Изобретение относится к области медицины, в частности к клинической фармакогенетике, и предназначено для выбора стартовой антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени.The invention relates to the field of medicine, in particular to clinical pharmacogenetics, and is intended for selecting starting antihypertensive therapy with angiotensin II receptor blockers in patients with stage 1-2 arterial hypertension.
Несмотря на доступность и достаточный выбор антигипертензивных препаратов (далее - АП), адекватный контроль артериального давления (далее - АД) наблюдается лишь у 53% больных артериальной гипертензией (далее - АГ) [Rysz J, et al. 2020]. Высокая распространенность не диагностированных случаев АГ и неконтролируемой гипертонии связана с частым отсутствием специфических клинических проявлений повышенного АД, значительной вариабельностью эффективности антигипертензивной терапии и низкой приверженности к терапии, в том числе из-за опасений развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Генетический полиморфизм является причиной 20-95% всех неблагоприятных ответов (неэффективность и/или НЛР) организма человека на лекарственные препараты. Отличительной чертой генетических особенностей является их постоянство в течение всей жизни. Выявление этих генетических особенностей у больных позволяет прогнозировать фармакологический ответ, а значит повысить эффективность и безопасность применения АП [Сычёв Д.А. и др. 2006].Despite the availability and sufficient choice of antihypertensive drugs (hereinafter referred to as AP), adequate control of blood pressure (hereinafter referred to as BP) is observed in only 53% of patients with arterial hypertension (hereinafter referred to as AH) [Rysz J, et al. 2020]. The high prevalence of undiagnosed cases of AH and uncontrolled hypertension is associated with the frequent absence of specific clinical manifestations of high BP, significant variability in the effectiveness of antihypertensive therapy and low adherence to therapy, including due to fears of developing adverse drug reactions (ADRs). Genetic polymorphism is the cause of 20-95% of all adverse responses (inefficiency and/or ADRs) of the human body to drugs. A distinctive feature of genetic features is their constancy throughout life. Identification of these genetic features in patients allows us to predict the pharmacological response, and therefore increase the effectiveness and safety of AP use [Sychev D.A. et al. 2006].
Согласно клиническим рекомендациям «Российского кардиологического общества» и «Российского научного медицинского общества терапевтов» по АГ у взрослых 2024 года [РКО. 2024] всем пациентам с АГ (кроме пациентов низкого риска с АД<150/90 мм рт.ст., пациентов 80 лет и старше, пациентов с синдромом старческой астении) в качестве стартовой терапии рекомендована комбинация антигипертензивных препаратов, предпочтительно фиксированная, для улучшения приверженности к терапии. Предпочтительные комбинации должны включать блокатор РААС (ингибитор АПФ или БРА) и дигидропиридиновые антогонисты или диуретик.According to the clinical guidelines of the Russian Society of Cardiology and the Russian Scientific Medical Society of Therapists on hypertension in adults in 2024 [RKO. 2024], all patients with hypertension (except for low-risk patients with BP<150/90 mm Hg, patients aged 80 years and older, patients with frailty syndrome) are recommended to receive a combination of antihypertensive drugs, preferably a fixed one, as initial therapy to improve adherence to therapy. Preferred combinations should include a RAAS blocker (ACE inhibitor or ARB) and dihydropyridine antagonists or a diuretic.
Ирбесартан, одобренный для применения в 1997 г. [Fischer J, et al. 2006], по сравнению с другими БРА, обладает наибольшей биодоступностью при приеме внутрь и длительным периодом полувыведения, позволяющим принимать его один раз в сутки. Большая часть препарата выводится через желудочно-кишечный тракт (98%), метаболизируясь в печени с помощью системы CYP2C9 c образованием неактивного метаболита, что повышает безопасность применения его у пациентов с умеренными нарушениями функции почек [https://grls.rosminzdrav.ru]. Более того, по аффинности к рецептору ангиотензина II 1 типа (АТ1) ирбесартан превосходит олмесартан, кандесартан, эпросартан, телмисартан, валсартан, лозартан и его активный метаболит [Miura S, et al. 2011].Irbesartan, approved for use in 1997 [Fischer J, et al. 2006], compared with other ARBs, has the highest bioavailability when taken orally and a long half-life, allowing it to be taken once a day. Most of the drug is excreted through the gastrointestinal tract (98%), metabolized in the liver by the CYP2C9 system with the formation of an inactive metabolite, which increases its safety in patients with moderate renal impairment [https://grls.rosminzdrav.ru]. Moreover, in terms of affinity for the angiotensin II type 1 receptor (AT1), irbesartan is superior to olmesartan, candesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, losartan and its active metabolite [Miura S, et al. 2011].
На сегодняшний день не существует алгоритма выбора стартовой ангигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II на основе выявления генетических полиморфизмов.To date, there is no algorithm for selecting initial antihypertensive therapy with angiotensin II receptor blockers based on the identification of genetic polymorphisms.
Из уровня техники известен «Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни у мужчин по результатам генетического тестирования» [Патент РФ 2809912C1]. Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, биотехнологии и медицинской генетике, и может быть использовано для прогнозирования риска развития гипертонической болезни у мужчин по результатам генетического тестирования. Из периферической венозной крови выделяют ДНК. Проводят анализ полиморфных локусов BAG6, AC026703.1 и OBFC1. При выявлении комбинации генотипов rs805303 GG BAG6 × rs1173771 AA AC026703.1 × rs4387287 AA OBFC1 прогнозируют высокий риск развития гипертонической болезни у мужчин. Способ обеспечивает получение новых критериев оценки риска развития гипертонической болезни у мужчин русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющих родства между собой, на основе данных о полиморфных локусах BAG6, AC026703.1 и OBFC1.The prior art discloses a "Method for Predicting the Risk of Developing Hypertension in Men Based on the Results of Genetic Testing" [RU Patent 2809912C1]. The invention relates to medicine, namely cardiology, biotechnology and medical genetics, and can be used to predict the risk of developing hypertension in men based on the results of genetic testing. DNA is isolated from peripheral venous blood. The polymorphic loci BAG6, AC026703.1 and OBFC1 are analyzed. When a combination of the rs805303 GG BAG6 × rs1173771 AA AC026703.1 × rs4387287 AA OBFC1 genotypes is detected, a high risk of developing hypertension in men is predicted. The method provides for obtaining new criteria for assessing the risk of developing hypertension in men of Russian nationality who are natives of the Central Black Earth Region of the Russian Federation and are not related to each other, based on data on the polymorphic loci BAG6, AC026703.1 and OBFC1.
Недостатком данного способа является то, что он позволяет оценить риск развития АГ, но не предлагает алгоритм выбора антигипертензивной терапии.The disadvantage of this method is that it allows one to assess the risk of developing hypertension, but does not offer an algorithm for choosing antihypertensive therapy.
Известен «Способ прогнозирования риска развития гипертонической болезни с учетом генетических и средовых факторов» [Патент РФ 2678441C1]. Изобретение относится к области медицины, а именно к прогнозированию риска развития гипертонической болезни у индивидуумов русской национальности, являющихся жителями Центрального Черноземья. Для этого проводят выделение ДНК из периферической венозной крови. Анализ полиморфизмов генов, отличающийся тем, что анализируют полиморфизмы генов факторов роста rs6214 IGF-1 и rs2981582 FGFR2. Устанавливают наличие у респондента средовых факторов риска развития гипертонической болезни, а именно определяют статус курения. Прогнозируют высокий риск развития гипертонической болезни при выявлении сочетания генотипа GG rs6214 IGF-1, генотипа ТТ rs2981582 FGFR2 и положительного статуса курения. Изобретение обеспечивает получение критериев оценки риска развития гипертонической болезни у указанной категории пациентов с учетом сочетания генетических и средовых факторов. Однако, данный способ также позволяет оценить риск развития АГ у жителей Центрального Черноземья, но не предлагает алгоритм выбора антигипертензивной терапии.Known is the "Method for Predicting the Risk of Developing Hypertension Taking into Account Genetic and Environmental Factors" [Patent of the Russian Federation 2678441C1]. The invention relates to the field of medicine, namely to predicting the risk of developing hypertension in individuals of Russian nationality who are residents of the Central Black Earth Region. For this purpose, DNA is isolated from peripheral venous blood. Analysis of gene polymorphisms, characterized in that polymorphisms of the growth factor genes rs6214 IGF-1 and rs2981582 FGFR2 are analyzed. The presence of environmental risk factors for the development of hypertension in the respondent is established, namely, the smoking status is determined. A high risk of developing hypertension is predicted when a combination of the GG genotype rs6214 IGF-1, the TT genotype rs2981582 FGFR2 and a positive smoking status is detected. The invention provides for obtaining criteria for assessing the risk of developing hypertension in the specified category of patients, taking into account a combination of genetic and environmental factors. However, this method also allows assessing the risk of developing hypertension in residents of the Central Black Earth Region, but does not offer an algorithm for choosing antihypertensive therapy.
Наиболее близким к заявляемому является «Способ терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением на основании исследования патологических аллелей генов» [Патент РФ 2787390C1]. Изобретение относится к биотехнологии, в частности, к педиатрии и детской эндокринологии, может быть применено для оценки показания к медикаментозной терапии артериальной гипертензии у детей с ожирением. Проводят исследование панели генов, ассоциированных с развитием артериальной гипертензии, которое позволит подобрать персонализированную патогенетическую терапию и предотвратить поражение органов-мишеней. Способ обеспечивает стабилизацию артериального давления и предотвращение поражения органов-мишеней в результате антигипертензивной терапии, подобранной с учетом фармакогенетического тестирования, замедляет прогрессирование заболевания и формирование осложнений, уменьшает частоту госпитализаций и повышает качество жизни пациентов. Однако, способ позволяет провести персонализацию терапии БРА среди пациентов детского возраста с ожирением, а в панель исследуемых генов включены гены, ответственные за фармакодинамику БРА, тогда, как гены ответственные за метаболизм БРА, способны оказывать влияние на уровень концентрации ЛС и скорость ее достижения, что определяет эффективность и безопасность фармакотерапии.The closest to the claimed one is the "Method for the treatment of arterial hypertension in children with obesity based on the study of pathological alleles of genes" [Patent of the Russian Federation 2787390C1]. The invention relates to biotechnology, in particular, to pediatrics and pediatric endocrinology, can be used to assess the indications for drug therapy of arterial hypertension in children with obesity. A study is conducted of a panel of genes associated with the development of arterial hypertension, which will allow for the selection of personalized pathogenetic therapy and the prevention of damage to target organs. The method ensures stabilization of blood pressure and the prevention of damage to target organs as a result of antihypertensive therapy selected taking into account pharmacogenetic testing, slows down the progression of the disease and the formation of complications, reduces the frequency of hospitalizations and improves the quality of life of patients. However, the method allows for personalization of ARB therapy among pediatric patients with obesity, and the panel of genes studied includes genes responsible for the pharmacodynamics of ARB, while genes responsible for the metabolism of ARB are capable of influencing the level of drug concentration and the rate at which it is achieved, which determines the effectiveness and safety of pharmacotherapy.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей предлагаемого изобретения является персонализация антигипертензивной терапии у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1-2 степени и разработка способа, позволяющего прогнозировать риск развития нежелательной лекарственной реакции на фоне терапии ирбесартаном.The objective of the proposed invention is to personalize antihypertensive therapy in patients with newly diagnosed stage 1-2 arterial hypertension and to develop a method that allows predicting the risk of developing an adverse drug reaction during irbesartan therapy.
Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое изобретение, является повышение эффективности и безопасности стартовой антигипертензивной терапии у пациентов с впервые диагностированной АГ 1-2 степени на основе результатов фармакогенетического тестирования, тем самым повышая контроль цифр АД и приверженность пациентов к лечению.The technical result, which the proposed invention is aimed at achieving, is an increase in the effectiveness and safety of starting antihypertensive therapy in patients with newly diagnosed hypertension of 1-2 degrees based on the results of pharmacogenetic testing, thereby increasing control of blood pressure figures and patient compliance with treatment.
Технический результат достигается тем, что способ выбора стартовой антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени, отличающийся тем, что определяют генетические полиморфизмы гена CYP2C9 (CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu)), и при выявлении генотипа С/С по аллельному варианту CYP2C9*2 и А/А по аллельному варианту CYP2C9*3 для стартовой терапии артериальной гипертензии 1-2 степени используют терапию ирбесартаном 150 мг/сут в режиме монотерапии или комбинированной терапии в зависимости от группы риска АГ; в случае выявления генотипов С/Т или Т/Т по аллельному варианту CYP2C9*2 и/или генотипов А/С и С/С по аллельному варианту CYP2C9*3 для стартовой терапии артериальной гипертензии 1-2 степени используют терапию валсартаном 80 мг/сут в режиме монотерапии или комбинированной терапии в зависимости от группы риска АГ.The technical result is achieved in that the method for selecting the initial antihypertensive therapy with angiotensin II receptor blockers in patients with stage 1-2 arterial hypertension is characterized in that genetic polymorphisms of the CYP2C9 gene (CYP2C9*2 (Arg144Cys) and CYP2C9*3 (Ile359Leu)), are determined, and upon detection of the genotype C/C for the allelic variant CYP2C9*2 and A/A for the allelic variant CYP2C9*3, for the initial therapy of stage 1-2 arterial hypertension, therapy with irbesartan 150 mg/day is used in monotherapy or combination therapy depending on the hypertension risk group; in case of detection of genotypes C/T or T/T for the allelic variant CYP2C9*2 and/or genotypes A/C and C/C for the allelic variant CYP2C9*3, for initial therapy of arterial hypertension of 1-2 degrees, therapy with valsartan 80 mg/day is used in monotherapy or combination therapy depending on the risk group of hypertension.
Проводится фармакогенетическое тестирование по полиморфизмам CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu). Выбор данных полиморфизмов основан на результатах собственных экспериментальных и клинических исследованиях. Установлено, что цитохром CYP2C9 является одним из наиболее значимых для метаболизма ирбесартана, что говорит о необходимости изучения его генетических полиморфизмов в исследованиях эффективности и безопасности у пациентов различных групп. В то время, как валсартан не подвергается метаболизму в печени. В клиническом исследовании данные полиморфизмы подтвердили свою значимость как прогностический фактор эффективной и безопасной антигипертензивной терапии ирбесартаном.Pharmacogenetic testing is performed for CYP2C9*2 (Arg144Cys) and CYP2C9*3 (Ile359Leu) polymorphisms. The choice of these polymorphisms is based on the results of our own experimental and clinical studies. It has been established that cytochrome CYP2C9 is one of the most significant for irbesartan metabolism, which indicates the need to study its genetic polymorphisms in studies of efficacy and safety in patients of various groups. While valsartan is not metabolized in the liver. In a clinical study, these polymorphisms confirmed their significance as a prognostic factor for effective and safe antihypertensive therapy with irbesartan.
Материалом для фармакогенетического тестирования может служить кровь или буккальный эпителий. После получения результатов генотипирования можно сделать вывод о целесообразности назначения ирбесартана (в режиме монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от группы риска АГ) в качестве стартовой терапии артериальной гипертензии 1-2 степени, или необходимо применять валсартан (в режиме монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от группы риска АГ).Blood or buccal epithelium can be used as material for pharmacogenetic testing. After receiving the results of genotyping, a conclusion can be made about the advisability of prescribing irbesartan (as monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide, depending on the risk group of hypertension) as a starting therapy for arterial hypertension of stage 1-2, or it is necessary to use valsartan (as monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide, depending on the risk group of hypertension).
При наличии полиморфной аллели CYP2C9*2 (генотип С/Т или Т/Т) и/или CYP2C9*3 (генотип А/С или С/С) целесообразно применение валсартана (в режиме монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от группы риска АГ) в качестве стартовой терапии артериальной гипертензии 1-2 степени с целью повышения безопасности терапии, так как валсартан не подвергается метаболизму в печение. При наличии генотипа С/С по аллельному варианту CYP2C9*2 и А/А по CYP2C9*3 целесообразно включение в схему стартовой антигипертензивной терапии у пациентов с АГ 1-2 степени ирбесартана (в режиме монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от группы риска АГ) с целью повышения эффективности фармакотерапии.In the presence of the polymorphic allele of CYP2C9*2 (genotype C/T or T/T) and/or CYP2C9*3 (genotype A/C or C/C), it is advisable to use valsartan (as monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide, depending on the risk group for hypertension) as initial therapy for grade 1-2 arterial hypertension in order to increase the safety of therapy, since valsartan is not metabolized in the liver. In the presence of the genotype C/C for the allelic variant of CYP2C9*2 and A/A for CYP2C9*3, it is advisable to include irbesartan (as monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide, depending on the risk group for hypertension) in the initial antihypertensive therapy regimen in patients with grade 1-2 hypertension in order to increase the effectiveness of pharmacotherapy.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
Изобретение поясняется таблицей, чертежами, схемами.The invention is explained by tables, drawings, and diagrams.
В таблице 1 представлены результаты корреляционного анализа изменений САД, ДАД через 3 недели терапии БРА и минимальной равновесной концентрации препарата (ирбесартана, валсартана).Table 1 presents the results of the correlation analysis of changes in SBP, DBP after 3 weeks of ARB therapy and the minimum steady-state concentration of the drug (irbesartan, valsartan).
На фиг. 1 представлена вероятность развития артериальной гипотензии в зависимости от минимальной равновесной концентрации препаратов.Fig. 1 shows the probability of developing arterial hypotension depending on the minimum equilibrium concentration of the drugs.
На фиг. 2 представлена схема способа выбора стартовой антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1-2 степени.Fig. 2 shows a diagram of the method for selecting initial antihypertensive therapy with angiotensin II receptor blockers in patients with newly diagnosed stage 1–2 arterial hypertension.
Изобретение подтверждается клиническими примерами.The invention is confirmed by clinical examples.
Проведено проспективное исследование, в которое включено 179 пациентов с впервые выявленной АГ 1-2 степени низкого и умеренного риска. Все пациенты были случайным образом распределены по группам применения ирбесартана или валсартана методом простой рандомизации (метод конвертов). Участники исследования получали БРА (ирбесартан и валсартан) в монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом в течение 3 месяцев. Так 83 пациента, включенных в исследование получали ирбесартан 150 мг 1 раз в сутки, 32 из них находились на монотерапии ирбесартаном, а 51 пациент получали комбинированную терапию ирбесартан 150 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг. 96 пациентам был назначен валсартан, 8 из них получали монотерапию валсартаном 80 мг 1 раз в сутки, а 88 пациентам была назначена комбинированная терапия валсартан 80 мг+гидрохлортиазид 12,5 мг. При достижении целевых цифр АД через 3 недели терапии (<140/90 мм рт.ст., при хорошей переносимости <130/80 мм рт.ст., но не <120/70 мм рт.ст.) пациенты продолжали соблюдать свой режим дозирования препаратов в течение 3 месяцев лечения. При недостаточном контроле цифр АД проводили интенсификацию терапии путём увеличения дозы ирбесартана или валсартана в два раза в составе моно- или комбинированной терапии. Через 3 недели всем пациентам проводили фармакогенетическое тестирование на наличие полиморфной аллелиCYP2C9*2 (генотип С/Т или Т/Т) иCYP2C9*3(генотип А/С или С/С), и определяли минимальную равновесную концентрацию ирбесартана/валсартана методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в соответствии с требованиями ГФ РФ, ОФС.1.2.1.2.0005.15 «Высокоэффективная жидкостная хроматография».A prospective study was conducted, which included 179 patients with newly diagnosed hypertension grade 1-2 low and moderate risk. All patients were randomly distributed into groups of irbesartan or valsartan by simple randomization (envelope method). Participants in the study received ARBs (irbesartan and valsartan) in monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide for 3 months. Thus, 83 patients included in the study received irbesartan 150 mg 1 time per day, 32 of them were on irbesartan monotherapy, and 51 patients received combination therapy irbesartan 150 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg. Ninety-six patients were prescribed valsartan, 8 of whom received monotherapy with valsartan 80 mg once daily, and 88 patients were prescribed combination therapy with valsartan 80 mg + hydrochlorothiazide 12.5 mg. Upon reaching target BP values after 3 weeks of therapy (<140/90 mm Hg, with good tolerance <130/80 mm Hg, but not <120/70 mm Hg), patients continued to adhere to their drug dosage regimen for 3 months of treatment. If BP values were insufficiently controlled, therapy was intensified by doubling the dose of irbesartan or valsartan as part of mono- or combination therapy. After 3 weeks, all patients underwent pharmacogenetic testing for the presence ofthe CYP2C9*2 polymorphic allele (genotype C/T or T/T) andCYP2C9*3 (genotype A/C or C/C), and the minimum equilibrium concentration of irbesartan/valsartan was determined by high-performance liquid chromatography in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation, OFS.1.2.1.2.0005.15 “High-performance liquid chromatography”.
В результате было установлено, что у пациентов, принимавших ирбесартан было выявлено статистически значимо более выраженное снижение офисного САД и ДАД (в среднем на 1,26 [95% ДИ: -1,51; -1] мм рт. ст. и на 0,86 [95% ДИ: -1,16; -0,55] мм рт. ст. соответственно, при увеличении концентрации на каждые 100 нг/мл) через 3 недели назначенной фармакотерапии, при этом статистически значимой ассоциации данных показателей с концентрацией валсартана установлено не было (табл. 1).As a result, it was found that patients taking irbesartan had a statistically significantly more pronounced decrease in office SBP and DBP (on average by 1.26 [95% CI: -1.51; -1] mmHg and by 0.86 [95% CI: -1.16; -0.55] mmHg, respectively, with an increase in concentration by every 100 ng/ml) after 3 weeks of prescribed pharmacotherapy, while no statistically significant association of these indicators with the concentration of valsartan was established (Table 1).
Среди пациентов, получавших ирбесартан, была установлена статистически значимая связь минимальной равновесной концентрации с увеличением шансов развития артериальной гипотонии (ОШ=1,72 [95% ДИ: 1,15; 2,56], p=0,008), при применении валсартана ассоциация не была статистически значимой (ОШ=1,05 [95% ДИ: 0,86; 1,27], p=0,651) (фиг. 1).Among patients receiving irbesartan, a statistically significant association was found between the minimum steady-state concentration and an increased odds of developing arterial hypotension (OR=1.72 [95% CI: 1.15; 2.56], p=0.008), while with valsartan the association was not statistically significant (OR=1.05 [95% CI: 0.86; 1.27], p=0.651) (Fig. 1).
Установлено, что генотип по аллельному вариантуCYP2C9*2 (Arg144Cys) иCYP2C9*3 (Ile359Leu) является значимым предиктором эффекта.It was established that the genotype for the allelic variantCYP2C9*2 (Arg144Cys) andCYP2C9*3 (Ile359Leu) is a significant predictor of the effect.
Носительство полиморфного аллеляCYP2C9*2 у пациентов, получавших ирбесартан, было статистически значимо ассоциировано с более выраженным снижением офисного САД через 3 недели терапии в среднем на 8,3 [95% ДИ: -12,7; -3,8] мм рт. ст., в то время как у пациентов, получавших валсартан, носительство данного аллеля было ассоциировано с менее выраженным эффектом препарата (средняя разница - 7,4 [95% ДИ: 1,6; 13,2] мм рт.ст.). Эффект ирбесартана на снижение офисного САД через 3 недели терапии был на 89,8% [95% ДИ: 43,4; 100] опосредован значением минимальной равновесной концентрации препарата (p<0,001), в то время как у пациентов, получавших валсартан, данный показатель не являлся статистически значимым медиатором эффекта препарата (p=0,79).Carriage ofthe CYP2C9*2 polymorphic allele in patients receiving irbesartan was statistically significantly associated with a more pronounced reduction in office SBP after 3 weeks of therapy by an average of 8.3 [95% CI: -12.7; -3.8] mmHg, while in patients receiving valsartan, carriage of this allele was associated with a less pronounced effect of the drug (mean difference - 7.4 [95% CI: 1.6; 13.2] mmHg). The effect of irbesartan on reducing office SBP after 3 weeks of therapy was 89.8% [95% CI: 43.4; 100] was mediated by the value of the minimum steady-state concentration of the drug (p<0.001), while in patients receiving valsartan, this indicator was not a statistically significant mediator of the drug effect (p=0.79).
Носительство полиморфного аллеляCYP2C9*3 у пациентов, получавших ирбесартан, было статистически значимо ассоциировано с более выраженным снижением офисного САД через 3 недели терапии в среднем на 11,8 [95% ДИ: -16,6; -7] мм рт. ст., у пациентов, получавших валсартан, носительство данного аллеля было ассоциировано с более выраженным эффектом препарата в среднем на 10,5 [95% ДИ: -16,2; -4,9] мм рт.ст.. Эффект ирбесартана на снижение офисного САД через 3 недели терапии был на 100% [95% ДИ: 65,5; 100] опосредован значением минимальной равновесной концентрации препарата (p=0,002), в то время как у пациентов, получавших валсартан, данный показатель не являлся статистически значимым медиатором эффекта препарата (p=0,97).Carriage ofthe CYP2C9*3 polymorphic allele in patients receiving irbesartan was statistically significantly associated with a more pronounced decrease in office SBP after 3 weeks of therapy by an average of 11.8 [95% CI: -16.6; -7] mmHg, in patients receiving valsartan, carriage of this allele was associated with a more pronounced effect of the drug by an average of 10.5 [95% CI: -16.2; -4.9] mmHg. The effect of irbesartan on the decrease in office SBP after 3 weeks of therapy was 100% [95% CI: 65.5; 100] mediated by the value of the minimum steady-state concentration of the drug (p = 0.002), while in patients receiving valsartan, this indicator was not a statistically significant mediator of the effect of the drug (p = 0.97).
Данные результаты свидетельствуют о выраженном фармакодинамическом концентрационно зависимом эффекте ирбесартана, а также риске развития артериальной гипотензии у носителей полиморфных аллелейCYP2C9*2 иCYP2C9*3. На фиг. 2 представлен алгоритм назначения стартовой антигипертензивной терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1-2 степени на основе определения генетических полиморфизмов гена CYP2C9 (CYP2C9*2 (Arg144Cys) иCYP2C9*3 (Ile359Leu)).These results indicate a pronounced pharmacodynamic concentration-dependent effect of irbesartan, as well as the risk of developing arterial hypotension in carriers of polymorphic allelesof CYP2C9*2 andCYP2C9*3 . Fig. 2 shows the algorithm for prescribing starting antihypertensive therapy with angiotensin II receptor blockers in patients with newly diagnosed arterial hypertension of grade 1-2 based on the determination of genetic polymorphisms of the CYP2C9 gene (CYP2C9*2 (Arg144Cys) andCYP2C9*3 (Ile359Leu)).
Таблица 1Table 1
Результаты корреляционного анализа изменений САД, ДАД через 3 недели терапии и минимальной равновесной концентрации препаратаResults of correlation analysis of changes in SBP, DBP after 3 weeks of therapy and minimum equilibrium concentration of the drug
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2838951C1true RU2838951C1 (en) | 2025-04-24 |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050181386A1 (en)* | 2003-09-23 | 2005-08-18 | Cornelius Diamond | Diagnostic markers of cardiovascular illness and methods of use thereof |
| RU2826094C1 (en)* | 2024-02-29 | 2024-09-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for differentiated choice of pharmacotherapy of arterial hypertension with underlying dorsopathy in operators |
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050181386A1 (en)* | 2003-09-23 | 2005-08-18 | Cornelius Diamond | Diagnostic markers of cardiovascular illness and methods of use thereof |
| RU2826094C1 (en)* | 2024-02-29 | 2024-09-03 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for differentiated choice of pharmacotherapy of arterial hypertension with underlying dorsopathy in operators |
| Title |
|---|
| РЕБРОВА Е.В. Исследование частоты аллельных вариантов гена CYP2C9 в популяции г. Москвы у пациентов с АГ I-II степени, получающих фармакотерапию ирбесартаном. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2022; (2): 28-29. СИНИЦИНА И.И. и др. Клиническая фармакогенетика блокаторов рецепторов ангиотензина II. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020; (1): 19-25. IJAM A.H. et al. The Impact of CYP 2C9 rs1799853 and rs1057910 Polymorphism on Plasma Losartan Metabolic Ratio in a Sample of Iraqi Hypertensive Patients. Al-Rafidain J Med Sci. 2024; 7(1S): S70-76. Published 2024-09-14. SORIA-CHACARTEGUI P. et al. Impact of Sex and Genetic Variation in Relevant Pharmacogenes on the Pharmacokinetics and Safety of Valsartan, Olmesartan and Hydrochlorothiazide. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24: 15265.* |
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108348518A (en) | Methods of Diagnosing and Treating Anxiety Disorders | |
| Dzambazovska-Trajkovska et al. | Association of single-nucleotide polymorhism C3435T in the ABCB1 gene with opioid sensitivity in treatment of postoperative pain | |
| TW201326399A (en) | Determination of single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate | |
| JP2018046829A (en) | Antipsychotic treatment based on DRD2 or ANKK1 SNP genotype | |
| Busby et al. | α-T-catenin is expressed in human brain and interacts with the Wnt signaling pathway but is not responsible for linkage to chromosome 10 in Alzheimer’s disease | |
| Sydorchuk et al. | Influence of pharmacogenetically determined treatment on parameters of peripheral hemodynamics in patients with arterial hypertension | |
| ES2336581T3 (en) | POLYMORPHISMS IN THE GEN NOD2 / CARD15. | |
| RU2838951C1 (en) | Method for selecting start antihypertensive therapy with angiotensin ii receptor blockers in patients with newly diagnosed degree 1-2 arterial hypertension | |
| Woo et al. | Disease progression, response to ACEI/ATRA therapy and influence of ACE gene in IgA nephritis | |
| US20020187491A1 (en) | Beta-adrenoceptor genetic polymorphisms and obesity | |
| Cunnington et al. | STK39 polymorphisms and blood pressure: an association study in British Caucasians and assessment of cis-acting influences on gene expression | |
| Umeda et al. | Clinical relevance of optineurin sequence alterations in Japanese glaucoma patients | |
| US20030143548A1 (en) | Predicting patient responsiveness to serotonergic therapy | |
| Ishii et al. | Idiopathic portal hypertension in a systemic sclerosis patient heterozygous for factor V Leiden mutation | |
| Nakashima et al. | Combined Alport Syndrome Type 3A and Mitochondrial Disease Presenting with a Thin Base Membrane and Overt Albuminuria: A Case Report | |
| US20070289889A1 (en) | Biomarkers For The Prediction Of Drug-In Duced Diarrhea | |
| TW201701897A (en) | Select single nucleotide polymorphisms predictive of response to GLATIRAMER ACETATE | |
| RU2540475C1 (en) | Method of treating patient with hypertrophic cardiomyopathy | |
| EP4058005B1 (en) | Hydroxyureamethyl acylfulvene for use in treating rhabdoid tumors | |
| Wulandari et al. | Angiotensinogen II Type I receptor A1166C is associated with serum sodium level and essential hypertension in Javanese population | |
| Ala-Mutka et al. | [PP. 30.27] A GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDY ON THE EFFECT OF HYDROCHLOROTHIAZIDE ON SERUM URATE CONCENTRATION | |
| RU2642284C1 (en) | Method for selection of perindopril dosage forpatients with ischemic heart disease on background of arterial hypertension | |
| Marta et al. | MN BLOOD GROUP POLYMORPHYSM–A VALUABLE TOOL IN THE EVALUATION OF THE RISK OF HYPERTENSION DEVELOPMENT: PP. 21.332 | |
| Heagerty | Vascular damage in hypertension and diabetes | |
| Haque et al. | Evaluation of the Causes of Resistant Hypertension in Non-dialysis Chronic Kidney Disease Patients |