for modulating chemokine receptor activity in a subject, such as a human or an animal, comprise a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient or diluent.
[00132] В контексте данного документа подразумевается, что термин «композиция» включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно образуется в результате объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Под «фармацевтически приемлемым» понимают носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, которое должно быть совместимо с другими ингредиентами лекарственной формы и не является вредным для его реципиента.[00132] As used herein, the term "composition" is intended to include a product containing the stated ingredients in the stated amounts, as well as any product that results directly or indirectly from combining the stated ingredients in the stated amounts. "Pharmaceutically acceptable" means a carrier, diluent, or excipient that must be compatible with the other ingredients of the dosage form and not deleterious to the recipient thereof.
[00133] Фармацевтические композиции для введения соединений согласно настоящему изобретению обычно могут быть представлены в единичной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Все способы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае, фармацевтические композиции получают путем равномерного приведения активного ингредиента в тесный контакт с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или с и тем и другим, а затем, при необходимости, формования продукта с получением требуемой лекарственной формы. Активное целевое соединение включено в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения требуемого воздействия на патогенез или состояние заболеваний.[00133] Pharmaceutical compositions for administering the compounds of the present invention may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. All methods include the step of bringing the active ingredient into contact with a carrier which contains one or more accessory ingredients. In general, the pharmaceutical compositions are prepared by uniformly bringing the active ingredient into intimate contact with a liquid carrier or a finely divided solid carrier or both, and then, if necessary, shaping the product to obtain the desired dosage form. The active target compound is included in the pharmaceutical composition in an amount sufficient to produce the desired effect on the pathogenesis or condition of the diseases.
[00134] В некоторых вариантах реализации ингибитор CCR9 согласно настоящему изобретению представляет собой фармацевтическое соединение, имеющее кристаллическую форму. Неограничивающий пример такой кристаллической формы ингибитора CCR9 описан, например, в патенте США № 9133124, полное описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки во всех отношениях.[00134] In some embodiments, a CCR9 inhibitor of the present invention is a pharmaceutical compound having a crystalline form. A non-limiting example of such a crystalline form of a CCR9 inhibitor is described, for example, in U.S. Patent No. 9,133,124, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference in all respects.
[00135] Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, пастилок, леденцов для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся препаратов, описанных в патенте США № 6451399, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически простых и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с другими нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Указанные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие средства и средства для улучшения распадаемости таблеток, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например, поливинилпирролидон, целлюлоза, полиэтиленгликоль (PEG), крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут содержать энтеросолюбильное или другое покрытие, нанесенное известными способами, для замедления распадаемости и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения, тем самым, пролонгированного действия в течение более продолжительного периода. Например, можно использовать материал с замедленным высвобождением такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. На таблетки также можно нанести покрытие с применением способов, описанных в патентах США №№ 4256108; 4166452; и 4265874, с получением осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.[00135] Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use, for example, in the form of tablets, troches, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions and self-emulsifying preparations described in U.S. Patent No. 6,451,399, hard or soft capsules, or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use can be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions. Such compositions may contain one or more agents selected from sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives, to obtain pharmaceutically simple and palatable preparations. Tablets contain the active ingredient in admixture with other non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. The said auxiliary substances may be, for example, inert diluents, such as cellulose, silicon dioxide, aluminum oxide, calcium carbonate, sodium carbonate, glucose, mannitol, sorbitol, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating agents and agents for improving tablet disintegration, for example, corn starch or alginic acid; binders, for example, polyvinylpyrrolidone, cellulose, polyethyleneglycol (PEG), starch, gelatin or acacia, and lubricating agents, for example, magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or may contain an enteric or other coating applied by known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thus provide a prolonged effect over a longer period. For example, a sustained release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Tablets may also be coated using the methods described in U.S. Patent Nos. 4,256,108; 4,166,452; and 4,265,874 to produce osmotic therapeutic tablets for controlled release.
[00136] Лекарственные формы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, можно получить эмульсии с ингредиентом, не смешивающимся с водой, таким как масло, и стабилизировать с помощью поверхностно-активных веществ, таких как моно- и диглицериды, сложные эфиры PEG и т.п.[00136] Oral dosage forms may also be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an aqueous or oily medium, such as peanut oil, liquid paraffin or olive oil. In addition, emulsions can be prepared with an ingredient immiscible with water, such as oil, and stabilized with surfactants such as mono- and diglycerides, PEG esters, etc.
[00137] Водные суспензии содержат активные материалы в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие средства, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидропропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или увлажняющие средства могут представлять собой природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтилен оксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтилен сорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиэтилен сорбитан моноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил- или н-пропил-, п-гидркосибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.[00137] Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydropropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; The dispersing or wetting agents may be natural phosphatides, such as lecithin, or condensation products of alkylene oxide with fatty acids, such as polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, such as heptadecaethylene oxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as polyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents, such as sucrose or saccharin.
[00138] Масляные суспензии можно получить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного на вкус препарата для перорального приема можно добавлять подсластители, такие как перечисленные выше, и ароматизаторы. Указанные композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.[00138] Oil suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, such as peanut oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oil suspensions may contain a thickening agent, such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those listed above and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. The compositions can be preserved by adding an antioxidant such as ascorbic acid.
[00139] Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или более консервантами. Примеры подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств уже перечислены выше. Кроме того, могут присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подсластители, ароматизаторы и красители.[00139] Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by adding water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are already listed above. In addition, additional auxiliary substances, such as sweetening agents, flavourings and colourings, may be present.
[00140] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть в форме эмульсий типа «масло в воде». Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой природные камеди, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитан моноолеат, а также продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.[00140] The pharmaceutical compositions of the present invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oil phase may be a vegetable oil, such as olive oil or peanut oil, or a mineral oil, such as liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be natural gums, such as acacia or tragacanth, natural phosphatides, such as soya, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, such as sorbitan monooleate, as well as condensation products of these partial esters with ethylene oxide, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening agents and flavoring agents.
[00141] Сиропы и эликсиры можно приготовить вместе с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие лекарственные формы также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант и ароматизаторы и красители. Растворы для перорального применения можно получить, например, в комбинации с циклодекстрином, PEG и поверхностно-активными веществами.[00141] Syrups and elixirs can be prepared with sweeteners such as glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such dosage forms can also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. Oral solutions can be prepared, for example, in combination with cyclodextrin, PEG and surfactants.
[00142] Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или маслянистой суспензии для инъекций. Такую суспензию можно получить согласно известному уровню техники с применением перечисленных указанных диспергирующих или увлажняющих средств, а также суспендирующих средств, перечисленных выше. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле. К приемлемым наполнителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любые безвкусные нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.[00142] The pharmaceutical compositions can be in the form of a sterile aqueous or oleaginous injection suspension. Such a suspension can be prepared according to the known art using the listed dispersing or wetting agents, as well as the suspending agents listed above. The sterile injectable preparation can also be a sterile injection solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol. Acceptable vehicles and solvents that can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are usually used as a solvent or suspending medium. Any tasteless fixed oils can be used for this purpose, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
[00143] Соединения, описанные в настоящем документе, также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. К таким материалам относятся масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, предложенные соединения можно вводить путем доставки в глаза с применением растворов или мазей. Кроме того, трансдермальную доставку рассматриваемых соединений можно осуществлять с помощью ионофоретических пластырей и т.п.[00143] The compounds described herein can also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. Such compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and therefore melts in the rectum to release the drug. Such materials include cocoa butter and polyethylene glycols. In addition, the proposed compounds can be administered by delivery to the eye using solutions or ointments. In addition, transdermal delivery of the subject compounds can be achieved using iontophoretic patches and the like.
[00144] Для местного применения можно использовать кремы, мази, гели, растворы или суспензии, содержащие соединения согласно настоящему изобретению. В контексте данного документа подразумевается, что местное применение также включает применение средств для промывания и полоскания полости рта.[00144] For topical application, creams, ointments, gels, solutions or suspensions containing the compounds of the present invention can be used. In the context of this document, topical application is also meant to include the use of mouthwashes and rinses.
[00145] Фармацевтические композиции и способы согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать и другие терапевтически активные соединения, указанные в настоящем документе, например, соединения, применяемые для лечения перечисленных выше патологических состояний.[00145] The pharmaceutical compositions and methods of the present invention may further include other therapeutically active compounds as described herein, such as compounds used to treat the pathological conditions listed above.
3. Блокирующие антитела против IL-233. Blocking antibodies against IL-23
[00146] Антитела против IL-23, подходящие для применения для лечения воспалительного заболевания кишечника, например, болезни Крона и язвенного колита, включают антитела из любого желательного источника, ингибирующие связывание IL-23 с любым из его лигандов. Антитела против IL-23R связываются с рецептором IL-23 или его фрагментом. Антитела против IL-23 или против IL-23R могут представлять собой человеческие антитела, мышиные антитела, кроличьи антитела, сконструированные антитела, такие как химерные антитела, гуманизированные антитела и антигенсвязывающие фрагменты антител, такие как фрагменты Fab, Fv, scFv, Fab' и F(ab')2.[00146] Anti-IL-23 antibodies suitable for use in the treatment of inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease and ulcerative colitis, include antibodies from any desired source that inhibit the binding of IL-23 to any of its ligands. Anti-IL-23R antibodies bind to the IL-23 receptor or a fragment thereof. Anti-IL-23 or anti-IL-23R antibodies can be human antibodies, mouse antibodies, rabbit antibodies, engineered antibodies such as chimeric antibodies, humanized antibodies, and antigen-binding antibody fragments such as Fab, Fv, scFv, Fab', and F(ab')2 fragments.
[00147] Неограничивающие примеры антитела против IL-23 для применения в способе или композиции, описанных в настоящем документе, включают рисанкизумаб, гуселькумаб (TREMFYA®), устекинумаб, бриакинумаб, бразикумаб, мирикизумаб, тилдракизумаб или их биоаналог, биопревосходное лекарственное средство или биоэквивалент. Дополнительные подходящие антитела против IL-23 включают биоэквиваленты, биоаналоги и биопревосходные лекарственные средства любого из антител против IL-23, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 представляет собой рисанкизумаб. В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 представляет собой гуселькумаб. В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 представляет собой устекинумаб. В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 представляет собой бриакинумаб. В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23R представляет собой бразикумаб. В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 представляет собой мирикизумаб. В некоторых вариантах реализации блокирующее антитело против IL-23 представляет собой тилдракизумаб.[00147] Non-limiting examples of an anti-IL-23 antibody for use in the method or composition described herein include risankizumab, guselkumab (TREMFYA®), ustekinumab, briakinumab, brazikumab, mirikizumab, tildrakizumab, or a biosimilar, biosuperior drug, or bioequivalent thereof. Additional suitable anti-IL-23 antibodies include bioequivalents, biosimilars, and biosuperior drugs of any of the anti-IL-23 antibodies described herein. In some embodiments, the anti-IL-23 blocking antibody is risankizumab. In some embodiments, the anti-IL-23 blocking antibody is guselkumab. In some embodiments, the anti-IL-23 blocking antibody is ustekinumab. In some embodiments, the anti-IL-23 blocking antibody is briakinumab. In some embodiments, the IL-23R blocking antibody is brazikumab. In some embodiments, the IL-23 blocking antibody is mirikizumab. In some embodiments, the IL-23 blocking antibody is tildrakizumab.
[00148] В некоторых вариантах реализации антитело против IL-23 согласно настоящему изобретению представляет собой антитело с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или более идентичностью последовательностей относительно эталонного антитела против IL-23R, такого как рисанкизумаб или другое антитело против IL-23R, известное специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах реализации антитело против IL-23R согласно настоящему изобретению представляет собой антитело с аминокислотной последовательностью, обладающей по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или более идентичностью последовательностей относительно эталонного антитела против IL-23R, такого как инфликсимаб или другое антитело против IL-23R, известное специалистам в данной области техники. В некоторых случаях вариант антитела содержит одну или более аминокислотных замен, делеций и/или вставок в определенных аминокислотных положениях эталонного антитела, но сохраняет антигенсвязывающую активность.[00148] In some embodiments, an anti-IL-23 antibody of the present invention is an antibody with an amino acid sequence that has at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, or more sequence identity to a reference anti-IL-23R antibody, such as risankizumab or another anti-IL-23R antibody known to those of skill in the art. In some embodiments, an anti-IL-23R antibody of the present invention is an antibody with an amino acid sequence that has at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, or more sequence identity to a reference anti-IL-23R antibody, such as infliximab or another anti-IL-23R antibody known to those of skill in the art. In some cases, an antibody variant contains one or more amino acid substitutions, deletions, and/or insertions at certain amino acid positions of the reference antibody, but retains antigen-binding activity.
[00149] Специалистам в данной области техники понятно, что «процент идентичности последовательностей» можно определить путем сравнения двух оптимально выровненных последовательностей в окне сравнения или в заданной области последовательности, при этом часть полипептидной последовательности в окне сравнения может содержать вставки или делеции (т.е. гэпы) по сравнению с эталонной последовательностью (не содержащей вставки или делеции) для оптимального выравнивания двух последовательностей. Указанный процент можно рассчитать путем определения количества положений, в которых в обеих последовательностях находятся идентичное основание нуклеиновых кислот или идентичный аминокислотный остаток, с получением количества совпадающих положений, деления количества совпадающих положений на общее количество положений в данном окне сравнения и умножения результата на 100 с получением процента идентичности последовательностей. Процент идентичности последовательностей можно измерить с помощью алгоритма сравнения последовательностей BLAST или BLAST 2.0 с применением параметров по умолчанию или путем выравнивания вручную и визуального исследования.[00149] Those skilled in the art will appreciate that the "percentage of sequence identity" can be determined by comparing two optimally aligned sequences in a comparison window or in a given region of the sequence, wherein a portion of the polypeptide sequence in the comparison window may contain insertions or deletions (i.e., gaps) compared to a reference sequence (not containing an insertion or deletion) for optimal alignment of the two sequences. The percentage can be calculated by determining the number of positions in which an identical nucleic acid base or an identical amino acid residue is located in both sequences to obtain the number of matching positions, dividing the number of matching positions by the total number of positions in the comparison window, and multiplying the result by 100 to obtain the percent sequence identity. The percent sequence identity can be measured using the BLAST or BLAST 2.0 sequence comparison algorithm using default parameters or by manual alignment and visual inspection.
[00150] Антитела, их фрагменты, их варианты и их производные можно получить, используя многочисленные стандартные способы, известные специалистам в данной области техники. См., например, Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Антигенсвязывающие фрагменты, такие как фрагменты Fab и F(ab')2, можно получить с помощью генной инженерии. Процедуры получения химерных и дополнительно сконструированных моноклональных антител включают способы, описанные в Riechmann et al., Nature, 1988,332:323, Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1987, 84:3439, Larrick et al., Bio/Technology, 1989, 7:934 и Winter et al., TIPS, 1993, 14:139. Примеры технологий получения и применения трансгенных животных для получения человеческих или частично человеческих антител описаны, например, в Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice in Lo, ed. Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, NJ:191-200.[00150] Antibodies, fragments thereof, variants thereof, and derivatives thereof can be prepared using numerous standard techniques known to those skilled in the art. See, for example, Harlow, E. and Lane DP. Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988. Antigen-binding fragments, such as Fab and F(ab')2 fragments, can be produced by genetic engineering. Procedures for producing chimeric and further engineered monoclonal antibodies include those described in Riechmann et al., Nature, 1988,332:323, Liu et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1987, 84:3439, Larrick et al., Bio/Technology, 1989, 7:934, and Winter et al., TIPS, 1993, 14:139. Examples of technologies for producing and using transgenic animals to obtain human or partially human antibodies are described, for example, in Davis et al., 2003, Production of human antibodies from transgenic mice in Lo, ed. Antibody Engineering Methods and Protocols, Humana Press, NJ:191-200.
4. Фармацевтические составы антител против IL-234. Pharmaceutical formulations of antibodies against IL-23
[00151] В настоящем изобретении предложены лекарственные формы на основе антитела против IL-23 или против IL-23R, которые могут стабилизировать указанное антитело, уменьшать образование агрегатов антитела, замедлять разрушение антитела и/или минимизировать иммуногенность антитела. Такая лекарственная форма может содержать антиоксидант или хелатирующий агент, по меньшей мере одну свободную аминокислоту, поверхностно-активное вещество, невосстанавливающий сахар и/или буферное средство.[00151] The present invention provides dosage forms based on an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody that can stabilize said antibody, reduce the formation of antibody aggregates, slow down the degradation of the antibody, and/or minimize the immunogenicity of the antibody. Such a dosage form may contain an antioxidant or chelating agent, at least one free amino acid, a surfactant, a non-reducing sugar, and/or a buffering agent.
[00152] Антиоксидант или хелатирующий агент может представлять собой цитрат, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA), димеркапрол, диэтилентриаминпентауксусную кислоту или N,N-бис(карбоксиметил)глицин; предпочтительно цитрат или EDTA. Свободная аминокислота может представлять собой гистидин, аланин, аргинин, глицин, глутаминовую кислоту и их комбинации. Поверхностно-активное вещество может представлять собой полисорбаты 20; полисорбат 80; TRITON (трет-октилфеноксиполиэтоксиэтанол, неионогенный детергент; додецилсульфат натрия (SDS); лаурилсульфат натрия; октилгликозид натрия; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарилсаркозин; линолеил-, миристил- или цетилбетаин; лауроамидопропил-, кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил бетаин (например, лауроамидопропил); миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил диметиламин; метилкокоилтаурат натрия или метилолеилтаурат динатрия; сорбитанмонопальмитат; полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG) и сополимеры полиоксиэтилен- и полиоксипропиленгликоля; предпочтительно полисорбаты 80.[00152] The antioxidant or chelating agent may be citrate, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), ethyleneglycol tetraacetic acid (EGTA), dimercaprol, diethylenetriaminepentaacetic acid, or N,N-bis(carboxymethyl)glycine; preferably citrate or EDTA. The free amino acid may be histidine, alanine, arginine, glycine, glutamic acid, and combinations thereof. The surfactant may be polysorbates 20; polysorbate 80; TRITON (tert-octylphenoxypolyethoxyethanol, nonionic detergent; sodium dodecyl sulfate (SDS); sodium lauryl sulfate; sodium octyl glycoside; lauryl-, myristyl-, linoleyl- or stearylsulfobetaine; lauryl-, myristyl-, linoleyl- or stearylsarcosine; linoleyl-, myristyl- or cetylbetaine; lauroamidopropyl-, cocamidopropyl-, linoleamidopropyl-, myristamidopropyl-, palmidopropyl- or isostearamidopropyl betaine (eg, myristamidopropyl-, palmidopropyl- or isostearamidopropyl dimethylamine or disodium methyloleyl taurate); sorbitan monopalmitate; polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG) and copolymers of polyoxyethylene and polyoxypropylene glycol; preferably polysorbate 80.
[00153] Буферное средство может представлять собой буфер, позволяющий довести значение рН лекарственной формы до от примерно 5,0 до примерно 7,5, до от примерно 5,5 до примерно 7,5, до от примерно 6,0 до примерно 7,0 или до от примерно 6,3 до примерно 6,5. Неограничивающие примеры буферного средства включают ацетат, сукцинат, глюконат, гистидин, цитрат, фосфат, малеат, какодилат, 2-[N-морфолино]этансульфоновую кислоту (MES), бис(2-гидроксиэтил)иминотрис[гидроксиметил]метан (Bis-Tris), N-[2-ацетамидо]-2-иминодиуксусную кислоту (ADA), глицилглицин и другие буферы на основе органических кислот, предпочтительно гистидин или цитрат.[00153] The buffering agent may be a buffer that adjusts the pH of the dosage form to from about 5.0 to about 7.5, to from about 5.5 to about 7.5, to from about 6.0 to about 7.0, or to from about 6.3 to about 6.5. Non-limiting examples of the buffering agent include acetate, succinate, gluconate, histidine, citrate, phosphate, maleate, cacodylate, 2-[N-morpholino]ethanesulfonic acid (MES), bis(2-hydroxyethyl)iminotris[hydroxymethyl]methane (Bis-Tris), N-[2-acetamido]-2-iminodiacetic acid (ADA), glycylglycine, and other organic acid buffers, preferably histidine or citrate.
[00154] В некоторых вариантах реализации антитело против IL-23 или против IL-23R находится в лиофилизированной лекарственной форме, например, в сухой форме. В некоторых случаях лиофилизированная лекарственная форма содержит антитело и одно или более вспомогательных веществ, таких как невосстанавливающий сахар, буферное средство, свободная аминокислота и/или поверхностно-активное вещество.[00154] In some embodiments, the anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody is in a lyophilized dosage form, such as a dry form. In some cases, the lyophilized dosage form comprises the antibody and one or more excipients, such as a non-reducing sugar, a buffering agent, a free amino acid, and/or a surfactant.
[00155] В некоторых случаях лиофилизированная лекарственная форма содержит по меньшей мере примерно 50 мг, по меньшей мере примерно 60 мг, по меньшей мере примерно 70 мг, по меньшей мере примерно 80 мг, по меньшей мере примерно 90 мг, по меньшей мере примерно 100 мг, по меньшей мере примерно 120 мг, по меньшей мере примерно 140 мг, по меньшей мере примерно 180 мг, по меньшей мере примерно 200 мг, по меньшей мере примерно 220 мг, по меньшей мере примерно 240 мг, по меньшей мере примерно 280 мг, по меньшей мере примерно 300 мг, по меньшей мере примерно 400 мг, по меньшей мере примерно 500 мг, по меньшей мере примерно 600 мг, по меньшей мере примерно 700 мг, по меньшей мере примерно 800 мг, по меньшей мере примерно 900 мг антитела. В некоторых случаях лиофилизированную лекарственную форму хранят в виде одноразовой дозы в одном флаконе.[00155] In some cases, the lyophilized dosage form contains at least about 50 mg, at least about 60 mg, at least about 70 mg, at least about 80 mg, at least about 90 mg, at least about 100 mg, at least about 120 mg, at least about 140 mg, at least about 180 mg, at least about 200 mg, at least about 220 mg, at least about 240 mg, at least about 280 mg, at least about 300 mg, at least about 400 mg, at least about 500 mg, at least about 600 mg, at least about 700 mg, at least about 800 mg, at least about 900 mg of the antibody. In some cases, the lyophilized dosage form is stored as a single dose in a single vial.
[00156] В некоторых вариантах реализации антитело против IL-23 или против IL-23R представляет собой жидкую лекарственную форму. Такая лекарственная форма может содержать антитело, буферное средство, невосстанавливающий сахар и/или свободную аминокислоту.[00156] In some embodiments, the anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody is a liquid dosage form. Such a dosage form may comprise the antibody, a buffering agent, a non-reducing sugar, and/or a free amino acid.
[00157] Количество антитела, присутствующего в жидкой лекарственной форме, может составлять по меньшей мере от примерно 25 мг/мл до примерно 200 мг/мл антитела против IL-23, например, от 25 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от 25 мг/мл до примерно 150 мг/мл, от 25 мг/мл до примерно 100 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 200 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 150 мг/мл, от 50 мг/мл до примерно 100 мг/мл, от 100 мг/мл до примерно 200 мг/мл или от 150 мг/мл до примерно 200 мг/мл антитела.[00157] The amount of antibody present in the liquid dosage form can be at least from about 25 mg/mL to about 200 mg/mL of an anti-IL-23 antibody, such as from 25 mg/mL to about 200 mg/mL, from 25 mg/mL to about 150 mg/mL, from 25 mg/mL to about 100 mg/mL, from 50 mg/mL to about 200 mg/mL, from 50 mg/mL to about 150 mg/mL, from 50 mg/mL to about 100 mg/mL, from 100 mg/mL to about 200 mg/mL, or from 150 mg/mL to about 200 mg/mL of the antibody.
[00158] Невосстанавливающий сахар может представлять собой, но не ограничиваться ими, маннит, сорбит, сахарозу, трегалозу, раффинозу, стахиозу, мелецитозу, декстран, мальтит, лактит, изомальтулозу, палатинит и их комбинации. В некоторых вариантах реализации отношение невосстанавливающего сахара к антителу против IL-23 составляет по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 400:1 (моль:моль), по меньшей мере 600:1 (моль:моль), по меньшей мере 625:1 (моль:моль), по меньшей мере 650:1 (моль:моль), по меньшей мере 700:1 (моль:моль), по меньшей мере 750:1 (моль:моль), по меньшей мере 800:1 (моль:моль), по меньшей мере 1000:1 (моль:моль), по меньшей мере 1100:1 (моль:моль), по меньшей мере 1200:1 (моль:моль), по меньшей мере 1300:1 (моль:моль), по меньшей мере 1400:1 (моль:моль), по меньшей мере 1500:1 (моль:моль), по меньшей мере 1600:1 (моль:моль), по меньшей мере 1700:1 (моль:моль), по меньшей мере 1800:1 (моль:моль), по меньшей мере 1900:1 (моль:моль) или по меньшей мере 2000:1 (моль:моль).[00158] The non-reducing sugar may include, but is not limited to, mannitol, sorbitol, sucrose, trehalose, raffinose, stachyose, melezitose, dextran, maltitol, lactitol, isomaltulose, palatinitol, and combinations thereof. In some embodiments, the ratio of non-reducing sugar to anti-IL-23 antibody is at least 400:1 (mol:mol), at least 400:1 (mol:mol), at least 400:1 (mol:mol), at least 600:1 (mol:mol), at least 625:1 (mol:mol), at least 650:1 (mol:mol), at least 700:1 (mol:mol), at least 750:1 (mol:mol), at least 800:1 (mol:mol), at least 1000:1 (mol:mol), at least 1100:1 (mol:mol), at least 1200:1 (mol:mol), at least 1300:1 (mol:mol), at least 1400:1 (mol:mol), at least 1500:1 (mol:mol), at least 1600:1 (mol:mol), at least 1700:1 (mol:mol), at least 1800:1 (mol:mol), at least 1900:1 (mol:mol), or at least 2000:1 (mol:mol).
C. Способы введения комбинированной терапииC. Routes of administration of combination therapy
[00159] В другом аспекте настоящего изобретения предложена комбинированная терапия для лечения IBD, например, CD и UC. Комбинированная терапия включает терапевтически эффективное количество ингибитора CCR9 и терапевтически эффективное количество блокирующего антитела против IL-23 или против IL-23R. Предложенная комбинация терапевтических агентов может действовать синергетически с обеспечением лечения или предотвращения различных расстройств. При применении указанного подхода терапевтическую эффективность можно достигнуть при более низких дозах каждого агента, что снижает, таким образом, возможность неблагоприятных побочных эффектов.[00159] In another aspect, the present invention provides a combination therapy for the treatment of IBD, such as CD and UC. The combination therapy comprises a therapeutically effective amount of a CCR9 inhibitor and a therapeutically effective amount of an anti-IL-23 or anti-IL-23R blocking antibody. The proposed combination of therapeutic agents can act synergistically to provide treatment or prevention of various disorders. Using this approach, therapeutic efficacy can be achieved with lower doses of each agent, thereby reducing the potential for adverse side effects.
[00160] Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество рассматриваемого соединения, вызывающего такой биологический или медицинский ответ клетки, ткани, системы или животного, такого как человек, который ожидает исследователь, ветеринар, врач или другой специалист, осуществляющий лечение.[00160] The term "therapeutically effective amount" means the amount of the compound in question that elicits the biological or medical response of a cell, tissue, system, or animal, such as a human, that is desired by the researcher, veterinarian, physician, or other professional performing the treatment.
[00161] В зависимости от статуса заболевания и состояния субъекта соединения, антитела и лекарственные формы согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (например, с помощью внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, интрацеребровентрикулярной, интрацистернальной инъекции или инфузии, путем подкожной инъекции или с применением имплантата), с помощью ингаляционного, назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного способов введения. Кроме того, указанные соединения и антитела можно приготавливать по отдельности или вместе в виде подходящих единичных лекарственных форм, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, подходящие для каждого способа введения. В настоящем изобретении также предусмотрено введение соединений и антител согласно настоящему изобретению в лекарственной форме в виде депо.[00161] Depending on the disease state and the condition of the subject, the compounds, antibodies and dosage forms of the present invention can be administered orally, parenterally (e.g., by intramuscular, intraperitoneal, intravenous, intracerebroventricular, intracisternal injection or infusion, by subcutaneous injection or by implantation), by inhalation, nasal, vaginal, rectal, sublingual or topical routes of administration. In addition, these compounds and antibodies can be prepared individually or together as suitable unit dosage forms containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients suitable for each route of administration. The present invention also contemplates the administration of the compounds and antibodies of the present invention in a depot dosage form.
[00162] Для лечения IBD, такого как болезнь Крона и UC, подходящий уровень дозировки ингибитора CCR9 в общем случае составляет примерно от 0,001 до 100 мг на кг массы тела пациента в сутки, который можно вводить в виде одной или нескольких доз. Уровень дозировки предпочтительно составляет от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг в сутки; более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг в сутки. Подходящий уровень дозировки может составлять примерно от 0,01 до 50 мг/кг в сутки, примерно от 0,05 до 10 мг/кг в сутки или примерно от 0,1 до 5 мг/кг в сутки. В пределах указанного диапазона дозировка может составлять от 0,005 до 0,05 мг/кг в сутки, от 0,05 до 0,5 мг/кг в сутки, от 0,5 до 5,0 мг/кг в сутки или от 5,0 до 50 мг/кг в сутки.[00162] For the treatment of IBD such as Crohn's disease and UC, a suitable dosage level of the CCR9 inhibitor is generally about 0.001 to 100 mg per kg of patient body weight per day, which can be administered in single or multiple doses. The dosage level is preferably about 0.01 to about 50 mg/kg per day; more preferably about 0.05 to about 10 mg/kg per day. A suitable dosage level can be about 0.01 to 50 mg/kg per day, about 0.05 to 10 mg/kg per day, or about 0.1 to 5 mg/kg per day. Within this range, the dosage can be 0.005 to 0.05 mg/kg per day, 0.05 to 0.5 mg/kg per day, 0.5 to 5.0 mg/kg per day, or 5.0 to 50 mg/kg per day.
[00163] Для перорального введения ингибитор CCR9 предпочтительно обеспечивают в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, в частности, 1,0 мг, 5,0 мг, 10,0 мг, 15,0 мг, 20,0 мг, 25,0 мг, 50,0 мг, 75,0 мг, 100,0 мг, 150,0 мг, 200,0 мг, 250,0 мг, 300,0 мг, 400,0 мг, 500,0 мг, 600,0 мг, 750,0 мг, 800,0 мг, 900,0 мг и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматической коррекции дозировки, вводимой пациенту, подлежащему лечению.[00163] For oral administration, the CCR9 inhibitor is preferably provided in the form of tablets containing from 1.0 to 1000 milligrams of the active ingredient, in particular 1.0 mg, 5.0 mg, 10.0 mg, 15.0 mg, 20.0 mg, 25.0 mg, 50.0 mg, 75.0 mg, 100.0 mg, 150.0 mg, 200.0 mg, 250.0 mg, 300.0 mg, 400.0 mg, 500.0 mg, 600.0 mg, 750.0 mg, 800.0 mg, 900.0 mg and 1000.0 mg of the active ingredient for symptomatic adjustment of the dosage administered to the patient to be treated.
[00164] Ингибитор CCR9 можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в сутки, предпочтительно один или два раза в сутки.[00164] The CCR9 inhibitor may be administered on a schedule of 1 to 4 times per day, preferably once or twice per day.
[00165] Для лечения IBD, такого как болезнь Крона и UC, подходящий уровень дозировки антитела против IL-23 или против IL-23R обеспечивает эффективное количество антитела или его лекарственной формы, необходимое для инициирования ремиссии IBD у пациента-человека. В некоторых вариантах реализации терапевтически эффективное количество антитела против IL-23 или против IL-23R является достаточным для достижения в конце индукционной фазы средней минимальной концентрации антитела в сыворотке крови от примерно 5 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл, например, для достижения средней минимальной концентрации антитела против IL-23 или против IL-23R в сыворотке крови в конце индукционной фазы от примерно 5 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 50 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 45 мкг/мл, от примерно 20 мкг/мл до примерно 30 мкг/мл, от примерно 25 мкг/мл до примерно 35 мкг/мл или от примерно 30 мкг/мл до примерно 60 мкг/мл.[00165] For the treatment of IBD, such as Crohn's disease and UC, a suitable dosage level of an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody provides an effective amount of the antibody or dosage form thereof necessary to induce remission of IBD in a human patient. In some embodiments, a therapeutically effective amount of an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody is sufficient to achieve a mean serum trough antibody concentration of from about 5 μg/mL to about 60 μg/mL at the end of the induction phase, such as to achieve a mean serum trough antibody concentration of from about 5 μg/mL to about 60 μg/mL, from about 10 μg/mL to about 50 μg/mL, from about 15 μg/mL to about 45 μg/mL, from about 20 μg/mL to about 30 μg/mL, from about 25 μg/mL to about 35 μg/mL, or from about 30 μg/mL to about 60 μg/mL.
[00166] Подходящие дозировки антитела, которые можно вводить, составляют от примерно 0,1 мг/кг, примерно 0,3 мг/кг, примерно 0,5 мг/кг, примерно 1 мг/кг, примерно 2 мг/кг, примерно 3 мг/кг, примерно 4 мг/кг, примерно 5 мг/кг, примерно 6 мг/кг, примерно 7 мг/кг, примерно 8 мг/кг, примерно 9 мг/кг или примерно 10 мг/кг.[00166] Suitable dosages of the antibody that can be administered are from about 0.1 mg/kg, about 0.3 mg/kg, about 0.5 mg/kg, about 1 mg/kg, about 2 mg/kg, about 3 mg/kg, about 4 mg/kg, about 5 mg/kg, about 6 mg/kg, about 7 mg/kg, about 8 mg/kg, about 9 mg/kg, or about 10 mg/kg.
[00167] В некоторых вариантах реализации общая величина дозы составляет примерно 6 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 650 мг или более. В некоторых вариантах реализации антитело вводят путем подкожной инъекции в начальной дозе примерно 400 мг, которую вводят в виде двух подкожных инъекций по 200 мг. В некоторых вариантах реализации дозу антитела вводят на 2 и 4 неделе; затем при наличии ответа вводят 400 мг антитела каждые четыре недели.[00167] In some embodiments, the total dose amount is about 6 mg, about 10 mg, about 20 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 60 mg, about 70 mg, about 80 mg, about 90 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 525 mg, about 550 mg, about 575 mg, about 650 mg, or more. In some embodiments, the antibody is administered by subcutaneous injection at an initial dose of about 400 mg, administered as two 200 mg subcutaneous injections. In some embodiments, the antibody dose is administered at weeks 2 and 4; then, if there is a response, 400 mg of the antibody is administered every four weeks.
[00168] В некоторых вариантах реализации индукционная фаза продолжается в течение по меньшей мере примерно 2 недель, по меньшей мере примерно 3 недель, по меньшей мере примерно 4 недель, по меньшей мере примерно 5 недель, по меньшей мере примерно 6 недель, по меньшей мере примерно 7 недель, по меньшей мере примерно 8 недель, по меньшей мере примерно 9 недель или по меньшей мере примерно 10 недель лечения.[00168] In some embodiments, the induction phase lasts for at least about 2 weeks, at least about 3 weeks, at least about 4 weeks, at least about 5 weeks, at least about 6 weeks, at least about 7 weeks, at least about 8 weeks, at least about 9 weeks, or at least about 10 weeks of treatment.
[00169] Схема лечения во время индукционной фазы может включать введение высокой дозы, частое введение или комбинацию высокой дозы и частого введения антитела против IL-23 или его лекарственной формы. В некоторых случаях во время индукционной фазы дозу вводят один раз в сутки, один раз в двое суток, один раз в трое суток, один раз в неделю, один раз в 10 дней, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.[00169] The treatment regimen during the induction phase may include high dose administration, frequent administration, or a combination of high dose and frequent administration of the anti-IL-23 antibody or dosage form thereof. In some cases, during the induction phase, the dose is administered once daily, once every two days, once every three days, once a week, once every 10 days, once every two weeks, once every three weeks, or once a month.
[00170] В некоторых вариантах реализации индукционную дозу обеспечивают один раз в начале лечения (день 0) и один раз через примерно две недели после начала лечения. Продолжительность индукционной фазы может составлять шесть недель. В других вариантах реализации продолжительность индукционной фазы составляет шесть недель, при этом в течение первых двух недель вводят множество индукционных доз. В некоторых случаях, если пациент-человек болен тяжелой формой IBD или не отвечает на терапию на основе антитела против IL-23, индукционная фаза является более продолжительной, чем в случае пациента с легкой или умеренной формой IBD.[00170] In some embodiments, an induction dose is provided once at the start of treatment (day 0) and once about two weeks after the start of treatment. The duration of the induction phase may be six weeks. In other embodiments, the duration of the induction phase is six weeks, with multiple induction doses administered during the first two weeks. In some cases, if the human patient has severe IBD or does not respond to anti-IL-23 antibody therapy, the induction phase is longer than for a patient with mild or moderate IBD.
[00171] Кроме того, при лечении IBD подходящий уровень дозировки антитела против IL-23 обеспечивает эффективное количество антитела или его лекарственной формы, необходимое для поддержания ремиссии IBD у пациента-человека. Таким образом, во время поддерживающей фазы лечения терапевтически эффективное количество антитела против IL-23 или против IL-23R является достаточным для достижения во время поддерживающей фазы средней минимальной концентрации антитела против IL-23 или против IL-23R в сыворотке крови в равновесном состоянии от примерно 1 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, например, для достижения средней минимальной концентрации антитела против IL-23 или против IL-23R в сыворотке крови в равновесном состоянии в конце индукционной фазы от примерно 1 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 10 мкг/мл, от примерно 1 мкг/мл до примерно 5 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл, от примерно 5 мкг/мл до примерно 10 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 15 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 20 мкг/мл, от примерно 10 мкг/мл до примерно 15 мкг/мл или от примерно 20 мкг/мл до примерно 25 мкг/мл.[00171] Furthermore, when treating IBD, an appropriate dosage level of an anti-IL-23 antibody provides an effective amount of the antibody or dosage form thereof necessary to maintain remission of IBD in a human patient. Thus, during the maintenance phase of treatment, a therapeutically effective amount of anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody is sufficient to achieve during the maintenance phase an average trough serum concentration of anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody at steady state of from about 1 μg/mL to about 25 μg/mL, such as to achieve an average trough serum concentration of anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody at steady state at the end of the induction phase of from about 1 μg/mL to about 25 μg/mL, from about 1 μg/mL to about 20 μg/mL, from about 1 μg/mL to about 15 μg/mL, from about 1 μg/mL to about 10 μg/mL, from about 1 μg/mL to about 5 μg/mL, from about 5 mcg/ml to about 25 mcg/ml, from about 5 mcg/ml to about 20 mcg/ml, from about 5 mcg/ml to about 15 mcg/ml, from about 5 mcg/ml to about 10 mcg/ml, from about 15 mcg/ml to about 25 mcg/ml, from about 15 mcg/ml to about 20 mcg/ml, from about 10 mcg/ml to about 25 mcg/ml, from about 10 mcg/ml to about 20 mcg/ml, from about 10 mcg/ml to about 15 mcg/ml, or from about 20 mcg/ml to about 25 mcg/ml.
[00172] Поддерживающую дозу можно вводить один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в 4 недели, один раз в 5 недель, один раз в 6 недель, один раз в 7 недель, один раз в 8 недель, один раз в 9 недель или один раз в 10 недель. В некоторых вариантах реализации во время поддерживающей фазы вводят дозу одинаковой величины. В других вариантах реализации во время поддерживающей фазы вводят одну или более разных доз на протяжении всей поддерживающей фазы. Кроме того, в зависимости от течения заболевания может быть увеличена частота введения доз.[00172] The maintenance dose may be administered once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every 4 weeks, once every 5 weeks, once every 6 weeks, once every 7 weeks, once every 8 weeks, once every 9 weeks, or once every 10 weeks. In some embodiments, a single dose is administered during the maintenance phase. In other embodiments, one or more different doses are administered during the maintenance phase throughout the maintenance phase. Additionally, the frequency of dosing may be increased depending on the progression of the disease.
[00173] Антитело против IL-23 или против IL-23R или его лекарственную форму можно вводить путем инъекции, например, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции, внутриартериальной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, интравитреальной инъекции и т.п. Если лекарственная форма находится в твердой или лиофилизированной форме, процесс введения антитела может включать разведение сухой лекарственной формы с получением жидкой лекарственной формы. В некоторых вариантах реализации антитело или его лекарственную форму можно вводить местно, например, в форме пластыря, крема, аэрозоля или суппозитория. В других вариантах реализации местные способы введения включают назальное, ингаляционное или трансдермальное введение.[00173] An anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody or dosage form thereof may be administered by injection, such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, intra-arterial injection, intraperitoneal injection, intravitreal injection, and the like. If the dosage form is in solid or lyophilized form, the process of administering the antibody may include reconstituting the dry dosage form to obtain a liquid dosage form. In some embodiments, the antibody or dosage form thereof may be administered topically, such as in the form of a patch, cream, aerosol, or suppository. In other embodiments, topical routes of administration include nasal, inhalational, or transdermal administration.
[00174] Однако следует понимать, что заданный уровень дозы и частота введения доз для любого конкретного пациента может меняться и зависит от различных факторов, в том числе активности конкретного применяемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия данного соединения, возраста, массы тела, наследственных характеристик, общего состояния здоровья, пола, питания, режима и времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств, тяжести конкретного состояния, а также реципиента, подвергаемого лечению.[00174] However, it should be understood that the desired dosage level and frequency of dosing for any particular patient may vary and will depend on a variety of factors, including the activity of the particular compound being administered, the metabolic stability and duration of action of the compound, age, body weight, hereditary characteristics, general health, sex, diet, mode and time of administration, rate of excretion, drug combinations, the severity of the particular condition, and the recipient being treated.
[00175] Массовое отношение ингибитора CCR9, описанного в настоящем документе, к антителу против IL-23 или против IL-23R согласно настоящему изобретению может меняться и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. В общем случае, используют эффективную дозу каждого ингредиента. Так, например, при комбинировании ингибитора CCR9 с антителом против IL-23 массовое отношение ингибитора CCR9 к антителу против IL-23 обычно составляет от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200.[00175] The weight ratio of the CCR9 inhibitor described herein to the anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody of the present invention may vary and depends on the effective dose of each ingredient. In general, an effective dose of each ingredient is used. For example, when combining a CCR9 inhibitor with an anti-IL-23 antibody, the weight ratio of the CCR9 inhibitor to the anti-IL-23 antibody is typically from about 1000:1 to about 1:1000, preferably from about 200:1 to about 1:200.
[00176] Комбинированная терапия включает совместное введение ингибитора CCR9 и антитела против IL-23, последовательное введение ингибитора CCR9 и антитела против IL-23, введение композиции, содержащей ингибитор CCR9 и антитело против IL-23, или одновременное введение отдельных композиций таким образом, чтобы одна композиция содержала ингибитор CCR9, а другая композиция содержала антитело против IL-23.[00176] Combination therapy includes co-administration of a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 antibody, sequential administration of a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 antibody, administration of a composition comprising a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 antibody, or simultaneous administration of separate compositions such that one composition comprises a CCR9 inhibitor and the other composition comprises an anti-IL-23 antibody.
[00177] Совместное введение включает введение ингибитора CCR9 согласно настоящему изобретению в пределах 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 или 24 часов после введения антитела против IL-23 согласно настоящему изобретению. Совместное введение также включает одновременное введение, приблизительно одновременное введение (например, в пределах примерно 1, 5, 10, 15, 20 или 30 минут относительно друг от друга) или последовательное введение в любом порядке. Кроме того, для обеспечения предпочтительного суточного уровня дозирования каждый из ингибитора CCR9 и антитела против IL-23 можно вводить один раз в сутки или два, три или более раз в сутки.[00177] Co-administration includes administration of the CCR9 inhibitor of the present invention within 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, or 24 hours after administration of the anti-IL-23 antibody of the present invention. Co-administration also includes simultaneous administration, approximately simultaneous administration (e.g., within about 1, 5, 10, 15, 20, or 30 minutes relative to each other), or sequential administration in any order. Additionally, to provide a preferred daily dosage level, each of the CCR9 inhibitor and the anti-IL-23 antibody can be administered once per day or two, three, or more times per day.
[00178] Комбинированную терапию можно вводить в индукционной фазе или в поддерживающей фазе согласно схеме лечения. В индукционной фазе комбинированную терапию можно вводить в эффективном количестве для индуцирования иммунной толерантности к антителу, применяемому в предложенной терапии, для индуцирования клинического ответа и/или облегчения одного или более симптомов IBD. Кроме того, если во время поддерживающей фазы имеет место возврат одного или более симптомов IBD или если происходит рецидив после ремиссии заболевания, пациенту можно вводить количество, соответствующее лечению во время индукционной фазы. Во время поддерживающей фазы комбинированную терапию можно вводить в эффективном количестве для продолжения ответа, достигнутого во время индукционной терапии, и/или для предотвращения возврата симптомов или рецидива IBD.[00178] The combination therapy may be administered in an induction phase or in a maintenance phase according to the treatment regimen. In the induction phase, the combination therapy may be administered in an amount effective to induce immune tolerance to the antibody used in the proposed therapy, to induce a clinical response and/or to alleviate one or more symptoms of IBD. In addition, if during the maintenance phase there is a return of one or more symptoms of IBD or if a relapse occurs after remission of the disease, the patient may be administered an amount corresponding to the treatment during the induction phase. During the maintenance phase, the combination therapy may be administered in an amount effective to continue the response achieved during the induction therapy and/or to prevent a return of symptoms or relapse of IBD.
[00179] В некоторых вариантах реализации вместе с комбинированной терапией, предложенной в настоящем изобретении, можно вводить один или более дополнительных активных ингредиентов, таких как противовоспалительное соединение, например, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин, противовоспалительные средства, содержащие 5-аминосалициловую кислоту, нестероидное противовоспалительное соединение и стероидное противовоспалительное соединение; антибиотики, обычно вводимые для контроля IBD, например, ципрофлоксацин и метронидазол; или другие биологические агенты, например, антагонисты TNFα.[00179] In some embodiments, one or more additional active ingredients, such as an anti-inflammatory compound, such as sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine, anti-inflammatory agents containing 5-aminosalicylic acid, a non-steroidal anti-inflammatory compound, and a steroidal anti-inflammatory compound; antibiotics commonly administered to control IBD, such as ciprofloxacin and metronidazole; or other biologic agents, such as TNFα antagonists, can be administered together with the combination therapy provided by the present invention.
D. НаборыD. Sets
[00180] В некоторых аспектах в настоящем изобретении предложены наборы, содержащие ингибитор CCR9 и антитело против IL-23 или против IL-23R, предложенные в настоящем изобретении, которые применимы для лечения заболевания или расстройства, характеризующегося воспалением желудочно-кишечного тракта, такого как IBD, в том числе CD, UC и неуточненный колит. Набор может содержать фармацевтическую композицию, содержащую соединения-ингибиторы CCR9, например, маломолекулярный ингибитор CCR9, и фармацевтическую композицию, содержащую антитело против IL-23 или против IL-23R. В некоторых вариантах реализации соединение-ингибитор CCR9 представляет собой соединение формулы (I), (II), (III), (IIIa) или (IIIb). В некоторых вариантах реализации соединение-ингибитор CCR9 представляет собой соединение 1. В некоторых вариантах реализации соединение-ингибитор CCR9 представляет собой соединение 2. В некоторых вариантах реализации соединение-ингибитор CCR9 представляет собой соединение 3. В некоторых вариантах реализации соединение-ингибитор CCR9 представляет собой соединение 4. В некоторых случаях набор содержит письменные материалы, например, инструкции по применению предложенного соединения, антитела или их фармацевтических композиций. Без ограничения, набор может содержать буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы и листки-вкладыши в упаковке с инструкциями по осуществлению любых способов, описанных в настоящем документе.[00180] In some aspects, the present invention provides kits comprising a CCR9 inhibitor and an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody provided herein, which are useful for treating a disease or disorder characterized by inflammation of the gastrointestinal tract, such as IBD, including CD, UC, and unspecified colitis. The kit may comprise a pharmaceutical composition comprising a CCR9 inhibitor compound, such as a small molecule inhibitor of CCR9, and a pharmaceutical composition comprising an anti-IL-23 or anti-IL-23R antibody. In some embodiments, the CCR9 inhibitor compound is a compound of formula (I), (II), (III), (IIIa), or (IIIb). In some embodiments, the CCR9 inhibitor compound is compound 1. In some embodiments, the CCR9 inhibitor compound is compound 2. In some embodiments, the CCR9 inhibitor compound is compound 3. In some embodiments, the CCR9 inhibitor compound is compound 4. In some cases, the kit comprises written materials, such as instructions for using the subject compound, antibody, or pharmaceutical compositions thereof. Without limitation, the kit may comprise buffers, diluents, filters, needles, syringes, and package inserts with instructions for performing any of the methods described herein.
IV. ПримерыIV. Examples
[00181] Следующие примеры приведены для иллюстрации, но не ограничения, заявленного изобретения.[00181] The following examples are provided to illustrate, but not limit, the claimed invention.
Пример 1: Модель MDR1a-/- ускоренного пироксикамом колитаExample 1: MDR1a-/- model of piroxicam-accelerated colitis
[00182] У мышей линии FVB, лишенных функционального гена MDR1 (также известного как ABCB1, P-gp или CD243), развивалось спонтанное воспалительное заболевание кишечника. Указанное заболевание можно ускорить путем добавления в пищу лекарственного средства пироксикам. Мыши FVB, несущие функциональный ген MDR1, устойчивы к такому заболеванию.[00182] FVB mice lacking a functional MDR1 gene (also known as ABCB1, P-gp, or CD243) develop spontaneous inflammatory bowel disease. The disease can be accelerated by adding the drug piroxicam to the diet. FVB mice carrying a functional MDR1 gene are resistant to the disease.
[00183] В течение десяти дней в корм для мышей включали пироксикам и наблюдали за здоровьем мышей в общей сложности в течение 21 дня как во время, так и после кормления пироксикамом. Симптомы, наблюдаемые в течение указанного времени, включали тяжесть диареи и изменение массы тела.[00183] Piroxicam was included in the mice's diet for ten days and the health of the mice was observed for a total of 21 days both during and after piroxicam feeding. Symptoms observed during this time included the severity of diarrhea and changes in body weight.
[00184] Воспаление толстой кишки проявляется в виде утолщения стенки толстой кишки и сокращения длины самой толстой кишки. Таким образом, тяжесть заболевания можно оценить по отношению массы толстой кишки к ее длине.[00184] Inflammation of the colon manifests itself as thickening of the wall of the colon and shortening of the length of the colon itself. Thus, the severity of the disease can be assessed by the ratio of the mass of the colon to its length.
[00185] Применяемые мыши представляли собой самок FVBMDR1a(+/+) и FVBMDR1a(-/-) в возрасте 6 недель. При достижении возраста 7 недель мышей нормализовали по массе тела (МТ), после чего перевели их рацион на порошкообразный корм, содержащий пироксикам, в течение в общей сложности 10 дней. МТ и показатель диареи отслеживали в течение 21 дня (включая 10 дней кормления пироксикамом). Для определения минимальных уровней соединения брали образцы крови на 3-й день и при изъятии. Уровни крысиного IgG (антитело против IL23 или изотипически сходный контроль) количественно определяли с помощью ELISA при заключительном взятии образцов крови. При изъятии толстые кишки фотографировали и рассчитывали отношение масса/длина. Две кишки из каждой группы фиксировали формальдегидом для будущего патологического исследования и оценки заболевания. Оставшиеся толстые кишки из каждой группы отделяли для анализа инфильтрирующих иммунных клеток методом проточной цитометрии.[00185] The mice used were 6-week-old female FVBMDR1a(+/+) and FVBMDR1a(-/-). At 7 weeks of age, mice were normalized for body weight (BW) and then fed a powdered diet containing piroxicam for a total of 10 days. BW and diarrhea score were monitored for 21 days (including 10 days of piroxicam feeding). Blood samples were collected at day 3 and at cull to determine trough levels of the compound. Rat IgG (anti-IL23 antibody or isotype-matched control) levels were quantified by ELISA at the final bleed. At cull, colons were photographed and weight/length ratios were calculated. Two colons from each group were fixed with formaldehyde for future pathological examination and disease assessment. The remaining colons from each group were isolated for analysis of infiltrating immune cells by flow cytometry.
ТАБЛИЦА 1: 21-Дневная модель MDR1a-/- ускоренного пироксикамом колита: комбинация антитела против IL-23 + ингибитор CCR9.TABLE 1: 21-Day MDR1a-/- Piroxicam-Accelerated Colitis Model: Anti-IL-23 Antibody + CCR9 Inhibitor Combination.
IgG1Rat
IgG1
IgG1Rat
IgG1
IgG1Rat
IgG1
IgG1Rat
IgG1
[00186] Соединение 1 вводили в дозе 90 мг/кг в 10% Cremophor-EL, подкожно, два раза в сутки, и соединение 2 вводили в дозе 30 мг/кг в 1% HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза), подкожно, один раз в сутки. В качестве наполнителя 1 использовали 10% Cremophor-EL, который вводили подкожно, два раза в сутки. Наполнитель 2 представлял собой 1% HPMC, которую вводили подкожно, один раз в сутки. Клон G23-8 против мышиного IL-23 (крысиный IgG1) вводили в дозе 300 мкг/мышь, один раз в сутки/один раз в двое суток; изотипически сходный контрольный клон HRPN (крысиный IgG1) вводили в дозе 300 мкг/мышь, один раз в сутки/один раз в двое суток.[00186] Compound 1 was administered at 90 mg/kg in 10% Cremophor-EL subcutaneously twice daily, and Compound 2 was administered at 30 mg/kg in 1% HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) subcutaneously once daily. Vehicle 1 was 10% Cremophor-EL administered subcutaneously twice daily. Vehicle 2 was 1% HPMC administered subcutaneously once daily. Anti-mouse IL-23 clone G23-8 (rat IgG1) was administered at 300 μg/mouse once daily/every other day; the isotype control clone HRPN (rat IgG1) was administered at 300 μg/mouse once daily/every other day.
[00187] У всех мышей, которым вводили дозу соединения 1 и соединения 2, брали образцы крови в точке минимума и анализировали плазму с помощью жидкостной хромато-масс-спектроскопии для определения концентрации. Образцы крови в точке минимума брали через 3 дня после введения дозы (Фиг. 1). Обозначение групп указано в таблице I. Минимальные уровни соединения 1 (левая панель) и соединения 2 (правая панель) соответствовали или превышали минимальную концентрацию, установленную для рецептора при доле обследования 98% (пунктирная линия).[00187] Nadir blood samples were collected from all mice dosed with Compound 1 and Compound 2, and plasma was analyzed by liquid chromatography-mass spectroscopy to determine concentrations. Nadir blood samples were collected 3 days post-dose (Figure 1). Group designations are provided in Table I. Nadir levels of Compound 1 (left panel) and Compound 2 (right panel) met or exceeded the minimum concentration found for the receptor at a detection rate of 98% (dashed line).
[00188] Различие в отношении W:L толстой кишки (т.е. степени хронического воспаления) в ответ на пироксикам можно четко наблюдать между мышами FVB дикого типа (Фиг. 2; незаштрихованные кружки) и мышами FVB, лишенными гена MDR1a (Фиг. 2; квадраты).[00188] The difference in colonic W:L ratio (i.e., degree of chronic inflammation) in response to piroxicam can be clearly observed between wild-type FVB mice (Figure 2; open circles) and FVB mice lacking the MDR1a gene (Figure 2; squares).
[00189] На Фиг. 3 показано, что у мышей, которых лечили с помощью комбинированной терапии на основе соединения 1 и антитела против IL-23, отношение W:L значительно улучшалось по сравнению с контрольными мышами (p = 0,0260, перевернутые треугольники), но у мышей, получавших только антитело против IL-23, значительного улучшения указанного отношения не наблюдалось (p = 0,0931, треугольники).[00189] Figure 3 shows that mice treated with the combination therapy of Compound 1 and anti-IL-23 antibody had a significantly improved W:L ratio compared to control mice (p = 0.0260, inverted triangles), but no significant improvement in this ratio was observed in mice treated with anti-IL-23 antibody alone (p = 0.0931, triangles).
[00190] На Фиг. 4 показано, что у мышей, которых лечили с помощью комбинированной терапии на основе соединения 2 и антитела против IL-23, отношение W:L значительно улучшалось по сравнению с контрольными мышами (p = 0,0190, незаштрихованные перевернутые треугольники), но у мышей, получавших только антитело против IL-23, значительного улучшения указанного отношения не наблюдалось (р = 0,2571, незаштрихованные треугольники).[00190] Figure 4 shows that mice treated with the combination therapy of Compound 2 and anti-IL-23 antibody had a significantly improved W:L ratio compared to control mice (p = 0.0190, open inverted triangles), but no significant improvement in this ratio was observed in mice treated with anti-IL-23 antibody alone (p = 0.2571, open triangles).
[00191] Соединения 1 и 2 действовали синергетически с антителом против IL-23, что приводило к уменьшению воспаления толстой кишки, поскольку только комбинированная терапия значительно улучшала отношение W:L.[00191] Compounds 1 and 2 acted synergistically with the anti-IL-23 antibody, resulting in a reduction in colonic inflammation, as only combination therapy significantly improved the W:L ratio.
[00192] Хотя приведенное выше изобретение было довольно подробно описано с помощью иллюстрации и примера, приведенных в целях ясности понимания, специалистам в данной области техники будет понятно, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения могут быть осуществлены некоторые изменения и модификации. Кроме того, каждая ссылка, приведенная в настоящем документе, в полном объеме включена посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая ссылка была отдельно включена посредством ссылки.[00192] Although the above invention has been described in some detail by way of illustration and example given for purposes of clarity of understanding, it will be understood by those skilled in the art that certain changes and modifications may be made within the scope of the appended claims. Furthermore, each reference cited herein is hereby incorporated by reference in its entirety to the same extent as if each reference were individually incorporated by reference.
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/002,747 | 2020-03-31 |
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2846370C1true RU2846370C1 (en) | 2025-09-04 |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046092A2 (en)* | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
| WO2013130811A1 (en)* | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Chemocentryx, Inc. | Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as ccr9 antagonists |
| US20160095921A1 (en)* | 2014-10-06 | 2016-04-07 | Chemocentryx, Inc. | Combinations and Methods for Treating Inflammatory Bowel Disease Using a Combination Therapy of Small Molecule Inhibitors of C-C Chemokine Receptor 9 (CCR9) and Anti-alpha4beta7 Integrin Blocking Antibodies |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004046092A2 (en)* | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Chemocentryx | Aryl sulfonamides |
| WO2013130811A1 (en)* | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Chemocentryx, Inc. | Pyrazol-1-yl benzene sulfonamides as ccr9 antagonists |
| US20160095921A1 (en)* | 2014-10-06 | 2016-04-07 | Chemocentryx, Inc. | Combinations and Methods for Treating Inflammatory Bowel Disease Using a Combination Therapy of Small Molecule Inhibitors of C-C Chemokine Receptor 9 (CCR9) and Anti-alpha4beta7 Integrin Blocking Antibodies |
| WO2016057424A1 (en)* | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Chemocentryx, Inc. | Combination therapy of inhibitors of c-c chemokine receptor type 9 (ccr9) and anti-alha4beta7 integrin blocking antibodies |
| RU2713653C2 (en)* | 2014-10-06 | 2020-02-06 | Кемосентрикс, Инк. | COMBINED THERAPY WITH INHIBITORS OF C-CHEMOKINE RECEPTOR 9 (CCR9) AND ANTIBODIES BLOCKING α4β7-INTEGRIN |
| Title |
|---|
| MA C. et al. Clinical, endoscopic and radiographic outcomes with ustekinumab in medically‐refractory Crohn's disease: real world experience from a multicentre cohort, Alimentary pharmacology & therapeutics, 2017, Т45, N9, сс. 1232-1243. PEDERSEN J. et al. Inflammatory pathways of importance for management of inflammatory bowel disease, World journal of gastroenterology: WJG, 2014, Т20, N1, сс. 64-77. ARGOLLO M. C. et al. Interleukin-23 blockers: born to be first-line biologic agents in inflammatory bowel disease?, Current pharmaceutical design, 2019, Т25, N1, сс. 25-31.* |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11045469B2 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using a combination therapy of small molecule inhibitors of C-C chemokine receptor type 9 (CCR9) and anti-α4β7 integrin blocking antibodies | |
| US20240100041A1 (en) | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using ccr9 inhibitor and anti-il-23 blocking antibodies | |
| CN115209896A (en) | Compositions and methods for treating CCR 9-mediated diseases using CCR9 inhibitors and anti-TNF-alpha blocking antibodies | |
| RU2846370C1 (en) | Compositions and methods of treating inflammatory bowel disease using ccr9 initiator and blocking anti-il-23 antibodies | |
| RU2823984C2 (en) | COMBINATION THERAPY WITH C-C CHEMOKINE RECEPTOR 9 (CCR9) INHIBITORS AND α4β7-INTEGRIN BLOCKING ANTIBODIES | |
| HK1241891B (en) | Combination therapy of c-c chemokine receptor-9 (ccr9) inhibitors and anti-alpha4beta7 integrin blocking antibodies for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| HK1241891A1 (en) | Combination therapy of c-c chemokine receptor-9 (ccr9) inhibitors and anti-alpha4beta7 integrin blocking antibodies for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| BR112017006496B1 (en) | USES OF SMALL MOLECULE INHIBITORS OF C-C CHEMOKINE RECEPTOR TYPE 9 (CCR9) AND BLOCKING ANTIBODIES |